CN102596911B - 制备缩醛胺的方法及其在制备1,3-二取代的吡唑化合物中的用途 - Google Patents

制备缩醛胺的方法及其在制备1,3-二取代的吡唑化合物中的用途 Download PDF

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Abstract

制备缩醛胺的方法及其在制备1,3-二取代的吡唑化合物中的用途。

Description

制备缩醛胺的方法及其在制备1,3-二取代的吡唑化合物中的用途
本发明涉及一种制备式I化合物的方法：
其中
R1、R2、R3、R3a、R4和R5各自独立地为氢，支化或未支化C1-C8烷基、
C2-C8链烯基或C3-C8炔基，C3-C8环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基未被取代或任选包含一个或多个相互独立地选自卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C3-C8环烷基、链烯基、芳基、腈、羧酸酯和醛的取代基；
R6、R7各自独立地为C1-C8烷基或C3-C8环烷基。
式I的缩醛胺(aminal)化合物通常通过使3当量单烷基肼，尤其是单甲基肼，与2当量醛反应而制备，例如如Chem.Ber.，1898，第56-64页所述。
上述合成中的主要缺点是使用单烷基肼，尤其是单甲基肼作为原料。单烷基肼，如单甲基肼，难以以高收率合成。原因在于肼的烷基化，例如甲基化以非选择性方式进行，得到单-和多烷基化产物的混合物(方案1)。
方案1
为了实现可接受的选择性，必须使用保护基团化学，这显著增加合成步骤数目，由此增加合成成本。
制备其中R6和R7相互连接的上述式I的缩醛胺化合物(即环状缩醛胺)的另一可能性例如描述于Eur.J.Org.Chem.2008，第4482-4492页中。其中将吖嗪类用低价钒(I)试剂处理，导致还原性二聚。该方法的有限底物范围和钒(I)试剂的复杂制备阻碍了其大规模使用。
因此，本发明的目的是提供一种由廉价且易于制备的原料以良好收率制备开头所述式I化合物的方法。
已经发现惊人的是当首先将下文所述式III的合适吖嗪化合物烷基化成下文所述式II的吖嗪(azinium)盐并在碱存在下用水处理形成的式II的吖嗪盐时，可以以简单方式制备开头所定义的式I的缩醛胺化合物。
因此，本发明涉及一种制备开头所定义的式I化合物的方法，该方法包括下列步骤：
(i)将式III化合物烷基化而形成式II化合物：
其中
R1、R2、R4、R5和R6各自如对式I所定义；
A为卤素、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或A01SO4，其中A01为C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
其中所述烷基化步骤在300巴以下的压力下进行；以及
(ii)在碱存在下用水水解式II化合物。
本发明方法具有一系列优点。首先，所需式I的缩醛胺化合物可以基于易于制备的式II的吖嗪盐制备，正如下文详细描述的那样。此外，通过本发明方法可以将式II的吖嗪盐供入步骤(ii)中的反应而无需分离。该程序当然非常有利，尤其对于工业目的而言。
式II化合物是新的，但其中A为卤素、BF4和FSO3的式II化合物除外。其中A为卤素的式II化合物由Russ.Chem.Bull.，国际版，第53卷，第714-716页已知。其余化合物由Tetrahedron Letters，1975，第785-788已知。
新的式II化合物同样构成本发明主题的一部分。
式III化合物例如由J.Org.Chem.，2007，8969；J.Org.Chem.，2007，2459已知。
如表述“卤素”一样用于各变量定义中的有机基团的术语为代表这些有机单元组的各成员的集合性术语。
前缀Cx-Cy表示特定情况下的可能碳原子数。
卤素：氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯或溴；
烷基以及复合基团如烷氧基、烷基氨基、烷氧羰基的烷基结构部分：具有1-4、1-6或1-8个碳原子的饱和直链或支化烃基，例如C1-C6烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；
卤代烷基：具有1-2、1-4、1-6或1-8个碳原子的直链或支化烷基(如上所述)，其中这些基团中的部分或所有氢原子被如上所述卤原子替代。在一个实施方案中，烷基被特定卤原子，优选氟、氯或溴取代至少一次或完全取代。在另一实施方案中，烷基被不同卤原子部分或完全卤代；在混合卤素取代的情况下，优选氯和氟的组合。特别优选C1-C3卤代烷基，更优选C1-C2卤代烷基，如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基或1,1,1-三氟丙-2-基；
链烯基以及还有复合基团如链烯氧基中的链烯基结构部分：具有2-4、2-6或2-8个碳原子和在任意位置的一个双键的不饱和直链或支化烃基。根据本发明，可能优选使用小链烯基，如C2-C4链烯基；另一方面，还可能优选使用更大链烯基，如C5-C8链烯基。链烯基的实例例如为C2-C6链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基；
炔基和复合基团中的炔基结构部分：具有2-4、2-6或2-8个碳原子和在任意位置的一个或两个叁键的直链或支化烃基，例如C2-C6炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基；
环烷基以及还有在复合基团中的环烷基结构部分：具有3-8个，尤其是3-6个碳环成员的单环或双环饱和烃基，例如C3-C6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。双环基团的实例包括双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.2.1]辛基。就此而言，任选取代的C3-C8环烷基是指具有3-8个碳原子的环烷基，其中至少一个氢原子，例如1、2、3、4或5个氢原子被在反应条件下呈惰性的取代基替代。惰性取代基的实例是CN、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基和C1-C4烷氧基-C1-C6烷基；
烷氧基：经由氧连接的优选具有1-8个，更优选2-6个碳原子的如上所定义的烷基。实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基，以及例如还有戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基；
卤代烷氧基：如上所定义的烷氧基，其中这些基团中的部分或所有氢原子如上面在卤代烷基下所述被卤原子，尤其是氟、氯或溴替代。实例是OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2Cl、OCHCl2、OCCl3、氯氟甲氧基、二氯一氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、OC2F5、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、OCH2-C2F5、OCF2-C2F5、1-(CH2F)-2-氟乙氧基、1-(CH2Cl)-2-氯乙氧基、1-(CH2Br)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基或九氟丁氧基；以及还有5-氟戊氧基、5-氯戊氧基、5-溴戊氧基、5-碘戊氧基、十一氟戊氧基、6-氟己氧基、6-氯己氧基、6-溴己氧基、6-碘己氧基或十二氟己氧基；
6-10员芳基：具有6、7、8、9或10个碳原子的芳族环。优选芳基的实例是苯基或萘基；
任选取代的苯基：未取代的苯基或带有1、2、3、4或5个，尤其是1、2或3个在反应条件下呈惰性的取代基的苯基。惰性取代基的实例是卤素，尤其是氟、氯或溴，CN，NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C4卤代烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基和C1-C4烷氧基-C1-C6烷基；
任选取代的苯基-C1-C6烷基：其中氢原子之一被任选取代的苯基替代的C1-C6烷基。实例是苄基、4-甲基苄基、苯乙基等；
含有1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5、6、7、8员饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环可以经由碳原子或者若存在的话则经由氮原子连接。尤其是：
-包含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5或6员饱和或部分不饱和杂环：例如除了碳环成员外还包含1、2或3个氮原子和/或1个氧或硫原子或1或2个氧和/或硫原子的单环饱和或部分不饱和杂环，例如2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异唑烷基、4-异唑烷基、5-异唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-唑烷基、4-唑烷基、5-唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1,2,4-二唑烷-3-基、1,2,4-二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,3,4-二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-2-基、2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异唑啉-3-基、3-异唑啉-3-基、4-异唑啉-3-基、2-异唑啉-4-基、3-异唑啉-4-基、4-异唑啉-4-基、2-异唑啉-5-基、3-异唑啉-5-基、4-异唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢唑-2-基、2,3-二氢唑-3-基、2,3-二氢唑-4-基、2,3-二氢唑-5-基、3,4-二氢唑-2-基、3,4-二氢唑-3-基、3,4-二氢唑-4-基、3,4-二氢唑-5-基、3,4-二氢唑-2-基、3,4-二氢唑-3-基、3,4-二氢唑-4-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1,3-二烷-5-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-六氢哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-哌嗪基、1,3,5-六氢三嗪-2-基和1,2,4-六氢三嗪-3-基以及还有对应的亚基；
-包含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的7员饱和或部分不饱和杂环：例如除了碳环成员外还包含1、2或3个氮原子和/或1个氧或硫原子或1或2个氧和/或硫原子的具有7个环成员的单环和双环杂环，例如四-和六氢氮杂基，如2,3,4,5-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，3,4,5,6-四氢[2H]氮杂-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，2,3,4,7-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，2,3,6,7-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，六氢氮杂-1-、-2-、-3-或-4-基，四-和六氢氧杂基(oxepinyl)如2,3,4,5-四氢[1H]氧杂-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，2,3,4,7-四氢[1H]氧杂-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，2,3,6,7-四氢[1H]氧杂-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，六氢氮杂-1-、-2-、-3-或-4-基，四-和六氢-1,3-二氮杂基，四-和六氢-1,4-二氮杂基，四-和六氢-1,3-氧氮杂基(oxazepinyl)，四-和六氢-1,4-氧氮杂基，四-和六氢-1,3-二氮杂基，四-和六氢-1,4-二氧杂基以及对应的亚基；
任选取代的杂环：经由环氮原子键合且具有5、6、7或8个环原子的饱和杂环，其中除了氮原子外，环原子未被取代或还进一步带有1、2、3、4或5个，尤其是1、2或3个在反应条件下呈惰性的取代基。惰性取代基的实例是CN、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基和C1-C4烷氧基-C1-C6烷基。该杂环除了在1位的氮原子和环碳原子外还可以另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子。N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环实例是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基和N-甲基哌嗪-1-基；
烷硫基：经由S原子连接的如上所定义的烷基；
氨基：经由N原子连接的NR1R2基团，其中R1和R2可以为如上所定义的烷基、芳基或杂芳基；
烷基氨基：经由N原子连接的如上所定义的烷基；
卤代烷硫基：经由S原子连接的如上所定义的卤代烷基；
羟基：经由O原子连接的OH基团；
腈：经由C原子连接的CN基团；
醛：经由C原子连接的CHO基团；
羧酸酯：经由C原子连接的COOR1基团，其中R1可以为如上所定义的烷基、芳基或杂芳基；
巯基：经由S原子连接的SH基团。
本发明方法尤其适合制备如下式I化合物，其中R1、R2、R3、R3a、R4和R5各自独立地为芳基，所述芳基未被取代或任选包含一个或多个相互独立地选自卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C3-C8环烷基、链烯基、芳基、腈、羧酸酯或醛的取代基。更具体而言，本发明方法尤其适合制备如下式I化合物，其中R1、R3和R4各自为芳基，所述芳基未被取代或任选包含一个或多个如上所定义的取代基，并且R2、R3a和R5各自为氢。优选的芳基取代基实例是苯基，4-甲氧基苯基，2-呋喃基和2-噻吩基。在特殊实施方案中，R1、R3和R4各自为苯基且R2、R3a和R5各自为氢。
此外，本发明方法尤其适合制备其中R6和R7各自为C1-C8烷基，特别是C1-C6烷基的式I化合物。更具体而言，本发明方法尤其适合制备其中R6和R7各自为C1-C3烷基的式I化合物。优选取代基的实例是甲基、乙基、丙基。在特殊实施方案中，R6和R7各自为甲基。
如上所定义的式I的缩醛胺化合物通过使用如下式II化合物制备，其中R1、R2、R4和R5优选各自独立地为芳基，所述芳基未被取代或任选包含一个或多个相互独立地选自卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C3-C8环烷基、链烯基、芳基、腈、羧酸酯或醛的取代基。在本发明方法的优选实施方案中，如上所定义的式I的缩醛胺化合物通过使用如下式II化合物制备，其中R1和R4各自为芳基，所述芳基未被取代或任选包含一个或多个如上所定义的取代基，并且R2和R5各自为氢。优选的芳基取代基R1和R4的实例是苯基，4-甲氧基苯基，2-呋喃基和2-噻吩基。在特殊实施方案中，R1和R4各自为苯基且R2和R5各自为氢。
此外，如上所定义的式I的缩醛胺化合物通过使用其中R6为C1-C8烷基，优选C1-C6烷基的式II化合物制备。更具体而言，如上所定义的式I的缩醛胺化合物通过使用其中R6为C1-C3烷基的式II化合物制备。优选取代基的实例是甲基、乙基、丙基。在特殊实施方案中，R6为甲基。
此外，如上所定义的式I的缩醛胺化合物通过使用如下式II化合物制备，其中A为卤素、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或A01SO4，其中A01为C1-C8烷基或C3-C8环烷基。更具体而言，如上所定义的式I的缩醛胺化合物通过使用如下式II化合物制备，其中A为A01SO4，其中A01为C1-C8烷基或C3-C8环烷基，尤其是其中A01为C1-C3烷基。优选取代基A01的实例是甲基、乙基、丙基。在特殊实施方案中，A01为甲基。
如上所定义的式II化合物通过使用如下式III化合物制备，其中R1、R2、R4和R5优选各自独立地为芳基，所述芳基未被取代或任选包含一个或多个相互独立地选自卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C3-C8环烷基、链烯基、芳基、腈、羧酸酯或醛的取代基。在本发明方法的优选实施方案中，如上所定义的式II化合物通过使用如下式III化合物制备，其中R1和R4各自为芳基，所述芳基未被取代或任选包含一个或多个如上所定义的取代基，并且R2和R5各自为氢。优选的芳基取代基R1和R4的实例是苯基，4-甲氧基苯基，2-呋喃基和2-噻吩基。在特殊实施方案中，R1和R4各自为苯基且R2和R5各自为氢。
在本发明方法的步骤(i)中通常在300巴以下的压力下将式III化合物烷基化而形成式II化合物。在本发明方法的优选实施方案中，在步骤(i)中在100巴以下的压力下，更具体在50巴以下的压力下将式III化合物烷基化而形成式II化合物。在本发明方法的最优选实施方案中，在步骤(i)中在10巴以下的压力下，尤其是在1巴下将式III化合物烷基化而形成式II化合物。在大气压力下进行的方法是有利的，因为不需要特殊设备。因此，本发明方法适合工业目的。
适合本发明方法步骤(i)中的反应的烷基化剂是MeI，Me2SO4，MeOTf，MeOTs，MeOMs，其中Me为甲基。优选Me2SO4。
在本发明方法的步骤(i)中通常在0-180℃，尤其是10-150℃的温度下将式III化合物烷基化而形成式II化合物。优选在30-100℃范围内的温度下操作。
对于该反应，化合物III和烷基化剂可以以对应于该反应的化学计量的比例使用，但也可以偏离该化学计量。化合物III与烷基化剂的摩尔比优选为5:1-1:5，尤其是3:1-1:3。特别优选1.5:1-1:1.5。
步骤(i)中的反应通常在惰性有机溶剂中进行。惰性有机溶剂的实例尤其是非质子有机溶剂如芳烃和卤代烃，例如苯、甲苯、二甲苯类、枯烯、氯苯和叔丁基苯，环状或无环醚类如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、叔丁基乙基醚、四氢呋喃(THF)或二烷，腈类如乙腈和丙腈，脂族卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷及其混合物。优选在步骤(i)中在基本无水条件下操作，即在该溶液中的水含量基于溶剂的总重量在1b％以下。
步骤(i)中的反应通常在1-5mol/l，优选1-3mol/l，尤其是1.9mol/l的浓度下进行。
对于式III化合物与烷基化剂的反应，通常的程序是合并优选呈在上述惰性有机溶剂之一中的溶液形式的式III化合物和任选以在上述惰性有机溶剂之一中的溶液形式使用的烷基化剂。可以首先将化合物III作为在有机溶剂中的溶液加入并且可以加入烷基化剂。或者可以首先将烷基化剂作为在有机溶剂中的溶液加入并且可以加入化合物III，优选作为溶液加入。优选首先将化合物III作为在上述惰性有机溶剂之一中的溶液加入并且加入烷基化剂，优选无溶剂地加入并且尤其是一次加入。
烷基化剂和化合物III可以在上述温度范围内合并。程序通常是将化合物III和烷基化剂在40-70℃，尤其是40-60℃的温度下合并，然后将反应混合物加热至所需温度。在一个优选实施方案中，将反应混合物加热至80-90℃。反应时间通常为1-24小时。
以此方式得到式II化合物，并且可以将其与反应混合物分离。或者还可以将反应混合物供入本发明方法的步骤(ii)的反应中而不分离化合物II。不分离中间体化合物II的方法是有利的，因为例如在通过过滤以固态取出中间体化合物中出现的收率损失(例如在母液中的损失)以此方式降低或得以避免。在这些情况下，合适的话可以除去在步骤(i)中所用有机溶剂的一部分并且合适的话将其用另一溶剂替换。
根据本发明，在本发明方法的步骤(ii)中的反应在水存在下进行。假定水首先导致式II化合物水解。在第二步中两分子由式II化合物水解形成的腙与一分子醛缩合。
对于在步骤(ii)中的反应，可以加入化学计算量的碱。然而，该碱也可以以超化学计算量使用。该碱通常以0.5-10mol/mol化合物II，尤其是0.9-5mol/mol化合物II的量使用。优选以1-2mol/mol化合物II的量操作。
适合在步骤(ii)中的反应的碱为有机和无机碱。
合适的无机碱例如为碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙，碱金属和碱土金属氧化物，如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁，碱金属和碱土金属氢化物，如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙，碱金属和碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钾和碳酸钙，以及还有碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠。优选NaOH水溶液或KOH水溶液。
有机碱有利地为胺碱，即其中碱性位置为氮原子的碱。优选胺碱为仲或叔烷基-、链烯基-或炔基胺或芳基胺或杂环芳族胺。更优选胺碱为叔烷基-、链烯基-或炔基胺或芳基胺或杂环芳族胺。优选吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、DABCO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)和DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)，吡啶，2-甲基吡啶，3-甲基吡啶，4-甲基吡啶，5-乙基-2-甲基吡啶，2-乙基吡啶，2,3-卢剔啶，2,4-卢剔啶，2,5-卢剔啶，2,6-卢剔啶，3,4-卢剔啶，3,5-卢剔啶，2,4,6-可力丁，2,3,5-可力丁。
在步骤(ii)中的反应通常在惰性有机溶剂中进行。惰性有机溶剂的实例尤其是非质子有机溶剂如芳族烃和卤代烃，例如苯、甲苯、二甲苯类、枯烯、氯苯和叔丁基苯，环状或无环醚类如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、叔丁基乙基醚、四氢呋喃(THF)或二烷，腈类如乙腈和丙腈，脂族卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷及其混合物。优选芳族烃以及尤其是甲苯。
对于在步骤(ii)中的反应，通常的程序是首先加入在合适有机溶剂中的在本发明方法的步骤(i)中制备的式II化合物或在步骤(i)中的得到的反应混合物，合适的话在部分或完全交换在步骤(i)中所用溶剂之后，并向其中加入水和碱。
在本发明方法的步骤(ii)中的反应通常在0-150℃，尤其是10-110℃的温度下进行。优选在0-80℃的温度下操作。
反应时间通常为0.1-15小时。
以此方式得到式I化合物，并且可以通过常规方法借助沉淀、结晶或蒸馏将其与反应混合物分离。或者还可以将反应混合物供入其他合成步骤中的反应中而不分离化合物I。不分离中间体化合物I的方法是有利的，因为例如在通过过滤以固态取出中间体化合物中出现的收率损失(例如在母液中的损失)以此方式降低或得以避免。在这些情况下，合适的话可以除去在步骤(ii)中所用有机溶剂的一部分并且合适的话将其用另一溶剂替换。
用于本发明方法中的式III的吖嗪化合物是已知的或者可以通过使式IVa和/或IVb的羰基化合物与式V的肼反应而以本身已知的方式制备：
在式IVa和IVb中，R1、R2、R4和R5各自如对式I所定义。化合物IVa/IVb和V可以以本身已知的方式转化成吖嗪化合物III。
羰基化合物IVa和/或IVb与肼化合物V通常在10-180℃，尤其是20-150℃的温度下反应。优选20-80℃。
对于该反应而言，化合物IVa和/或IVb和V优选以对应于该反应的化学计量的比例使用，但也可以偏离该化学计量。此时，当化合物IVa和IVb相同时，羰基化合物与化合物V的摩尔比为5:1-1:5，常常为2.4:1-1:2.4，尤其是2.1:1-1:2.1。此时，当羰基化合物IVa和IVb不同时，羰基化合物IVa与化合物IVb的摩尔比为1:1。
式IVa和/或IVb化合物通常在惰性溶剂中与式V的肼反应。适合该反应的有机溶剂是质子极性溶剂，例如水，具有优选1-4个碳原子的脂族醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，或羧酸如乙酸，芳族烃类如苯、甲苯、二甲苯类、枯烯、氯苯、硝基苯或叔丁基苯，非质子极性溶剂，例如环状或无环醚类如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、叔丁基乙基醚、四氢呋喃(THF)或二烷，环状或无环酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四甲基脲，或脂族腈类如乙腈或丙腈，以及上述溶剂的混合物。优选水、乙醇、甲苯。
对于式IVa和/或IVb化合物与式V的肼化合物的反应而言，通常的程序是将式IVa和/或IVb化合物任选以在上述惰性溶剂之一中的溶液形式与肼化合物V合并。化合物IVa和/或IVb与V可以在上述温度范围内合并。程序通常应使得化合物IVa和/或IVb与V在0-150℃，尤其是20-80℃的温度下合并。反应时间通常为1-24小时。
吖嗪化合物III可以从通过IVa和/或IVb与V的反应得到的反应混合物中分离或者可以作为反应混合物用于下一步中，即本发明方法的步骤(i)中。
通常而言，已经发现有利的是经由三步、单釜序列(one pot sequence)基于式V的未取代肼制备式I化合物，其中
1)将由式IVa和/或IVb的羰基化合物和式V的肼制备的式III的吖嗪化合物不经分离而用于本发明方法的步骤(i)中的反应中；
2)将由式III的吖嗪化合物制备的式II的吖嗪盐不经分离而用于本发明方法的步骤(ii)中的反应中；
3)制备式I的缩醛胺化合物。
此外，式I化合物还可以不经分离而用于进一步合成。
本发明进一步涉及式II化合物：
其中
R1、R2、R4、R5和R6各自如对式I所定义；
A为对甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或A01SO4，其中A01为C1-C8烷基或C3-C8环烷基。
本发明尤其涉及如下式II化合物，其中R1、R2、R4和R5各自独立地为芳基，所述芳基未被取代或任选包含一个或多个相互独立地选自卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C3-C8环烷基、链烯基、芳基、腈、羧酸酯或醛的取代基。更具体而言，本发明涉及如下式II化合物，其中R1和R4各自为芳基，所述芳基未被取代或任选包含一个或多个如上所定义的取代基，并且R2和R5各自为氢。优选的芳基取代基实例是苯基，4-甲氧基苯基，2-呋喃基和2-噻吩基。在特殊实施方案中，R1和R4各自为苯基且R2和R5各自为氢。
此外，本发明涉及其中R6优选为C1-C8烷基，特别是C1-C6烷基的式II化合物。更具体而言，本发明涉及其中R6为C1-C3烷基的式II化合物。优选取代基的实例是甲基、乙基、丙基。在特殊实施方案中，R6为甲基。
此外，本发明涉及如下式I化合物，其中A为对甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或A01SO4，其中A01为C1-C8烷基或C3-C8环烷基。更具体而言，本发明涉及如下式I化合物，其中A为A01SO4，其中A01为C1-C8烷基或C3-C8环烷基，尤其是其中A01为C1-C3烷基。优选取代基A01的实例是甲基、乙基、丙基。在特殊实施方案中，A01为甲基。
本发明进一步涉及一种制备式VI的1,3-二取代的吡唑化合物的方法：
其中
X为氢，支化或未支化C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C3-C8炔基，C3-C8环烷基、芳基或杂芳基，其中
芳基或杂芳基未被取代或任选包含一个或多个相互独立地选自C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C3-C8环烷基、链烯基和芳基、腈和羧酸酯的取代基；或
CX1X2X3基团，其中
X1、X2和X3各自独立地为氢、氟或氯，其中X1还可以为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基；
R6为C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
R8为氢、甲基、羟基亚甲基、卤素、CHO、CN、NO2或CO2R8a基团，其中
R8a为C3-C8环烷基，任选取代的苯基或可以任选被C1-C4烷氧基、苯基或C3-C6环烷基取代的C1-C8烷基。
式VI的吡唑类对于许多活性药物成分和作物保护活性成分，尤其是1,3-二取代的吡唑-4-基甲酰苯胺是重要的原料，例如如US5,498,624、EP545099A1、EP589301A1、WO92/12970、WO03/066610、WO2006/024389、WO2007/003603、WO2007/006806中所述。
式VI的1,3-二取代吡唑化合物通常通过用取代的肼化合物环化合适的1,3-二官能化合物或者通过使1,3-二官能化合物与肼反应，然后烷基化以在氮(1位)上引入取代基而制备。该程序中的主要缺点是用取代肼化合物环化1,3-二官能化合物缺乏区域选择性并且吡唑类的N-烷基化也缺乏区域选择性，因而在两种情况下不仅形成所需1,3-二取代吡唑化合物，而且形成1,5-取代化合物。
因此，本发明涉及一种制备开头所定义的式VI的1,3-二取代的吡唑化合物的方法，该方法包括下列步骤：
(i)通过根据权利要求1-6中任一项的方法提供式I化合物；
(ii)使式I化合物与式VII化合物反应：
其中
X、R6和R8各自如对式VI所定义；
R1、R2、R3、R3a、R4和R5各自独立地为氢，支化或未支化C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C3-C8炔基，C3-C8环烷基、芳基或杂芳基，其中
芳基或杂芳基未被取代或任选包含一个或多个相互独立地选自卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C3-C8环烷基、链烯基、芳基、腈、羧酸酯和醛的取代基；
R7为C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
Y为氧、NRy1基团或[NRy2Ry3]+Z-基团，其中
Ry1、Ry2和Ry3各自独立地为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、任选取代的苯基或任选取代的苯基-C1-C4烷基，或者Ry2和Ry3与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环，所述杂环除了氮原子外还可以另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子，和
Z-为阴离子；
R9为卤素、OR9a、SR9a或NR9bR9c基团，其中
R9a、R9b和R9c各自独立地为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、任选取代的苯基或任选取代的苯基-C1-C4烷基，或者R9b和R9c与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环，所述杂环除了氮原子外还可以另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子，或
CX1X2X3基团，其中
X1、X2和X3各自独立地为氢、氟或氯，其中X1还可以为C1-C8烷基或C1-C4卤代烷基；
R10为氢、卤素或C1-C8烷基；
(iii)用酸处理所得反应产物，任选在水存在下处理。
本发明方法尤其适合制备如下式VI化合物，其中X为CX1X2X3基团，其中X1、X2和X3各自如上所定义。更具体而言，X1和X2基团中至少一个不为氢。更具体而言，X1和X2各自为氟。X3优选为氢、氟或氯。优选的CX1X2X3基团实例为二氯甲基、氯氟甲基、二氟甲基、一氯二氟甲基和三氟甲基。在特殊实施方案中，X为CHF2基团。
此外，本发明方法尤其适合制备其中R6为C1-C8烷基，特别是C1-C6烷基的式VI化合物。更具体而言，本发明方法尤其适合制备其中R6为C1-C3烷基的式VI化合物。优选取代基的实例是甲基、乙基、丙基。在特殊实施方案中，R6为甲基。
本发明的优选实施方案涉及制备如下式VI的吡唑化合物，其中R8为CN基团或尤其是COOR8a，其中R8a如上所定义且尤其为C1-C6烷基，尤其是C1-C3烷基。
本发明的另一实施方案涉及制备其中R8为氢的式VI的吡唑化合物。
在本发明的第一实施方案中，式VI的吡唑化合物通过使用其中Y为氧且R10为氢的式VII化合物制备。该类化合物在下文也称为化合物VIIa。其中R8为COOR8a基团，其中R8a如上所定义且尤其为C1-C6烷基，尤其是C1-C3烷基的式VIIa化合物在下文也称为化合物VIIa.1。其中R8为氢的式VIIa化合物在下文也称为化合物VIIa.2。
在式VIIa、VIIa.1和VIIa.2中，R9和X各自如上所定义。
更具体而言，在式VIIa、VIIa.1和VIIa.2中的X为CX1X2X3基团，其中X1、X2和X3各自如上所定义。X1和X2基团中至少一个尤其不为氢。更具体而言，X1和X2各自为氟。X3优选为氢、氟或氯。特别优选的CX1X2X3基团实例是二氯甲基、三氟甲基、一氯二氟甲基、氟氯甲基和二氟甲基。在特殊实施方案中，X为CHF2基团。
在本发明的第二实施方案中，式VI的吡唑化合物通过使用其中Y为[NRy2Ry3]+Z基团且R10为氢的式VII化合物制备。该类化合物在下文也称为化合物VIIb。其中R8为COOR8a基团，其中R8a如上所定义且尤其为C1-C6烷基的式VIIb化合物在下文也称为化合物VIIb.1。其中R8为氢的式VIIa化合物在下文也称为化合物VIIb.2。
在式VIIb、VIIb.1和VIIb.2中，Ry2、Ry3、Z、R9和X各自如上所定义。
更具体而言，在式VIIb、VIIb.1和VIIb.2中的X为CX1X2X3基团，其中X1、X2和X3各自如上所定义。更具体而言，X1和X2基团中至少一个不为氢。更具体而言，X1和X2各自为氟。X3优选为氢、氟或氯。特别优选的CX1X2X3基团实例为三氟甲基、一氯二氟甲基、氟氯甲基和二氟甲基。更具体而言，式VIIb、VIIb.1和VIIb.2中的CX1X2X3基团为CHClF或CHF2。
Ry2和Ry3尤其为C1-C3烷基，尤其是甲基。
Z-为阴离子或阴离子等价物，优选衍生于路易斯酸如MgF2、BF3、BCl3、AlCl3、AlF3、ZnCl2、PF5、SbF5、BiCl3、GaCl3、SnCl4或SiCl4，例如为氟化物、[MgF3]-、[BF4]-、[BCl3F]-、[AlF4]-、[AlCl3F]-、[ZnCl2F]-、[PF6]-、[SbF6]-、[BiCl3F]-、[GaCl3F]-、[SnCl4F]-或[SiCl4F]-。
在本发明方法的第一方案中，式VII、VIIa、VIIa.1和VIIa.2、VIIb、VIIb.1以及VIIb.2中的R9为OR9a基团。此时R9a如上所定义且特别为C1-C3烷基，尤其是甲基或乙基。
在本发明方法的第二方案中，式VII、VIIa、VIIa.1和VIIa.2、VIIb、VIIb.1以及VIIb.2中的R9为NR9bR9c基团。在该基团中，R9b和R9c各自如上所定义，特别是C1-C3烷基，尤其是甲基或乙基，或者R9b和R9c与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和杂环，该杂环除了氮原子外还可以另外具有1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子且可以任选带有1或2个C1-C4烷基。后一环状NR9bR9c基团的实例为吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
在该方法的步骤(i)中，式I化合物通过如上所述的本发明方法制备。
式VII化合物与式I的缩醛胺化合物通常在-20℃至180℃，尤其是20-100℃的温度下在本发明方法的步骤(ii)中反应。
对该反应，化合物VII与I优选以对应于该反应的化学计量的比例使用，但也可以偏离该化学计量。化合物I与化合物VII的摩尔比通常为5:1-1:5，常常为3:1-1:3，尤其是2:1-1:2。
在步骤(ii)中的反应通常在惰性有机溶剂中进行。惰性有机溶剂的实例尤其是非质子有机溶剂如芳烃和卤代烃，例如苯、甲苯、二甲苯类、枯烯、氯苯和叔丁基苯，环状或无环醚类如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、叔丁基乙基醚、四氢呋喃(THF)或二烷，腈类如乙腈和丙腈，脂族卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷及其混合物。
对于式VII化合物与式I化合物的反应而言，通常的程序是合并优选呈在上述惰性有机溶剂之一中的溶液形式的式VII化合物和优选同样以在上述惰性有机溶剂之一中的溶液形式使用的式I化合物。此时可以首先将式I化合物作为在有机溶剂中的溶液加入并且可以加入化合物II，优选作为溶液加入。或者可以首先将化合物VII作为在有机溶剂中的溶液加入并且可以加入式I化合物，优选作为溶液加入。式I化合物和式VII化合物可以在上述温度范围内合并。该程序通常是在20-80℃的温度下合并化合物I和VII。反应时间通常为0.5-15小时。
在步骤(iii)中，该反应在酸，尤其是布朗斯台德酸存在下进行。优选的酸在25℃下在稀(例如0.01M)水溶液中具有的pKa不超过4，尤其不超过3或者不超过2。优选的酸是氢卤酸如HF、HCl和HBr，尤其呈其水溶液形式，硫酸，磷酸，HBF4，以及有机磺酸，例如式Ar-SO3H的芳族磺酸，其中Ar为任选取代的苯基，如苯磺酸和对甲苯磺酸，以及还有脂族磺酸如甲磺酸、乙磺酸和三氟甲磺酸。同样合适的是脂族和芳族羧酸如甲酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、水杨酸和2-氯苯甲酸。应理解的是上述酸的混合物也合适。
对于在步骤(iii)中的反应，催化量的酸通常足够。然而，该酸还可以以化学计算量或超化学计算量使用。该酸通常以0.01-10mol，尤其是0.02-5mol/mol化合物I的量使用，或者在就地制备化合物I的情况下以0.01-10mol，尤其是0.02-2mol/mol化合物I的量使用。
在步骤(iii)中的反应通常在有机溶剂或溶剂混合物存在下进行。适合在步骤(iii)中的反应的有机溶剂是质子极性溶剂，例如具有优选1-4个碳原子的脂族醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，或羧酸如乙酸，或芳族极性溶剂如芳族烃类如苯、甲苯、二甲苯类、枯烯、氯苯、硝基苯或叔丁基苯，非质子极性溶剂，例如环状或无环醚类如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、叔丁基乙基醚、四氢呋喃(THF)或二烷，环状或无环酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四甲基脲，或脂族腈类如乙腈或丙腈，以及上述溶剂的混合物。
在本发明方法的步骤(iii)中的反应通常在0-150℃，尤其是10-80℃的温度下进行。反应时间通常为0.1-15小时。
在步骤(iii)中以高收率得到所需1,3-二取代吡唑化合物VI。
所需吡唑化合物VI可以通过常规方法借助沉淀、结晶或蒸馏从反应混合物分离，或者可以以反应混合物形式进一步加工成转化产物或者可以用于进一步的合成步骤而无需提纯。
用于本发明方法中的式VII化合物例如由开头所引用的现有技术已知或者可以类似于其中所述方法制备。
其中Y为氧且R8为OR8a基团的式VII化合物例如由US5,498,624，JACS，73，3684，WO92/12970，Chem.Ber.1982，115，2766，Journalof Medicinal Chemistry，2000，第43卷，第21期以及在先申请WO2008/053043和EP07109463.5已知，或者可以类似于其中所述的方法制备，例如通过使式X的烷基乙烯基醚(R8＝H)或式X的丙烯酸系化合物(R8＝CN或CO2R8a)与式XI的酰卤(Q＝卤素)或酸酐(Q＝OC(O)X)根据下列方案2反应，或者通过使式XII的β-酮基酯(R8＝CO2R8a)或β-酮基腈XII(R8＝CN)与式XIII的原甲酸酯根据下列方案3反应。
方案2
方案3
在方案2和3中，变量R8、R9a和X各自如上所定义。Q尤其为氟、氯或OC(O)X基团，其中X具有上面所给定义之一。
其中Y为氧且R9为NR9bR9c基团的式VII化合物例如由WO03/051820，WO2005/042468以及在先申请WO2008/077907，EP08155612.8和EP08155611.0已知或者可以类似于其中所述方法制备。例如，其中R8＝H和R9＝NR9bR9c的式VII化合物可以通过使式XC(O)-CH2-CHO的β-甲酰基酮的碱金属盐，尤其是其钠盐反应，通过与仲胺HNR9bR9c的盐酸盐反应而制备。其中R8＝CN或CO2R8a的式VII化合物例如可以通过使对应的3-氨基丙烯酸系化合物XIV与方案2所述式IX的酰基化合物经由方案4所示反应进行反应而制备。
方案4
其中Y为[NRy1Ry2]Z-基团的式VII化合物(化合物VIIb)例如可以通过WO2008/022777和在先申请EP07110397中所述方法制备。根据这些文献，其中Y为[NRy1Ry2]Z-基团的VII通常通过使式XV的α,α-二氟胺与式XVI的烯属化合物在路易斯酸如MgF2、BF3、BCl3、AlCl3、AlF3、ZnCl2、PF5、SbF5、BiCl3、GaCl3、SnCl4或SiCl4存在下通过方案5所示方法反应而制备。
方案5
式VI的吡唑化合物在式VIa化合物的制备中是有价值的中间体：
其中X和R6各自如对式VI所定义，该制备包括下列步骤：
a)由本文所述的本发明方法提供式VI的吡唑化合物，
b)将化合物VI转化成式VIa的1,3-二取代的吡唑甲酸。
当基团R8为CO2R8a或CN基团时，该转化通常通过水解进行。因此，本发明的优选实施方案涉及一种包括下列步骤的方法：
a)由本文所述的本发明方法提供式VI化合物，和
b)水解化合物VI而形成式VIa的1,3-二取代的吡唑甲酸。
水解可以在酸催化下或者通过碱性方法或其他方法进行。化合物VI可以原样使用，即在分离之后使用。然而，还可以不经进一步提纯而将在步骤a)中得到的反应混合物用于水解，合适的话在除去挥发性成分如溶剂之后。
对于化合物VI的碱性水解，通常将式VI化合物用碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选碱金属氢氧化物水溶液，尤其是NaOH水溶液或KOH水溶液处理，直到该酯完全水解，优选同时加热。
在碱性水解中，式VI化合物与碱的摩尔比通常为10:1-1:10，尤其是大致等摩尔，即为1.5:1-1:1.5，但较大过量的碱，例如至多5mol/mol化合物VI也可能是有利的。
碱性水解通常在稀释剂或溶剂中进行。合适的稀释剂或溶剂除了水外还有对碱稳定的有机溶剂及其与水的混合物。碱稳定性有机溶剂的实例尤其是上述C1-C4链烷醇以及上述无环醚和环状醚。优选在水相中，即在水或水与上述有机溶剂之一的混合物中进行水解，此时有机溶剂在水相中的含量基于水和有机溶剂的总量通常不超过30体积％。
优选在20-100℃的温度下进行碱性水解。当该反应在环境压力下进行时，温度上限通常为所用溶剂的沸点。优选不超过100℃，尤其是90℃的反应温度。反应时间在这里取决于反应温度、浓度和特定酯键的稳定性。反应条件通常应选择得使反应时间为1-12小时，尤其是2-8小时。
在本发明的特别优选实施方案中，为了制备式VIa化合物，在R8为CO2R8a或CN的情况下不经中间体分离而使在步骤a)中得到的吡唑化合物VI有利地与有机溶剂一起与碱金属氢氧化物水溶液反应。除了有机相外，还以水相得到形成的吡唑甲酸VIa的碱金属盐，其可以通过相分离除去。也可以进行所用有机相的再循环。在相分离中得到的水相通常以溶解形式包含1,3-二取代酸VIa的碱金属盐。然后可以通过如上所述酸化该溶液而使该盐转化成游离酸VIa。酸VIa通常以固体得到且可以通过过滤分离并且合适的话干燥。在该程序中以高纯度和非常好的收率得到1,3-二取代的吡唑甲酸。
化合物VI的酸性水解可以类似于已知的酸性酯水解进行，即在催化量或化学计算量的酸和水存在下(例如参见J.March，Advanced OrganicChemistry，第2版，334-338，McGraw-Hill，1977及其中所引用的文献)。该反应通常在水和非质子有机溶剂如上面所述醚的混合物中进行。酸的实例是氢卤酸，硫酸，有机磺酸如对甲苯磺酸、甲磺酸，磷酸和酸性阴离子交换剂等。
合适的水解催化剂还有碱金属碘化物如碘化锂，三甲基碘硅烷或三甲基氯硅烷与碱金属碘化物如碘化锂、碘化钠或碘化钾的混合物。
然后通过常规分离方法分离酸VIa，例如通过调节pH而沉淀或萃取。
当基团R8为氢时，化合物VI向羧酸VIa的转化通常包括溴化或氯化步骤而得到式VIb的1,3-二取代的4-卤代吡唑化合物：
其中X和R6各自如上所定义且R8b为氯或尤其是溴。
然后可以常规方式转化化合物VIb，例如经由其格利雅化合物，然后与CO2反应，合适的话在过渡金属催化下反应，得到式VIa的对应吡唑甲酸。
因此，本发明的另一优选实施方案涉及一种包括下列步骤的方法：
a)通过本文所述的本发明方法提供其中R8为H的式VI化合物，
b.1)卤化其中R8＝H的化合物VI，得到化合物VIb，以及
b.2)使卤代化合物VIb转化成式VIa的吡唑甲酸。
其中R8＝H的吡唑化合物VI的卤化通常可以通过与合适的氯化或溴化剂如N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、磺酰氯、Cl2、Br2、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)或1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DDH)或由HBr/H2O2构成的体系反应而进行。
优选溴化其中R＝H的式VI化合物。优选的溴化剂是单质溴(Br2)。此时优选在惰性溶剂中，例如在卤代烃如二氯甲烷中进行溴化。在这种情况下，反应温度优选为-5℃至50℃，尤其是室温。同样适合该目的的其他反应条件对本领域熟练技术人员是已知的。其中R＝H的式VI化合物的溴化同样可以优选用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)或1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DDH)，尤其是NBS进行。适合该目的的溶剂尤其是极性溶剂，如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚乙基脲、二甲基亚丙基脲(DMPU)或四甲基脲，或这些溶剂的混合物。反应温度通常在-10℃至50℃的范围内。
卤代吡唑化合物VIb随后向吡唑甲酸VIa的转化可以通过有机化学的标准方法进行。例如，吡唑化合物VIb可以通过与镁或有机镁化合物反应成其格利雅化合物，然后与CO2反应而转化得到羧酸VIa。该类方法对本领域熟练技术人员是已知的，例如由J.March，Advanced OrganicChemistry，第3版，J.Wiley and Sons，New York1985，第826页及随后各页以及其中所引用的文献已知。
式VI的吡唑化合物，尤其是式VIa的吡唑甲酸，而且还有式VIb化合物，在具有1,3-二取代吡唑基团的活性成分的制备中，尤其是在下述式VIII的杀真菌活性成分的制备中是有价值的中间体：
其中X和R6各自如对式VI化合物所定义，
M为可以带有卤素取代基的噻吩基或苯基；
Q为直接键、亚环丙基、稠合双环[2.2.1]庚烷或双环[2.2.1]庚烯环；
R11为氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C4卤代烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、单-至三取代的苯基，
其中各取代基各自独立地选自卤素和三氟甲硫基，或任选取代的环丙基。
因此，本发明还涉及一种制备式VIII化合物的方法，该方法包括下列步骤：
a)通过本发明方法提供式VI的吡唑化合物，
b)将化合物VI转化成式VIa的1,3-二取代的吡唑甲酸：
其中X和R6各自如上所定义；
c)合适的话将化合物VIa转化成其酰卤，以及
d)使式VIa化合物或其酰卤与式IX的胺化合物反应：
其中M、Q和R11各自如对式VIII所定义。
适合制备羧酸的方法以及通过羧酸或碳酰卤与芳族胺反应的方法对本领域熟练技术人员是已知的，例如由开头所引用的现有技术(参见US5,498,624，EP545099A1，DE19531813A1，EP589301A1，DE19840322A1，WO92/12970，WO03/066610，WO2006/024389，WO2007/003603，WO2007/006806)和J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，J.Wiley and Sons，New York1985，第370-386页及其中所引用的文献以及还有Organikum，第21版，Wiley-VCH，Weinheim2001，第481-484页及其中所引用的文献已知，并且可以用于本发明通过使吡唑甲酸VIa或其酰卤与苯胺化合物IX以类似方式反应而制备化合物VIII。
通常而言，程序是首先将式VIa的吡唑甲酸转化成其酰卤，例如其酰氯，然后使该酰卤与式IX的胺化合物反应。吡唑甲酸可以类似于有机化学的标准方法转化成其酰氯，例如通过与亚硫酰氯反应。该酰卤随后与胺化合物IX的反应通常在辅助碱如叔胺存在下进行。或者，还可以使式VIa的吡唑甲酸直接与胺化合物IX反应，优选在脱水剂如1,1'-羰基二咪唑、二(2-氧代-3-唑烷基)磷酰氯、N,N'-二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺存在下以及在辅助碱如叔胺存在下反应，得到化合物VIII，例如如在先专利申请WO2008/077907所述，其公开内容在此明确作为参考引入。
本发明还涉及一种制备式VIII化合物的方法，该方法包括下列步骤：
a')通过本发明方法提供其中R8为H的式VI的吡唑化合物，
b')使其中R8为H的式VI化合物与氯化或溴化剂反应而得到式VIb的吡唑化合物，
c')使式VIb化合物与一氧化碳和式IX的胺化合物在钯催化剂存在下反应。
化合物VIb与一氧化碳和化合物IX在钯催化剂存在下的反应描述于在先申请EP07109463.5中，其公开内容在此作为参考引入。
为此，在步骤c'中式VIb和IX化合物优选以0.5:1-2:1，优选0.8:1-1.2:1的VIb:IX摩尔比使用。具体而言，式IX化合物基于化合物VIb轻微过量使用，即VIb:IX摩尔比<1，例如0.5:1至<1:1，尤其是0.8:1-0.95:1。
适合式VIb化合物与式IX化合物反应的钯催化剂是其中钯的氧化态为0或2的钯化合物。
氧化态为0的钯化合物实例是钯(0)-配体配合物如四(三苯基膦)钯(0)、四(二苯基甲基膦)钯(0)或二(DIPHOS)钯(0)，或任选负载的金属钯。金属钯优选施用于载体如活性炭、氧化铝、硫酸钡、碳酸钡或碳酸钙上。在金属钯存在下的反应优选在合适配合物配体存在下进行。
氧化态为2的钯化合物实例是钯(II)-配体配合物如乙酰丙酮钯(II)或式PdX2L2化合物，其中X为卤素且L为一价配体，尤其是如下所示式(A)或(B)的配体，以及还有钯(II)盐，例如乙酸钯或氯化钯，优选氯化钯。
当使用钯(II)盐时，该反应优选在在合适的配合物配体，尤其是如下所示式(A)和(B)的配合物配体存在下进行。
钯催化剂可以以成品钯催化剂形式或者作为钯化合物使用，该钯化合物在反应条件下作为预催化剂与合适配体一起形成催化活性化合物。
适合式VIb化合物与式IX化合物的本发明反应的配合物配体例如为如下所示式(A)和(B)的单-或二齿膦：
其中R12-R19各自独立地为C1-C6烷基、C5-C8环烷基、金刚烷基、芳基-C1-C2烷基，或优选可以任选被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的二茂铁基或芳基，且A为优选具有2-5个碳原子的线性二价烃基，其未被取代或者任选被取代，其中二价烃基可以为单环或双环的一部分，而该单环或双环又未被取代或者可以具有其他取代基。
式(A)和(B)化合物中的A尤其为C2-C4亚烷基、C0-C1亚烷基二茂铁基，1,1'-联苯-2,2'-二基或1,1'-联萘-2,2'-二基，其中后四个基团可以任选被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代并且其中C1-C4亚烷基可以额外具有一个或多个选自C3-C7环烷基、芳基或苄基的取代基。就此而言，芳基表示萘基或任选取代的苯基。芳基优选表示苯基或甲苯基，更优选苯基。
C0-C1亚烷基二茂铁基尤其表示二茂铁亚基，其中两个磷原子之一键合于二茂铁的各环戊二烯上，或者亚甲基二茂铁基，其中磷原子之一经由亚甲基键合于环戊二烯上，第二磷原子键合于相同环戊二烯上且亚甲基可以任选另外具有1或2个选自C1-C4烷基的取代基。
优选将双齿膦如1,3-二(二苯基膦基)丙烷(DPPP)，1,3-二(二苯基膦基)乙烷，1,3-二(二环己基膦基)丙烷(DCPP)，含二茂铁基的JosiPhos型膦，1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)或2,2-二甲基-1,3-二(二苯基膦基)丙烷，更优选2,2-二甲基-1,3-二(二苯基膦基)丙烷在本发明使式VIb化合物与式IX化合物制备的方法中用作配合物配体。
钯催化剂优选基于式VIb的吡唑的用量以0.01-5mol％，更优选0.1-1mol％的量用于本发明方法中。
在优选实施方案中，本发明使式VIb化合物与式IX化合物反应的方法在辅助碱存在下进行。
合适的辅助碱例如为碱性碱金属盐和叔胺。碱性碱金属盐的实例是磷酸钾、磷酸钠、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾或乙酸钠。碱金属应优选基本无水。特别优选使用无水碳酸钾或磷酸钾。在该实施方案中，碱金属盐优选基于式VIb的吡唑化合物的用量以至少1摩尔当量，更优选1-4摩尔当量，尤其是约2摩尔当量的量使用。合适的叔胺例如为三(C1-C6烷基)胺，如三甲胺、三乙胺或二异丙基乙基胺，N-甲基哌啶，吡啶，取代吡啶如2,4,6-三甲基吡啶(可力丁)，2,6-二甲基吡啶(卢剔啶)，2-甲基吡啶(α-甲基吡啶)，3-甲基吡啶(β-甲基吡啶)，4-甲基吡啶(γ-甲基吡啶)和4-二甲氨基吡啶，以及还有双环胺如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯。特别优选使用三乙胺，吡啶或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。叔胺基于式VIb的吡唑化合物的用量可以以0.1-4摩尔当量的量使用。
在本发明方法的优选实施方案中，使式VIb化合物与式IX化合物在至少一种叔胺和至少一种碱金属盐存在下反应。
在该实施方案中，碱金属盐基于式VIb的吡唑化合物的用量优选以1-4摩尔当量，尤其是约2摩尔当量的量使用。在该实施方案中，叔胺基于式VIb的吡唑化合物的用量优选以0.1-4摩尔当量，优选0.2-0.7摩尔当量的量使用。
在该实施方案中，辅助碱优选基于式VIb的吡唑化合物的用量以2-5摩尔当量的总量使用。
式VIb化合物优选在有机溶剂中与式IX化合物反应。适合式VIb化合物与式IX化合物反应的溶剂是极性溶剂，例如酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，脲类如1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMEU)或1,4-二甲基六氢-2-嘧啶酮(DMPU)，醚类如四氢呋喃(THF)和1,4-二烷，环丁砜，二甲亚砜(DMSO)或腈类如乙腈或丙腈，以及这些溶剂的混合物。优选使用腈类，尤其是乙腈。所用溶剂优选基本无水，即该溶剂的水含量小于1000ppm，尤其不超过100ppm。
式VIb化合物与式IX化合物在本发明方法中的反应优选在100-150℃，更优选110-130℃的温度下进行。
在式VIb化合物与式IX化合物的反应中CO分压优选为0.9-100巴，更优选2-20巴，尤其是5-10巴。
通常在含水条件下后处理在式VIb化合物的反应中得到的反应混合物，即使所得反应混合物与水或水溶液接触。在酸化如此得到的含水反应混合物之后，通常可以通过用有机溶剂萃取并随后除去有机溶剂而分离式IX化合物。在某些情况下，尤其在对该反应使用水溶混性溶剂的情况下可能有利的是在萃取之前至少部分除去溶剂，例如通过蒸馏除去。
可以由本文所述方法制备的式VIII化合物的实例是：N-(2-双环丙-2-基苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺(Sedoxane)，N-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)-1,3-二甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)-3-氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)-3-(氯氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)-3-(一氯二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(2',4',5'-三氟联苯-2-基)-1,3-二甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(2',4',5'-三氟联苯-2-基)-3-氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(2',4',5'-三氟联苯-2-基)-3-(氯氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(2',4',5'-三氟联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(2',4',5'-三氟联苯-2-基)-3-(一氯二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(2',4',5'-三氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氯-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氯-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氟-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，N-(3',4'-二氟-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3'-氯-4'-氟-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氯-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氟-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氯-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氟-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3'-氯-4'-氟-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氯-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺(Bixafen)，N-(3',4'-二氟-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氯-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氟-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氯-5-氟联苯-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3'-氯-4'-氟-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-氟-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-氟-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-氯-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-甲基-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-氟-5-氟联苯-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-氯-5-氟联苯-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-甲基-5-氟联苯-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-氟-6-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-[2-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-[4'-三氟甲硫基联苯-2-基]-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-[4'-三氟甲硫基联苯-2-基]-1-甲基-3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，3-二氟甲基-1-甲基-N-[1,2,3,4-四氢-9-(1-甲基乙基)-1,4-亚甲基萘-5-基]-1H-吡唑-4-基甲酰胺(Isopyrazam)，N-(3'-氯-5-氟联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-氯-5-氟联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-氯联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-溴联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-碘联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',5'-二氟联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(2-氯-4-氟苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(2-溴-4-氟苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(2-碘-4-氟苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺和N-[2-(1,3-二甲基丁基)苯基]-1,3-二甲基-5-氟-1H-吡唑-4-基甲酰胺(Penfluen)；N-[2-(1,3-二甲基丁基)-3-噻吩基]-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(Pentiopyrate)。
下列实施例用于进一步说明本发明。
制备实施例1：二苯甲醛连氮(dibenzaldazine)
将水合肼(80％，在H2O中，219g，3.50mol)溶于3.5L水中。在2小时内加入苯甲醛(754g，7.10mol)，伴随着黄色沉淀的形成。继续在室温下过夜搅拌。滤出沉淀并用水漂洗；将与反应容器粘连的物质用EtOAc溶解并在蒸发所有挥发分之后得到。在真空干燥箱中在50℃/p<20毫巴下将该物质过夜干燥。以黄色粉末得到产物(678g，3.26mol，收率为93％)。该产物可以任选通过由乙醇重结晶而提纯。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.67(s，2H)；7.83-7.86(m，4H)；7.42-7.46(m，6H)。
mp＝95℃(EtOH)
制备实施例2：N,N’-二亚苄基-N-甲基肼(hydrazinium)甲基硫酸盐
将二苯甲醛连氮(100g，481mmol)悬浮于250mL甲苯中并加热至50℃，此时所有物质进入溶液中。然后一次加入硫酸二甲酯(90.9g，721mmol)。将该溶液加热至85℃并在该温度下过夜搅拌。在约2小时后开始形成黄色沉淀。在20小时后将反应混合物冷却至室温并用甲苯稀释。将沉淀过滤并用冷甲苯反复洗涤。以黄色微晶粉末得到产物(145g，438mmol，收率为91％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝9.48(s，1H)；9.35(s，1H)；8.35(d，J＝8.0Hz，2H)；8.05(d，J＝7.0Hz，2H)；7.50-7.62(m，6H)；4.48(s，3H)；3.68(s，3H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝166.1；164.7；137.1；137.0；134.4；131.1；130.7；129.6；129.5；147.4；54.5；47.2。
mp＝144℃
制备实施例3：N,N’-二亚苄基-N-甲基甲基肼甲基硫酸盐，不分离/提纯中间体(两步，由肼开始的单釜序列)
将苯甲醛(20.0g，188mmol)溶于200mL甲苯中。向该溶液中加入水合肼(4.17g，83.3mmol)并将该溶液加热至回流保持3小时。然后安装Dean-Stark装置并通过共沸蒸馏除去反应水。然后将该溶液冷却至75℃并一次加入硫酸二甲酯，然后将该溶液加热至85℃保持16小时。在此期间形成沉淀，其通过过滤取出并用甲苯洗涤。以深黄色固体得到产物(24.6g，73.7mmol，收率为89％)。
制备实施例4：缩醛胺
将二苯基吖嗪盐(51.3g，154mmol)悬浮于250mL甲苯中。加入NaOH(7.4g，184mmol)在250mL水中的溶液。将两相混合物在60℃下搅拌3小时；然后将其冷却至室温。有机相用水洗涤并在Na2SO4上干燥。在减压蒸发所有挥发分之后得到粗产物。由己烷重结晶而以无色粉末得到产物(21.4g，60.1mmol，收率为78％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝7.50(d，J＝8.5Hz，4H)；7.38-7.42(m，6H)；7.27-7.34(m，5H)；7.19(tt，J＝1.5Hz，J＝7.0Hz，2H)；6.17(s，1H)；2.96(s，6H)。
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝138.5；137.0；130.6；128.4；128.0；127.9；127.2；126.9；125.2；87.6；35.7。
mp＝109℃
制备实施例5：缩醛胺，不分离/提纯中间体(两步，由吖嗪开始的单釜序列)
将二苯甲醛连氮(Dibenzaldine)(40.0g，192mmol)悬浮于100mL甲苯中。将该混合物加热至50℃并加入Me2SO4(36.3g，288mmol)。然后将该溶液加热至80℃并在该温度下保持16小时。然后将该溶液冷却至40℃并加入100mL甲苯以及NaOH(15.4g，385mmol)的溶液。将两相混合物在60℃下搅拌3小时；然后将其冷却至室温。将有机相用水洗涤并在Na2SO4上干燥。在减压蒸发所有挥发分之后得到粗产物。由己烷重结晶而以无色粉末得到产物(23.6g，65.7mmol，收率为68％)。
制备实施例6：缩醛胺，不分离/提纯中间体(三步，由肼开始的单釜序列)
将苯甲醛(24.0g，226mmol)溶于240mL甲苯中。一次加入水合肼(4.9mL，101mmol)。将该溶液加热至90℃并在该温度下保持4小时。然后分离各相并将有机相在Na2SO4上干燥。在减压下除去所有挥发分并将50mL新鲜甲苯加入残余物中。将该混合物加热至50℃并一次加入Me2SO4(14.2mL，150mmol)。将该溶液加热至85℃并在该温度下保持16小时。然后加入100mL甲苯以及NaOH(8.0g，200mmol)在170g水中的溶液。将两相混合物在60℃下搅拌3小时；然后将其冷却至室温。分离各相，将水相用20mL甲苯萃取。合并的有机相依次用饱和NaHCO3和NaCl溶液洗涤并在Na2SO4上干燥。在减压下蒸发所有挥发分之后得到粗产物。由己烷重结晶而以无色粉末得到产物(11.4g，32.0mmol，收率为64％)。
制备实施例7：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将缩醛胺(200mg，0.56mmol)悬浮于甲苯(1.3mL)中。加入α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(249mg，1.12mmol)，然后加入甲磺酸(11mg，0.11mmol)。将该溶液在50℃下过夜搅拌；然后在减压下除去所有挥发分并通过快速柱层析(SiO2，己烷/EtOAc)提纯残余物，以无色固体得到3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(176mg，0.86mmol，收率为77％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.41(s，1H)；7.20(t，J＝54Hz，1H)；4.25(q，J＝7.0Hz，2H)；3.94(s，3H)；1.29(t，J＝7.0Hz，3H)。
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝161.4；145.1(t＝24Hz)；136.3；112.0(t，J＝3Hz)；109.7(t＝234Hz)；60.3；39.3；14.1。
19F NMR(470MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝126.2(d，J＝54Hz)。
mp＝64℃
制备实施例8：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在密封管中将缩醛胺(200mg，0.56mmol)悬浮于甲苯(1.3mL)中。加入α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(249mg，1.12mmol)，然后加入甲苯磺酸一水合物(21mg，0.11mmol)。将该溶液在22℃下搅拌2小时。然后取样并通过GC分析(以十二烷作为内标校正)测定转化率。根据GC，观测到向3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的转化率为71％。
a)以类似方式在1当量(10mg)水存在下进行反应。根据GC(以十二烷作为内标校正)，观测到向3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的转化率为83％。
b)以类似方式在2当量(20mg)水存在下进行反应。根据GC(以十二烷作为内标校正)，观测到向3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的转化率为83％。
c)以类似方式在5当量(51mg)水存在下进行反应。根据GC(以十二烷作为内标校正)，观测到向3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的转化率为84％。
d)以类似方式在水存在下进行反应10当量(101mg)水。根据GC(以十二烷作为内标校正)，观测到向3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的转化率为80％。
制备实施例9：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，不分离/提纯中间体(三步，由吖嗪盐开始的单釜序列)
将吖嗪盐(10.0g，29.9mmol)悬浮于50mL甲苯中。加入NaOH(1.44g，36.0mmol)在50mL水中的溶液，将两相混合物加热至60℃并保持3小时。然后将该混合物冷却至室温，分离各相并将水相用20mL甲苯萃取。不经进一步提纯而将合并有机相用于下一步中。向该缩醛胺在甲苯中的溶液中加入α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(6.64g，29.9mmol)和p-TsOH一水合物(0.57g，3.0mmol)。将该溶液在室温下过夜搅拌，然后加热至60℃保持1小时。然后将该溶液冷却至室温并用30mL饱和NaHCO3溶液萃取。不经进一步提纯而将有机相用于下一步中。向有机相中加入10％KOH溶液(24.1g)。将两相混合物加热至60℃并由GC监测酯的消失。当酯完全消失时，将该溶液冷却至室温。然后分离各相并将水相加热至55℃。然后加入30％H2SO4溶液(16g)并继续搅拌60分钟。然后将该溶液冷却至5℃并通过过滤取出沉淀的产物。将沉淀用冷水洗涤并在减压下过夜干燥(p<20毫巴，50℃)。以黄色粉末得到产物(2.87g，16.3mmol，收率基于吖嗪盐为55％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.33(s，1H)；7.22(t，J＝54Hz，1H)；3.93(s，3H)。
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝163.0；145.1(t，J＝24Hz)；136.1；113.0(t，J＝3Hz)；109.6(t，J＝234Hz)；39.2。
19F NMR(470MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝-126.0(d，J＝54Hz)。
mp＝205℃
纯度(校正的HPLC)：97.1％(0.4％异-DFP酸)
制备实施例10：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，不分离/提纯中间体(四步，由吖嗪开始的单釜序列)
将二苯甲醛连氮(25.0g，120mmol)悬浮于100mL甲苯中。将该悬浮液加热至50℃并且所有吖嗪进入溶液。加入Me2SO4(22.7g，180mmol)，将该溶液加热至85℃并在该温度下继续过夜搅拌(16小时)。在此期间，产物以黄色沉淀分离。将该混合物冷却至40℃并加入在200mL水中的NaOH(9.6g，240mmol)。将两相混合物加热至60℃并搅拌3小时。将该溶液冷却至室温，分离各相并将水相用甲苯(60mL)洗涤。将有机相合并并用于下一步中。向上面制备的溶液中加入α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(24.0g，108mmol)、p-TsOH(1.03g，5.4mmol)和水(1.95g，108mmol)。将该混合物加热至60℃保持3小时(此时GC表明完全转化)。在冷却至室温之后将有机相用饱和NaHCO3溶液(60mL)萃取。然后向有机相中加入10％KOH(121g)，将两相混合物加热至60℃保持3小时并在室温下过夜搅拌(第二天GC表明酯完全皂化)。分离各相并将有机相用60mL水分离。将合并的水相温热至55℃并加入30％H2SO4(71.0g)。在该温度下搅拌1小时之后将该溶液冷却至5℃，通过过滤分离沉淀的酸并用冰冷水洗涤(2×25mL)。产物在减压下过夜干燥(p<20毫巴，50℃)。以黄色粉末得到产物(12.5g，71.0mmol，收率基于吖嗪为59％)。
纯度(校正的HPLC)：97.4％(不含异-DFP酸)
制备实施例11：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，不分离/提纯中间体(五步，由肼开始的单釜序列)
将苯甲醛(24.0g，226mmol)溶于240mL甲苯。滴加水合肼(5.0g，100mmol)；将该溶液加热至90℃并继续搅拌3小时。然后连接Dean-Stark装置并通过共沸蒸馏除去水。然后将该溶液冷却至70℃并加入Me2SO4(18.9g，150mmol)。将该溶液加热至85℃保持过夜。在此期间形成黄色沉淀。将该混合物冷却至40℃并加入100mL甲苯，然后加入NaOH(8.0g，200mmol)在170g水中的溶液。将两相混合物加热至60℃并在该温度下再搅拌3小时。将该溶液冷却至室温，分离各相并将水相用甲苯(50mL)洗涤。将有机相合并并用于下一步中。向上面制备的溶液中加入α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(20.0g，90.0mmol)，p-TsOH(0.9g，4.5mmol)和水(1.62g，90.0mmol)。将该混合物加热至60℃保持3小时(此时GC表明完全转化)。在冷却至室温之后将有机相用饱和NaHCO3溶液(60mL)萃取。然后向有机相中加入10％KOH(101g)，将两相混合物加热至60℃保持3小时并在室温下过夜搅拌(第二天GC表明酯完全皂化)。分离各相并将有机相用50mL水分离。将合并的水相温热至55℃并加入30％H2SO4(59.0g)。在该温度下搅拌1小时之后将该溶液冷却至5℃，沉淀的酸通过过滤分离并用冰冷水洗涤(2×25mL)。将产物在减压下过夜干燥(p<20毫巴，50℃)。以黄色粉末得到产物(11.2g，63.5mmol，收率基于肼为64％)。
纯度(校正的HPLC)：96.7％(不含异-DFP酸)

Claims (13)

1.一种制备式I化合物的方法：
其中
R1、R2、R3、R3a、R4和R5各自独立地为氢，支化或未支化C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C3-C8炔基，C3-C8环烷基、芳基或杂芳基，其中
芳基或杂芳基未被取代或任选包含一个或多个相互独立地选自卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C3-C8环烷基、链烯基、芳基、腈、羧酸酯和醛的取代基；
R6、R7各自独立地为C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
所述方法包括下列步骤：
(i)将式III化合物烷基化而形成式II化合物：
其中
R1、R2、R4、R5和R6各自如对式I所定义；
A为卤素、对甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或A01SO4，其中A01为C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
其中所述烷基化步骤在300巴以下的压力下进行；以及
(ii)在碱存在下用水水解式II化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中所述烷基化步骤(i)在100巴以下的压力下进行。
3.根据权利要求1或2的方法，其额外包括通过使式IVa和/或IVb的羰基化合物与式V的肼化合物反应而制备化合物III：
其中
R1、R2、R4和R5各自如对式I所定义。
4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中
R1、R3和R4各自独立地为芳基，所述芳基未被取代或任选包含一个或多个相互独立地选自卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C3-C8环烷基、链烯基、芳基、腈、羧酸酯或醛的取代基；
R2、R3a和R5各自为氢。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中R6、R7各自独立地为C1-C3烷基。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中A为A01SO4，其中A01为C1-C3烷基。
7.一种制备式VI的1,3-二取代的吡唑化合物的方法：
其中
X为氢，支化或未支化C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C3-C8炔基，C3-C8环烷基、芳基或杂芳基，其中
芳基或杂芳基未被取代或任选包含一个或多个相互独立地选自C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C3-C8环烷基、链烯基和芳基、腈和羧酸酯的取代基；或
CX1X2X3基团，其中
X1、X2和X3各自独立地为氢、氟或氯，其中X1还可以为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基；
R6为C1-C8烷基或C3-C8环烷基；
R8为氢、甲基、羟基亚甲基、卤素、CHO、CN、NO2或CO2R8a基团，其中
R8a为C3-C8环烷基，任选取代的苯基或可以任选被C1-C4烷氧基、苯基或C3-C6环烷基取代的C1-C8烷基；
所述方法包括下列步骤：
(i)通过根据权利要求1-6中任一项的方法提供式I化合物；
(ii)使式I化合物与式VII化合物反应：
其中
X、R6和R8各自如对式VI所定义；
R1、R2、R3、R3a、R4和R5各自独立地为氢，支化或未支化C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C3-C8炔基，C3-C8环烷基、芳基或杂芳基，其中
芳基或杂芳基未被取代或任选包含一个或多个相互独立地选自卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C3-C8环烷基、链烯基、芳基、腈、羧酸酯和醛的取代基；
R7为C1-C6烷基或C3-C8环烷基；
Y为氧、NRy1基团或[NRy2Ry3]+Z-基团，其中
Ry1、Ry2和Ry3各自独立地为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、任选取代的苯基或任选取代的苯基-C1-C4烷基，或者Ry2和Ry3与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环，所述杂环除了氮原子外还可以另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子，和
Z-为阴离子；
R9为卤素、OR9a、SR9a或NR9bR9c基团，其中
R9a、R9b和R9c各自独立地为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、任选取代的苯基或任选取代的苯基-C1-C4烷基，或者R9b和R9c与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环，所述杂环除了氮原子外还可以另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子，或
CX1X2X3基团，其中
X1、X2和X3各自独立地为氢、氟或氯，其中X1还可以为C1-C8烷基或C1-C4卤代烷基；
R10为氢、卤素或C1-C8烷基；
(iii)用酸处理所得反应产物，任选在水存在下处理，
其中任选取代的苯基表示未取代的苯基或带有1、2、3、4或5个在反应条件下呈惰性的取代基的苯基，
任选取代的杂环表示经由环氮原子键合且具有5、6、7或8个环原子的饱和杂环，其中除了氮原子外，环原子未被取代或还进一步带有1、2、3、4或5个在反应条件下呈惰性的取代基。
8.根据权利要求7的方法，其中Y为氧。
9.根据权利要求7的方法，其中X为CX1X2X3基团，其中X1和X2各自为氟且X3为氢、氟或氯。
10.根据权利要求8的方法，其中X为CX1X2X3基团，其中X1和X2各自为氟且X3为氢、氟或氯。
11.根据权利要求7-10中任一项的方法，其中R8为COOR8a基团，其中R8a如权利要求7所定义。
12.根据权利要求7-10中任一项的方法，其中R6为C1-C3烷基。
13.根据权利要求11的方法，其中R6为C1-C3烷基。
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