ES2967094T3 - Compuesto de pirrolidina ópticamente activo y procedimiento de producción del mismo - Google Patents

Compuesto de pirrolidina ópticamente activo y procedimiento de producción del mismo Download PDF

Info

Publication number
ES2967094T3
ES2967094T3 ES18860623T ES18860623T ES2967094T3 ES 2967094 T3 ES2967094 T3 ES 2967094T3 ES 18860623 T ES18860623 T ES 18860623T ES 18860623 T ES18860623 T ES 18860623T ES 2967094 T3 ES2967094 T3 ES 2967094T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
mixture
salts
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18860623T
Other languages
English (en)
Inventor
Joji Tsurumoto
Kenji Morokuma
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2967094T3 publication Critical patent/ES2967094T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

La presente invención proporciona: un metil 1-{2-[(3S, 4R)-1-[(3R, 4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]- ácido 4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidin-4-carboxilato 1/2 etano-1,2-disulfónico que está representado por la fórmula (1) y tiene una cristalinidad excelente; un método para producir el mismo; un intermedio de producción del mismo; y un método de producción que utiliza este compuesto. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de pirrolidina ópticamente activo y procedimiento de producción del mismo
Campo técnico
La presente invención se refiere al 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidin-4-carboxilato de metilo del ácido 1/2 etan-1,2-disulfónico, que tiene excelente cristalinidad (en lo sucesivo, denominado el "presente compuesto" o "compuesto de la presente invención"), a un procedimiento para la preparación del mismo y a un producto intermedio del mismo, así como a un procedimiento de producción de un producto concreto que utiliza el mismo.
Técnica anterior
El documente de patente 1 describe compuestos que tienen actividad de activación del receptor de melanocortina y que son útiles para la profilaxis o el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones en las que está implicada la activación del receptor de melanocortina y un procedimiento para preparar los compuestos, y también describe las sales diclorhidrato de un compuesto representado por la fórmula (11) que aparece en el ejemplo 19.
Sin embargo, el documento de patente 1 no divulga específicamente los compuestos descritos en el presente documento, que incluyen el presente compuesto mencionado anteriormente, ni el procedimiento para preparar estos compuestos.
Además, los documentos de patente 2 a 9 y los documentos no relacionados con patentes 1 a 3 describen un procedimiento para preparar derivados de pirrolidina ópticamente activos por medio de una reacción de ciclación de derivados del estireno con una amina terciaria, usando la 4-fenil-2-oxazolidinona como grupo auxiliar asimétrico. Sin embargo, no describen una reacción de ciclación de derivados del estireno con una amina terciaria como se describe en la presente solicitud.
Lista de citas
Documentos de patente
Documento de patente 1: WO 2015/182723
Documento de patente 2: WO 2001/047879
Documento de patente 3: WO 2001/047905
Documento de patente 4: WO 2001/047914
Documento de patente 5: WO 2012/118850
Documento de patente 6: WO 2014/078372
Documento de patente 7: WO 2014/078378
Documento de patente 8: WO 2014/078323
Documento de patente 9: WO 2016/021629
Documentos no relacionados con patentes
Documento no relacionado con patentes 1: Tetrahedron, Asymmetry, 1997, vol. 8, n.° 6, 883-887 Documento no relacionado con patentes 2: Tetrahedron, Asymmetry, 1999, vol. 10, 2605-2616 Documento no relacionado con patentes 3: Organic Letters, 2006, vol. 8, n.° 7, 1495-1498
Sumario de la invención
Problemas que va a resolver la invención
En la preparación de principio activo farmacéutico, es necesario un estricto control de calidad de los compuestos intermedios, etc., a medida que se acerca el final de las etapas totales y, por tanto, es necesario obtener siempre una calidad constante del compuesto. Por consiguiente, si un compuesto intermedio puede obtenerse en forma cristalina, es posible aislarlo y purificarlo por medio de una actuación de procesamiento que sea fácil de ejecutar, tal como la cristalización y la recristalización, que resulta preferible por lo que se refiere al control de calidad. Los compuestos que tienen una excelente cristalinidad también tienen la ventaja de que es posible pesarlos con precisión.
El objetivo de la presente invención consiste en proporcionar sales del 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidin-4-carboxilato de metilo, que tiene excelente cristalinidad, y un procedimiento que presenta excelente estereoselectividad para preparar el compuesto.
Medios para resolver los problemas
La presente invención incluye los siguientes puntos [1] a [11], aunque no se limita a éstos.
[1] El 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidin-4-carboxilato de metilo del ácido 1/2 etan-1,2-disulfónico, que está representado por la fórmula (1): 2
[1-2] Un cristal del compuesto de acuerdo con el punto [1] que tiene unos picos de difracción como el ángulo de difracción (20 ± 0,2°) de al menos 8,298, 14,198, 16,776, 17,102, 20,972, 22,658, 24,959.
[2] Un procedimiento para preparar el compuesto (1), que se muestra en el esquema de reacción:
R1 representa un grupo protector para un grupo amino que es un alquilo de uno a seis átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido con arilo, en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi de uno a seis átomos de carbono,
R2 representa un sililo que está sustituido con uno a tres alquilos de uno a seis átomos de carbono o un ciano, y R3 representa un alcoxi de uno a seis átomos de carbono, en donde el procedimiento comprende las siguientes etapas:
(a) una etapa de hacer reaccionar un compuesto (2-a) con un compuesto (3) para obtener un compuesto (4-a) o sales del mismo,
(b) una etapa de hidrolizar un compuesto (4-a) o sales del mismo para obtener un compuesto (5-a) o sales del mismo,
(c) una etapa de retirar el grupo protector R1 de un grupo amino en el compuesto (5-a) o sales del mismo, seguida de una reacción con un compuesto (6) para obtener un compuesto (7-a) o sales del mismo,
(d) una etapa de condensar el compuesto (7-a) o sales del mismo con un compuesto (8) o sales del mismo para obtener un compuesto (1') o sales del mismo, y
(e) una etapa de hacer reaccionar el compuesto (1'), o el compuesto (1') que se obtiene desalando una sal del compuesto (1'), con un compuesto (9) para obtener un compuesto (1).
[3] El procedimiento de acuerdo con el punto [2], en donde R1 representa un bencilo, R2 representa un trimetilsililo y R3 representa un metoxi.
[4] Un compuesto representado por la fórmula (4) que se divulga, pero no se reivindica:
en donde:
R4 representa un alquilo de uno a seis átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido con arilo, en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi de uno a seis átomos de carbono,
o sales del mismo.
[5] Un compuesto representado por la fórmula (4-a):
en donde los símbolos son los mismos que los definidos en el punto [4],
o sales del mismo.
[6] Un compuesto representado por la fórmula (5) que se divulga, pero no se reivindica:
en donde:
R5 representa un alquilo de uno a seis átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido con arilo, en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi de uno a seis átomos de carbono,
o sales del mismo.
[7] Un compuesto representado por la fórmula (5-a):
en donde el símbolo es el mismo que el definido en el punto [6],
o sales del mismo.
[8] Un compuesto representado por la fórmula (2) que se divulga, pero no se reivindica:
o sales del mismo.
[9] Un compuesto representado por la fórmula (2-a):
o sales del mismo.
[10] Un compuesto (1'):
o sales del mismo.
[11] Un procedimiento para preparar un compuesto representado por la fórmula (11):
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende:
una etapa de hidrolizar el 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidin-4-carboxilato de metilo del ácido 1/2 etan-1,2-disulfónico o sales del mismo, y
opcionalmente, si procede, una etapa de someterlo a un tratamiento de formación de sales.
En el punto [11], por lo que se refiere al 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidin-4-carboxilato de metilo del ácido 1/2 etan-1,2-disulfónico, se usa preferentemente el que se obtiene por medio del procedimiento de acuerdo con el punto [2] o [3]. Efecto de la invención
La presente invención puede proporcionar el 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidin-4-carboxilato de metilo del ácido 1/2 etan-1,2-disulfónico, que tiene excelente cristalinidad. Además, la presente invención puede proporcionar un procedimiento con excelente estereoselectividad para preparar el mismo compuesto, y un compuesto intermedio de producción del mismo compuesto, y un procedimiento que emplea el mismo compuesto para preparar compuestos que son útiles para la profilaxis o el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones en las que está implicada la activación de los receptores de melanocortina.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvos del 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidin-4-carboxilato de metilo del ácido 1/2 etan-1,2-disulfónico que se obtiene por medio del ejemplo 7.
Modo para llevar a cabo la invención
La definición de cada grupo descrito en el presente documento puede combinarse como se desee, a menos que indique lo contrario.
Tal como se emplea en el presente documento, el "alquilo de uno a seis átomos de carbono" se refiere a un grupo de cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono (C-i-a). Se prefiere especialmente un alquilo de uno o a cuatro átomos de carbono (C<1-4>). Algunos ejemplos concretos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, 2-metil-n-butilo, i-amilo (es decir, 3-metil-n-butilo), 2-metil-n-pentilo y otros. Algunos ejemplos concretos preferibles del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo.
Tal como se emplea en el presente documento, el "alcoxi de uno a seis átomos de carbono" se refiere a un grupo monovalente en el que el grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono descrito anteriormente está unido a un átomo de oxígeno, por ejemplo, un alquil-O- lineal o ramificado de uno a seis átomos de carbono (C<1-6>) y se prefiere especialmente un alquil-O- de uno a cuatro átomos de carbono (C<1-4>). Algunos ejemplos concretos del mismo incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, t-butoxi, 2-metil-n-butoxi, i-amiloxi (es decir, 3-metil-nbutoxi), 2-metil-n-pentoxi y otros. Algunos ejemplos concretos preferibles del mismo incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, t-butoxi.
Tal como se emplea en el presente documento, el "arilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático monocíclico o un grupo hidrocarbonado aromático bicíclico condensado de seis a diez miembros. Algunos ejemplos concretos del grupo hidrocarbonado aromático monocíclico incluyen fenilo y otros, y algunos ejemplos concretos del grupo hidrocarbonado aromático bicíclico condensado incluyen naftilo y otros.
Tal como se emplea en el presente documento, el "tratamiento de formación de sales" se refiere a un tratamiento para formar una sal de un compuesto (incluida una sal farmacéuticamente aceptable) con el ácido correspondiente. Algunos ejemplos de los ácidos correspondientes incluyen ácidos inorgánicos (tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y otros); y ácidos orgánicos (tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido 2-metilmalónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido tosílico y otros).
Tal como se emplean en el presente documento, los ejemplos de "sal o sales del compuesto" incluyen sales de ácidos inorgánicos (tales como sal clorhidrato, sal sulfato, fosfato, bromhidrato y otros); y sales de ácidos orgánicos (tales como acetato, oxalato, malonato, 2-metilmalonato, succinato, fumarato, malenato, malato, tartrato, dibenzoiltartrato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, etanodisulfonato, tosilato y otras).
Tal como se emplean en el presente documento, los ejemplos de "sal o sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales de ácidos inorgánicos (tales como sal clorhidrato, sal sulfato, sal fosfato, sal bromhidrato y otros); y sales de ácidos orgánicos (tales como acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, tosilato, malenato y otras).
Realización
A continuación, en la presente invención se describen aspectos preferibles.
R1, R4y R5 pueden ser un grupo protector de un grupo amino que es estable en presencia de un ácido e incluye específicamente un alquilo de uno a seis átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido con arilo, en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi de uno a seis átomos de carbono, e incluye preferentemente un grupo alquilo de uno a seis átomos de carbono, un bencilo o un 1 -fenetilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi de uno a seis átomos de carbono, y más preferentemente metilo, etilo, bencilo, p-metoxibencilo y 1-fenetilo, y en especial preferentemente bencilo.
Algunos ejemplos de "alquilo de uno a seis átomos de carbono" en la expresión "alquilo de uno a seis átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido con arilo, en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi de uno a seis átomos de carbono" para R1, R4 y R5 incluyen preferentemente metilo y etilo, y más preferentemente metilo.
Algunos ejemplos de "arilo" en la expresión "alquilo de uno a seis átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido con arilo, en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi de uno a seis átomos de carbono" para R1, R4 y R5 incluyen preferentemente fenilo.
Algunos ejemplos de "alcoxi de uno a seis átomos de carbono" en la expresión "alquilo de uno a seis átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido con arilo, en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi de uno a seis átomos de carbono" para R1, R4 y R5 incluyen preferentemente metoxi.
Algunos ejemplos de R2 incluyen un sililo que puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres alquilos de uno a seis átomos de carbono o un ciano, e incluyen preferentemente trialquilsililo o ciano, más preferentemente trimetilsililo o ciano, y especialmente trimetilsililo.
Algunos ejemplos de R3 incluyen un alcoxi de uno a seis átomos de carbono y preferentemente metoxi.
Como un aspecto de la presente invención, se incluye un procedimiento que comprende al menos una etapa seleccionada de las siguientes etapas de preparación (A) a (F).
(A) una etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (2-a) con un compuesto representado por la fórmula (3) para preparar un compuesto representado por la fórmula (4-a) (o sales del mismo):
en donde R1, R2 y R3 son los mismos que se han definido anteriormente.
Puede llevarse a cabo una reacción del compuesto representado por la fórmula (2-a) con el compuesto representado por la fórmula (3) en presencia de un catalizador adecuado en un disolvente adecuado.
El catalizador puede ser cualquier sustancia que suministre un protón e incluye, por ejemplo, ácidos (tales como ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos) e incluye preferentemente ácido trifluoroacético y ácido tricloroacético, y más preferentemente ácido trifluoroacético. Como alternativa, el catalizador puede ser cualquier sustancia que suministre un ion fluoruro e incluye, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio.
Un disolvente puede ser cualquier producto que no altere la reacción y algunos ejemplos concretos del mismo incluyen éteres (tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, 1,1-dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano); hidrocarburos aromáticos halogenados (tales como clorobenceno); hidrocarburos alifáticos halogenados (tales como cloroformo, 1,2-dicloroeteno y diclorometano); acetonitrilo, dimetilformamida; y una mezcla de dos o más de estos disolventes.
La temperatura de reacción de la presente reacción varía en función del reactivo o reactivos utilizados o de las condiciones de reacción utilizadas (por ejemplo, el disolvente o disolventes utilizados) y suele llevarse cabo con enfriamiento hasta con calentamiento, preferentemente de 0 °C a 40 °C, y más preferentemente a 25 °C.
El periodo de reacción de la presente reacción varía en función del reactivo o reactivos utilizados o de las condiciones de reacción utilizadas (por ejemplo, el disolvente o disolventes utilizados) y suele ser de 30 minutos a 2 horas, y preferentemente 1 hora.
Además, la cantidad mezclada del compuesto representado por la fórmula (3) suele estar en un intervalo de 1 a 3 equivalentes molares y preferentemente 1,8 equivalentes molares, en lugar de 1 equivalente molar del compuesto representado por la fórmula (2).
La proporción mezclada del catalizador al compuesto de fórmula (2) suele estar en el intervalo de 0,01 a 1 equivalentes molares y preferentemente 0,1 equivalentes molares.
La presente reacción puede llevarse a cabo en un gas inerte, por ejemplo, en nitrógeno gaseoso o argón gaseoso. En la reacción del compuesto representado por la fórmula (2-a) con el compuesto representado por la fórmula (3), puede obtenerse el siguiente compuesto (en lo sucesivo, denominado el compuesto representado por la fórmula (4-b)) como subproducto. El compuesto representado por la fórmula (4-a) y el compuesto representado por la fórmula (4-b) tienen una relación diastereomérica entre sí.
en donde R1 es el mismo que se ha definido anteriormente.
Algunos ejemplos del procedimiento para separar el compuesto representado por la fórmula (4-a) y el compuesto representado por la fórmula (4-b) incluyen la cristalización, la recristalizacion, la cromatografía y otros, y pueden combinarse dos o más de los mismos.
Algunos ejemplos concretos del procedimiento de cristalización incluyen un procedimiento en el que una mezcla del compuesto representado por la fórmula (4-a) y el compuesto representado por la fórmula (4-b) se disuelve en éteres (tales como 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,1-dietoxipropano, 1,1-dietoximetano y 2,2-dimetoxipropano); hidrocarburos aromáticos halogenados (tales como clorobenceno); o hidrocarburos alifáticos halogenados (tales como cloroformo, 1,2-dicloroeteno y diclorometano) y, a continuación, se añaden alcoholes (tales como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 3-metil-1-butanol, 2-metil-1-propanol y 1-pentanol); o cetonas (tales como acetona). Algunos ejemplos preferibles del procedimiento incluyen un procedimiento en el que una mezcla del compuesto representado por la fórmula (4-a) y el compuesto representado por la fórmula (4-b) se disuelve en 1,2-dimetoxietano y, a continuación, se añade metanol.
(B) una etapa para preparar un compuesto representado por la fórmula (5-a) (o sales del mismo) a partir del compuesto representado por la fórmula (4-a) (o sales del mismo):
en donde R1 es el mismo que se ha definido anteriormente.
En la reacción para obtener el compuesto representado por la fórmula (5-a) a partir del compuesto representado por la fórmula (4-a), puede obtenerse el siguiente compuesto representado por la fórmula (5-b) como subproducto. El compuesto representado por la fórmula (5-a) y el compuesto representado por la fórmula (5-b) tienen una relación enantiomérica entre sí.
en donde R1 es el mismo que se ha definido anteriormente.
Algunos ejemplos del procedimiento para separar el compuesto representado por la fórmula (5-a) y el compuesto representado por la fórmula (5-b) incluyen la resolución óptica (tal como la cristalización, la recristalizacion y la cromatografía), y pueden combinarse dos o más de los mismos.
El compuesto representado por la fórmula (5-a) (o sales del mismo) puede obtenerse mediante la hidrólisis del compuesto representado por la fórmula (4-a) (o sales del mismo) en un disolvente adecuado.
Un disolvente puede ser cualquier producto que no altere la presente reacción y algunos ejemplos del disolvente incluyen alcoholes (tales como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 3-metil-1-butanol, 2-metil-1-propanol y 1-pentanol); cetonas (tales como acetona, metil etil cetona, metil isopropil cetona, metil butil cetona y metil isobutil cetona); éteres (tales como 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, 1,1-dimetoximetano y metiltetrahidrofurano); amidas (tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida); N-metilpirrolidona, acetonitrilo y dimetilsulfóxido; y mezclas de dos o más de estos disolventes.
Algunos ejemplos preferibles de hidrólisis incluyen la hidrólisis en presencia de una base.
Algunos ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas (tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio).
La temperatura de reacción de la presente reacción varía en función del reactivo o reactivos utilizados o de las condiciones de reacción utilizadas (por ejemplo, el disolvente o disolventes utilizados) y suele llevarse cabo con enfriamiento hasta con calentamiento, preferentemente de 0 °C a 30 °C, y más preferentemente a 0 °C.
El periodo de reacción de la presente reacción varía en función del reactivo o reactivos utilizados o de las condiciones de reacción utilizadas (por ejemplo, el disolvente o disolventes utilizados) y suele ser de 1 hora a 6 horas, y preferentemente 3 horas.
Además, la cantidad aditiva de la base está en el intervalo de 1 a 2 equivalentes molares y preferentemente 1,2 equivalentes molares, en lugar de 1 equivalente molar del compuesto representado por la fórmula (4-a).
La presente reacción puede llevarse a cabo en un gas inerte, por ejemplo, en nitrógeno gaseoso o argón gaseoso. (C) una etapa para hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (5-a) (o sales del mismo) con un compuesto representado por la fórmula (6) para preparar un compuesto representado por la fórmula (7-a):
en donde R1 es el mismo que se ha definido anteriormente.
El compuesto representado por la fórmula (7-a) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (5-a) con el compuesto representado por la fórmula (6) en presencia de un agente reductor adecuado en un disolvente adecuado.
En la reacción del compuesto representado por la fórmula (5-a) con el compuesto representado por la fórmula (6), puede obtenerse el siguiente compuesto representado por la fórmula (7-b) como subproducto. El compuesto representado por la fórmula (7-a) y el compuesto representado por la fórmula (7-b) tienen una relación enantiomérica entre sí.
Algunos ejemplos del procedimiento para separar el compuesto representado por la fórmula (7-a) y el compuesto representado por la fórmula (7-b) incluyen la resolución óptica (tal como la cristalización, la recristalizacion y la cromatografía), y pueden combinarse dos o más de los mismos.
Algunos ejemplos del agente reductor incluyen una combinación de un metal de transición seleccionado de níquel, paladio, rodio, platino o rutenio, y una fuente de hidrógeno, tal como hidrógeno gaseoso. Los metales de transición incluyen sustancias metálicas sencillas o metales sobre portadores (tales como carbono [como en el caso del carbono activado], zeolita, alúmina y gel de sílice). Algunos ejemplos preferibles de los metales de transición incluyen paladio. Algunos ejemplos preferibles de los portadores incluyen carbono.
Un disolvente puede ser cualquier producto que no altere la presente reacción y algunos ejemplos del disolvente incluyen alcoholes (tales como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 3-metil-1-butanol, 2-metil-1-propanol y 1-pentanol); éteres (tales como 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, 1,1-dietoxipropano, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, tetrahidrofurano y metiltetrahidrofurano); y mezclas de dos o más de los mismos.
La temperatura de reacción de la presente reacción varía en función del reactivo o reactivos utilizados o de las condiciones de reacción utilizadas (por ejemplo, el disolvente o disolventes utilizados) y suele llevarse cabo con enfriamiento hasta con calentamiento, preferentemente de 40 °C a 60 °C, y más preferentemente a 50 °C.
El periodo de reacción de la presente reacción varía en función del reactivo o reactivos utilizados o de las condiciones de reacción utilizadas (por ejemplo, el disolvente o disolventes utilizados) y suele ser de 3 horas a 24 horas, y preferentemente 20 horas.
Además, la cantidad aditiva del agente reductor está en el intervalo de 0,01 a 0,1 equivalentes molares y preferentemente 0,016 equivalentes molares, en lugar de 1 equivalente molar del compuesto representado por la fórmula (5-a).
Además, la cantidad mezclada del compuesto representado por la fórmula (6) suele estar en un intervalo de 1 a 5 equivalentes molares y preferentemente 2,6 equivalentes molares, en lugar de 1 equivalente molar del compuesto representado por la fórmula (5-a).
(D) una etapa de hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (7-a) (o sales del mismo) con un compuesto representado por la fórmula (8) (o sales del mismo) para preparar un compuesto representado por la fórmula (1') (o sales del mismo):
El compuesto representado por la fórmula (1') puede obtenerse sometiendo el compuesto representado por la fórmula (7-a) a una reacción de condensación con el compuesto representado por la fórmula (8) en presencia de una base adecuada y un agente de condensación adecuado en un disolvente adecuado.
Algunos ejemplos de la base incluyen aminas (tales como diisopropiletilamina y trietilamina), preferentemente diisopropiletilamina o trietilamina, y más preferentemente diisopropiletilamina.
Algunos ejemplos del agente de condensación incluyen anhídridos de ácido alquilfosfónico (tales como anhídrido del ácido propilfosfónico); carbodiimidas (tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida, sal clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y 1,1'-carbonildiimidazol) y preferentemente anhídrido del ácido propilfosfónico. Un disolvente puede ser cualquier producto que no altere la presente reacción y algunos ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos (tales como tolueno); hidrocarburos aromáticos halogenados (tales como clorobenceno); hidrocarburos alifáticos hidrogenados (tales como cloroformo, 1,2-dicloroeteno y diclorometano); éteres (tales como t-butil metil éter y dietil éter); ésteres (tales como acetato de etilo, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de propilo y acetato de n-butilo); acetonitrilo; y mezclas de dos o más de los mismos.
La temperatura de reacción de la presente reacción varía en función del reactivo o reactivos utilizados o de las condiciones de reacción utilizadas (por ejemplo, el disolvente o disolventes utilizados) y suele llevarse cabo con enfriamiento hasta con calentamiento, preferentemente de 0 °C a 30 °C, y más preferentemente a 10 °C.
El periodo de reacción de la presente reacción varía en función del reactivo o reactivos utilizados o de las condiciones de reacción utilizadas (por ejemplo, el disolvente o disolventes utilizados) y suele ser de 3 horas a 24 horas, y preferentemente 13 horas.
Además, la cantidad aditiva de la base suele estar en el intervalo de 2 a 5 equivalentes molares y preferentemente 3,5 equivalentes molares, en lugar de 1 equivalente molar del compuesto representado por la fórmula (7-a).
Además, la cantidad aditiva del agente de condensación suele estar en el intervalo de 1 a 2 equivalentes molares y preferentemente 1,5 equivalentes molares, en lugar de 1 equivalente molar del compuesto representado por la fórmula (7-a).
Además, la cantidad mezclada del compuesto representado por la fórmula (8) suele estar en un intervalo de 1 a 1,2 equivalentes molares y preferentemente 1,05 equivalentes molares, en lugar de 1 equivalente molar del compuesto representado por la fórmula (7-a).
(E) una etapa de hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (1') (o sales del mismo) con un compuesto representado por la fórmula (9) para preparar un compuesto representado por la fórmula (1):
El compuesto representado por la fórmula (1) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula (1') con un compuesto representado por la fórmula (9) en condiciones adecuadas.
El compuesto representado por la fórmula (1) puede obtenerse en forma cristalina por medio de su cristalización en alcoholes. Algunos ejemplos de los alcoholes incluyen preferentemente alcoholes (tales como metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol n-butílico, alcohol isobutílico y alcohol t-butílico), más preferentemente etanol e isopropanol, y en especial preferentemente isopropanol.
La temperatura de reacción de la presente reacción varía en función de las condiciones de reacción utilizadas (por ejemplo, el disolvente o disolventes utilizados) y es preferentemente de 50 °C a 85 °C, y más preferentemente 75 °C. El periodo de reacción de la presente reacción varía en función de las condiciones de reacción utilizadas (por ejemplo, el disolvente o disolventes utilizados) y suele ser de 1 hora a 5 horas, y preferentemente 1 hora.
La cantidad aditiva del compuesto (9), en lugar de la del compuesto (1'), suele estar en el intervalo de 0,5 a 0,6 equivalentes molares y preferentemente 0,5 equivalentes molares.
(F) una etapa para preparar un compuesto representado por la fórmula (11) a partir del compuesto representado por la fórmula (1):
Fórmula (11):
El compuesto representado por la fórmula (11) puede obtenerse a demanda sometiendo las sales del compuesto representado por la fórmula (1) a un tratamiento de desalado, seguido de la hidrólisis del producto resultante en un disolvente adecuado.
Un disolvente puede ser cualquier producto que no altere la presente reacción y algunos ejemplos del disolvente incluyen alcoholes (tales como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, 3-metil-1-butanol, 2-metil-1-propanol y 1-pentanol); éteres (tales como tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y 1,1-dimetoximetano); cetonas (tales como acetona, metil etil cetona, metil butil cetona,, metil isobutil cetona y metil isopropil cetona); amidas (tales como N,N-dimetilacetamida y N,N-dimetilformamida; dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona y acetonitrilo; y mezclas de dos o más de los mismos.
Algunos ejemplos preferibles de la hidrólisis incluyen la hidrólisis en presencia de una base.
Algunos ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas (tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio).
La temperatura de reacción de la presente reacción varía en función de las condiciones de reacción utilizadas (por ejemplo, el disolvente o disolventes utilizados) y suele llevarse cabo con enfriamiento hasta con calentamiento, preferentemente de 10 °C a 45 °C, y más preferentemente 40 °C.
El periodo de reacción de la presente reacción varía en función de las condiciones de reacción utilizadas (por ejemplo, el disolvente o disolventes utilizados) y suele ser de 3 horas a 8 horas, preferentemente de 4 horas o 5 horas y más preferentemente de 5 horas.
Además, la cantidad aditiva de la base, en lugar de 1 equivalente molar del compuesto representado por la fórmula (1), está en el intervalo de 1 a 2 equivalentes molares, preferentemente de 1,1 o 1,5 equivalentes molares y más preferentemente 1,1 equivalentes molares.
Ejemplos
En lo sucesivo, la presente invención se explica en más detalle por medio de los siguientes ejemplos de preparación, ejemplos y similares, aunque la presente invención no debe limitarse a estos ejemplos.
Tal como se emplea en el presente documento, "Me" se refiere a metilo, "Et" se refiere a etilo, "Ph" se refiere a fenilo, "Bn" se refiere a bencilo y "TMS" se refiere a trimetilsililo.
Ejemplo 1
A una disolución del compuesto (13) (65,0 kg) en tetrahidrofurano (108.0 kg) se le añadió diazabicicloundeceno (40,8 kg) y tetrahidrofurano (13,4 kg) mientras se agitaba la disolución a temperatura ambiente. Se añadió el compuesto (12) (30,4 kg) y tetrahidrofurano (13.4 kg) a 10 °C y, a continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Se añadió etanol (119,8 kg) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 7,4%(358,2 kg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió agua (137,7 kg), ácido clorhídrico al 35% (69,0 kg) y agua (15,2 kg) en este orden a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 0 °C durante 1 hora. Los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con una disolución mixta de etanol (24,0 kg) y agua (60,9 kg), y se volvieron a lavar con agua (151,9 kg). Los cristales se secaron a 60 °C o menos para obtener el compuesto (14) (28,6 kg) (rendimiento del 65 %). MS (ESI): m/z 195,1 [M-H]-
Ejemplo 2
A una disolución mezclada del compuesto (14) (28,4 kg) en 1,2-dimetoxietano (124,4 kg) y N,N-dimetilformamida (1,06 kg) se le añadió a 55 °C cloruro de tionilo (20,8 kg) y 1,2-dimetoxietano (24,7 kg) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió cloruro de litio (6,76 kg), el compuesto (15) (23,6 kg) y 1,2-dimetoxietano (24,8 kg) en este orden y la temperatura de la mezcla aumentó hasta 55 °C. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (46,8 kg) y 1,2-dimetoxietano (24,7 kg) y la mezcla se agitó a 55 °C durante 4 horas y a temperatura ambiente durante 9 horas. Se añadió la disolución mixta de metanol (22,4 kg) y agua (114,2 kg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con una disolución mixta de agua (28,4 kg) y 1,2-dimetoxietano (49,4 kg). Los cristales se secaron a 60 °C o menos para obtener el compuesto (2-a) (42,2 kg) (rendimiento del 85 %). RMN de 1H (DMSO-d6) 7,65-7,67 (m, 2H), 7,45-7,47 (m, 2H), 7,39-7,42 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,03-7,06 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 5,59 (t, 1H), 4,85 (t, 1H), 4,24 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), MS (ESI): m/z 342,0 [M+H]+
Ejemplo 3
A una disolución del compuesto (2-a) (42,1 kg) en tetrahidrofurano (243, 1 kg) se le añadió ácido trifluoroacético (1,41 kg), el compuesto (16) (52,7 kg) y tetrahidrofurano (19,0 kg) en este orden a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió metanol (466,6 kg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con una disolución mixta a 0 °C de tetrahidrofurano (26,1 kg) y metanol (43,5 kg) y se volvieron a lavar a 0 °C con metanol (66,5 kg). Los cristales se secaron a 50 °C o menos para obtener el producto bruto del compuesto (17-a). Una mezcla del producto bruto obtenido y 1,2-dimetoxietano (164,9 kg) se agitó a 80 °C durante 30 minutos, y, después de enfriar la mezcla hasta 35 °C, se añadió metanol (150,0 kg) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con una disolución mixta de 1,2-dimetoxietano (36,6 kg) y metanol (33,3 kg). Los cristales se secaron a 50 °C o menos para obtener el compuesto (17-a) (33,4 kg) (rendimiento del 57 %). RMN de 1H (DMSO-d6) 7,29-7,42 (m, 7H), 7,23-7,29 (m, 3H), 7,17 (d, 2H), 6,82-6,85 (m, 2H), 5,42 (dd, 1H), 4,75 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 4,12 (ddd, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,61 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H), 2,83 (dd, 1H), MS (ESI): m/z 475,5 [M+H]+
Ejemplo 4
Una disolución del compuesto (17-a) (33,3 kg) en tetrahidrofurano (148,0 kg) se enfrió hasta 5 °C, se añadió una disolución de hidróxido de litio monohidratado (3,53 kg) en agua (33,3 kg) y agua (16,7 kg) y la mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 3,5 horas y a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico al 35 % (8,68 kg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con una disolución mixta de tetrahidrofurano (29,6 kg) y agua (10,0 kg). Los cristales se secaron a 50 °C o menos para obtener el compuesto (18-a) (21,5 kg) (rendimiento del 88 %). RMN de 1H (DMSO-d6) 7,32-7,40 (m, 4H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 3,73-3,87 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,43 (ddd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 2,90-3,10 (m, 2H), MS (ESI): m/z 330,1 [M+H]+
Ejemplo 5
Una mezcla de metanol (126,0 kg), el compuesto (18-a) (21,2 kg), ciclopentanona (13,3 kg) y paladio al 10 %-carbono/agua (2,24 kg, contenido en agua del 53 %) se agitó a 50 °C en una atmósfera de hidrógeno de 0,60 MPa durante 21 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con metanol a 50 °C (42,3 kg). Los filtrados se concentraron a 55 °C hasta 42 l y se añadió metanol (6,4 kg) hasta 64 l. Después de agitar la mezcla a 50 °C durante 30 minutos, se añadió isopropanol (66,6 kg) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 30 minutos y a 20 °C durante 30 minutos. Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con una disolución mixta de isopropanol (22,3 kg) y metanol (11,0 kg). Los cristales se secaron a 60 °C o menos para obtener el compuesto (7-a) (17,4 kg) (rendimiento del 93 %). MS (APCI): m/z 308,3 [M+H]+
Ejemplo 6
A una suspensión del compuesto (19) preparada de acuerdo con los ejemplos de preparación 1 a 10 mencionados anteriormente (15,2 kg) y cloruro de sodio (6,00 kg) en tolueno (75,0 kg) se le añadió a temperatura ambiente una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio en agua (68,8 l) y agua (6,9 l) en este orden y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se retiró la capa acuosa y la capa orgánica se lavó con agua (75,7 l) y se concentró. Se añadió tolueno (74,4 kg) y la mezcla se concentró hasta 35 l. La mezcla se diluyó con tolueno (22,0 kg) y se añadió el compuesto (7-a) (8,60 kg), N,N-diisopropiletilamina (12,7 kg) y acetonitrilo (6,70 kg) en este orden a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfrió hasta 10 °C y se añadió anhídrido del ácido propilfosfónico (26,7 kg) y la mezcla de reacción se agitó durante 13 horas. Se añadió una disolución acuosa de carbonato de potasio (6,00 kg) en agua (43,0 l), agua (8,6 l) y acetato de etilo (38,8 kg) en este orden a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 35 °C durante 20 minutos. Se retiró la capa acuosa y la capa orgánica se lavó con una disolución acuosa de ácido cítrico monohidratado (7,70 kg) en agua (51,5 l), se concentró y se añadió isopropanol (67,4 kg) y, a continuación, se concentró. De nuevo se añadió isopropanol (67,6 kg) y se concentró hasta 35 l para obtener una disolución del compuesto (1').
Ejemplo 7
La disolución del compuesto (1') obtenido en el ejemplo 6 se diluyó con isopropanol (13,0 kg) y se añadió una disolución de ácido 1,2-etanodisulfónico hidratado (3,09 kg) en isopropanol (33,8 kg) e isopropanol (13,5 kg) a 75 °C, y la mezcla se agitó a 75 °C durante 1 hora y a 5 °C durante 1 hora. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con isopropanol (33,8 kg). Los sólidos se secaron a 50 °C o menos para obtener el compuesto (1) (20,6 kg) (rendimiento del 94 %). RMN de 1H (DIVISOR) 10,50 (d a, 1H), 7,34-7,64 (m, 2H), 7,21-7,33 (m, 2H), 6,89-7,10 (m, 2H), 4,20-4,53 (m, 1H), 3,57-4,13 (m, 11H), 2,50 (m, 17H), 1,39-2,30 (m, 11H), MS (ESI): m/z 690,4 [M+H]+
A continuación, los sólidos formados se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida. Los sólidos obtenidos se sometieron a un análisis estructural por rayos X de polvos y se confirmó que eran cristales (véase la figura 1).
Dispositivo de medición: D8 DISCOVER (Bruker AXS)
Condiciones de ejecución:
Tubo de rayos X: tubo cerámico, cobre, tensión del tubo: 40 kv, corriente del tubo: 40 mA
Sistema óptico incidente: Goebel mirror
Fotodetector: VANTEC2000
Etapa de la muestra: UMC150 xyz
Intervalo de medición: 20 = de 5 a 35°
Los cristales obtenidos mostraron los patrones de difracción indicados en la tabla 1 como el ángulo de difracción (20 ± 0,2°) en el análisis estructural de rayos X de polvos mencionado anteriormente. El compuesto de la presente invención tiene los siguientes patrones de difracción característicos como el ángulo de difracción (20 ± 0,2°): al menos 8,298, 14,198, 16,776, 17,102, 20,972, 22,658 y 24,959.
Tabla 1
(continuación)
Procedimiento alternativo del ejemplo 7
A una disolución del compuesto (1') (276 mg) en etanol (1.4 ml) se le añadió ácido 1,2-etanodisulfónico hidratado (38 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con etanol (0,84 ml) dos veces. Los cristales se secaron a 40 °C o menos para obtener el compuesto (1) (178 mg) (rendimiento del 57 %) y se llevó a cabo el análisis elemental de los cristales.
Tabla 2
Ejemplo 8
A una suspensión del compuesto (1) (19,3 kg) en acetato de etilo (86,6 kg) se le añadió a temperatura ambiente una disolución de carbonato de potasio (3,40 kg) en agua (77,0 l) y agua (19,3 l) en este orden y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se retiró la capa acuosa, y la capa orgánica se lavó con agua (96,3 l) dos veces y se concentró hasta 35 l. Se añadió etanol (75,9 kg) y la mezcla se concentró hasta 35 l. Se añadió etanol (45,4 kg), los materiales insolubles se retiraron por filtración, se añadió etanol (30,2 kg) y la mezcla se concentró hasta 35 l. La mezcla se diluyó con etanol (17,9 kg) hasta 58 l y se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 24 % (6,1 kg) y agua (15,6 kg) en este orden a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas para obtener el compuesto (11). MS (ESI): m/z 676,6 [M+H]+
Procedimiento alternativo del ejemplo 8
A una suspensión del compuesto (1) (37,1 kg) en acetato de etilo (167,5 kg) se le añadió a temperatura ambiente una disolución acuosa de carbonato de potasio (6,5 kg) en agua (148,3 l) y agua (36,8 l) en este orden y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se retiró la capa acuosa y la capa orgánica se lavó con agua (186 l) dos veces, se añadió acetato de etilo (67,2 kg) y los materiales insolubles se retiraron por filtración. Los filtrados se concentraron hasta 78 l, se añadió etanol (146,5 kg) y la mezcla se concentró hasta 78 l. Se añadió etanol (146,9 kg) y la mezcla se concentró hasta 56 l. La mezcla se diluyó con etanol (44 kg) y se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 24 % (8,7 kg) y agua (30,1 kg) en este orden a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 40 °C durante 5 horas para obtener el compuesto (11).
A continuación, se muestra el ejemplo de preparación del compuesto (19) descrito en el ejemplo 6.
Ejemplo de preparación 1
Se disolvió carbonato de potasio (26,1 kg) en agua (101,5 l) y se añadió el compuesto (19-2) (18,4 kg), tolueno (75,2 kg) y el compuesto (19-1) (14,8 kg) en este orden a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 22 horas. Después de enfriar la mezcla hasta 40 °C, la capa orgánica se recogió separando la mezcla con una ampolla de decantación y se añadió agua (101,5 l) y ácido cítrico monohidratado (14,5 kg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó. A la capa orgánica recogida por medio de una separación en una ampolla de decantación se le añadió agua (101,5 l) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó y la capa orgánica recogida por medio de la separación en la ampolla de decantación se concentró a 50 °C hasta 60 l. Se añadió tolueno (47,7 g) al residuo concentrado y la mezcla se concentró a 50 °C hasta 30 l para obtener el compuesto (19-3).
Ejemplo de preparación 2
A una disolución (30 l) del compuesto (19-3) obtenido en el ejemplo de preparación 1 se le añadió a temperatura ambiente nitrometano (47,0 kg), tolueno (12,8 kg) y una disolución al 28% (0,45 kg) de metóxido de sodio en metanol en este orden y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta -5 °C y se añadió tolueno (102,3 kg), cloruro de metanosulfonilo (13,2 kg) y trietilamina (17,1 kg) en este orden y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió agua (29,7 l) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó y las capas orgánicas recogidas por medio de la separación en la ampolla de decantación se concentraron a 50 °C hasta 120 l. Al residuo concentrado se le añadió tolueno (79,5 kg) y la mezcla se concentró a 50 °C hasta 120 l. Al residuo concentrado se le añadió de nuevo tolueno (77,0 kg) y la mezcla se concentró a 50 °C hasta 120 l para obtener una disolución del compuesto (19-4).
Ejemplo de preparación 3
A una disolución (120 l) del compuesto (19-4) obtenido en el ejemplo de preparación 2 se le añadió a temperatura ambiente agua (29,6 l), hidrogenocarbonato de sodio (2,96 kg), malonato de dietilo (17,3 kg) y el compuesto (19-5) (0,95 kg) en este orden y la mezcla de reacción se agitó durante 19 horas. La capa orgánica se recogió a 45 °C por medio de una separación en una ampolla de decantación y se concentró a 50 °C hasta 60 l. Se añadió 2-propanol (92,7 kg) al residuo concentrado y la mezcla se concentró a 65 °C hasta 90 l. De nuevo se añadió 2-propanol (93,5 kg) al residuo concentrado y la mezcla se concentró a 65 °C durante 90 l. Después de enfriar la mezcla hasta 25 °C, la mezcla se agitó durante 16 horas. A continuación, después de enfriar la mezcla hasta -9 °C y de mantenerla en agitación durante 2 horas, los cristales brutos se recogieron por filtración y se lavaron con agua (147,8 l). Los cristales brutos se disolvieron en 1,2-dimetoxietano (106,3 kg) a temperatura ambiente y la mezcla se concentró a 50 °C hasta 50 l. Al residuo concentrado se le añadió 1,2-dimetoxietano (107,0 kg) y la mezcla se concentró a 50 °C hasta 50 l. Al residuo concentrado se le añadió de nuevo 1,2-dimetoxietano (106,2 kg) y la mezcla se concentró a 50 °C hasta 50 l para obtener una disolución del compuesto (19-6).
Ejemplo de preparación 4
A una disolución (50 l) del compuesto (19-6) obtenido en el ejemplo de preparación 3 se le añadió a temperatura ambiente 1,2-dimetoxietano (91,6 kg), rodio al 5 %-carbono (contenido en agua del 56,3 %, 10,6 kg) y ácido acético (2,99 kg) en este orden y la mezcla de reacción se presurizó (0,6 MPa) con hidrógeno gaseoso a 60 °C y se agitó durante 20 horas. Después de enfriar la mezcla hasta 25 °C, los sólidos en la mezcla de reacción se retiraron por filtración para obtener los filtrados. Los residuos filtrados se lavaron con 1,2-dimetoxietano (114,8 kg), las disoluciones lavadas se reunieron con los filtrados y la mezcla se concentró a 50 °C hasta 60 l. A los residuos concentrados se les añadió 1,2-dimetoxietano (115,0 kg) y la mezcla se concentró a 50 °C hasta 53 l. A los residuos concentrados se les añadió de nuevo 1,2-dimetoxietano (114,9 kg) y la mezcla se concentró a 50 °C hasta 53 l. Los residuos concentrados se enfriaron hasta la temperatura ambiente y se les añadió 1,2-dimetoxietano (11,5 kg) para obtener la disolución concentrada del compuesto (19-7). La disolución concentrada se mezcló con la disolución concentrada (escala 1,0 de tiempo) del compuesto (19-7), que se preparó de forma similar de acuerdo con los procedimientos mencionados anteriormente, y se añadió 1,2-dimetoxietano (69,1 kg). La mezcla se concentró a 50 °C hasta 110 l y se añadió metanol (6,76 kg) y 1,2-dimetoxietano (48,8 kg) a temperatura ambiente en este orden para obtener una disolución (179 l) del compuesto (19-7).
Ejemplo de preparación 5
A una suspensión de borohidruro de sodio (7,99 kg) en 1,2-dimetoxietano (146,7 kg) se le añadió a 45 °C la disolución del compuesto (19-7) preparado en el ejemplo de preparación 4 y 1,2-dimetoxietano (49,1 kg) en este orden, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y, a continuación, se enfrió hasta la temperatura ambiente. Esta disolución de reacción y 1,2-dimetoxietano (25,0 kg) se añadieron a 25 °C a una disolución acuosa de cloruro de amonio (45,2 kg) en agua (169,0 kg) en este orden. Se añadió acetato de etilo (235,7 kg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó. La capa orgánica se recogió por medio de una separación en una ampolla de decantación, se le añadió agua (112,3 l) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó y la capa orgánica recogida por medio de la separación en la ampolla de decantación se concentró a 50 °C hasta 170 l. Se añadió acetato de etilo (253,7 kg) al residuo concentrado y la mezcla se concentró a 50 °C hasta 170 l. Se añadió heptano (231,5 l) a 50 °C, la mezcla se agitó durante 0,7 horas, a continuación se enfrió hasta 10 °C y se agitó durante 15 horas. Los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con una disolución mixta de acetato de etilo (25,6 kg) y heptano (58,0 kg) que se había enfriado hasta 10 °C y, a continuación, con agua a temperatura ambiente (112,4 l). Los cristales se secaron a 50 °C para obtener el compuesto (19-8) (30,2 kg) (rendimiento del 44%sobre el compuesto (19-1)).
Ejemplo de preparación 6
A una disolución del compuesto (19-8) (29,0 kg) en 1,2-dimetoxietano (163,6 kg) se le añadió a 10 °C una disolución de trifluorometanosulfonato de metilo (16,1 kg) en una disolución de 1,2-dimetoxietano (87,9 kg) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después de añadir tetrahidroborato de sodio (2,5 kg) a 0°C a la mezcla de reacción, la mezcla se agitó a 10 °C durante 2 horas. Después de añadir trietilamina (16,6 kg), se añadió una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (13,6 kg) en 1,2-dimetoxietano (25,0 kg) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se agitó durante 2 horas más a 45 °C y, a continuación, se enfrió hasta 25 °C. Se añadió tolueno (175,7 kg), la capa orgánica se recogió por medio de una separación en una ampolla de decantación, se le añadió una disolución acuosa de cloruro de amonio (20,3 kg) en agua (182,7 l) y la capa orgánica se recogió por medio de una separación en una ampolla de decantación. A continuación, la capa orgánica se lavó con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (5,8 kg) en agua (110,2 l) y se concentró hasta 104 l para obtener el compuesto (19-9).
Ejemplo de preparación 7
A una suspensión de N,N-dimetilformamida (97,9 kg), hidróxido de sodio (15,7 kg) y tolueno (18,0 kg) se le añadió a -10 °C yodometano (37,2 kg), N,N-dimetilformamida (13,1 kg) y la disolución del compuesto (19-9) obtenido en el ejemplo de preparación 6 (104 l) en este orden, y la mezcla de reacción se agitó 0 °C durante 10 horas. Se añadió agua (117,6 l), trietilamina (26,5 kg) y tolueno (90,0 kg) y la capa orgánica se recogió por medio de una separación en una ampolla de decantación. La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa de cloruro de amonio (41,5 kg) en agua (373,7 l) dos veces y sucesivamente con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (10,4 kg) en agua (197,2 l) para obtener una disolución del compuesto (19-10).
Ejemplo de preparación 8
A la cantidad total de la disolución del compuesto (19-10) obtenido en el ejemplo de preparación 7 se le añadió a 40 °C una disolución de hidróxido de potasio (17,3 kg) en metanol (213,6 l) y la mezcla se agitó a 65 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta 50 °C, se añadió agua (106,8 l) y heptano (121,8 kg) y la capa acuosa se recogió por medio de una separación en una ampolla de decantación. Se añadió una disolución acuosa de metanol (10,7 l) en agua (7,1 l) y tolueno (110,4 kg) en este orden. Se añadió una disolución acuosa de ácido clorhídrico concentrado (39,8 kg) en agua (159,7 l) a 10 °C, la mezcla se agitó y, a continuación, la capa orgánica se recogió por medio de una separación en una ampolla de decantación para obtener el compuesto (19-11).
Ejemplo de preparación 9
Se añadió cloruro de acetilo (41,2 kg) -10 °C a metanol (127,6 l) y, a continuación, se añadió gota a gota a 15 °C la cantidad total de la disolución del compuesto (19-11) obtenido en el ejemplo de preparación 8 y metanol (16,0 l). La mezcla se agitó a 20 °C durante 4 horas y se añadió metanol (16,0 l). Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 24%(80,9 kg), agua (129,8 l) y una disolución acuosa de carbonato de sodio (13,9 kg) en agua (127,7 l) en este orden, la mezcla se mezcló con agitación y la capa orgánica se recogió por medio de una separación en una ampolla de decantación. La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa de cloruro de sodio (9,6 kg) en agua (95,7 l) para obtener una disolución del compuesto (19-12).
Ejemplo de preparación 10
A la disolución del compuesto (19-12) obtenido en el ejemplo de preparación 9 se le añadió tolueno (55,2 kg), etanol (75,6 kg) y malonato de 2-metilo (4,9 kg) y la mezcla de reacción se agitó de 15 °C a 8 °C durante 8 horas. Los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con una disolución de etanol (12,4 kg) en tolueno (27,8 kg) que se había enfriado hasta 8 °C y se secaron a 50 °C para obtener el compuesto (19) (15,3 kg) (rendimiento del 45% sobre el compuesto (19-8)).
Ejemplo 1 de experimentación
El compuesto (1') (20 mg) se disolvió en diversos tipos de disolventes orgánicos (100 |jl), y se añadió el ácido indicado en la tabla 1 (proporción de equivalentes molares: 1) y las muestras completamente disueltas se dejaron en reposo. Los resultados se muestran en la siguiente tabla 3. Tal como se muestra en la tabla 3, sólo en el caso de la combinación de ácido 1,2-etanodisulfónico dihidratado y etanol, únicamente pudieron obtenerse sólidos en las condiciones estudiadas.
Tabla 3
En la tabla, "-" significa que el ácido no se disolvió o que no se llevó a cabo el estudio,<" x ">significa que no pudieron obtenerse únicamente sólidos y "o" significa que únicamente pudieron obtenerse sólidos.
Ejemplo 2 de experimentación
Con respecto al compuesto (2-a), compuesto (20-a) y compuesto (21-a) que se mencionan a continuación, tal como se muestra en los ejemplos 2-1 a 2-3, se llevó a cabo la ciclación de estos compuestos con el compuesto (16) y se comparó la estereoselectividad de los productos.
A una suspensión del compuesto (2-a) (6,75 g) en diclorometano (30 ml) se le añadió a temperatura ambiente una disolución del compuesto (16) (14,1 g) en diclorometano (30,0 ml) y ácido trifluoroacético (0,152 ml) en este orden y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos con calentamiento a reflujo. La mezcla se dejó en reposo para que se enfriase hasta la temperatura ambiente y se añadió ácido cítrico acuoso enfriado en hielo (25,0 g) en agua (250 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (100 ml) dos veces. La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente secante y los disolventes se evaporaron a presión reducida. Los residuos resultantes se trituraron con éter isopropílico para obtener una mezcla del compuesto (17-a) y el compuesto (17-b) (7,39 g) (rendimiento del 79 %). Se midió la proporción de diastereómeros en la mezcla obtenida por medio de un análisis de RMN y se estableció que la proporción de compuesto (17-a):compuesto (17-b) = 5,1:1.
Ejemplo 2-2 de experimentación
A una disolución del compuesto (20-a) (928 mg) y el compuesto (16) (2,15 g) en diclorometano (9,0 ml) se le añadió a temperatura ambiente ácido trifluoroacético (0,023 ml) y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a reflujo. La mezcla se dejó en reposo para que se enfriase hasta la temperatura ambiente y se añadió una disolución acuosa de ácido cítrico (3,0 g) en agua (30 ml) con enfriamiento en hielo y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente secante y los disolventes se evaporaron a presión reducida. Los residuos resultantes se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = de 9,1 a 2:1) para obtener el compuesto (22-a) (588 mg) (rendimiento del 44 %) y el compuesto (22-b) (253 mg) (rendimiento del 19 %). La proporción de diastereómeros fue de compuesto (22-a):compuesto (22-b) = 2,3:1.
Ejemplo 2-3 de experimentación
A una mezcla del compuesto (21-a) (34,7 g), compuesto (16) (58,0 g) y cloroformo (200 ml) se le añadió a temperatura ambiente ácido trifluoroacético (0,940 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se dejó en reposo para que se enfriase hasta la temperatura ambiente, se añadió el compuesto (14) (11,6 g) y ácido trifluoroacético (0,188 ml) y la mezcla de reacción se agitó con calentamiento a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se dejó en reposo para que se enfriase hasta la temperatura ambiente y se añadió una disolución acuosa enfriada en hielo de ácido cítrico (100 g) en agua (1,00 l) y se retiró la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se retiró el agente secante y los disolventes se evaporaron a presión reducida. Los residuos resultantes se trituraron con éter isopropílico (150 ml) para obtener una mezcla del compuesto (23-a) y el compuesto (23-b) (35,5 g). La mezcla resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = de 4,1 a 1:1) para obtener el compuesto (23-a) (20,3 g) (rendimiento del 43%) y el compuesto (23-b) (10,5 g) (rendimiento del 22%). La proporción de diastereómeros fue de compuesto (23-a):compuesto (23-b) = 1,9: 1.
Como resultado de los ejemplos 2-1 a 2-3 mencionados anteriormente, en la tabla 4 se muestra la proporción diastereomérica de los productos de reacción y se descubrió, por tanto, que la reacción del compuesto (2-a) con el compuesto (16), que se describe en el ejemplo 2-1, presentó la estereoselectividad más alta. Es decir, se descubrió que el compuesto (17-a), como compuesto intermedio para el compuesto de la presente invención, que se describe en el ejemplo 3, puede obtenerse con eficacia por lo que se refiere a la estereoselectividad.
Tabla 4
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención tiene una cristalinidad excelente y, por tanto, puede aplicarse como compuesto intermedio para un compuesto que es útil para la profilaxis o el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones en las que está implicada la activación de los receptores de melanocortina. Además, el procedimiento de la presente invención puede aplicarse como un procedimiento con excelente estereoselectividad para preparar el compuesto de la presente invención y, por consiguiente, puede aplicarse como un procedimiento con excelente estereoselectividad para preparar un compuesto que es útil para la profilaxis o el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones en las que está implicada la activación de los receptores de melanocortina.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES 1. El 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-cidopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidin-4-carboxilato de metilo del ácido 1/2 etan-1,2-disulfónico, que está representado por la fórmula (1):
  2. 2. Un procedimiento para preparar el compuesto (1), que se muestra en el esquema de reacción:
    R1 representa un grupo protector para un grupo amino que es un alquilo de uno a seis átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido con arilo, en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi de uno a seis átomos de carbono, R2 representa un sililo que está sustituido con uno a tres alquilos de uno a seis átomos de carbono o un ciano, y R3 representa un alcoxi de uno a seis átomos de carbono, en donde el procedimiento comprende las siguientes etapas: (a) una etapa de hacer reaccionar un compuesto (2-a) con un compuesto (3) para obtener un compuesto (4-a) o sales del mismo, (b) una etapa de hidrolizar un compuesto (4-a) o sales del mismo para obtener un compuesto (5-a) o sales del mismo, (c) una etapa de retirar el grupo protector R1 de un grupo amino en el compuesto (5-a) o sales del mismo, seguida de una reacción con un compuesto (6) para obtener un compuesto (7-a) o sales del mismo, (d) una etapa de condensar el compuesto (7-a) o sales del mismo con un compuesto (8) o sales del mismo para obtener un compuesto (1') o sales del mismo, y (e) una etapa de hacer reaccionar el compuesto (1'), o el compuesto (1') que se obtiene desalando una sal del compuesto (1'), con un compuesto (9) para obtener un compuesto (1).
  3. 3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 representa un bencilo, R2 representa un trimetilsililo y R3 representa un metoxi.
  4. 4. Un compuesto representado por la fórmula (4-a):
    en donde: R4 representa un alquilo de uno a seis átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido con arilo, en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi de uno a seis átomos de carbono, o sales del mismo.
  5. 5. Un compuesto representado por la fórmula (5-a):
    en donde: R5 representa metilo o etilo que puede estar opcionalmente sustituido con arilo, en el que el arilo puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi de uno a seis átomos de carbono, o sales del mismo.
  6. 6. Un compuesto representado por la fórmula (2-a):
    o sales del mismo.
  7. 7. Un compuesto (1'):
    o sales del mismo.
  8. 8. Un procedimiento para preparar un compuesto representado por la fórmula (11):
    o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende: una etapa de hidrolizar el 1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-ciclopentil-3-fluoro-4-(4-metoxifenil)pirrolidin-3-carbonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-5-(trifluorometil)fenil}piperidin-4-carboxilato de metilo del ácido 1/2 etan-1,2-disulfónico o sales del mismo, y opcionalmente, si procede, una etapa de someterlo a un tratamiento de formación de sales.
ES18860623T 2017-09-29 2018-09-28 Compuesto de pirrolidina ópticamente activo y procedimiento de producción del mismo Active ES2967094T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017190331 2017-09-29
PCT/JP2018/036225 WO2019065954A1 (ja) 2017-09-29 2018-09-28 光学活性ピロリジン化合物及びその製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2967094T3 true ES2967094T3 (es) 2024-04-26

Family

ID=65902942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18860623T Active ES2967094T3 (es) 2017-09-29 2018-09-28 Compuesto de pirrolidina ópticamente activo y procedimiento de producción del mismo

Country Status (6)

Country Link
US (3) US11053217B2 (es)
EP (2) EP3689861B1 (es)
JP (1) JP6986565B2 (es)
CN (2) CN117186083A (es)
ES (1) ES2967094T3 (es)
WO (1) WO2019065954A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230248713A1 (en) * 2020-06-10 2023-08-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Prophylactic or therapeutic agent for porphyria

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5618949A (en) * 1996-07-12 1997-04-08 Abbott Laboratories Process for synthesis of chiral cis- and trans-3-amino-4-substituted pyrrolidine compounds
US6376489B1 (en) 1999-12-23 2002-04-23 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6294561B1 (en) 1999-12-23 2001-09-25 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6258833B1 (en) 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US9133187B2 (en) 2011-02-28 2015-09-15 Array Biopharma Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
EP2922844B1 (en) 2012-11-13 2018-01-10 Array Biopharma, Inc. N-pyrrolidinyl, n'-pyrazolyl- urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
KR101919680B1 (ko) 2014-05-29 2018-11-16 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규한 피롤리딘 화합물 및 멜라노코르틴 수용체 아고니스트로서의 용도
US10160727B2 (en) 2014-08-06 2018-12-25 Shionogi & Co., Ltd. Heterocycle and carbocycle derivatives having TrkA inhibitory activity
ES2869229T3 (es) * 2015-11-27 2021-10-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Derivados de 2-(((pirrolidin-3-il)carbonil)amino)-1H-imidazol como agonistas del receptor de melanocortina 1 (MCR1) para tratar la artritis reumatoide
JP6392297B2 (ja) * 2015-11-27 2018-09-19 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
CN111094270A (zh) 2020-05-01
CN111094270B (zh) 2023-09-22
US20210300902A1 (en) 2021-09-30
EP3689861B1 (en) 2023-11-08
EP4273141A1 (en) 2023-11-08
US11845738B2 (en) 2023-12-19
US11053217B2 (en) 2021-07-06
US20240092762A1 (en) 2024-03-21
US20200239440A1 (en) 2020-07-30
WO2019065954A1 (ja) 2019-04-04
CN117186083A (zh) 2023-12-08
EP3689861A1 (en) 2020-08-05
JP6986565B2 (ja) 2021-12-22
JPWO2019065954A1 (ja) 2020-11-05
EP3689861A4 (en) 2021-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2393692T3 (es) Método para la preparación de dabigatran y sus intermedios
ES2852054T3 (es) Compuestos y usos de los mismos para la modulación de hemoglobina
BR112021005593A2 (pt) fabricação de compostos e composições para a inibição da atividade de shp2
TWI547492B (zh) ７－｛（３ｓ，４ｓ）－３－［（環丙胺基）甲基］－４－氟吡咯啶－１－基｝－６－氟－１－（２－氟乙基）－８－甲氧基－４－側氧－１，４－二氫喹啉－３－甲酸之晶體
BR112020018562A2 (pt) Processo preparativo
ES2679744T3 (es) Procedimiento para producir derivados de tiazol
US20220127259A1 (en) Solid state forms of valbenazine
ES2209158T3 (es) Resolucion de aminas.
ES3047409T3 (en) Substituted heterocycle fused gamma-carbolines synthesis
ES2659337T3 (es) Derivados de quinazolina y su uso como inhibidores de ADN metiltransferasa
ES2400684T3 (es) Proceso para la producción de un derivado de pirrolidina 3,4-disustituido y el compuesto intermedio para la producción
CN107001289A (zh) N‑酰基‑(3‑取代的)‑(8‑取代的)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪的新手性合成
KR101710740B1 (ko) 2-［［［2-［(히드록시아세틸)아미노］-4-피리디닐］메틸］티오］-ｎ-［4-(트리플루오로메톡시)페닐］-3-피리딘카르복사미드의 벤젠술폰산염, 이의 결정, 이의 결정 다형 및 이들의 제조 방법
ES2967094T3 (es) Compuesto de pirrolidina ópticamente activo y procedimiento de producción del mismo
JP5977289B2 (ja) イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法
IL267277A (en) Azepane inhibitors of menin-mll interaction
CA2730071A1 (fr) Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2897050T3 (es) Derivados de imidazopiridina y el uso de los mismos como medicamento
ES2386758T3 (es) Procedimiento para preparar un derivado de BENZOILBENCENOACETAMIDA
ES2330479T3 (es) Procedimiento para la preparacion de duloxetina.
RU2550694C2 (ru) Синтез замещенных производных пиразолин карбоксамидина
TW200942230A (en) 2-amino-2-phenyl-alkanol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN102596911B (zh) 制备缩醛胺的方法及其在制备1,3-二取代的吡唑化合物中的用途
WO2022200444A1 (en) New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3n)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds
TW202535901A (zh) 使用獨立型縮合劑的胜肽化合物的製造方法