CN102596912B - 制备1,3-二取代吡唑化合物的方法 - Google Patents
制备1,3-二取代吡唑化合物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102596912B CN102596912B CN201080050141.4A CN201080050141A CN102596912B CN 102596912 B CN102596912 B CN 102596912B CN 201080050141 A CN201080050141 A CN 201080050141A CN 102596912 B CN102596912 B CN 102596912B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- methyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 1,3-disubstituted pyrazole compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 243
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 78
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 103
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 61
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 21
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 19
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- BLUOWRLMTJHKTC-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazol-1-ium formate Chemical class [O-]C=O.[NH2+]1C=CC=N1 BLUOWRLMTJHKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 1-Heptene Chemical group CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 203
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 45
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 33
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RDGAINUSZOZWBJ-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethyl)-3-methylcyclohex-4-ene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound FC(C1(CC(C(=O)O)(C=CC1)C)C(=O)O)F RDGAINUSZOZWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 15
- MSNUFQLXHYSSRD-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCCF MSNUFQLXHYSSRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 10
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 9
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 7
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 6
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical group [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 0 *c1c[n](*)nc1* Chemical compound *c1c[n](*)nc1* 0.000 description 3
- CYRIPTOKICWACQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-oxobutanoic acid Chemical class CC(=O)C(F)C(O)=O CYRIPTOKICWACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-pentene Chemical compound CC(C)CC=C WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003902 SiCl 4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- XOYLJNJLGBYDTH-UHFFFAOYSA-M chlorogallium Chemical compound [Ga]Cl XOYLJNJLGBYDTH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JHPBVORIWHFCDS-UHFFFAOYSA-N (3-diphenylphosphanyl-2,2-dimethylpropyl)-diphenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CC(C)(C)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JHPBVORIWHFCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 2-butyne Chemical compound CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWUVJRULCWHUSA-UHFFFAOYSA-N 2MP Natural products CCCC(C)=C WWUVJRULCWHUSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910016569 AlF 3 Inorganic materials 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018287 SbF 5 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKBNUNIVNISNDB-UHFFFAOYSA-N [Cl].FC Chemical compound [Cl].FC ZKBNUNIVNISNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical group CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical class [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl ethyl ether Chemical compound CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N (Z)-3-aminoacrylic acid Chemical compound N\C=C/C(O)=O YTLYLLTVENPWFT-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006060 1,1-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006034 1,2-dimethyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006035 1,2-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006063 1,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006066 1,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000006080 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006036 1-ethyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006081 1-ethyl-2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006082 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006037 1-ethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006075 1-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- BBQQEMXFEYVNRF-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropyrazole Chemical class FN1C=CC=N1 BBQQEMXFEYVNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006030 1-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006052 1-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006055 1-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PFFIDZXUXFLSSR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-N-[2-(4-methylpentan-2-yl)-3-thienyl]-3-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound S1C=CC(NC(=O)C=2C(=NN(C)C=2)C(F)(F)F)=C1C(C)CC(C)C PFFIDZXUXFLSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004806 1-methylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000006067 2,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorophenylpiperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1Cl UDQMXYJSNNCRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006070 2,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OWWIWYDDISJUMY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbut-1-ene Chemical group CC(C)C(C)=C OWWIWYDDISJUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004795 2-chloro-2,2-difluoroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004779 2-chloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)Cl 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006078 2-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- NKTDTMONXHODTI-UHFFFAOYSA-N 2-pentyne Chemical compound CCC#CC NKTDTMONXHODTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- CXDHJGCWMIOAQP-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC(C=2C=NC=CC=2)=N1 CXDHJGCWMIOAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SZTRCMOSUUQMBM-UHFFFAOYSA-N 2h-azepine Chemical compound C1C=CC=CC=N1 SZTRCMOSUUQMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTDZGXBTXBEZDN-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-N-(9-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaphthalen-5-yl)-1-methylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CC(C)C1C2CCC1C1=C2C=CC=C1NC(=O)C1=CN(C)N=C1C(F)F XTDZGXBTXBEZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JXOVILXSQJGWMC-UHFFFAOYSA-N 3-dichlorophosphoryl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound ClP(Cl)(=O)N1CCOC1=O JXOVILXSQJGWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006054 3-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006057 3-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-1-ene Chemical compound CC(C)C=C YHQXBTXEYZIYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001331 3-methylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AURDEEIHMPRBLI-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1.CC1=CC=CN=C1 AURDEEIHMPRBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006058 4-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SLMFWJQZLPEDDU-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-2-yne Chemical compound CC#CC(C)C SLMFWJQZLPEDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJRGWIOMYBEUFK-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1.CC1=CC=NC=C1 DJRGWIOMYBEUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005738 Bixafen Substances 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005799 Isopyrazam Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910018286 SbF 6 Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000909 amidinium group Chemical group 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005235 azinium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- LDLMOOXUCMHBMZ-UHFFFAOYSA-N bixafen Chemical compound FC(F)C1=NN(C)C=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LDLMOOXUCMHBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N bromotrifluoromethane Chemical compound FC(F)(F)Br RJCQBQGAPKAMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004773 chlorofluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- RSJBEKXKEUQLER-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl(3-dicyclohexylphosphanylpropyl)phosphane Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)CCCP(C1CCCCC1)C1CCCCC1 RSJBEKXKEUQLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N dicyclomine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CCCCC1C1(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)CCCCC1 GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULCQLKLSKPUXQR-UHFFFAOYSA-N difluoromethanamine Chemical compound NC(F)F ULCQLKLSKPUXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- MELUCTCJOARQQG-UHFFFAOYSA-N hex-2-yne Chemical compound CCCC#CC MELUCTCJOARQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N iso-butene Natural products CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- UJNZOIKQAUQOCN-UHFFFAOYSA-N methyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C)C1=CC=CC=C1 UJNZOIKQAUQOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- JKDRQYIYVJVOPF-FDGPNNRMSA-L palladium(ii) acetylacetonate Chemical compound [Pd+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O JKDRQYIYVJVOPF-FDGPNNRMSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N pent-2-ene Chemical compound CCC=CC QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 1
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
一种制备1,3-二取代吡唑化合物的方法。
Description
本发明涉及一种制备式I化合物的方法：
其中
X为氢，支化或未支化C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C3-C8炔基，C3-C8环烷基，芳基或杂芳基，其中
芳基或杂芳基未被取代或任选包含一个或多个相互独立地选自C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C3-C8环烷基、链烯基、芳基、腈和羧酸酯的取代基；或
CX1X2X3基团，其中
X1、X2和X3各自独立地为氢、氟或氯，其中X1还可以为C1-C6烷基
或C1-C4卤代烷基；或
R6为支化或未支化C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C3-C8炔基，C3-C8环烷基，芳基或杂芳基，其中
芳基或杂芳基未被取代或任选包含一个或多个相互独立地选自卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C3-C8环烷基、链烯基、芳基、腈、羧酸酯和醛的取代基；
R8为氢、甲基、羟基亚甲基、卤素、CHO、CN、NO2或CO2R8a基团，其中
R8a为C5-C6环烷基、任选取代的苯基或可以任选被C1-C4烷氧基、苯基或C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基。
式I的吡唑类对于许多活性药物成分和作物保护活性成分，尤其是1,3-二取代的吡唑-4-基甲酰苯胺是重要的原料，例如如US 5,498,624，EP545099A1，EP 589301A1，WO 92/12970，WO 03/066610，WO2006/024389，WO 2007/003603，WO 2007/006806中所述。
式I的1,3-二取代吡唑化合物通常通过用取代的肼化合物环化合适的1,3-二官能化合物或者通过使1,3-二官能化合物与肼反应，然后烷基化以在氮(1位)上引入取代基而制备。该程序中的主要缺点是用取代肼化合物环化1,3-二官能化合物缺乏区域选择性并且吡唑类的N-烷基化也缺乏区域选择性，因而在两种情况下不仅形成所需吡唑化合物，而且形成1,5-取代化合物。
与缺乏选择性导致收率损失这一事实无关，式I的1,3-异构体和式I'的1,5-异构体通常仅能困难地分离。因此，为了获得可接受的选择性，这些反应必须在低温下进行，这显著提高设备复杂性。此外，在冷条件下区域选择性也并不完全令人满意。
US 5,498,624尤其描述了一种制备(3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基)甲酸酯的方法，其中用甲基肼环化α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸酯，得到吡唑化合物。WO 92/12970公开了一种类似方法，其中使4,4-二氟-3-氧代丁酸酯逐步与原甲酸三乙酯和甲基肼反应，形成作为中间体的乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸酯。所需异构体的选择性并不令人满意。
WO 2003/051820和WO 2005/042468描述了用烷基肼环化2-卤代酰基-3-氨基丙烯酸酯，得到1-烷基-3-卤代烷基吡唑-4-甲酸酯。所需异构体的选择性并不令人满意。
WO 2008/022777描述了一种制备1-取代的3-(二卤甲基)吡唑-4-羧酸酯的方法，其中使可以通过使α-(卤代甲基)二氟甲基胺与丙烯酸酯在路易斯酸存在下反应而得到的插烯脒(vinylogous amidinium)盐与取代的肼反应。所需异构体的选择性并不令人满意。
因此，本发明的目的是提供一种制备开头所述式I的1,3-二取代吡唑化合物的方法，该方法以高收率和良好选择性提供所需式I的1,3-异构体。
已经发现惊人的是当使下文所述式II的合适缩醛胺(aminal)化合物与下文所述的反应时可以以简单方式对所需1,3-异构体以高收率和高区域选择性制备开头所定义的式I的1,3-二取代吡唑化合物。
因此，本发明涉及一种制备开头所定义的式I的1,3-二取代吡唑化合物的方法，该方法包括下列步骤：
(i)使式II化合物与式III化合物反应：
其中
X、R6和R8各自如对式I所定义；
R1、R2、R3、R3a、R4、R5和R7各自独立地为氢，支化或未支化C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C3-C8炔基，C3-C8环烷基，芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基未被取代或任选包含一个或多个相互独立地选自卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C3-C8环烷基、链烯基、芳基、腈、羧酸酯和醛的取代基；
Y为氧、NRy1基团或[NRy2Ry3]+Z-基团，其中
Ry1、Ry2和Ry3各自独立地为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、任选取代的苯基或任选取代的苯基-C1-C4烷基，或者Ry2和Ry3与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环，所述杂环除了氮原子外还可以包含另外1或2个选自N、O和S的杂原子作为环成员，和
Z-为阴离子；
R9为卤素、OR9a、SR9a或NR9bR9c基团，其中
R9a、R9b和R9c各自独立地为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、任选取代的苯基或任选取代的苯基-C1-C4烷基，或者R9b和R9c与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环，所述杂环除了氮原子外还可以包含另外1或2个选自N、O和S的杂原子作为环成员；或
CX1X2X3基团，其中
X1、X2和X3各自独立地为氢、氟或氯，其中X1还可以为C1-C8烷基
或C1-C4卤代烷基；
R10为氢、卤素或C1-C8烷基；
(ii)用酸处理所得反应产物，任选在水存在下处理。
本发明方法非常有利，因为所需1,3-二取代吡唑基于所需式I的1,3-异构体以高收率和高区域选择性制备。
诸如表述“卤素”一样的用于各变量定义中的有机基团的术语为代表这些有机单元组的各成员的集合性术语。
前缀Cx-Cy表示特定情况下的可能碳原子数。
卤素：氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯或溴；
烷基以及复合基团如烷氧基、烷基氨基、烷氧羰基的烷基结构部分：具有1-4、1-6或1-8个碳原子的饱和直链或支化烃基，例如C1-C6烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；
卤代烷基：具有1-2、1-4、1-6或1-8个碳原子的直链或支化烷基(如上所述)，其中这些基团中的部分或所有氢原子被如上所述的卤原子替代。在一个实施方案中，烷基被特定卤原子，优选氟、氯或溴取代至少一次或完全取代。在另一实施方案中，烷基被不同卤原子部分或完全卤代；在混合卤素取代的情况下，优选氯和氟的组合。特别优选C1-C3卤代烷基，更优选C1-C2卤代烷基，如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基或1,1,1-三氟丙-2-基；
链烯基以及还有复合基团如链烯氧基中的链烯基结构部分：具有2-4、2-6或2-8个碳原子和在任意位置的一个双键的不饱和直链或支化烃基。根据本发明，可能优选使用小链烯基，如C2-C4链烯基；另一方面，还可能优选使用更大链烯基，如C5-C8链烯基。链烯基的实例例如为C2-C6链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基；
炔基和复合基团中的炔基结构部分：具有2-4、2-6或2-8个碳原子和在任意位置的一个或两个叁键的直链或支化烃基，例如C2-C6炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基；
环烷基以及还有在复合基团中的环烷基结构部分：具有3-8个，尤其是3-6个碳环成员的单环或双环饱和烃基，例如C3-C6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。双环基团的实例包括双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.2.1]辛基。就此而言，任选取代的C3-C8环烷基是指具有3-8个碳原子的环烷基，其中至少一个氢原子，例如1、2、3、4或5个氢原子被在反应条件下呈惰性的取代基替代。惰性取代基的实例是CN、C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基和C1-C4烷氧基-C1-C6烷基；
烷氧基：经由氧连接的优选具有1-8个，更优选2-6个碳原子的如上所定义的烷基。实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基，以及例如还有戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基；
卤代烷氧基：如上所定义的烷氧基，其中这些基团中的部分或所有氢原子如上面在卤代烷基下所述被卤原子，尤其是氟、氯或溴替代。实例是OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2Cl、OCHCl2、OCCl3、氯氟甲氧基、二氯一氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、OC2F5、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、OCH2-C2F5、OCF2-C2F5、1-(CH2F)-2-氟乙氧基、1-(CH2Cl)-2-氯乙氧基、1-(CH2Br)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基或九氟丁氧基；以及还有5-氟戊氧基、5-氯戊氧基、5-溴戊氧基、5-碘戊氧基、十一氟戊氧基、6-氟己氧基、6-氯己氧基、6-溴己氧基、6-碘己氧基或十二氟己氧基；
6-10员芳基：具有6、7、8、9或10个碳原子的芳族环。优选芳基的实例是苯基或萘基；
任选取代的苯基：未取代的苯基或带有1、2、3、4或5个，尤其是1、2或3个在反应条件下呈惰性的取代基的苯基。惰性取代基的实例是卤素，尤其是氟、氯或溴，CN，NO2，C1-C6烷基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C4卤代烷基，C1-C6烷氧基，C3-C6环烷基和C1-C4烷氧基-C1-C6烷基；
任选取代的苯基-C1-C6烷基：其中氢原子之一被任选取代的苯基替代的C1-C6烷基。实例是苄基、4-甲基苄基、苯乙基等；
含有1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子的5、6、7、8员饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环可以经由碳原子或者若存在的话则经由氮原子连接。尤其是：
-包含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5或6员饱和或部分不饱和杂环：例如除了碳环成员外还包含1、2或3个氮原子和/或1个氧或硫原子或1或2个氧和/或硫原子的单环饱和或部分不饱和杂环，例如2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异唑烷基、4-异唑烷基、5-异唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-唑烷基、4-唑烷基、5-唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1,2,4-二唑烷-3-基、1,2,4-二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,3,4-二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-2-基、2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-异唑啉-3-基、3-异唑啉-3-基、4-异唑啉-3-基、2-异唑啉-4-基、3-异唑啉-4-基、4-异唑啉-4-基、2-异唑啉-5-基、3-异唑啉-5-基、4-异唑啉-5-基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢唑-2-基、2,3-二氢唑-3-基、2,3-二氢唑-4-基、2,3-二氢唑-5-基、3,4-二氢唑-2-基、3,4-二氢唑-3-基、3,4-二氢唑-4-基、3,4-二氢唑-5-基、3,4-二氢唑-2-基、3,4-二氢唑-3-基、3,4-二氢唑-4-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1,3-二烷-5-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-六氢哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基、4-六氢嘧啶基、5-六氢嘧啶基、2-哌嗪基、1,3,5-六氢三嗪-2-基和1,2,4-六氢三嗪-3-基以及还有对应的亚基；
-包含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的7员饱和或部分不饱和杂环：例如除了碳环成员外还包含1、2或3个氮原子和/或1个氧或硫原子或1或2个氧和/或硫原子的具有7个环成员的单环和双环杂环，例如四-和六氢氮杂基，如2,3,4,5-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，3,4,5,6-四氢[2H]氮杂-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，2,3,4,7-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，2,3,6,7-四氢[1H]氮杂-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，六氢氮杂-1-、-2-、-3-或-4-基，四-和六氢氧杂基(oxepinyl)如2,3,4,5-四氢[1H]氧杂-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，2,3,4,7-四氢[1H]氧杂-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，2,3,6,7-四氢[1H]氧杂-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，六氢氮杂-1-、-2-、-3-或-4-基，四-和六氢-1,3-二氮杂基，四-和六氢-1,4-二氮杂基，四-和六氢-1,3-氧氮杂基(oxazepinyl)，四-和六氢-1,4-氧氮杂基，四-和六氢-1,3-二氮杂基，四-和六氢-1,4-二氧杂基以及对应的亚基；
任选取代的杂环：经由环氮原子键合且具有5、6、7或8个环原子的饱和杂环，其中除了氮原子外，环原子未被取代或还进一步带有1、2、3、4或5个，尤其是1、2或3个在反应条件下呈惰性的取代基。惰性取代基的实例是CN、C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基和C1-C4烷氧基-C1-C6烷基。该杂环除了在1位的氮原子和环碳原子外还可以另外包含1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子。N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环实例是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基和N-甲基哌嗪-1-基；
烷硫基：经由S原子连接的如上所定义的烷基；
氨基：经由N原子连接的NR1R2基团，其中R1和R2可以为如上所定义的烷基、芳基或杂芳基；
烷基氨基：经由N原子连接的如上所定义的烷基；
卤代烷硫基：经由S原子连接的如上所定义的卤代烷基；
羟基：经由O原子连接的OH基团；
腈：经由C原子连接的CN基团；
醛：经由C原子连接的CHO基团；
羧酸酯：经由C原子连接的COOR1基团，其中R1可以为如上所定义的烷基、芳基或杂芳基；
巯基：经由S原子连接的SH基团。
本发明方法尤其适合制备如下式I化合物，其中X为CX1X2X3基团，其中X1、X2和X3各自如上所定义。更具体而言，X1和X2基团中的至少一个不为氢。更具体而言，X1和X2各自为氟。X3优选为氢、氟或氯。优选的CX1X2X3基团实例为二氯甲基、氯氟甲基、二氟甲基、一氯二氟甲基和三氟甲基。在具体实施方案中，X为CHF2基团。
此外，本发明方法尤其适合制备其中R6为C1-C8烷基，特别是C1-C6烷基的式I化合物。更具体而言，本发明方法尤其适合制备其中R6为C1-C3烷基的式I化合物。优选取代基的实例是甲基、乙基、丙基。在特殊实施方案中，R6为甲基。
本发明的优选实施方案涉及制备如下式I的吡唑化合物，其中R8为CN基团或尤其是COOR8a，其中R8a如上所定义且特别为C1-C6烷基，尤其是C1-C4烷基。
本发明的另一实施方案涉及制备其中R8为氢的式I的吡唑化合物。
如上所定义的式I的吡唑化合物通过使用式II化合物和式III化合物制备。
如上所定义的式I的吡唑化合物优选通过使用如下的式II化合物制备，其中R1、R2、R3、R3a、R4和R5各自独立地为未被取代或任选包含包含一个或多个相互独立地选自卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C3-C8环烷基、链烯基、芳基、腈、羧酸酯或醛的取代基的芳基。更具体而言，如上所定义的式I的吡唑化合物通过使用如下式II化合物制备，其中R1、R3和R4各自为未被取代或任选包含一个或多个如上所定义的取代基的芳基且R2、R3a和R5各自为氢。优选芳基取代基的实例是苯基、4-甲氧基苯基、2-呋喃基和2-噻吩基。在特定实施方案中，R1、R3和R4各自为苯基且R2、R3a和R5各自为氢。
如上所定义的式I的吡唑化合物优选通过使用其中R6和R7各自为C1-C8烷基，特别是C1-C6烷基的式II化合物制备。更具体而言，如上所定义的式I的吡唑化合物优选通过使用其中R6和R7各自为C1-C3烷基的式II化合物制备。优选取代基的实例是甲基、乙基、丙基。在具体实施方案中，R6和R7各自为甲基。
在本发明的第一实施方案中，式I的吡唑化合物通过使用其中Y为氧且R10为氢的式III化合物制备。该类化合物在下文也称为化合物IIIa。其中R8为COOR8a基团且其中R8a如上所定义，尤其是C1-C6烷基，尤其为C1-C4烷基的式IIIa化合物在下文也称为化合物IIIa.1。其中R8为氢的式IIIa化合物在下文也称为化合物IIIa.2。
在式IIIa、IIIa.1和IIIa.2中，R9和X各自如上所定义。
更具体而言，在式IIIa、IIIa.1和IIIa.2中的X为CX1X2X3基团，其中X1、X2和X3各自如上所定义。X1和X2基团中的至少一个尤其不为氢。更具体而言，X1和X2各自为氟。X3优选为氢、氟或氯。特别优选的CX1X2X3基团实例为二氯甲基、三氟甲基、一氯二氟甲基、氟氯甲基和二氟甲基。在具体实施方案中，X为CHF2基团。
在本发明的第二实施方案中，式I的吡唑化合物通过使用其中Y为[NRy2Ry3]+Z基团且R10为氢的式III化合物制备。该类化合物在下文也称为化合物IIIb。其中R8为COOR8a基团且其中R8a如上所定义，尤其是C1-C6烷基的式IIIb化合物在下文也称为化合物IIIb.1。其中R8为氢的式IIIa化合物在下文也称为化合物IIIb.2。
在式IIIb、IIIb.1和IIIb.2中，Ry2、Ry3、Z、R9和X各自如上所定义。
更具体而言，在式IIIb、IIIb.1和IIIb.2中的X为CX1X2X3基团，其中X1、X2和X3各自如上所定义。更具体而言，X1和X2基团中至少一个不为氢。更具体而言，X1和X2各自为氟。X3优选为氢、氟或氯。特别优选的CX1X2X3基团实例为三氟甲基、一氯二氟甲基、氟氯甲基和二氟甲基。更具体而言，在式IIIb、IIIb.1和IIIb.2中的CX1X2X3基团为CHClF或CHF2。
Ry2和Ry3尤其为C1-C4烷基，尤其是甲基。
Z-为阴离子或阴离子等价物，优选衍生于路易斯酸如MgF2、BF3、BCl3、AlCl3、AlF3、ZnCl2、PF5、SbF5、BiCl3、GaCl3、SnCl4或SiCl4，例如为氟化物、[MgF3]-、[BF4]-、[BCl3F]-、[AlF4]-、[AlCl3F]-、[ZnCl2F]-、[PF6]-、[SbF6]-、[BiCl3F]-、[GaCl3F]-、[SnCl4F]-或[SiCl4F]-。
在本发明方法的第一方案中，式III、IIIa、IIIa.1和IIIa.2、IIIb、IIIb.1以及IIIb.2中的R9为OR9a基团。此时R9a如上所定义且特别为C1-C4烷基，尤其是甲基或乙基。
在本发明方法的第二方案中，式III、IIIa、IIIa.1和IIIa.2、IIIb、IIIb.1以及IIIb.2中的R9为NR9bR9c基团。在该基团中，R9b和R9c各自如上所定义，特别是C1-C4烷基，尤其是甲基或乙基，或者R9b和R9c与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和杂环，该杂环除了氮原子外还可以另外具有1或2个选自N、O和S的杂原子作为环原子且可以任选带有1或2个C1-C4烷基。后一环状NR9bR9c基团的实例为吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
在本发明方法的步骤(i)中，使式II化合物与式III化合物通常在-20°C至180°C，尤其是20-100°C的温度下反应。
对于该反应，化合物II和III优选以对应于该反应的化学计量的比例使用，但也可以偏离该化学计量。化合物I与化合物III的摩尔比通常为5:1-1:5，常常为3:1-1:3，尤其是2:1-1:2。
在步骤(i)中的反应通常在惰性有机溶剂中进行。惰性有机溶剂的实例尤其是非质子有机溶剂如芳烃和卤代烃，例如苯、甲苯、二甲苯类、枯烯、氯苯和叔丁基苯，环状或无环醚类如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、叔丁基乙基醚、四氢呋喃(THF)或二烷，腈类如乙腈和丙腈，脂族卤代烃如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷及其混合物。
对于式II化合物与式III化合物的反应而言，通常的程序是合并优选呈在上述惰性有机溶剂中的溶液形式的式II化合物和优选同样以在上述惰性有机溶剂中的溶液形式使用的式III化合物。此时可以首先将式II化合物作为在有机溶剂中的溶液加入并且可以加入化合物II，优选作为溶液加入。或者可以首先将化合物III作为在有机溶剂中的溶液加入并且可以加入式I化合物，优选作为溶液加入。式II化合物和式III化合物可以在上述温度范围内合并。该程序通常是在20-80°C的温度下合并化合物II和III。反应时间通常为0.5-15小时。
在步骤(ii)中，该反应在酸，尤其是布朗斯台德酸存在下进行。优选的酸在25°C下在稀(例如0.01M)水溶液中具有的pKa不超过4，尤其不超过3或者不超过2。优选的酸是氢卤酸如HF、HCl和HBr，尤其呈其水溶液形式，硫酸，磷酸，HBF4，以及有机磺酸，例如式Ar-SO3H的芳族磺酸，其中Ar为任选取代的苯基，如苄基磺酸和对甲苯磺酸，以及还有脂族磺酸如甲磺酸、乙磺酸和三氟甲磺酸。同样合适的是脂族和芳族羧酸如甲酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、水杨酸和2-氯苯甲酸。应理解的是上述酸的混合物也合适。
对于在步骤(ii)中的反应，催化量的酸通常足够。然而，该酸还可以以化学计算量或超化学计算量使用。该酸通常以0.01-10mol，尤其是0.02-5mol/mol化合物II的量使用，或者在就地制备化合物II的情况下以0.01-10mol，尤其是0.02-2mol/mol化合物II的量使用。
在步骤(ii)中的反应通常在有机溶剂或溶剂混合物存在下进行。适合在步骤(ii)中的反应的有机溶剂是质子极性溶剂，例如具有优选1-4个碳原子的脂族醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇，或羧酸如乙酸，或芳族极性溶剂如芳族烃类如苯、甲苯、二甲苯类、枯烯、氯苯、硝基苯或叔丁基苯，非质子极性溶剂，例如环状或无环醚类如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、叔丁基乙基醚、四氢呋喃(THF)或二烷，环状或无环酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或四甲基脲，或脂族腈类如乙腈或丙腈，以及上述溶剂的混合物。
在本发明方法的步骤(ii)中的反应通常在0-150°C，尤其是10-80°C的温度下进行。反应时间通常为0.1-15小时。
在步骤(ii)中以高收率得到所需1,3-二取代吡唑化合物I。
所需吡唑化合物I可以通过常规方法借助沉淀、结晶或蒸馏从反应混合物分离，或者可以以反应混合物形式进一步加工成转化产物或者可以用于进一步的合成步骤而无需提纯。
用于本发明方法中的式II和III化合物例如由开头所引用的现有技术已知或者可以类似于其中所述方法制备。
式II的缩醛胺化合物通常通过使单烷基肼，尤其是单甲基肼与醛反应而制备，例如如Chem.Ber.，1898，第56-64页所述。
其中Y为氧且R8为OR8a基团的式III化合物例如由US 5,498,624，JACS，73，3684，WO 92/12970，Chem.Ber.1982，115，2766，Journalof Medicinal Chemistry，2000，第43卷，第21期以及在先申请WO2008/053043和EP 07109463.5已知，或者可以类似于其中所述的方法制备，例如通过使式VI的烷基乙烯基醚(R8=H)或式VI的丙烯酸系化合物(R8=CN或CO2R8a)与式VII的酰卤(Q=卤素)或酸酐(Q=OC(O)X)根据下列方案1反应，或者通过使式VIII的β-酮基酯(R8=CO2R8a)或β-酮基腈VIII(R8=CN)与式IX的原甲酸酯根据下列方案2反应。
方案1
方案2
在方案1和2中，变量R8、R9a和X各自如上所定义。Q尤其为氟、氯或OC(O)X基团，其中X具有上面所给定义之一。
其中Y为氧且R9为NR9bR9c基团的式III化合物例如由WO03/051820，WO 2005/042468以及在先申请WO 2008/077907，EP08155612.8和EP 08155611.0已知或者可以类似于其中所述方法制备。例如，其中R8=H和R9=NR9bR9c的式III化合物可以通过使式XC(O)-CH2-CHO的β-甲酰基酮的碱金属盐，尤其是其钠盐反应，通过与仲胺HNR9bR9c的盐酸盐反应而制备。其中R8=CN或CO2R8a的式III化合物例如可以通过使对应的3-氨基丙烯酸系化合物X与方案1所述式VII的酰基化合物经由方案3所示反应进行反应而制备。
方案3
其中Y为[NRy1Ry2]Z-基团的式III化合物(化合物IIIb)例如可以通过WO 2008/022777和在先申请EP 07110397中所述方法制备。根据这些文献，其中Y为[NRy1Ry2]Z-基团的III通常通过使式XI的α,α-二氟胺与式XII的烯属化合物在路易斯酸如MgF2、BF3、BCl3、AlCl3、AlF3、ZnCl2、PF5、SbF5、BiCl3、GaCl3、SnCl4或SiCl4存在下通过方案4所示方法反应而制备。
方案4
式I的吡唑化合物在式Ia化合物的制备中是有价值的中间体：
其中X和R6各自如对式I所定义，该制备包括下列步骤：
a)由本文所述的本发明方法提供式I的吡唑化合物，
b)将化合物I转化成式Ia的1,3-二取代的吡唑甲酸。
当基团R8为CO2R8a或CN基团时，该转化通常通过水解进行。因此，本发明的优选实施方案涉及一种包括下列步骤的方法：
a)由本文所述的本发明方法提供式I化合物，和
b)水解化合物I而形成式Ia的1,3-二取代的吡唑甲酸。
水解可以在酸催化下或者通过碱性方法或其他方法进行。化合物I可以原样使用，即在分离之后使用。然而，还可以不经进一步提纯而将在步骤a)中得到的反应混合物用于水解，合适的话在除去挥发性成分如溶剂之后。
对于化合物I的碱性水解，通常将式I化合物用碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，优选碱金属氢氧化物水溶液，尤其是NaOH水溶液或KOH水溶液处理，直到该酯完全水解，优选同时加热。
在碱性水解中，式I化合物与碱的摩尔比通常为10:1-1:10，尤其是大致等摩尔，即为1.5:1-1:1.5，但较大过量的碱，例如至多5mol/mol化合物I也可能是有利的。
碱性水解通常在稀释剂或溶剂中进行。合适的稀释剂或溶剂除了水外还有对碱稳定的有机溶剂及其与水的混合物。碱稳定性有机溶剂的实例尤其是上述C1-C4链烷醇以及上述无环醚和环状醚。优选在水相中，即在水或水与上述有机溶剂之一的混合物中进行水解，此时有机溶剂在水相中的含量基于水和有机溶剂的总量通常不超过30体积%。
优选在20-100°C的温度下进行碱性水解。当该反应在环境压力下进行时，温度上限通常为所用溶剂的沸点。优选不超过100°C，尤其是90°C的反应温度。反应时间在这里取决于反应温度、浓度和特定酯键的稳定性。反应条件通常应选择得使反应时间为1-12小时，尤其是2-8小时。
在本发明的特别优选实施方案中，为了制备式Ia化合物，在R8为CO2R8a或CN的情况下不经中间体分离而使在步骤a)中得到的吡唑化合物I有利地与有机溶剂一起与碱金属氢氧化物水溶液反应。除了有机相外，还以水相得到形成的吡唑甲酸Ia的碱金属盐，其可以通过相分离除去。也可以进行所用有机相的再循环。在相分离中得到的水相通常以溶解形式包含1,3-二取代酸Ia的碱金属盐。然后可以通过如上所述酸化该溶液而使该盐转化成游离酸Ia。酸Ia通常以固体得到且可以通过过滤分离并且合适的话干燥。在该程序中以高纯度和非常好的收率得到1,3-二取代的吡唑甲酸。
化合物I的酸性水解可以类似于已知的酸性酯水解进行，即在催化量或化学计算量的酸和水存在下(例如参见J.March，Advanced OrganicChemistry，第2版，334-338，McGraw-Hill，1977及其中所引用的文献)。该反应通常在水和非质子有机溶剂如上面所述醚的混合物中进行。酸的实例是氢卤酸，硫酸，有机磺酸如对甲苯磺酸、甲磺酸，磷酸和酸性阴离子交换剂等。
合适的水解催化剂还有碱金属碘化物如碘化锂，三甲基碘硅烷或三甲基氯硅烷与碱金属碘化物如碘化锂、碘化钠或碘化钾的混合物。
然后通过常规分离方法分离酸Ia，例如通过调节pH而沉淀或萃取。
当基团R8为氢时，化合物I向羧酸Ia的转化通常包括溴化或氯化步骤而得到式Ib的1,3-二取代的4-卤代吡唑化合物：
其中X和R6各自如上所定义且R8b为氯或尤其是溴。
然后可以常规方式转化化合物Ib，例如经由其格利雅化合物，然后与CO2反应，合适的话在过渡金属催化下反应，得到式Ia的对应吡唑甲酸。
因此，本发明的另一优选实施方案涉及一种包括下列步骤的方法：
a)通过本文所述的本发明方法提供其中R8为H的式I化合物，
b.1)卤化其中R8=H的化合物I，得到化合物Ib，以及
b.2)使卤代化合物Ib转化成式Ia的吡唑甲酸。
其中R8=H的吡唑化合物I的卤化通常可以通过与合适的氯化或溴化剂如N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、磺酰氯、Cl2、Br2、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)或1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DDH)或由HBr/H2O2构成的体系反应而进行。
优选溴化其中R=H的式I化合物。优选的溴化剂是单质溴(Br2)。此时优选在惰性溶剂中，例如在卤代烃如二氯甲烷中进行溴化。在这种情况下，反应温度优选为-5°C至50°C，尤其是室温。同样适合该目的的其他反应条件对本领域熟练技术人员是已知的。其中R=H的式I化合物的溴化同样可以优选用N-溴琥珀酰亚胺(NBS)或1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DDH)，尤其是NBS进行。适合该目的的溶剂尤其是极性溶剂，如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基亚乙基脲、二甲基亚丙基脲(DMPU)或四甲基脲，或这些溶剂的混合物。反应温度通常在-10°C至50°C的范围内。
卤代吡唑化合物Ib随后向吡唑甲酸Ia的转化可以通过有机化学的标准方法进行。例如，吡唑化合物Ib可以通过与镁或有机镁化合物反应成其格利雅化合物，然后与CO2反应而转化得到羧酸Ia。该类方法对本领域熟练技术人员是已知的，例如由J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，J.Wiley and Sons，New York 1985，第826页及随后各页以及其中所引用的文献已知。
式I的吡唑化合物，尤其是式Ia的吡唑甲酸，而且还有式Ib化合物，在具有1,3-二取代吡唑基团的活性成分的制备中，尤其是在下述式V的杀真菌活性成分的制备中是有价值的中间体：
其中X和R6各自如对式I化合物所定义，
M为可以带有卤素取代基的噻吩基或苯基；
Q为直接键、亚环丙基、稠合双环[2.2.1]庚烷或双环[2.2.1]庚烯环；
R11为氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C4卤代烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、单-至三取代的苯基，
其中各取代基各自独立地选自卤素和三氟甲硫基，
或任选取代的环丙基。
因此，本发明还涉及一种制备式V化合物的方法，该方法包括下列步骤：
a)通过本发明方法提供式I的吡唑化合物，
b)将化合物I转化成式Ia的1,3-二取代的吡唑甲酸：
其中X和R6各自如上所定义；
c)合适的话将化合物Ia转化成其酰卤，以及
d)使式Ia化合物或其酰卤与式IV的胺化合物反应：
其中M、Q和R11各自如对式V所定义。
适合制备羧酸的方法并通过羧酸或碳酰卤与芳族胺反应的方法对本领域熟练技术人员是已知的，例如由开头所引用的现有技术(参见US5,498,624，EP 545099A1，DE 19531813A1，EP 589301A1，DE 19840322A1，WO 92/12970，WO 03/066610，WO 2006/024389，WO 2007/003603，WO 2007/006806)和J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，J.Wiley and Sons，New York 1985，第370-386页及其中所引用的文献以及还有Organikum，第21版，Wiley-VCH，Weinheim 2001，第481-484页及其中所引用的文献已知，并且可以用于本发明通过使吡唑甲酸Ia或其酰卤与苯胺化合物IV以类似方式反应而制备化合物V。
通常而言，程序是首先将式Ia的吡唑甲酸转化成其酰卤，例如其酰氯，然后使该酰卤与式IV的胺化合物反应。吡唑甲酸可以类似于有机化学的标准方法转化成其酰氯，例如通过与亚硫酰氯反应。该酰卤随后与胺化合物IV的反应通常在辅助碱如叔胺存在下进行。或者，还可以使式Ia的吡唑甲酸直接与胺化合物IV反应，优选在脱水剂如1,1'-羰基二咪唑、二(2-氧代-3-唑烷基)磷酰氯、N,N'-二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺存在下以及在辅助碱如叔胺存在下反应，得到化合物V，例如如在先专利申请WO 2008/077907所述，其公开内容在此明确作为参考引入。
本发明还涉及一种制备式V化合物的方法，该方法包括下列步骤：
a')通过本发明方法提供其中R8为H的式I的吡唑化合物，
b')使其中R8为H的式I化合物与氯化或溴化剂反应而得到式Ib的吡唑化合物，
c')使式Ib化合物与一氧化碳和式IV的胺化合物在钯催化剂存在下反应。
化合物Ib与一氧化碳和化合物IV在钯催化剂存在下的反应描述于在先申请EP 07109463.5中，其公开内容在此作为参考引入。
为此，在步骤c′中式Ib和IV化合物优选以0.5:1-2:1，优选0.8:1-1.2:1的Ib:IV摩尔比使用。具体而言，式IV化合物基于化合物Ib轻微过量使用，即Ib:IV摩尔比<1，例如0.5:1至<1:1，尤其是0.8:1-0.95:1。
适合式Ib化合物与式IV化合物反应的钯催化剂是其中钯的氧化态为0或2的钯化合物。
氧化态为0的钯化合物实例是钯(0)-配体配合物如四(三苯基膦)钯(0)、四(二苯基甲基膦)钯(0)或二(DIPHOS)钯(0)，或任选负载的金属钯。金属钯优选施用于载体如活性炭、氧化铝、硫酸钡、碳酸钡或碳酸钙上。在金属钯存在下的反应优选在合适配合物配体存在下进行。
氧化态为2的钯化合物实例是钯(II)-配体配合物如乙酰丙酮钯(II)或式PdX2L2化合物，其中X为卤素且L为一价配体，尤其是如下所示式(A)或(B)的配体，以及还有钯(II)盐，例如乙酸钯或氯化钯，优选氯化钯。
当使用钯(II)盐时，该反应优选在在合适的配合物配体，尤其是如下所示式(A)和(B)的配合物配体存在下进行。
钯催化剂可以以成品钯催化剂形式或者作为钯化合物使用，该钯化合物在反应条件下作为预催化剂与合适配体一起形成催化活性化合物。
适合式Ib化合物与式IV化合物的本发明反应的配合物配体例如为如下所示式(A)和(B)的单-或二齿膦：
其中R12-R19各自独立地为C1-C6烷基、C5-C8环烷基、金刚烷基、芳基-C1-C2烷基，或优选可以任选被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的二茂铁基或芳基，且A为优选具有2-5个碳原子的线性二价烃基，其未被取代或者任选被取代，其中二价烃基可以为单环或双环的一部分，而该单环或双环又未被取代或者可以具有其他取代基。
式(A)和(B)化合物中的A尤其为C2-C4亚烷基、C0-C1亚烷基二茂铁基，1,1'-联苯-2,2'-二基或1,1'-联萘-2,2'-二基，其中后四个基团可以任选被C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代并且其中C1-C4亚烷基可以额外具有一个或多个选自C3-C7环烷基、芳基或苄基的取代基。就此而言，芳基表示萘基或任选取代的苯基。芳基优选表示苯基或甲苯基，更优选苯基。
C0-C1亚烷基二茂铁基尤其表示二茂铁亚基，其中两个磷原子之一键合于二茂铁的各环戊二烯上，或者亚甲基二茂铁基，其中磷原子之一经由亚甲基键合于环戊二烯上，第二磷原子键合于相同环戊二烯上且亚甲基可以任选另外具有1或2个选自C1-C4烷基的取代基。
优选将双齿膦如1,3-二(二苯基膦基)丙烷(DPPP)，1,3-二(二苯基膦基)乙烷，1,3-二(二环己基膦基)丙烷(DCPP)，含二茂铁基的JosiPhos型膦，1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(DPPF)或2,2-二甲基-1,3-二(二苯基膦基)丙烷，更优选2,2-二甲基-1,3-二(二苯基膦基)丙烷在本发明使式Ib化合物与式IV化合物的制备方法中用作配合物配体。
钯催化剂优选基于式Ib的吡唑的用量以0.01-5mol%，更优选0.1-1mol%的量用于本发明方法中。
在优选实施方案中，本发明使式Ib化合物与式IV化合物反应的方法在辅助碱存在下进行。
合适的辅助碱例如为碱性碱金属盐和叔胺。碱性碱金属盐的实例是磷酸钾、磷酸钠、碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾或乙酸钠。碱金属应优选基本无水。特别优选使用无水碳酸钾或磷酸钾。在该实施方案中，碱金属盐优选基于式Ib的吡唑化合物的用量以至少1摩尔当量，更优选1-4摩尔当量，尤其是约2摩尔当量的量使用。合适的叔胺例如为三(C1-C6烷基)胺，如三甲胺、三乙胺或二异丙基乙基胺，N-甲基哌啶，吡啶，取代吡啶如2,4,6-三甲基吡啶(可力丁)，2,6-二甲基吡啶(卢剔啶)，2-甲基吡啶(α-甲基吡啶)，3-甲基吡啶(β-甲基吡啶)，4-甲基吡啶(γ-甲基吡啶)和4-二甲氨基吡啶，以及还有双环胺如1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯或1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯。特别优选使用三乙胺，吡啶或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。叔胺基于式Ib的吡唑化合物的用量可以以0.1-4摩尔当量的量使用。
在本发明方法的优选实施方案中，使式Ib化合物与式IV化合物在至少一种叔胺和至少一种碱金属盐存在下反应。
在该实施方案中，碱金属盐基于式Ib的吡唑化合物的用量优选以1-4摩尔当量，尤其是约2摩尔当量的量使用。在该实施方案中，叔胺基于式Ib的吡唑化合物的用量优选以0.1-4摩尔当量，优选0.2-0.7摩尔当量的量使用。
在该实施方案中，辅助碱优选基于式Ib的吡唑化合物的用量以2-5摩尔当量的总量使用。
式Ib化合物优选在有机溶剂中与式IV化合物反应。适合式Ib化合物与式IV化合物反应的溶剂是极性溶剂，例如酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，脲类如1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMEU)或1,4-二甲基六氢-2-嘧啶酮(DMPU)，醚类如四氢呋喃(THF)和1,4-二烷，环丁砜，二甲亚砜(DMSO)或腈类如乙腈或丙腈，以及这些溶剂的混合物。优选使用腈类，尤其是乙腈。所用溶剂优选基本无水，即该溶剂的水含量小于1000ppm，尤其不超过100ppm。
式Ib化合物与式IV化合物在本发明方法中的反应优选在100-150°C，更优选110-130°C的温度下进行。
在式Ib化合物与式IV化合物的反应中CO分压优选为0.9-100巴，更优选2-20巴，尤其是5-10巴。
通常在含水条件下后处理在式Ib化合物的反应中得到的反应混合物，即使所得反应混合物与水或水溶液接触。在酸化如此得到的含水反应混合物之后，通常可以通过用有机溶剂萃取并随后除去有机溶剂而分离式IV化合物。在某些情况下，尤其在对该反应使用水溶混性溶剂的情况下可能有利的是在萃取之前至少部分除去溶剂，例如通过蒸馏除去。
可以由本文所述方法制备的式V化合物的实例是：N-(2-双环丙-2-基苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺(Sedoxane)，N-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)-1,3-二甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)-3-氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)-3-(氯氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)-3-(一氯二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4',5'-三氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(2',4',5'-三氟联苯-2-基)-1,3-二甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(2',4',5'-三氟联苯-2-基)-3-氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(2',4',5'-三氟联苯-2-基)-3-(氯氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(2',4',5'-三氟联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(2',4',5'-三氟联苯-2-基)-3-(一氯二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(2',4',5'-三氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氯-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氯-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氟-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，N-(3',4'-二氟-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3'-氯-4'-氟-3-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氯-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氟-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氯-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氟-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3'-氯-4'-氟-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氯-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺(Bixafen)，N-(3',4'-二氟-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氯-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氟-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',4'-二氯-5-氟联苯-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(3'-氯-4'-氟-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-氟-4-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-氟-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-氯-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-甲基-5-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-氟-5-氟联苯-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-氯-5-氟联苯-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-甲基-5-氟联苯-2-基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-氟-6-氟联苯-2-基)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-[2-(1,1,2,3,3,3-六氟丙氧基)苯基]-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-[4'-三氟甲硫基联苯-2-基]-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，N-[4'-三氟甲硫基联苯-2-基]-1-甲基-3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基甲酰胺，3-二氟甲基-1-甲基-N-[1,2,3,4-四氢-9-(1-甲基乙基)-1,4-亚甲基萘-5-基]-1H-吡唑-4-基甲酰胺(Isopyrazam)，N-(3'-氯-5-氟联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-氯-5-氟联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-氯联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-溴联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(4'-碘联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(3',5'-二氟联苯-2-基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(2-氯-4-氟苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(2-溴-4-氟苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺，N-(2-碘-4-氟苯基)-3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-基甲酰胺和N-[2-(1,3-二甲基丁基)苯基]-1,3-二甲基-5-氟-1H-吡唑-4-基甲酰胺(Penfluen)；N-[2-(1,3-二甲基丁基)-3-噻吩基]-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(Pentiopyrate)。
下列实施例用于进一步说明本发明。
制备实施例1：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将缩醛胺(200mg，0.56mmol)悬浮于甲苯(1.3mL)中。加入α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(249mg，1.12mmol)，然后加入甲磺酸(11mg，0.11mmol)。将该溶液在50°C下过夜搅拌；然后在减压下除去所有挥发物并通过快速柱层析(SiO2，己烷/EtOAc)提纯残余物，以无色固体得到3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(176mg，0.86mmol，77%收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)=8.41(s，1H)；7.20(t，J=54Hz，1H)；4.25(q，J=7.0Hz，2H)；3.94(s，3H)；1.29(t，J=7.0Hz，3H)。13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)=161.4；145.1(t=24Hz)；136.3；112.0(t，J=3Hz)；109.7(t=234Hz)；60.3；39.3；14.1。
19F NMR(470MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)=126.2(d，J=54Hz)。
mp=64°C
制备实施例2：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在密封管中将缩醛胺(200mg，0.56mmol)悬浮于甲苯(1.3mL)中。加入α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(249mg，1.12mmol)，然后加入甲苯磺酸一水合物(21mg，0.11mmol)。将该溶液在22°C下搅拌2小时。然后取样并通过GC分析(以十二烷作为内标校正)测定转化率。根据GC，观测到向3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的转化率为71%。
a)以类似方式在1当量(10mg)水存在下进行反应。根据GC(以十二烷作为内标校正)，观测到向3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的转化率为83%。
b)以类似方式在2当量(20mg)水存在下进行反应。根据GC(以十二烷作为内标校正)，观测到向3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的转化率为83%。
c)以类似方式在5当量(51mg)水存在下进行反应。根据GC(以十二烷作为内标校正)，观测到向3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的转化率为84%。
d)以类似方式在水存在下进行反应10当量(101mg)水。根据GC(以十二烷作为内标校正)，观测到向3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的转化率为80%。
制备实施例3：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，不分离/提纯中间体(三步，由吖嗪(azinium)盐开始的单釜序列(one pot sequence))
吖嗪盐(10.0g，29.9mmol)悬浮于50mL甲苯中。加入NaOH(1.44g，36.0mmol)在50mL水中的溶液并将两相混合物加热至60°C并保持3小时。然后将该混合物冷却至室温，分离各相并将水相用20mL甲苯萃取。合并的有机相不经进一步提纯而用于下一步骤中。向缩醛胺在甲苯中的溶液中加入α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(6.64g，29.9mmol)和p-TsOH一水合物(0.57g，3.0g)。将该溶液在室温下过夜搅拌，然后加热至60°C保持1小时。然后将该溶液冷却至室温并用30mL饱和NaHCO3溶液萃取。有机相不经进一步提纯而用于下一步中。向有机相中加入10%KOH溶液(24.1g)。将两相混合物加热至60°C并由GC监测酯的消失。当酯完全消失时，将该溶液冷却至室温。然后分离各相并将水相加热至55°C。然后加入30%H2SO4溶液(16g)并继续搅拌60分钟。然后将该溶液冷却至5°C并通过过滤取出沉淀的产物。将沉淀用冷水洗涤并在减压下过夜干燥(p<20毫巴，50°C)。以黄色粉末得到产物(2.87g，16.3mmol，收率基于吖嗪盐为55%)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)=8.33(s，1H)；7.22(t，J=54Hz，1H)；3.93(s，3H)。
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)=163.0；145.1(t，J=24Hz)；136.1；113.0(t，J=3Hz)；109.6(t，J=234Hz)；39.2。
19F NMR(470MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)=-126.0(d，J=54Hz)。
mp=205°C
纯度(校正的HPLC)：97.1%(0.4%异-DFP酸)
制备实施例4：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，不分离/提纯中间体(四步，由吖嗪开始的单釜序列)
二苯甲醛连氮(dibenzaldazine)(25.0g，120mmol)悬浮于100mL甲苯中。将该悬浮液加热至50°C并且所有吖嗪进入溶液。加入Me2SO4(22.7g，180mmol)，将该溶液加热至85°C并在该温度下继续过夜搅拌(16小时)。在此期间产物作为黄色沉淀分离。将该混合物冷却至40°C并加入在200mL水中的NaOH(9.6g，240mmol)。将两相混合物加热至60°C并搅拌3小时。将该溶液冷却至室温，分离各相并将水相用甲苯(60mL)洗涤。将有机相合并并用于下一步中。向上面制备的溶液中加入α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(24.0g，108mmol)、p-TsOH(1.03g，5.4mmol)和水(1.95g，108mmol)。将该混合物加热至60°C保持3小时(此时GC表明完全转化)。在冷却至室温之后，将有机相用饱和NaHCO3溶液(60mL)萃取。然后向有机相中加入10%KOH(121g)，将两相混合物加热至60°C保持3小时并在室温下过夜搅拌(第二天GC表明酯完全皂化)。分离各相并将有机相用60mL水分离。将合并的水相温热至55°C并加入30%H2SO4(71.0g)。在该温度下搅拌1小时之后将该溶液冷却至5°C，通过过滤分离沉淀的酸并用冰冷水洗涤(2×25mL)。在减压下过夜干燥产物(p<20毫巴，50°C)。以黄色粉末得到产物(12.5g，71.0mmol，收率基于吖嗪为59%)。
纯度(校正的HPLC)：97.4%(不含异-DFP酸)
制备实施例5：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，不分离/提纯中间体(五步，由肼开始的单釜序列)
将苯甲醛(24.0g，226mmol)溶于240mL甲苯中。滴加水合肼(5.0g，100mmol)；将该溶液加热至90°C并继续搅拌3小时。然后连接Dean-Stark装置并通过共沸蒸馏除去水。然后将该溶液冷却至70°C并加入Me2SO4(18.9g，150mmol)。将该溶液加热至85°C并保持过夜。在此期间形成黄色沉淀。将该混合物冷却至40°C并加入100mL甲苯，然后加入NaOH(8.0g，200mmol)在170g水中的溶液。将两相混合物加热至60°C并在该温度下再搅拌3小时。将该溶液冷却至室温，分离各相并将水相用甲苯(50mL)洗涤。将有机相合并并用于下一步中。向上面制备的溶液中加入α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(20.0g，90.0mmol)、p-TsOH(0.9g，4.5mmol)和水(1.62g，90.0mmol)。将该混合物加热至60°C保持3小时(此时GC表明完全转化)。在冷却至室温之后，将有机相用饱和NaHCO3溶液(60mL)萃取。然后向有机相中加入10%KOH(101g)，将两相混合物加热至60°C保持3小时并在室温下过夜搅拌(第二天GC表明酯完全皂化)。分离各相并将有机相用50mL水分离。将合并的水相温热至55°C并加入30%H2SO4(59.0g)。在该温度下搅拌1小时之后将该溶液冷却至5°C，通过过滤分离沉淀的酸并用冰冷水洗涤(2×25mL)。在减压下过夜干燥产物(p<20毫巴，50°C)。以黄色粉末得到产物(11.2g，63.5mmol，收率基于肼为64%)。
纯度(校正的HPLC)：96.7%(不含异-DFP酸)
制备实施例6：3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将缩醛胺(1.00g，2.81mmol)溶于7mL甲苯中。然后加入α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(1.25g，5.62mmol)和p-TsOH(107mg，0.56mmol)，然后加入水(101mg，5.62mg)。将该混合物在室温下搅拌90分钟，此时GC控制表明>97%转化成该吡唑。将反应混合物用水萃取(2×1mL)；然后在减压下浓缩有机相并通过柱层析(SiO2，环己烷/EtOAc100:0->70:30)提纯残余物，以无色固体得到产物(840mg，4.12mmol，收率为73%)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)=8.41(s，1H)；7.20(t，J=54Hz，1H)；4.25(q，J=7.0Hz，2H)；3.94(s，3H)；1.29(t，J=7.0Hz，3H)。13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)=161.4；145.1(t=24Hz)；136.3；112.0(t，J=3Hz)；109.7(t=234Hz)；60.3；39.3；14.1。
19F NMR(470MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)=-126.2(d，J=54Hz)。
mp=64°C
制备实施例7a：由N,N’-二亚苄基-N-甲基肼(hydrazinium)甲基硫酸盐制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，不分离/提纯任何中间体(三步，由吖嗪盐开始的单釜序列)
将吖嗪盐(10.0g，29.9mmol)悬浮于50mL甲苯中。加入NaOH(1.44g，36.0mmol)在50mL水中的溶液，将两相混合物加热至60°C并保持3小时。然后将该混合物冷却至室温，分离各相并将水相用20mL甲苯萃取。不经进一步提纯而将合并的有机相用于下一步中。向缩醛胺在甲苯中的溶液中加入α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(6.64g，29.9mmol)和p-TsOH一水合物(0.57g，3.0mmol)。将该溶液在室温下过夜搅拌，然后加热至60°C保持1小时。然后将该溶液冷却至室温并用30mL饱和NaHCO3溶液萃取。不经进一步提纯而将有机相用于下一步中。向有机相中加入10%KOH溶液(24.1g)。将两相混合物加热至60°C并通过GC监测酯的消失。当该酯完全消失时，将该溶液冷却至室温。然后分离各相并将水相加热至55°C。然后加入30%H2SO4溶液(16g)并继续搅拌60分钟。然后将该溶液冷却至5°C并通过过滤取出沉淀的产物。将该沉淀用冷水洗涤并在减压下过夜干燥(p<20毫巴，50°C)。以黄色粉末得到产物(2.87g，16.3mmol，收率基于吖嗪盐为55%)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)=8.33(s，1H)；7.22(t，J=54Hz，1H)；3.93(s，3H)。
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)=163.0；145.1(t，J=24Hz)；136.1；113.0(t，J=3Hz)；109.6(t，J=234Hz)；39.2。
19F NMR(470MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)=-126.0(d，J=54Hz)。
mp=205°C
纯度(校正的HPLC)：97.1%(0.4%异-DFP酸)
制备实施例7b：由2-呋喃甲醛制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，不分离/提纯任何中间体(三步，由吖嗪盐开始的单釜序列)
将吖嗪盐(5.0g，15.3mmol)悬浮于25mL甲苯中。加入NaOH(0.74g，18.4mmol)在25mL水中的溶液并将两相混合物在室温下搅拌6小时。分离各相并将水相用20mL甲苯萃取。不经进一步提纯而将合并的有机相用于下一步中。向缩醛胺在甲苯中的溶液中加入α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(5.4g，24.5mmol)和p-TsOH一水合物(0.23g，1.2mmol)。将该溶液在室温下过夜搅拌，然后加热至50°C并保持6小时。然后将该溶液冷却至室温并用30mL饱和NaHCO3溶液萃取。不经进一步提纯而将有机相用于下一步中。向有机相中加入10%NaOH溶液(61.2g)。将两相混合物加热至60°C并由GC监测酯的消失。当该酯完全消失时，将该溶液冷却至室温。然后分离各相并将水相加热至55°C。然后加入30%H2SO4溶液(16g)并继续搅拌60分钟。然后将该溶液冷却至5°C并通过过滤取出沉淀的产物。将沉淀用冷水洗涤并在减压下过夜干燥(p<20毫巴，50°C)。以黄色粉末得到产物(0.63g，3.6mmol，收率基于吖嗪盐为24%)。
纯度(校正的HPLC)：72.5%
制备实施例7c：由N,N’-二亚苄基-N-乙基肼乙基硫酸盐制备3-二氟甲基-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸，不分离/提纯任何中间体(三步，由吖嗪盐开始的单釜序列)
将吖嗪盐(8.4g，20.0mmol)悬浮于40mL甲苯中并冷却至3°C。加入NaOH(1.6g，40.0mmol)在38mL水中的溶液，将两相混合物温热至室温并保持1小时。然后将该混合物冷却至室温，分离各相并将水相用20mL甲苯萃取。不经进一步提纯而将合并有机相用于下一步中。向缩醛胺在甲苯中的溶液中加入α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(4.4g，20.0mmol)和p-TsOH一水合物(0.19g，1.0mmol)。将该溶液在室温下搅拌30分钟，然后加热至60°C并保持5小时。然后将该溶液冷却至室温并用30mL饱和NaHCO3溶液萃取。不经进一步提纯而将有机相用于下一步中。向有机相中加入10%KOH溶液(22.4g)。将两相混合物加热至60°C并由GC监测酯的消失。当该酯完全消失时，将该溶液冷却至室温。然后分离各相并将水相加热至55°C。然后加入30%H2SO4溶液(16g)并继续搅拌60分钟。然后将该溶液冷却至5°C并通过过滤取出沉淀的产物。将沉淀用冷水洗涤并在减压下过夜干燥(p<20毫巴，50°C)。以褐色粉末得到产物(1.5g，7.9mmol，收率基于吖嗪盐为40%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)=10.40(s，1H)；8.01(s，1H)；7.11(t，J=67Hz，1H)；4.26(q，J=9.0Hz，2H)；1.55(t，J=9.0Hz，3H)。
mp=152°C
制备实施例8a：由二苯甲醛连氮制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，不分离/提纯中间体(四步，由吖嗪开始的单釜序列)
将二苯甲醛连氮(25.0g，120mmol)悬浮于100mL甲苯中。将该悬浮液加热至50°C并且所有吖嗪进入溶液。加入Me2SO4(22.7g，180mmol)，将该溶液加热至85°C并在该温度下继续过夜搅拌(16小时)。在此期间产物作为黄色沉淀分离。将该混合物冷却至40°C并加入在200mL水中的NaOH(9.6g，240mmol)。将两相混合物加热至60°C并搅拌3小时。将该溶液冷却至室温，分离各相并将水相用甲苯(60mL)洗涤。将有机相合并并用于下一步中。向上面制备的溶液中加入α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(24.0g，108mmol)、p-TsOH(1.03g，5.4mmol)和水(1.95g，108mmol)。将该混合物加热至60°C保持3小时(此时GC表明完全转化)。在冷却至室温之后将有机相用饱和NaHCO3溶液(60mL)萃取。然后向有机相中加入10%KOH(121g)，将两相混合物加热至60°C并保持3小时并在室温下过夜搅拌(第二天GC表明酯完全皂化)。分离各相并将有机相用60mL水分离。将合并的水相温热至55°C并加入30%H2SO4(71.0g)。在该温度下搅拌1小时之后将该溶液冷却至5°C，通过过滤分离沉淀的酸并用冰冷水洗涤(2×25mL)。在减压下过夜干燥产物(p<20毫巴，50°C)。以黄色粉末得到产物(12.5g，71.0mmol，收率基于吖嗪为59%)。
纯度(校正的HPLC)：97.4%(不含异-DFP酸)
制备实施例8b：由4-茴香醛吖嗪制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，不分离/提纯任何中间体(四步，由吖嗪开始的单釜序列)
将4-茴香醛吖嗪(32.2g，120mmol)悬浮于100mL甲苯中。将该悬浮液加热至50°C并加入Me2SO4(22.7g，180mmol)。将该溶液加热至85°C并继续在该温度下过夜搅拌(16小时)在此期间，产物以黄色沉淀分离。将该混合物冷却至40°C并加入在200mL水中的NaOH(9.6g，240mmol)。将两相混合物加热至60°C并搅拌3小时。将该溶液冷却至室温，分离各相并将水相用甲苯(60mL)洗涤。将有机相合并并用于下一步中。向上面制备的溶液中加入α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(24.0g，108mmol)、p-TsOH(1.03g，5.4mmol)和水(1.95g，108mmol)。将该混合物加热至60°C并保持3小时(此时GC表明完全转化)。在冷却至室温之后，有机相用饱和NaHCO3溶液(60mL)萃取。然后向有机相中加入10%KOH(121g)，将两相混合物加热至60°C并保持3小时并在室温下搅拌过夜(第二天GC表明酯完全皂化)。分离各相并将有机相用60mL水分离。将合并的水相温热至55°C并加入30%H2SO4(71.0g)。在该温度下搅拌1小时之后将该溶液冷却至5°C，通过过滤分离沉淀的酸并用冰冷水洗涤(2×25mL)。产物在减压下过夜干燥(p<20毫巴，50°C)。以黄色粉末得到产物(13.5g，76.4.0mmol，收率基于吖嗪为64%)。
纯度(校正的HPLC)：93.4%(不含异-DFP酸)
制备实施例9a：由苯甲醛制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，不分离/提纯任何中间体(五步，由肼开始的单釜序列)
将苯甲醛(24.0g，226mmol)溶于240mL甲苯中。滴加水合肼(5.0g，100mmol)；将该溶液加热至90°C并继续搅拌3小时。然后连接Dean-Stark装置并通过共沸蒸馏除去水。然后将该溶液冷却至70°C并加入Me2SO4(18.9g，150mmol)。将该溶液过夜加热至85°C。在此期间形成黄色沉淀。将该混合物冷却至40°C并加入100mL甲苯，然后加入NaOH(8.0g，200mmol)在170g水中的溶液。两相混合物加热至60°C并在该温度下再搅拌3小时。将该溶液冷却至室温，分离各相并将水相用甲苯(50mL)洗涤。合并有机相并用于下一步中。向上面制备的溶液中加入α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(20.0g，90.0mmol)、p-TsOH(0.9g，4.5mmol)和水(1.62g，90.0mmol)。将该混合物加热至60°C并保持3小时(此时GC表明完全转化)。在冷却至室温之后，有机相用饱和NaHCO3溶液(60mL)萃取。然后向有机相中加入10%KOH(101g)，将两相混合物加热至60°C并保持3小时并在室温下搅拌过夜(第二天GC表明酯完全皂化)。分离各相并将有机相用50mL水分离。将合并的水相温热至55°C并加入30%H2SO4(59.0g)。在该温度下搅拌1小时后将该溶液冷却至5°C，沉淀的酸通过过滤分离并用冰冷水(2×25mL)洗涤。在减压下过夜干燥产物(p<20毫巴，50°C)。以黄色粉末得到产物(11.2g，63.5mmol，收率基于肼为64%)。
纯度(校正的HPLC)：96.7%(不含异-DFP酸)
制备实施例9b：由4-茴香醛制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，不分离/提纯任何中间体(五步，由肼开始的单釜序列)
将4-茴香醛(40.8g，300mmol)溶于240g甲苯中。滴加水合肼(5.0g，100mmol)；将该溶液加热至90°C并继续搅拌4小时。然后连接Dean-Stark装置并通过共沸蒸馏除去水和90g甲苯。然后将该溶液冷却至75°C并加入Me2SO4(18.9g，150mmol)。将该溶液过夜加热至85°C。在此期间形成橙色沉淀。将该混合物冷却至40°C并加入100mL甲苯，然后加入NaOH(8.0g，200mmol)在170g水中的溶液。将两相混合物加热至60°C并在该温度下再搅拌3小时。将该溶液冷却至室温，分离各相并将水相用甲苯(50g)洗涤。将有机相合并并用于下一步中。向上面制备的溶液中加入α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(20.0g，90.0mmol)、p-TsOH(0.9g，4.5mmol)和水(1.62g，90.0mmol)。将该混合物加热至60°C并保持3小时(此时GC表明完全转化)。在冷却至室温之后，将有机相用饱和NaHCO3溶液(60mL)萃取。然后向有机相中加入10%KOH(101g)，将两相混合物加热至60°C并保持3小时并在室温下过夜搅拌(第二天GC表明酯完全皂化)。分离各相并将有机相用50mL水分离。将合并的水相温热至55°C并加入30%H2SO4(59.0g)。在该温度下搅拌1小时后将该溶液冷却至5°C，通过过滤分离沉淀的酸并用冰冷水洗涤(2×25mL)。在减压下过夜干燥产物(p<20毫巴，50°C)。以黄色粉末得到产物(8.0g，45.4mmol，收率基于肼为45%)。
纯度(校正的HPLC)：93.4%(不含异-DFP酸)
制备实施例9c：由4-氯苯甲醛制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸，不分离/提纯任何中间体(五步，由肼开始的单釜序列)
将4-氯苯甲醛(30.9g，220mmol)溶于240g甲苯中。滴加水合肼(5.0g，100mmol)；将该溶液加热至90°C并继续搅拌3小时。然后连接Dean-Stark设备并通过共沸蒸馏除去水和甲苯(90g)。然后将该溶液冷却至75°C并加入Me2SO4(18.9g，150mmol)。将该溶液加热过夜至85°C。在此期间形成黄色沉淀。将该混合物冷却至40°C并加入100mL甲苯，然后加入NaOH(8.0g，200mmol)在170g水中的溶液。将两相混合物加热至60°C并在该温度下进一步搅拌3小时。将该溶液冷却至室温，分离各相并将水相用甲苯(50g)洗涤。合并有机相并用于下一步中。向前面制备的溶液中加入α-乙氧基亚甲基-4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(20.0g，90.0mmol)、p-TsOH(0.9g，4.5mmol)和水(1.62g，90.0mmol)。将该混合物加热至60°C并保持3小时(此时GC显示完全转化)。在冷却至室温之后将有机相用饱和NaHCO3溶液(60mL)萃取。然后向有机相中加入10%KOH(101g)，将两相混合物加热至60°C并保持3小时并在室温下过夜搅拌(在第二天GC表明该酯完全皂化)。分离各相并将有机相用50mL水分离。将合并的水相温热至55°C并加入30%H2SO4(59.0g)。在该温度下搅拌1小时后将该溶液冷却至5°C，通过过滤分离沉淀的酸并用冰冷水洗涤(2×25mL)。产物在减压下过夜干燥(p<20毫巴，50°C)。以黄色粉末得到产物(4.3g，24.2mmol，收率基于肼为24%)。
纯度(校正的HPLC)：90.7%(0.6%)。
Claims (17)
1.一种制备式I的1,3-二取代吡唑化合物的方法：
其中
X为氢，支化或未支化C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C3-C8炔基，C3-C8环烷基，芳基或杂芳基，其中
芳基或杂芳基未被取代或任选包含一个或多个相互独立地选自C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C3-C8环烷基、链烯基、芳基、腈和羧酸酯的取代基；或
CX1X2X3基团，其中
X1、X2和X3各自独立地为氢、氟或氯，其中X1还可以为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基；
R6为支化或未支化C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C3-C8炔基，C3-C8环烷基，芳基或杂芳基，其中
芳基或杂芳基未被取代或任选包含一个或多个相互独立地选自卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C3-C8环烷基、链烯基、芳基、腈、羧酸酯和醛的取代基；
R8为氢、甲基、羟基亚甲基、卤素、CHO、CN、NO2或CO2R8a基团，其中
R8a为C5-C6环烷基、任选取代的苯基或可以任选被C1-C4烷氧基、苯基或C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基；
该方法包括下列步骤：
(i)使式II化合物与式III化合物反应：
其中
X、R6和R8各自如对式I所定义；
R1、R2、R3、R3a、R4、R5和R7各自独立地为氢，支化或未支化C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C3-C8炔基，C3-C8环烷基，芳基或杂芳基，其中
芳基或杂芳基未被取代或任选包含一个或多个相互独立地选自卤素、羟基、氨基、巯基、C1-C8烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C3-C8环烷基、链烯基、芳基、腈、羧酸酯和醛的取代基；
Y为氧、NRy1基团或[NRy2Ry3]+Z-基团，其中
Ry1、Ry2和Ry3各自独立地为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、任选取代的苯基或任选取代的苯基-C1-C4烷基，或者Ry2和Ry3与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环，所述杂环除了氮原子外还可以包含另外1或2个选自N、O和S的杂原子作为环成员，和
Z-为阴离子，
R9为卤素、OR9a、SR9a或NR9bR9c基团，其中
R9a、R9b和R9c各自独立地为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、任选取代的苯基或任选取代的苯基-C1-C4烷基，或者R9b和R9c与它们所键合的氮原子一起为N-键合的5-8员饱和、任选取代的杂环，所述杂环除了氮原子外还可以包含另外1或2个选自N、O和S的杂原子作为环成员；或
CX1X2X3基团，其中
X1、X2和X3各自独立地为氢、氟或氯，其中X1还可以为C1-C8烷基或C1-C4卤代烷基；
R10为氢；
(ii)用酸处理所得反应产物，任选在水存在下处理。
2.根据权利要求1的方法，其中Y为氧。
3.根据权利要求1的方法，其中X为CX1X2X3基团，其中X1和X2各自为氟且X3为氢、氟或氯。
4.根据权利要求2的方法，其中X为CX1X2X3基团，其中X1和X2各自为氟且X3为氢、氟或氯。
5.根据权利要求1的方法，其中R8为COOR8a基团，其中R8a如权利要求1所定义。
6.根据权利要求2的方法，其中R8为COOR8a基团，其中R8a如权利要求1所定义。
7.根据权利要求3的方法，其中R8为COOR8a基团，其中R8a如权利要求1所定义。
8.根据权利要求4的方法，其中R8为COOR8a基团，其中R8a如权利要求1所定义。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中R6为C1-C8烷基或C3-C8环烷基。
10.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中R6为C1-C3烷基。
11.根据权利要求9的方法，其中R6为C1-C3烷基。
12.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中R6为甲基。
13.根据权利要求9的方法，其中R6为甲基。
14.根据权利要求10的方法，其中R6为甲基。
15.根据权利要求11的方法，其中R6为甲基。
16.一种制备式Ia的吡唑甲酸的方法：
其中X和R6各自如权利要求1-15中任一项对式I所定义，该方法包括下列步骤：
a)通过根据权利要求1-15中任一项的方法提供式I的吡唑化合物；
b)将化合物I转化成式Ia的1,3-二取代的吡唑甲酸。
17.一种制备式V化合物的方法：
其中X和R6各自如权利要求1-15中任一项对式I化合物所定义，
M为可以带有卤素取代基的噻吩基或苯基；
Q为直接键、亚环丙基、稠合双环[2.2.1]庚烷或双环[2.2.1]庚烯环；
R11为氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C4卤代烷氧基、任选取代的C2-C6炔基、单-至三取代的苯基，
其中各取代基各自独立地选自卤素和三氟甲硫基，
或任选取代的环丙基；
该方法包括下列步骤：
(i)通过根据权利要求1-15中任一项的方法提供式I的吡唑化合物；
(ii)将化合物I转化成式Ia的1,3-二取代的吡唑甲酸：
其中X和R6各自如上所定义；
(iii)任选将化合物Ia转化成其酰卤；以及
(iv)使式Ia化合物或其酰卤与式IV的胺化合物反应：
其中M、Q和R6各自如对式V所定义，
或
(i′)通过根据权利要求1-15中任一项的方法提供其中R8为H的式I的吡唑化合物；
(ii′)使其中R8为H的式I化合物与氯化或溴化试剂反应，得到式Ib的吡唑化合物：
其中X和R6各自如上所定义且R8b为氯或溴；
(iii′)使式Ib化合物与一氧化碳和式IV的胺化合物在钯催化剂存在下反应。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09175079 | 2009-11-05 | ||
| EP09175079.4 | 2009-11-05 | ||
| PCT/EP2010/066372 WO2011054732A1 (en) | 2009-11-05 | 2010-10-28 | Process for preparing 1,3-disubstituted pyrazole compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102596912A CN102596912A (zh) | 2012-07-18 |
| CN102596912B true CN102596912B (zh) | 2015-08-12 |
Family
ID=41820503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201080050141.4A Expired - Fee Related CN102596912B (zh) | 2009-11-05 | 2010-10-28 | 制备1,3-二取代吡唑化合物的方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8362272B2 (zh) |
| EP (1) | EP2496560B1 (zh) |
| JP (1) | JP2013510111A (zh) |
| CN (1) | CN102596912B (zh) |
| BR (1) | BR112012010486A2 (zh) |
| IL (1) | IL219139A0 (zh) |
| WO (1) | WO2011054732A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2496561B1 (en) | 2009-11-05 | 2014-06-04 | Basf Se | Process for preparing aminale and their use for preparing 1,3-disubstituted pyrazole compounds |
| CN103351339A (zh) * | 2013-07-12 | 2013-10-16 | 雅本化学股份有限公司 | 3-氟代烷基-1-取代吡唑-4-羧酸及其制备方法 |
| KR20210011922A (ko) | 2018-05-21 | 2021-02-02 | 피아이 인더스트리스 엘티디. | 치환된 헤테로사이클릭 화합물의 제조 방법 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003051820A1 (de) * | 2001-12-17 | 2003-06-26 | Bayer Chemicals Ag | Verfahren zur herstellung von 2-halogenacyl-3-amino-acrylsäure- derivaten |
| WO2005042468A1 (de) * | 2003-10-23 | 2005-05-12 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Verfahren zum herstellen von 2-dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern |
| WO2008022777A2 (de) * | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zum herstellen von 3-dihalomethyl-pyrazol-4-carbonsäurederivaten |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5093347A (en) * | 1991-01-28 | 1992-03-03 | Monsanto Company | 3-difluoromethylpyrazolecarboxamide fungicides, compositions and use |
| IL103614A (en) | 1991-11-22 | 1998-09-24 | Basf Ag | Carboxamides for controlling botrytis and certain novel such compounds |
| DE4231517A1 (de) | 1992-09-21 | 1994-03-24 | Basf Ag | Carbonsäureanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Mittel zur Bekämpfung von Schadpilzen |
| JP2563090B2 (ja) | 1994-10-31 | 1996-12-11 | 株式会社ジーデイーエス | 汎用電荷モードアナログ演算回路 |
| US5498624A (en) * | 1995-05-03 | 1996-03-12 | Monsanto Company | Selected pyrazolyl derivatives |
| DE19531813A1 (de) | 1995-08-30 | 1997-03-06 | Basf Ag | Bisphenylamide |
| DE19840322A1 (de) | 1998-09-04 | 2000-03-09 | Bayer Ag | Pyrazol-carboxanilide |
| DE10204391A1 (de) | 2002-02-04 | 2003-08-14 | Bayer Cropscience Ag | Difluormethylthiazolylcarboxanilide |
| DE102004041532A1 (de) | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Bayer Cropscience Ag | Biphenylthiazolcarboxamide |
| BRPI0612726A2 (pt) | 2005-07-05 | 2016-11-29 | Basf Aktiengesellschaff | misturas fungicidas para combater fungos nocivos fitopatogênicos, agente fungicida, processo para combater fungos nocivos fitopatogênicos, semente, e, uso de compostos |
| US20090123561A1 (en) | 2005-07-14 | 2009-05-14 | Basf Aktiengeselllschaft | Fungicide mixtures based on 1-methyl-pyrazol-4-ylcarboxanilides |
| ATE455105T1 (de) | 2006-11-03 | 2010-01-15 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von difluormethylpyrazolylcarboxylaten |
| KR20090107506A (ko) | 2006-12-21 | 2009-10-13 | 바스프 에스이 | 플루오로메틸-치환된 헤테로시클릭 화합물의 제조 방법 |
| JP5456663B2 (ja) * | 2007-06-01 | 2014-04-02 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | Ｎ−置換（３−ジハロメチル−１−メチル−ピラゾール−４−イル）カルボキサミドの製造方法 |
| JP5559678B2 (ja) * | 2007-06-15 | 2014-07-23 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | ジフルオロメチル置換ピラゾール化合物の製造方法 |
| EP2496561B1 (en) | 2009-11-05 | 2014-06-04 | Basf Se | Process for preparing aminale and their use for preparing 1,3-disubstituted pyrazole compounds |
-
2010
- 2010-10-28 CN CN201080050141.4A patent/CN102596912B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-28 EP EP20100771126 patent/EP2496560B1/en not_active Not-in-force
- 2010-10-28 US US13/505,909 patent/US8362272B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-10-28 BR BR112012010486A patent/BR112012010486A2/pt active Search and Examination
- 2010-10-28 WO PCT/EP2010/066372 patent/WO2011054732A1/en active Application Filing
- 2010-10-28 JP JP2012537348A patent/JP2013510111A/ja active Pending
-
2012
- 2012-04-15 IL IL219139A patent/IL219139A0/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003051820A1 (de) * | 2001-12-17 | 2003-06-26 | Bayer Chemicals Ag | Verfahren zur herstellung von 2-halogenacyl-3-amino-acrylsäure- derivaten |
| WO2005042468A1 (de) * | 2003-10-23 | 2005-05-12 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Verfahren zum herstellen von 2-dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern |
| WO2008022777A2 (de) * | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Bayer Cropscience Ag | Verfahren zum herstellen von 3-dihalomethyl-pyrazol-4-carbonsäurederivaten |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Flexible Protocol for the Chemo- and Regioselective Building of Pyrroles and Pyrazoles by Reactions of Danishefsky"s Dienes with 1,2-Diaza-1,3-butadienes;Orazlo A. Attanasl et al.;《ORGANIC LETTERS》;20080422;第10卷(第10期);1983-1986 * |
| Ueber die Methylirung des Hydrazinhydrats;HARRIES，C. ET AL.;《CHEMISCHE BERICHTE》;18981231;第31卷(第1期);56-64 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102596912A (zh) | 2012-07-18 |
| US20120220781A1 (en) | 2012-08-30 |
| EP2496560B1 (en) | 2015-04-22 |
| EP2496560A1 (en) | 2012-09-12 |
| JP2013510111A (ja) | 2013-03-21 |
| IL219139A0 (en) | 2012-06-28 |
| BR112012010486A2 (pt) | 2016-03-15 |
| US8362272B2 (en) | 2013-01-29 |
| WO2011054732A1 (en) | 2011-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101343250B (zh) | 血小板生成素模拟物 | |
| CN102448961B (zh) | 作为用于治疗生育力病症的fsh受体激动剂的(二氢)咪唑并异[5,1-a]喹啉 | |
| ES2244231T3 (es) | Derivados de aminopirazol. | |
| CN103874694B (zh) | 制备n-取代的1h-吡唑-5-甲酰氯化合物的方法 | |
| CN103958496B (zh) | 制备n‑取代的1h‑吡唑‑5‑甲酸盐化合物及其衍生物的方法 | |
| JP6367556B2 (ja) | ピラゾール−４−カルボキサミドの製造方法 | |
| CN102015653B (zh) | 制备卤素取代的2-(氨基亚甲基)-3-氧代丁酸酯的方法 | |
| KR101705157B1 (ko) | 안드로겐 수용체 조절제로서 신규의 이미다졸리딘 화합물 | |
| CA2897273A1 (en) | Benzylamine derivatives | |
| CN101687815A (zh) | 苯并咪唑和氮杂苯并咪唑的区域选择性铜催化合成 | |
| CA2722811A1 (en) | Pyrazole compounds as ccr1 antagonists | |
| NZ257770A (en) | 3- acylpyrazole and pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives | |
| CN101977889A (zh) | 含氟酰基乙酸衍生物的制备方法、含氟吡唑甲酸酯衍生物的制备方法及含氟吡唑甲酸衍生物的制备方法 | |
| JP2014520783A (ja) | ピラゾール酸をアントラニル酸エステルと反応させる工程によってテトラゾール置換アントラニル酸ジアミド誘導体を製造する方法 | |
| EP2463276A1 (en) | Nitrogenous-ring acylguanidine derivative | |
| CN102596912B (zh) | 制备1,3-二取代吡唑化合物的方法 | |
| EP3137449B1 (en) | Process for the preparation of substituted cycloserines | |
| KR20150100809A (ko) | 1-([1,3]디옥솔란-4-일메틸)-1η-피라졸-3-일아민을 제조하는 방법 | |
| US20110306763A1 (en) | Process for the preparation of imatinib and salts thereof | |
| CN102596911B (zh) | 制备缩醛胺的方法及其在制备1,3-二取代的吡唑化合物中的用途 | |
| WO2014029726A1 (en) | Novel phenyl-pyridine/pyrazine amides for the treatment of cancer | |
| KR20090034935A (ko) | 신규한 피리딘 유사체 | |
| ES2666918T3 (es) | Derivado de pirazol | |
| WO2017091453A1 (en) | Novel processes for making substituted quinazoline compounds using hydrogen bonding catalysts | |
| EP3212638B1 (en) | New dihydroquinoline pyrazolyl compounds as aldosterone synthase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150812 Termination date: 20191028 |