CN117843565A - 一种吡啶类化合物的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡啶类化合物的制备方法及应用，以2,3‑二氟‑5‑氯吡啶为原料，经过缩合、氧化反应制备3‑氟‑5‑氯吡啶‑2‑甲酸，再通过酯化、偶联、取代、与甘氨酸甲酯缩合，最后水解制得N‑(5‑(3‑氯苯基)‑3‑羟基吡啶‑2‑羰基)甘氨酸。本发明的吡啶类化合物的制备方法具有反应选择性好、原料价廉易得、反应过程安全、收率高、纯度高的优点，具有良好的工业化前景，提供了适合工业化大生产的新思路。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种吡啶类化合物的制备方法及应用。
背景技术
贫血是指一个人缺乏足够健康的红细胞，无法向身体组织输送足够的氧气。它通常发生在慢性肾脏病(CKD)患者身上，其患病率随着CKD的发展而增加，因为他们的肾脏不能产生足够的促红细胞生成素(EPO)，EPO是一种帮助调节红细胞生成的激素。CKD引起的贫血会对一个人的生活质量产生深远影响，因为它会导致疲劳、头晕、呼吸短促和认知功能障碍。除了引起致残性症状以外，重度贫血可能影响非透析CKD患者和透析患者的心血管功能。如果不治疗，贫血会导致健康恶化，并与CKD患者的发病率和死亡率增加相关。对于非透析CKD患者，重度贫血可能加快终末期肾病(end-stage renal disease，ESRD)的进展。注射式促红细胞生成剂(ESA)是目前的护理标准。
由Akebia合作伙伴三菱田边制药开发的伐度司他(Vadadustat，CAS:1000025-07-9，别名AKB-6548，PG-1016548)是一种新型的可口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂，用于成人患者治疗CKD相关贫血，是一类稳定HIF并刺激促红细胞生成素和红细胞生成的药物。
2020年6月，伐度司他在日本获得批准，以商品名Vafseo进行销售，用于透析依赖性(DD-CKD)和非透析依赖性(NDD-CKD)成人患者治疗CKD相关贫血。2021年3月，Akebia向美国食品和药物管理局(FDA)提交了相同适应症的新药申请(NDA)。该药为成年患者提供了一种便捷的口服治疗剂。
文献报道伐度司他的制备大多以3,5-二氯吡啶衍生物为起始原料，先后与3-氯苯硼酸偶联、甘氨酸酯缩合，再经脱保护基制得。已公开的方法显示，尽管吡啶环上5-氯比3-氯活泼，易与3-氯苯硼酸发生偶联反应，但会生成约4％的吡啶3-偶联副产物。该杂质与吡啶5-偶联产物结构性质相似，使产品提纯困难。
我们通过实验发现，3-氟-5-氯吡啶-2-甲酸及衍生物与3-氯苯硼酸反应时，不生成吡啶-3位偶联副产物，具有选择性高的特点。因此3-氟-5-氯吡啶-2-甲酸及其衍生物更适合作为伐度司他的原料。
文献报道3-氟-5-氯吡啶-2-甲酸的制备方法主要有以下几种：
1、专利EP2305672公开了以2,3-二氟-5-氯吡啶为原料，经过三步反应制得3-氟-5-氯吡啶-2-甲酸，反应路线如下：
本法路线长，第二步反应使用三溴氧磷会生成酸性气体腐蚀设备；第三步无水无氧低温反应，操作繁琐、条件苛刻，危险性大，成本高。
2、专利US6204221公开了以2,5-二氯-3-氟吡啶为原料的制备方法，反应路线如下：
本法第一步使用一氧化碳为主要原料、贵金属为催化剂的高压反应，对设备要求高，反应时间长，生产成本高。
以上制备3-氟-5-氯吡啶-2-甲酸的方法因其反应条件苛刻限制了生产能力，不能达到令人满意的生产效率。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术制备过程中使用危害性大的试剂原料、生产操作繁琐以及收率低、成本高的问题，提供了一种吡啶类化合物的制备方法及其应用。
本发明提供的一种吡啶类化合物的制备方法，包括：
1)将2,3-二氟-5-氯吡啶与如通式1所示化合物溶解于第一溶剂中，加入第一碱性催化剂，反应得到如通式2所示中间体；
2)将如通式2所示中间体溶解于第二溶剂中，加入氧化剂，反应得到如式3所示吡啶类化合物；
反应式表示如下：
所述R1、R2表示分别独立地选自氢、氰基、硝基、氟、氯、溴、碘、C1～8烷基、C2～8烯基、C2～8炔基、甲酰基烷基、氰基烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、R3-(CO)-NR4R5-、R3-S(O)n-(烷基)-、R3-O-(烷基)n-、R3-(CO)-(烷基)n-、R3-O-(烷基)n-(CO)-、R3-(CO)-O-(烷基)n-、R3-S-(CO)-(烷基)n-、R3-O-(CO)-(烷基)n-或R3-O-(CO)-O-(烷基)n-的基团中的任意一种基团；
其中：
所述“烷基”、“烯基”或“炔基”分别独立地选自未取代的或被卤素、烷氧基或烷氧羰基中的至少一个基团所取代的，
所述“氨基烷基”或“氨基羰基烷基”分别独立地选自未取代的或被选自-R3、-OR3、-(CO)OR3、-烷基-(CO)OR3、-(SO2)R3、-(SO2)OR3、-烷基-(SO2)R3、-(CO)NR4R5或-(SO2)NR4R5中的一个或两个基团所取代的，
所述“环烷基”、“环烷基烷基”、“芳基”、“杂环基”、“芳基烷基"或“杂环基烷基”分别独立地选自未取代的或被选自氧代、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、被烷基取代的环烷基、-OR3、-SR3、-(CO)OR3、-(SO2)R3、-NR4R5，或-O-烷基-(CO)OR3中的至少一个基团所取代的，或者环上相邻两个碳原子与未取代的或被卤素所取代的-OCH2CH2-或-OCH2O-形成稠环。
优选地，所述第一溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、异丁醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、1,3-二甲基咪唑啉酮、甲基叔丁基醚、乙醚等中的一种或两种或两种以上的组合；
所述第一碱性催化剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱金属醇盐、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)中的至少一种；
所述第二溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、异丁醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、1,3-二甲基咪唑啉酮、甲基叔丁基醚、乙醚等中的一种或两种或两种以上的组合；
所述氧化剂选自双氧水、硝酸、高硼酸钠、吡啶-N-氧化物、氯酸钾、氯酸钠、高氯酸金属盐、氧气、臭氧、氯气、硝酸、卡罗酸、四氧化锇、高碘酸、四醋酸铅、铬酐吡啶、碱性氢氧化铜、活性二氧化锰、二甲基亚砜、三氯化铁、过氧酸及其盐、过氧金属盐、次氯酸金属盐中的至少一种。
优选地，步骤1)中所述的反应温度为0～80℃，反应时间为2～8h；步骤2)中所述的反应温度为0～45℃，反应时间为2～16h。
同时，本发明还提供了一种吡啶类化合物的应用，包括：
a)将如式3所示中间体溶解于第三溶剂中，加入第二催化剂，制备如通式4所示中间体；
b)将如通式4所示中间体、3-氯苯硼酸、第三碱性催化剂与第四溶剂混合，加入钯催化剂，制备如通式5所示中间体；
c)将如通式5所示中间体、醇钠与第五溶剂混合，制备如通式6所示中间体；
d)将如通式6所示中间体、甘氨酸甲酯盐酸盐、第四碱性催化剂和缩合剂加入到第六溶剂中，反应制备如通式7所示中间体；
e)将如通式7所示中间体与第七溶剂混合，加入第五催化剂制备得到式8所示N-(5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基)甘氨酸；
反应式表示如下：
所述R、R’表示分别独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、芳基、芳基烷基中的任意一种基团；
其中：
所述“芳基”或“芳基烷基"分别独立地选自未取代的或被选自氧代、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、被烷基取代的环烷基、-OR3、-SR3、-(CO)OR3、-(SO2)R3、-NR4R5，或-O-烷基-(CO)OR3中的至少一个基团所取代的，或者环上相邻两个碳原子与未取代的或被卤素所取代的-OCH2CH2-或-OCH2O-形成稠环。
优选地，所述第三溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、苯甲醇、卤代乙烷、1-卤代丙烷、2-卤代丙烷、1-卤代丁烷、2-卤代丁烷、卤代叔丁烷或卤苄中的任意一种；所述卤代基团选自氟、氯、溴或碘中的任意一种；
所述第二催化剂选自对甲苯磺酸、硫酸、盐酸、磷酸、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、羰基二咪唑、N,N'-二环己基碳酰亚胺、草酰氯、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱金属醇盐、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯中的至少一种；
所述第四溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、异丁醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、1,3-二甲基咪唑啉酮、甲基叔丁基醚、乙醚等中的一种或两种或两种以上的组合；
所述第三碱性催化剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱金属醇盐、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯中的至少一种；
所述钯催化剂选自氯化钯、氢氧化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、二三苯基膦氯化钯、PdCl2(DPPF)、以及三苯基膦与氯化钯的混合物等中的任意一种；
所述醇钠选自甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠等中的一种；
所述第五溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、异丁醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、1,3-二甲基咪唑啉酮、甲基叔丁基醚、乙醚等中的一种或两种或两种以上的组合；
所述第四碱性催化剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱金属醇盐、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯中的至少一种；
所述第六溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、异丁醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、1,3-二甲基咪唑啉酮、甲基叔丁基醚、乙醚等中的一种或两种或两种以上的组合；
所述缩合试剂选自N,N-羰基二咪唑(CDI)、N,N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBT)或氯化亚砜中的一种或两种或两种以上的组合；
所述第七溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、异丁醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、1,3-二甲基咪唑啉酮、甲基叔丁基醚、乙醚等中的一种或两种或两种以上的组合；
所述第五催化剂选自氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸、次磷酸、对甲苯磺酸、三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、氯化铵、三溴化硼、4-二甲氨基吡啶等中的一种或两种或两种以上的组合。
优选地，步骤a)～步骤e)中所述的反应温度为-30℃～150℃。
优选地，步骤a)～步骤e)中所述的反应时间为2～24h。
在上述通式所示化合物的定义和以下所有结构式中，所用专业术语不论单独使用或者使用在复合词中，代表如下取代基：具有多于两个碳原子的烷基基团可为直链或支链的。如复合词“-烷基-(CO)OR5,”中烷基可为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-C(CH3)2-等。烷基基团为，例如,C1烷基-甲基；C2烷基-乙基；C3烷基-丙基如正丙基或异丙基；C4烷基-丁基如正丁基、异丁基、叔丁基或2-丁基；C5烷基-戊基如正戊基；C6烷基-己基如正已基、异己基和1,3-二甲基丁基。类似地,烯基是例如乙烯基、烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、1-甲基丁-3-烯-1-基和1-甲基丁-2-烯-1-基。炔基是例如乙炔基、炔丙基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、1-甲基丁-3-炔-1-基。多重键可以在每个不饱和基团的任何位置。环烷基是具有例如三至六个碳原子的碳环饱和环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基或环已基。类似地，环烯基是具有例如三至六个碳环成员的单环烯基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环已烯基，其中双键可以在任何位置。卤素为氟、氯、溴或碘。
除非有特别说明的，本发明所述的“芳基”包括但不限于苯基、萘基、蒽基、醌基等；所述“杂环基”不仅包括并不限于饱和或不饱和的非芳族环状基团
等，还包括但不限于芳杂环，即含有例如3至6个环原子且还任选地有苯并环稠合的芳族环状基团，所述环原子中的1至4个(例如1、2、3或4个)杂原子选自氧、氮和硫，如：/>
等；
所述n为0、1、2、3或4。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明的一种吡啶类化合物的制备方法及应用，以2,3-二氟-5-氯吡啶为原料，经过缩合、氧化反应制备3-氟-5-氯吡啶-2-甲酸，再通过酯化、偶联、取代、与甘氨酸甲酯缩合，最后水解制得目标化合物。该方法具有反应选择性好、原料价廉易得、反应过程安全、收率高、纯度高的优点。
2.本发明的一种吡啶类化合物的制备方法及应用，反应条件温和、迅速，转化率高，容易控制，反应选择性好、原料易得、操作简单、产品纯度高、生产成本低、三废少，避免对环境以及操作人员的危害，具有良好的工业化前景，提供了适合工业化大生产的新思路。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1 3-氟-5-氯吡啶-2-甲酸的制备
1)2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氰乙酸乙酯的制备
10.0g 2,3-二氟-5-氯吡啶与8.4g氰乙酸乙酯溶解在40mL乙腈中，降温至0℃，搅拌下慢慢滴加5.7g氢氧化钠与7mL水组成的溶液。滴完后升至40℃搅拌反应2h，降至室温。减压回收溶剂。残余物加100mL冰水搅拌，稀盐酸调至中性，二氯甲烷萃取，有机相水洗，干燥，减压浓缩得到15.0g淡黄色糖浆状物质，收率：92.4％，HPLC＞99％。
2)3-氟-5-氯吡啶-2-甲酸的制备
10.0g 2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氰乙酸乙酯溶解在15mL N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌下滴加120mL次氯酸钠溶液。控制滴加速度，使反应液温度不高于45℃。滴完后于40～45℃搅拌6h，待反应结束后降温至0℃，加15％盐酸调pH至2～3，析出白色固体。抽滤，滤饼用水洗涤，得到6.8g类白色固体，收率94.2％，HPLC＞98.5％。
实施例2 3-氟-5-氯吡啶-2-甲酸的制备
1)2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)丙二氰的制备
15.0g 2,3-二氟-5-氯吡啶与6.9g丙二氰溶解于150mL甲苯中，搅拌下滴加17.0gDBU，反应液升温至80℃搅拌反应4h，降至室温，加稀盐酸调pH≈6，分液。有机相水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到20.0g淡黄色固体，收率100％，HPLC纯度＞95％。
2)3-氟-5-氯吡啶-2-甲酸的制备
20.0g 2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)丙二氰溶解在30mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液中，加入10mL水和8.0g氢氧化钠。升温至45℃，搅拌下分批加入15.0g吡啶-N-氧化物。加完后于40～45℃搅拌16h，待反应结束后减压除去部分溶剂，向残余物中加入100mL冰水，加15％盐酸调pH至2～3，析出白色固体。抽滤，滤饼用水洗涤，得到15.1g类白色固体，收率86.0％，HPLC＞98％。
实施例3 3-氟-5-氯吡啶-2-甲酸的制备
1)2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯的制备
15.0g 2,3-二氟-5-氯吡啶与12.5g氰乙酸乙酯溶解在60mL乙腈中，降温至0℃，搅拌下慢慢滴加8.5g氢氧化钠与10mL水组成的溶液。滴完后升至40℃搅拌反应2h，降至室温。减压回收溶剂。残余物加100mL冰水搅拌，稀盐酸调至中性，二氯甲烷萃取。有机相水洗，干燥，减压浓缩得到22.5g淡黄色糖浆状物质，收率：92.4％，HPLC＞99％。
2)3-氟-5-氯吡啶-2-甲酸的制备
22.0g 2-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)丙二酸二乙酯溶解在30mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入20.0g碳酸钾，搅拌下滴加30mL30％双氧水，控制滴加速度，使反应液温度不高于45℃。加完后于40～45℃搅拌6h，待反应结束后降温，加入100mL冰水，用15％盐酸调pH至2～3，析出白色固体。抽滤，滤饼用水洗涤，得到15.0g类白色固体，收率94.2％，HPLC＞98.5％。
实施例4 3-氟-5-氯吡啶-2-甲酸的制备
1)(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氰基(吡啶鎓-1-基)甲烷的制备
15.0g 2,3-二氟-5-氯吡啶与16.0g N-氰甲基氯化吡啶加入到100mL甲苯中，加入0.5mL水，搅拌下分批加入33.0g粉状碳酸钾，加完后升温至50℃搅拌反应8h，反应液降至室温，过滤，滤液依次用稀盐酸、水洗涤，干燥，减压浓缩，得到淡黄色固体24.2g，收率97.7％，HPLC＞96.5％。
2)3-氟-5-氯吡啶-2-甲酸的制备
10.0g(5-氯-3-氟吡啶-2-基)氰基(吡啶鎓-1-基)甲烷与60mL冰醋酸混合，室温搅拌下通入臭氧2h，反应完全后减压回收溶剂，残余物加水稀释，15％盐酸调pH至2～3，析出固体。抽滤，滤饼水洗，干燥，得到6.4g类白色固体，收率90.3％，HPLC＞98.5％。
实施例5 5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸的制备
1)3-氟-5-氯吡啶-2-甲酸甲酯的制备
15.0g 3-氟-5-氯吡啶-2-甲酸与150mL无水甲醇混合，搅拌下滴加2mL浓硫酸，搅拌回流反应6h，减压浓缩回收溶剂。残余物加水和二氯甲烷稀释，搅拌下慢慢滴加5％氢氧化钠溶液调pH≈9，分液，有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到15.3g类白色固体，收率94.5％，HPLC纯度＞99％。
2)5-(3-氯苯基)-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯的制备
15.0g 3-氟-5-氯吡啶-2-甲酸甲酯、13.0g 3-氯苯硼酸、25g无水碳酸钾、15mL水与150mL N,N-二甲基甲酰胺混合，加入1g PdCl2(DPPF)催化剂，氩气置换，然后于50℃搅拌反应16h。反应结束后减压蒸除大部分溶剂，加入100mL水充分搅拌，乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压浓缩，得到18.2g白色固体，收率86.6％，HPLC＞98.5％。
3)5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸的制备
18.0g 5-(3-氯苯基)-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯溶解于50mL N,N-二甲基乙酰胺中，搅拌下加入6.6g甲醇钠，然后升温至80℃搅拌反应6h。反应完全后，向反应液中加入150mL水，充分搅拌2h，二氯甲烷洗涤。水相用盐酸慢慢调pH≈3，乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到类白色固体15.9g，收率89.0％，MS(m/z):264(M+1)+，266(M+3)+。
实施例6 5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸的制备
1)3-氟-5-氯吡啶-2-甲酸乙酯的制备
15.0g 3-氟-5-氯吡啶-2-甲酸溶解于150mL无水乙醇中，降温至0℃，搅拌下慢慢滴加15mL氯化亚砜，滴完升温回流至反应完全。减压蒸除溶剂，残余物加50mL水和50mL二氯甲烷稀释，搅拌下慢慢滴加氢氧化钠溶液调pH≈9，分液。有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到16.8g类白色固体，收率96.6％，HPLC纯度＞98.5％。
2)5-(3-氯苯基)-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯的制备
16.0g 3-氟-5-氯吡啶-2-甲酸乙酯、13.0g 3-氯苯硼酸、25g无水碳酸钾、15mL水与150mL N,N-二甲基甲酰胺混合，加入1.5g四三苯基膦钯催化剂，氩气置换，然后于50℃搅拌反应16h。反应完全后，减压蒸除大部分溶剂，加入100mL水，充分搅拌，乙酸乙酯萃取。有机相依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压浓缩，得到18.7g白色固体，收率85.1％，HPLC＞98.5％。
3)5-(3-氯苯基)-3-乙氧基吡啶-2-甲酸的制备
搅拌下将2.3g金属钠加入到50mL无水乙醇中，待反应完全后加入18.7g 5-(3-氯苯基)-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯，然后升温至80℃搅拌反应16h。反应完全后，向反应液中加入100mL水，充分搅拌2h，然后用二氯甲烷洗涤。水相用盐酸慢慢调pH≈3，乙酸乙酯萃取。有机相依次水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到类白色固体15.9g，收率89.0％。
实施例7 N-(5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基)甘氨酸的制备
1)N-(5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯的制备
10.0g 5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-甲酸、5.0g甘氨酸甲酯盐酸盐、10g二异丙基乙胺与100mL乙腈混合，降温至0℃，分批慢慢加入6.5g羰基二咪唑。加完后升至室温搅拌16h。反应完全后，减压浓缩，残余物加水和乙酸乙酯稀释，分液，有机相水洗，饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压浓缩，得到11.5g类白色固体，收率90.6％，HPLC纯度＞98.5％。
2)N-(5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基)甘氨酸的制备
11.5g N-(5-(3-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯溶解于100mL二氯甲烷中，降温至-30℃，慢慢滴加50g三溴化硼，滴完后0℃保温反应8h，反应完全后减压回收溶剂和过量的三溴化硼，残余物加水稀释，充分搅拌后滴加盐酸调pH≈2，抽滤，粗品重结晶得到白色固体7.3g，收率69.3％，HPLC纯度＞99％。
实施例8 N-(5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基)甘氨酸的制备
1)N-(5-(3-氯苯基)-3-乙氧基吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯的制备
15.0g 5-(3-氯苯基)-3-乙氧基吡啶-2-甲酸、7.0g甘氨酸甲酯盐酸盐、12.0g三乙胺加入至50mL N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌下慢慢加入12.5g N,N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)，充分搅拌2h。反应完全后，向反应液中加水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相依次用稀盐酸、水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压浓缩，得到17g类白色固体，收率90.2％。
2)N-(5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基)甘氨酸的制备
17.0g N-(5-(3-氯苯基)-3-乙氧基吡啶-2-羰基)甘氨酸甲酯、15.0g无水三氯化铝、0.1g DMAP加入到100mL DMSO中，20℃搅拌反应6h。反应完全后，向反应液中加冰水淬灭，充分搅拌后滴加盐酸调pH≈2，抽滤，粗品重结晶得到白色固体10.6g，收率70.9％，HPLC纯度＞98.5％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (7)
1.一种吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，包括：
1)将2,3-二氟-5-氯吡啶与如通式1所示化合物溶解于第一溶剂中，加入第一碱性催化剂，反应得到如通式2所示中间体；
2)将如通式2所示中间体溶解于第二溶剂中，加入氧化剂，反应得到如式3所示吡啶类化合物；
反应式表示如下：
所述R1、R2表示分别独立地选自氢、氰基、硝基、氟、氯、溴、碘、C1～8烷基、C2～8烯基、C2～8炔基、甲酰基烷基、氰基烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、R3-(CO)-NR4R5-、R3-S(O)n-(烷基)-、R3-O-(烷基)n-、R3-(CO)-(烷基)n-、R3-O-(烷基)n-(CO)-、R3-(CO)-O-(烷基)n-、R3-S-(CO)-(烷基)n-、R3-O-(CO)-(烷基)n-或R3-O-(CO)-O-(烷基)n-的基团中的任意一种基团；
其中：
所述“烷基”、“烯基”或“炔基”分别独立地选自未取代的或被卤素、烷氧基或烷氧羰基中的至少一个基团所取代的，
所述“氨基烷基”或“氨基羰基烷基”分别独立地选自未取代的或被选自-R3、-OR3、-(CO)OR3、-烷基-(CO)OR3、-(SO2)R3、-(SO2)OR3、-烷基-(SO2)R3、-(CO)NR4R5或-(SO2)NR4R5中的一个或两个基团所取代的，
所述“环烷基”、“环烷基烷基”、“芳基”、“杂环基”、“芳基烷基"或“杂环基烷基”分别独立地选自未取代的或被选自氧代、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、被烷基取代的环烷基、-OR3、-SR3、-(CO)OR3、-(SO2)R3、-NR4R5，或-O-烷基-(CO)OR3中的至少一个基团所取代的，或者环上相邻两个碳原子与未取代的或被卤素所取代的-OCH2CH2-或-OCH2O-形成稠环。
2.根据权利要求1所述的一种吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、异丁醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、1,3-二甲基咪唑啉酮、甲基叔丁基醚、乙醚等中的一种或两种或两种以上的组合；
所述第一碱性催化剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱金属醇盐、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)中的至少一种；
所述第二溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、异丁醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、1,3-二甲基咪唑啉酮、甲基叔丁基醚、乙醚等中的一种或两种或两种以上的组合；
所述氧化剂选自双氧水、硝酸、高硼酸钠、吡啶-N-氧化物、氯酸钾、氯酸钠、高氯酸金属盐、氧气、臭氧、氯气、硝酸、卡罗酸、四氧化锇、高碘酸、四醋酸铅、铬酐吡啶、碱性氢氧化铜、活性二氧化锰、二甲基亚砜、三氯化铁、过氧酸及其盐、过氧金属盐、次氯酸金属盐中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的一种吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的反应温度为0～80℃，反应时间为2～8h；步骤2)中所述的反应温度为0～45℃，反应时间为2～16h。
4.根据权利要求1～3任一项所述的一种吡啶类化合物的制备方法制备得到的吡啶类化合物的应用，其特征在于，包括：
a)将如式3所示中间体溶解于第三溶剂中，加入第二催化剂，制备如通式4所示中间体；
b)将如通式4所示中间体、3-氯苯硼酸、第三碱性催化剂与第四溶剂混合，加入钯催化剂，制备如通式5所示中间体；
c)将如通式5所示中间体、醇钠与第五溶剂混合，制备如通式6所示中间体；
d)将如通式6所示中间体、甘氨酸甲酯盐酸盐、第四碱性催化剂和缩合试剂加入到第六溶剂中，反应制备如通式7所示中间体；
e)将如通式7所示中间体与第七溶剂混合，加入第五催化剂制备得到式8所示N-(5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基)甘氨酸；
反应式表示如下：
所述R、R’表示分别独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、芳基、芳基烷基中的任意一种基团；
其中：
所述“芳基”或“芳基烷基"分别独立地选自未取代的或被选自氧代、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、环烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、被烷基取代的环烷基、-OR3、-SR3、-(CO)OR3、-(SO2)R3、-NR4R5，或-O-烷基-(CO)OR3中的至少一个基团所取代的，或者环上相邻两个碳原子与未取代的或被卤素所取代的-OCH2CH2-或-OCH2O-形成稠环。
5.根据权利要求4所述的一种吡啶类化合物的制备方法制备得到的吡啶类化合物的应用，其特征在于，所述第三溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、苯甲醇、卤代乙烷、1-卤代丙烷、2-卤代丙烷、1-卤代丁烷、2-卤代丁烷、卤代叔丁烷或卤苄中的任意一种；所述卤代基团选自氟、氯、溴或碘中的任意一种；
所述第二催化剂选自对甲苯磺酸、硫酸、盐酸、磷酸、氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、羰基二咪唑、N,N'-二环己基碳酰亚胺、草酰氯、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱金属醇盐、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯中的至少一种；
所述第四溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、异丁醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、1,3-二甲基咪唑啉酮、甲基叔丁基醚或乙醚中的一种或两种或两种以上的组合；
所述第三碱性催化剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱金属醇盐、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯中的至少一种；
所述钯催化剂选自氯化钯、氢氧化钯、醋酸钯、四三苯基膦钯、二三苯基膦氯化钯、PdCl2(DPPF)、以及三苯基膦与氯化钯的混合物等中的任意一种；
所述醇钠选自甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠等中的一种；
所述第五溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、异丁醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、1,3-二甲基咪唑啉酮、甲基叔丁基醚、乙醚等中的一种或两种或两种以上的组合；
所述第四碱性催化剂选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属醋酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属磷酸氢盐、碱金属醇盐、三乙胺、二异丙基乙胺或1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯中的至少一种；
所述第六溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、异丁醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、1,3-二甲基咪唑啉酮、甲基叔丁基醚、乙醚等中的一种或两种或两种以上的组合；
所述缩合试剂选自N,N-羰基二咪唑、N,N'-二环己基碳酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或氯化亚砜中的一种或两种或两种以上的组合；
所述第七溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、异丁醇、正丁醇、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、环丁砜、1,3-二甲基咪唑啉酮、甲基叔丁基醚、乙醚等中的一种或两种或两种以上的组合；
所述第五催化剂选自氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸、次磷酸、对甲苯磺酸、三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、氯化铵、三溴化硼、4-二甲氨基吡啶等中的一种或两种或两种以上的组合。
6.根据权利要求4所述的一种吡啶类化合物的制备方法制备得到的吡啶类化合物的应用，其特征在于，步骤a)～步骤e)中所述的反应温度为-30℃～150℃。
7.根据权利要求4所述的一种吡啶类化合物的制备方法制备得到的吡啶类化合物的应用，其特征在于，步骤a)～步骤e)中所述的反应时间为2～24h。
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