CN111094270A - 光学活性吡咯烷化合物及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供结晶性优异的由式(1)表示的1‑{2‑[(3S,4R)‑1‑[(3R,4R)‑1‑环戊基‑3‑氟‑4‑(4‑甲氧基苯基)吡咯烷‑3‑羰基]‑4‑(甲氧基甲基)吡咯烷‑3‑基]‑5‑(三氟甲基)苯基}哌啶‑4‑甲酸甲酯·1/2乙烷‑1,2‑二磺酸、以及其制造方法及其制造中间体、以及使用了该化合物的制造方法。

Description

光学活性吡咯烷化合物及其制造方法
技术领域
本发明涉及结晶性优异的1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯·1/2乙烷-1,2-二磺酸(以下，有时称为“本发明化合物”。)、其制造方法及其制造中间体、以及使用了该化合物的制造方法。
背景技术
专利文献1中示出了下述化合物及其制造方法，所述化合物具有黑素皮质素受体(melanocortin receptor)激动活性，且在与黑素皮质素受体的活化有关的各种疾病或症状的预防·治疗中有用，另外实施例19中示出了由下式(11)表示的化合物的二盐酸盐。
[化学式1]
Figure BDA0002407300260000011
但是，关于包含上述本发明化合物在内的本申请中记载的化合物以及它们的制造方法，并没有具体公开。
另外，在专利文献2～9以及非专利文献1～3中记载了下述制造方法：使用了4-苯基-2-噁唑烷酮作为手性辅基(chiral auxiliary)，利用苯乙烯衍生物与叔胺的环化反应而获得光学活性吡咯烷衍生物。但是，没有公开使用了本申请中记载的苯乙烯衍生物与叔胺的环化反应。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2015/182723
专利文献2：WO2001/047879
专利文献3：WO2001/047905
专利文献4：WO2001/047914
专利文献5：WO2012/118850
专利文献6：WO2014/078372
专利文献7：WO2014/078378
专利文献8：WO2014/078323
专利文献9：WO2016/021629
非专利文献
非专利文献1：Tetrahedron：Asymmetry 1997,Vol.8,No.6,883-887
非专利文献2：Tetrahedron：Asymmetry 1999,Vol.10,2605-2616
非专利文献3：Organic Letters 2006,Vol.8,No.7,1495-1498
发明内容
发明所要解决的课题
在医药品原药的制造中，随着接近总工序的最后阶段而要求对中间体等进行严格的品质管理，因而总是需要获得固定品质的化合物。若能够以晶体的形式取得中间体，那么可以利用析晶、重结晶等操作性容易的处理操作而进行分离纯化，因而从品质管理的方面考虑是优选的。另外，从可准确地称量的观点考虑，结晶性优异的化合物也具有优点。
本发明的课题在于提供结晶性优异的1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯的盐、以及立体选择性优异的该化合物的制造方法。
用于解决课题的手段
本发明涉及以下的项[1]～[11]，但是不限定于它们。
项[1]1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯·1/2乙烷-1,2-二磺酸，其由式(1)表示：
[化学式2]
Figure BDA0002407300260000031
项[1-2]如项[1]所述的化合物的晶体，其中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，至少具有8.298、14.198、16.776、17.102、20.972、22.658、24.959的衍射峰。
项[2]化合物(1)的制造方法，其由下述反应式表示：
[化学式3]
Figure BDA0002407300260000032
(式中，R1表示氨基的保护基，所述氨基的保护基为可被芳基取代的碳原子数为1～6的烷基，其中，所述芳基可被碳原子数为1～6的烷氧基取代，R2表示被1～3个碳原子数为1～6的烷基取代的甲硅烷基或氰基，而且，R3表示碳原子数为1～6的烷氧基。)
所述制造方法包括下述工序：
工序(a)，使化合物(2-a)与化合物(3)反应，获得化合物(4-a)或其盐；
工序(b)，将化合物(4-a)或其盐水解，获得化合物(5-a)或其盐；
工序(c)，将化合物(5-a)或其盐中的氨基的保护基R1去除，然后与化合物(6)反应，获得化合物(7-a)或其盐；
工序(d)，使化合物(7-a)或其盐与化合物(8)或其盐缩合，获得化合物(1’)或其盐；以及
工序(e)，使化合物(1’)或将化合物(1’)的盐脱盐获得的化合物(1’)、与化合物(9)反应，获得化合物(1)。
项[3]如项[2]所述的制造方法，其中，R1为苄基，R2为三甲基甲硅烷基，R3为甲氧基。
项[4]由式(4)表示的化合物或其盐：
[化学式4]
Figure BDA0002407300260000041
(式中，R4表示可被芳基取代的碳原子数为1～6的烷基，其中，所述芳基可被碳原子数为1～6的烷氧基取代。)。
项[5]由式(4-a)表示的化合物或其盐：
[化学式5]
Figure BDA0002407300260000042
(式中，与项[4]记载的定义为相同含义。)。
项[6]由式(5)表示的化合物或其盐：
[化学式6]
Figure BDA0002407300260000043
(式中，R5表示可被芳基取代的碳原子数为1～6的烷基，其中，所述芳基可被碳原子数为1～6的烷氧基取代。)。
项[7]由式(5-a)表示的化合物或其盐：
[化学式7]
Figure BDA0002407300260000051
(式中，与项[6]记载的定义为相同含义。)。
项[8]由式(2)表示的化合物或其盐：
[化学式8]
Figure BDA0002407300260000052
项[9]由式(2-a)表示的化合物或其盐：
[化学式9]
Figure BDA0002407300260000053
项[10]由式(1’)表示的化合物或其盐：
[化学式10]
Figure BDA0002407300260000054
项[11]获得由式(11)表示的化合物或其药理学上允许的盐的制造方法，
[化学式11]
Figure BDA0002407300260000061
所述制造方法包括下述工序：
将1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯·1/2乙烷-1,2-二磺酸或者其盐水解，并根据需要而供于成盐处理。
在项[11]中，关于1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯·1/2乙烷-1,2-二磺酸，优选使用利用项[2]或[3]所述的制造方法而获得的物质。
发明的效果
根据本发明，可提供结晶性优异的1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯·1/2乙烷-1,2-二磺酸。此外，可提供立体选择性优异的该化合物的制造方法以及其制造中间体、以及使用了该化合物的、在与黑素皮质素受体的活化有关的各种疾病或症状的预防·治疗中有用的化合物的制造方法。
附图说明
图1是示出在实施例7中获得的、1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸酯·1/2乙烷-1,2-二磺酸的粉末X射线衍射图案的图。
具体实施方式
关于本说明书中的各用语的定义，只要没有特别声明，则可自由地组合。
本说明书中的“碳原子数为1～6的烷基”是指碳原子数为1～6(C1～6)的直链或支链状的饱和烃基。其中，优选碳原子数为1～4(C1～4)的基团。具体而言，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、2-甲基-正丁基、异戊基(即，3-甲基-正丁基)、2-甲基-正戊基等，作为优选的具体例，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
本说明书中的“碳原子数为1～6的烷氧基”是指前述的碳原子数为1～6的烷基与氧原子结合而得到的一价基团，可列举碳原子数为1～6(C1～6)的直链或支链状的烷基-O-。其中，优选碳原子数为1～4(C1～4)的烷基-O-基。具体而言，可列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、2-甲基-正丁氧基、异戊基氧基(即，3-甲基-正丁氧基)、2-甲基-正戊氧基等，作为优选的具体例，可列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。
本说明书中的“芳基”是指6～10元的、单环式芳香族烃基或缩合二环式芳香族烃基。关于单环式芳香族烃基的具体例，可列举苯基，关于缩合二环式芳香族烃基的具体例，可列举萘基等。
本说明书中的“成盐处理”是指，利用对应的酸而形成化合物的盐(包括药理学上允许的盐)的处理。关于对应的酸，例如，可列举盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸等无机酸，以及乙酸、草酸、丙二酸、2-甲基丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、或对甲苯磺酸(tosic acid)等有机酸等。
关于本说明书中的“(化合物的)盐”，例如，可列举盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐等无机酸盐，以及乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、2-甲基丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、二苯甲酰基酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乙烷二磺酸盐、或对甲苯磺酸盐等有机酸盐等。
关于本说明书中的“药理学上允许的盐”，例如，可列举盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴酸盐等无机酸盐，以及乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或马来酸盐等有机酸盐等。
(实施方式)
在本发明中，优选的实施方式如下所示。
作为R1、R4以及R5，是在酸存在下稳定的氨基的保护基即可，具体而言，可列举可被芳基取代的碳原子数为1～6的烷基，其中，所述芳基可被碳原子数为1～6的烷氧基取代，优选碳原子数为1～6的烷基、可被碳原子数为1～6的烷氧基取代的苄基或1-苯乙基，更优选为甲基、乙基、苄基、对甲氧基苄基或1-苯乙基，尤其优选为苄基。
作为R1、R4以及R5中的“可被芳基取代的碳原子数为1～6的烷基，其中，所述芳基可被碳原子数为1～6的烷氧基取代”的“碳原子数为1～6的烷基”，优选为甲基、乙基，更优选为甲基。
作为R1、R4以及R5中的“可被芳基取代的碳原子数为1～6的烷基，其中，所述芳基可被碳原子数为1～6的烷氧基取代”的“芳基”，优选为苯基。
作为R1、R4以及R5中的“可被芳基取代的碳原子数为1～6的烷基，其中，所述芳基可被碳原子数为1～6的烷氧基取代”的“碳原子数为1～6的烷氧基”，优选为甲氧基。
作为R2，可列举被1～3个碳原子数为1～6的烷基取代的甲硅烷基或氰基，优选为三烷基甲硅烷基或氰基，更优选为三甲基甲硅烷基或氰基，尤其优选为三甲基甲硅烷基。
作为R3，可列举碳原子数为1～6的烷氧基，优选为甲氧基。
作为本发明的一个实施方式，包括下述制造方法，所述制造方法包含选自以下的制造工序(A)～(F)中的至少一个以上的工序。
工序(A)，使由式(2-a)表示的化合物与由式(3)表示的化合物反应，制造由式(4-a)表示的化合物(或者其盐)
[化学式12]
Figure BDA0002407300260000091
(式中，R1、R2以及R3与前述为相同含义)
关于由式(2-a)表示的化合物与由式(3)表示的化合物的反应，可在适当的溶剂中、在适当的催化剂存在下实施。
催化剂是提供质子的物质即可，例如，可列举酸(例如，无机酸或有机酸)，优选列举三氟乙酸以及三氯乙酸，更优选列举三氟乙酸。或者，催化剂是提供氟化物离子的物质即可，例如，可列举四丁基氟化铵等。
溶剂不妨碍反应即可，例如，可列举四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷等醚类，氯苯等卤代芳香族烃类，氯仿、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷等卤代脂肪族烃类，乙腈、二甲基甲酰胺或它们中的2者以上的混合物。
关于本反应的反应温度，根据所使用的试剂或者反应条件(例如，所使用的溶剂)而不同，通常为冷却下～加热下，优选为0℃～40℃，更优选为25℃。
关于本反应的反应时间，根据所使用的试剂或者反应条件(例如，所使用的溶剂)而不同，通常为30分钟～2小时，优选为1小时。
另外，关于由式(3)表示的化合物的混合量，相对于由式(2)表示的化合物的1摩尔当量而言，通常为1摩尔当量～3摩尔当量，优选为1.8摩尔当量。
关于催化剂相对于化合物(2)的混合比，通常为0.01摩尔当量～1摩尔当量，优选为0.1摩尔当量。
本反应也可在非活性气体存在下、例如氮气、氩气的存在下进行。
关于由式(2-a)表示的化合物与由式(3)表示的化合物的反应，有时会获得由下述式(4-b)表示的化合物作为副产物。由式(4-a)表示的化合物与由式(4-b)表示的化合物处于互为非对映异构体的关系。
[化学式13]
Figure BDA0002407300260000101
(式中，R1与前述为相同含义)
作为将由式(4-a)表示的化合物与由式(4-b)表示的化合物分离的方法，例如，可列举析晶、重结晶、色谱法等，也可将它们中的2者以上进行组合。
作为析晶的具体方法，例如，可列举下述方法：将由式(4-a)表示的化合物与由式(4-b)表示的化合物的混合物溶解于1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷等醚类，氯苯等卤代芳香族烃类，或氯仿、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷等卤代脂肪族烃类中，添加甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇等醇类或丙酮等酮类。优选列举：将由式(4-a)表示的化合物与由式(4-b)表示的化合物的混合物溶解于1,2-二甲氧基乙烷、添加甲醇的方法。
工序(B)，从由式(4-a)表示的化合物(或者其盐)，制造由式(5-a)表示的化合物(或者其盐)
[化学式14]
Figure BDA0002407300260000102
(式中，R1与前述为相同含义)
关于从由式(4-a)表示的化合物获得由式(5-a)表示的化合物的反应，有时会获得由下述式(5-b)表示的化合物作为副产物。由式(5-a)表示的化合物与由式(5-b)表示的化合物处于互为对映体的关系。
[化学式15]
Figure BDA0002407300260000111
(式中，R1与前述为相同含义)
作为将由式(5-a)表示的化合物与由式(5-b)表示的化合物分离的方法，例如，可列举基于析晶、重结晶、色谱法等的光学拆分，也可将它们中的2者以上进行组合。
关于由式(5-a)表示的化合物(或者其盐)，通过将由式(4-a)表示的化合物(或者其盐)在适当的溶剂中水解从而获得。
作为溶剂，不妨碍反应即可，例如，可列举甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇等醇类，丙酮、甲乙酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮等酮类，1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、1,1-二甲氧基甲烷、甲基四氢呋喃等醚类，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类，N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基亚砜、或它们中的2者以上的混合物。
作为水解，优选列举碱存在下的水解。
关于碱，例如，可列举氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱。
关于本反应的反应温度，根据所使用的试剂或者反应条件(例如，所使用的溶剂)而不同，通常为冷却下～加热下，优选为0～30℃，更优选为0℃。
关于本反应的反应时间，根据所使用的试剂或者反应条件(例如，所使用的溶剂)而不同，通常为1小时～6小时，优选为3小时。
另外，关于碱的添加量，相对于由式(4-a)表示的化合物的1摩尔当量而言，为1摩尔当量～2摩尔当量，优选为1.2摩尔当量。
本反应也可在非活性气体存在下、例如氮气、氩气的存在下进行。
工序(C)，使由式(5-a)表示的化合物(或者其盐)与由式(6)表示的化合物反应，制造由式(7-a)表示的化合物
[化学式16]
Figure BDA0002407300260000121
(式中，R1与前述为相同含义)
关于由式(7-a)表示的化合物，可通过使由式(5-a)表示的化合物与由式(6)表示的化合物在适当的溶剂中、在适当的还原剂存在下反应而获得。
关于由式(5-a)表示的化合物与由式(6)表示的化合物的反应，有时会获得由下述式(7-b)表示的化合物作为副产物。由式(7-a)表示的化合物与由式(7-b)表示的化合物处于互为对映体的关系。
[化学式17]
Figure BDA0002407300260000122
作为将由式(7-a)表示的化合物与由式(7-b)表示的化合物分离的方法，例如，可列举基于析晶、重结晶、色谱法等的光学拆分，也可将它们中的2者以上进行组合。
关于还原剂，例如，可列举选自镍、钯、铑、铂、钌等中的过渡金属、及氢气等氢源的组合。过渡金属也包括金属单质、或者担载于载体(例如，碳(活性炭等)、沸石、氧化铝、硅胶)而得到的物质。关于过渡金属，优选列举钯。作为载体，优选列举碳。
作为溶剂，不妨碍反应即可，例如，可列举甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇等醇类，1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、1,1-二乙氧基丙烷、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃等醚类，或它们中的2者以上的混合物。
关于本反应的反应温度，根据所使用的试剂或者反应条件(例如，所使用的溶剂)而不同，通常为冷却下～加热下，优选为40℃～60℃，更优选为50℃。
关于本反应的反应时间，根据所使用的试剂或者反应条件(例如，所使用的溶剂)而不同，通常为3小时～24小时，优选为20小时。
另外，关于还原剂的添加量，相对于由式(5-a)表示的化合物的1摩尔当量而言，为0.01摩尔当量～0.1摩尔当量，优选为0.016摩尔当量。
另外，关于由式(6)表示的化合物的混合量，相对于由式(5-a)表示的化合物的1摩尔当量而言，通常为1～5摩尔当量，优选为2.6摩尔当量。
工序(D)，使由式(7-a)表示的化合物(或者其盐)与由式(8)表示的化合物(或者其盐)反应，制造由式(1’)表示的化合物(或者其盐)
[化学式18]
Figure BDA0002407300260000131
关于由式(1’)表示的化合物，通过将由式(7-a)表示的化合物与由式(8)表示的化合物在适当的溶剂中、在适当的碱与适当的缩合剂的存在下进行缩合反应而获得。
关于碱，例如，可列举二异丙基乙基胺、三乙胺这样的胺类，优选为二异丙基乙基胺或三乙胺、更优选为二异丙基乙基胺。
关于缩合剂，例如，可列举丙基膦酸酐等烷基膦酸酐类，N,N’-二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等碳二亚胺类，以及1,1’-羰基二咪唑等羰基二咪唑类，优选为丙基膦酸酐。
作为溶剂，不妨碍反应即可，例如，可列举甲苯等芳香族烃类，氯苯等卤代芳香族烃类，氯仿、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷等卤代脂肪族烃类，叔丁基甲基醚、乙醚等醚类，乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸正丁酯等酯类，乙腈、或它们中的2者以上的混合物。
关于本反应的反应温度，根据所使用的试剂或者反应条件(例如，所使用的溶剂)而不同，通常为冷却下～加热下，优选为0℃～30℃，更优选为10℃。
关于本反应的反应时间，根据所使用的试剂或者反应条件(例如，所使用的溶剂)而不同，通常为3小时～24小时，优选为13小时。
另外，关于碱的添加量，相对于由式(7-a)表示的化合物的1摩尔当量而言，为2摩尔当量～5摩尔当量，优选为3.5摩尔当量。
另外，关于缩合剂的添加量，相对于由式(7-a)表示的化合物的1摩尔当量而言，为1摩尔当量～2摩尔当量，优选为1.5摩尔当量。
此外，关于由式(8)表示的化合物的混合量，相对于由式(7-a)表示的化合物的1摩尔当量而言，通常为1摩尔当量～1.2摩尔当量，优选为1.05摩尔当量。
工序(E)，使由式(1’)表示的化合物(或者其盐)与由式(9)表示的化合物反应，制造由式(1)表示的化合物
[化学式19]
Figure BDA0002407300260000151
关于由式(1)表示的化合物，可通过使用由式(9)表示的化合物在适当的条件下与由式(1’)表示的化合物反应从而获得。
就由式(1)表示的化合物而言，通过在醇中析晶，可以以晶体的形式得到。作为醇，优选列举甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇等醇类，更优选列举乙醇、异丙醇，尤其优选列举异丙醇。
本反应的反应温度根据反应条件(例如，所使用的溶剂)而不同，优选为50℃～85℃，更优选为75℃。
本反应的反应时间根据反应条件(例如，所使用的溶剂)而不同，通常为1小时～5小时，优选为1小时。
关于化合物(9)相对于化合物(1’)而言的添加量，通常为0.5摩尔当量～0.6摩尔当量，优选为0.5摩尔当量。
工序(F)，从由式(1)表示的化合物制造由式(11)表示的化合物
式(11)：
[化学式20]
Figure BDA0002407300260000152
关于由式(11)表示的化合物，可通过将由式(1)表示的化合物的盐根据需要而进行脱盐处理、然后在适当的溶剂中水解而获得。
作为溶剂，不妨碍反应即可，例如，可列举甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇等醇类，四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,1-二甲氧基甲烷等醚类，丙酮、甲乙酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮等酮类，N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺等酰胺类，二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、或它们中的2者以上的混合物。
作为水解，优选列举碱存在下的水解。
关于碱，例如可使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱来进行。
关于本反应的反应温度，根据反应条件(例如，所使用的溶剂)而不同，通常为冷却下～加热下，优选为10℃～45℃，更优选为40℃。
关于本反应的反应时间，根据反应条件(例如，所使用的溶剂)而不同，通常为3小时～8小时，优选为4或5小时，更优选为5小时。
另外，关于碱的添加量，相对于由式(1)表示的化合物的1摩尔当量而言，为1摩尔当量～2摩尔当量，优选为1.1摩尔当量或1.5摩尔当量，更优选为1.1摩尔当量。
实施例
以下，利用实施例、制造例以及实验例而具体说明本发明，但是本发明不受其任何限定。
本说明书中，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“Ph”表示苯基，“Bn”表示苄基，“TMS”表示三甲基甲硅烷基。
实施例1
[化学式21]
Figure BDA0002407300260000161
在化合物(13)(65.0kg)的四氢呋喃(108.0kg)溶液中，于室温一边搅拌一边加入二氮杂双环十一碳烯(40.8kg)以及四氢呋喃(13.4kg)。于10℃加入化合物(12)(30.4kg)以及四氢呋喃(13.4kg)，然后于室温将反应混合物搅拌21小时。于室温加入乙醇(119.8kg)以及7.4％氢氧化钠水溶液(358.2kg)，将混合物搅拌2小时。于室温依次添加水(137.7kg)、35％盐酸(69.0kg)、水(15.2kg)，于室温将混合物搅拌30分钟，于0℃搅拌1小时。将晶体进行滤取，用乙醇(24.0kg)与水(60.9kg)的混合液将该晶体进行清洗，进一步用水(151.9kg)进行清洗。将晶体于60℃以下进行干燥，获得了化合物(14)(28.6kg)(收率为65％)。MS(ESI)：m/z 195.1[M-H]-
实施例2
[化学式22]
Figure BDA0002407300260000171
在化合物(14)(28.4kg)的1,2-二甲氧基乙烷(124.4kg)以及N,N-二甲基甲酰胺(1.06kg)的混合溶液中，于55℃加入亚硫酰氯(20.8kg)以及1,2-二甲氧基乙烷(24.7kg)，将反应混合物搅拌2小时。将混合物冷却至室温，依次添加氯化锂(6.76kg)、化合物(15)(23.6kg)以及1,2-二甲氧基乙烷(24.8kg)，将混合物升温至55℃。加入N,N-二异丙基乙基胺(46.8kg)以及1,2-二甲氧基乙烷(24.7kg)，将混合物于55℃搅拌4小时，于室温搅拌9小时。于室温加入甲醇(22.4kg)与水(114.2kg)的混合液，于室温将混合物搅拌30分钟。将晶体进行滤取，用水(28.4kg)与1,2-二甲氧基乙烷(49.4kg)的混合液将该晶体进行清洗。将晶体于60℃以下进行干燥，获得了化合物(2-a)(42.2kg)(收率为85％)。1H NMR(DMSO-d6)7.65-7.67(m,2H),7.45-7.47(m,2H),7.39-7.42(m,2H),7.33-7.36(m,1H),7.03-7.06(m,2H),7.01(d,1H),5.59(t,1H),4.85(t,1H),4.24(t,1H),3.81(s,3H)、MS(ESI)：m/z 342.0[M+H]+
实施例3
[化学式23]
Figure BDA0002407300260000181
向化合物(2-a)(42.1kg)的四氢呋喃(243.1kg)溶液中，于室温依次添加三氟乙酸(1.41kg)、化合物(16)(52.7kg)以及四氢呋喃(19.0kg)，将反应混合物搅拌2小时。于室温加入甲醇(466.6kg)，将混合物于0℃搅拌30分钟。将晶体进行滤取，用0℃的四氢呋喃(26.1kg)与甲醇(43.5kg)的混合液以及0℃的甲醇(66.5kg)将该晶体进一步清洗。将晶体于50℃以下进行干燥，获得了化合物(17-a)的粗体。于80℃将所获得的粗体与1,2-二甲氧基乙烷(164.9kg)的混合物搅拌30分钟，冷却至35℃，然后加入甲醇(150.0kg)，将混合物搅拌30分钟。将晶体进行滤取，用1,2-二甲氧基乙烷(36.6kg)与甲醇(33.3kg)的混合液将该晶体进行清洗。将晶体在50℃以下进行干燥，获得了化合物(17-a)(33.4kg)(收率为57％)。1HNMR(DMSO-d6)7.29-7.42(m,7H),7.23-7.29(m,3H),7.17(d,2H),6.82-6.85(m,2H),5.42(dd,1H),4.75(dd,1H),4.20(dd,1H),4.12(ddd,1H),3.73(s,2H),3.71(s,3H),3.61(dd,1H),3.19(dd,1H),3.06(dd,1H),2.83(dd,1H)、MS(ESI)：m/z 475.5[M+H]+
实施例4
[化学式24]
Figure BDA0002407300260000191
将化合物(17-a)(33.3kg)的四氢呋喃(148.0kg)溶液冷却至5℃，加入氢氧化锂一水合物(3.53kg)的水(33.3kg)溶液以及水(16.7kg)，将反应混合物于5℃搅拌3.5小时，于室温搅拌30分钟。于室温加入35％盐酸(8.68kg)，将混合物搅拌1小时。将晶体进行滤取，用四氢呋喃(29.6kg)与水(10.0kg)的混合液将该晶体进行清洗。将晶体于50℃以下进行干燥，获得了化合物(18-a)(21.5kg)(收率为88％)。1H NMR(DMSO-d6)7.32-7.40(m,4H),7.26-7.32(m,1H),7.15(d,2H),6.86(d,2H),3.73-3.87(m,3H),3.72(s,3H),3.43(ddd,1H),3.15(dd,1H),2.90-3.10(m,2H)、MS(ESI)：m/z 330.1[M+H]+
实施例5
[化学式25]
Figure BDA0002407300260000192
将甲醇(126.0kg)、化合物(18-a)(21.2kg)、环戊酮(13.3kg)、10％钯-碳/水(2.24kg、含水率为53％)的混合物，在0.60MPa的氢气气氛下，于50℃搅拌21小时。将反应混合物用硅藻土进行过滤，用50℃的甲醇(42.3kg)进行清洗。将滤液于55℃浓缩至42L，加入甲醇(6.4kg)而成为64L。将混合物于50℃搅拌30分钟，然后加入异丙醇(66.6kg)，将混合物于50℃搅拌30分钟，于20℃搅拌30分钟。将晶体进行滤取，用异丙醇(22.3kg)与甲醇(11.0kg)的混合液将该晶体进行清洗。将晶体于60℃以下进行干燥，获得了化合物(7-a)(17.4kg)(收率为93％)。MS(APCI)：m/z 308.3[M+H]+
实施例6
[化学式26]
Figure BDA0002407300260000201
在依照下述制造例1～10所制造的化合物(19)(15.2kg)以及氯化钠(6.00kg)的甲苯(75.0kg)悬浮液中，于室温依次添加碳酸氢钠(6.00kg)的水(68.8L)溶液以及水(6.9L)，将混合物于室温搅拌20分钟。将水层去除，用水(75.7L)将有机层进行清洗、浓缩。加入甲苯(74.4kg)，浓缩至35L。用甲苯(22.0kg)进行稀释，于室温依次添加化合物(7-a)(8.60kg)、N,N-二异丙基乙基胺(12.7kg)、乙腈(6.70kg)，于室温搅拌30分钟。将混合物冷却至10℃，加入丙基膦酸酐(26.7kg)，将反应混合物搅拌13小时。于室温依次添加碳酸钾(6.00kg)的水(43.0L)溶液、水(8.6L)、乙酸乙酯(38.8kg)，于35℃搅拌20分钟。将水层去除，用柠檬酸一水合物(7.70kg)的水(51.5L)溶液将有机层清洗后进行浓缩，加入异丙醇(67.4kg)，然后进行浓缩。再次加入异丙醇(67.6kg)，浓缩至35L，获得了化合物(1’)的溶液。
实施例7
[化学式27]
Figure BDA0002407300260000202
用异丙醇(13.0kg)将由实施例6获得的化合物(1’)的溶液进行稀释，于75℃加入1,2-乙烷二磺酸水合物(3.09kg)的异丙醇(33.8kg)溶液、以及异丙醇(13.5kg)，将混合物于75℃搅拌1小时，于5℃搅拌1小时。将固体进行滤取，用异丙醇(33.8kg)将该固体进行清洗。将固体于50℃以下进行干燥，获得了化合物(1)(20.6kg)(收率为94％)。1H NMR(DMSO-d6)10.50(br d,1H),7.34-7.64(m,2H),7.21-7.33(m,2H),6.89-7.10(m,2H),4.20-4.53(m,1H),3.57-4.13(m,11H),2.50(m,17H),1.39-2.30(m,11H)、MS(ESI)：m/z690.4[M+H]+
接着，将所形成的固体进行滤取、减压干燥。对于所获得的固体，进行粉末X射线结构分析，确认到为晶体(图1)。
测定装置：D8 DISCOVER(Bruker AXS)
操作条件：
X射线管球：陶瓷球管铜，管电压：40kV，管电流：40mA
入射光学系统：Goebel mirror
受光检测器：VANTEC2000
样品台：UMC150 xyz
测定范围：2θ＝5～35°
关于所获得的晶体，在上述粉末X射线衍射中，作为衍射角度(2θ±0.2°)，具有表1中所示的衍射峰。关于本发明化合物，作为衍射角度(2θ±0.2°)，至少在8.298、14.198、16.776、17.102、20.972、22.658、24.959处具有特征性的衍射峰。
[表1]
表1
峰No. 2θ(°)
1 8.003
2 8.298
3 9.333
4 11.245
5 11.930
6 11.964
7 12.459
8 13.460
9 13.772
10 13.774
11 14.198
12 15.437
13 15.962
14 16.180
15 16.776
16 17.102
17 17.427
18 17.687
19 18.704
20 19.538
21 19.646
22 20.439
23 20.972
24 21.522
25 22.658
26 23.378
27 24.065
28 24.450
29 24.959
30 25.344
31 26.275
32 26.881
实施例7的另一方法
在化合物(1’)(276mg)的乙醇(1.4mL)溶液中加入1，2-乙烷二磺酸水合物(38mg)，于室温搅拌40分钟。将晶体进行滤取，用乙醇(0.84mL)将该晶体进行2次清洗。于40℃以下进行干燥，获得化合物(1)(178mg)(收率为57％)，进行元素分析的测定。
[表2]
表2
C H N F S
化合物(1)的理论值 58.15 6.42 5.35 9.68 4.08
晶体的测定值 57.00 6.40 5.22 9.49 4.03
实施例8
[化学式28]
Figure BDA0002407300260000231
在化合物(1)(19.3kg)的乙酸乙酯(86.6kg)悬浮液中，于室温依次添加碳酸钾(3.40kg)的水(77.0L)溶液以及水(19.3L)，将混合物于室温搅拌20分钟。将水层去除，用水(96.3L)将有机层进行2次清洗，浓缩至35L。加入乙醇(75.9kg)，浓缩至35L。加入乙醇(45.4kg)，滤除不溶物，加入乙醇(30.2kg)，浓缩至35L。通过用乙醇(17.9kg)进行稀释而成为58L，于室温依次添加24％氢氧化钠水溶液(6.1kg)、水(15.6kg)，将混合物于室温搅拌5小时，获得了化合物(11)。MS(ESI)：m/z 676.6[M+H]+
实施例8的另一方法
[化学式29]
Figure BDA0002407300260000232
向化合物(1)(37.1kg)的乙酸乙酯(167.5kg)悬浮液中，于室温依次添加碳酸钾(6.5kg)的水(148.3L)溶液以及水(36.8L)，将混合物于室温搅拌15分钟。将水层去除，用水(186L)将有机层进行2次清洗，加入乙酸乙酯(67.2kg)，将不溶物进行了过滤。浓缩至78L，然后加入乙醇(146.5kg)，浓缩至78L。加入乙醇(146.9kg)，浓缩至56L。用乙醇(44kg)进行稀释，于室温依次添加24％氢氧化钠水溶液(8.7kg)、水(30.1kg)，将混合物于40℃搅拌5小时，获得了化合物(11)。
接着，示出关于制造实施例6中记载的化合物(19)的制造例。
制造例1
[化学式30]
Figure BDA0002407300260000241
在水(101.5L)中溶解碳酸钾(26.1kg)，于室温依次添加化合物(19-2)(18.4kg)、甲苯(75.2kg)以及化合物(19-1)(14.8kg)，将反应混合物于85℃搅拌22小时。冷却至40℃，然后分取有机层，于室温加入水(101.5L)以及柠檬酸一水合物(14.5kg)，将混合物进行搅拌。在所分取的有机层中，于室温加入水(101.5L)，将混合物进行搅拌，将所分取的有机层于50℃浓缩至60L。在浓缩残渣中加入甲苯(47.7kg)，将混合物于50℃浓缩至30L，获得了化合物(19-3)的溶液。
制造例2
[化学式31]
Figure BDA0002407300260000251
在制造例1中获得的化合物(19-3)的溶液(30L)中，于室温依次添加硝基甲烷(47.0kg)、甲苯(12.8kg)以及28％甲醇钠甲醇溶液(0.45kg)，将反应混合物搅拌4小时。冷却至-5℃，依次添加甲苯(102.3kg)、甲磺酰氯(13.2kg)以及三乙胺(17.1kg)，将混合物搅拌1小时。于室温加入水(29.7L)而搅拌，将所分取的有机层于50℃浓缩至120L。在浓缩残渣中加入甲苯(79.5kg)，将混合物于50℃浓缩至120L。再次在浓缩残渣中加入甲苯(77.0kg)，将混合物于50℃浓缩至120L，获得了化合物(19-4)的溶液。
制造例3
[化学式32]
Figure BDA0002407300260000252
向制造例2中获得的化合物(19-4)的溶液(120L)中，于室温依次添加水(29.6L)、碳酸氢钠(2.96kg)、丙二酸二甲酯(17.3kg)以及化合物(19-5)(0.95kg)，将反应混合物搅拌19小时。于45℃分取有机层，于50℃浓缩至60L。在浓缩残渣中加入2-丙醇(92.7kg)，将混合物于65℃浓缩至90L。再次在浓缩残渣中加入2-丙醇(93.5kg)，将混合物于65℃浓缩至90L。将混合物冷却至25℃，然后搅拌16小时。进一步地，将混合物冷却至-9℃而搅拌2小时，然后将粗晶体进行滤取，用水(147.8L)进行清洗。于室温将粗晶体溶解于1,2-二甲氧基乙烷(106.3kg)，将混合物于50℃浓缩至50L。在浓缩残渣中加入1,2-二甲氧基乙烷(107.0kg)，将混合物于50℃浓缩至50L。再次向浓缩残渣中加入1,2-二甲氧基乙烷(106.2kg)，将混合物于50℃浓缩至50L而获得了化合物(19-6)的溶液。
制造例4
[化学式33]
Figure BDA0002407300260000261
在制造例3中获得的化合物(19-6)的溶液(50L)中，于室温依次添加1,2-二甲氧基乙烷(91.6kg)、5％铑碳(水分56.3％、10.6kg)以及乙酸(2.99kg)，于60℃利用氢将反应混合物进行加压(0.6MPa)，搅拌20小时。将混合物冷却至25℃，然后，将反应混合物中的固体进行过滤，获得了滤液。用1,2-二甲氧基乙烷(114.8kg)将过滤残渣进行清洗，将清洗液与滤液合并，于50℃浓缩至60L。在浓缩残渣中加入1,2-二甲氧基乙烷(115.0kg)，将混合物于50℃浓缩至53L。再次向浓缩残渣中加入1,2-二甲氧基乙烷(114.9kg)，将混合物于50℃浓缩至53L。将浓缩残渣冷却至室温并且加入1,2-二甲氧基乙烷(11.5kg)，获得了化合物(19-7)的浓缩液。与利用上述的步骤同样地制备得到的化合物(19-7)的浓缩液(规模为1.0倍)进行混合，加入1,2-二甲氧基乙烷(69.1kg)。将混合物于50℃浓缩至110L，于室温依次加入甲醇(6.76kg)、1,2-二甲氧基乙烷(48.8kg)，获得了化合物(19-7)的溶液(179L)。
制造例5
[化学式34]
Figure BDA0002407300260000271
在硼氢化钠(7.99kg)的1,2-二甲氧基乙烷(146.7kg)悬浮液中，于45℃依次添加制造例4中获得的化合物(19-7)的溶液以及1,2-二甲氧基乙烷(49.1kg)，将反应混合物搅拌1小时，然后冷却至室温。将该反应溶液和1,2-二甲氧基乙烷(25.0kg)于25℃依次加入氯化铵(45.2kg)的水(169.0kg)溶液中。于室温加入乙酸乙酯(253.7kg)，搅拌混合物。分取有机层，于室温加入水(112.3L)并搅拌，将所分取的有机层于50℃浓缩至170L。在浓缩残渣中加入乙酸乙酯(253.7kg)，将混合物于50℃浓缩至170L。于50℃加入庚烷(231.5kg)，将混合物搅拌0.7小时，然后冷却至10℃，搅拌15小时。将晶体进行滤取，用冷却至10℃的乙酸乙酯(25.6kg)以及庚烷(58.0kg)的混合液将该晶体进行清洗，进一步用室温的水(112.4L)进行清洗。将晶体于50℃进行干燥，获得了化合物(19-8)(30.2kg)(以化合物(19-1)为基准，收率为44％)。
制造例6
[化学式35]
Figure BDA0002407300260000281
在化合物(19-8)(29.0kg)的1,2-二甲氧基乙烷(163.6kg)溶液中，于10℃加入三氟甲磺酸甲酯(16.1kg)的1,2-二甲氧基乙烷(87.9kg)溶液，将反应混合物搅拌2小时。在反应混合物中于0℃加入四氢硼钠(2.5kg)，然后于10℃将混合物搅拌2小时。在加入了三乙胺(16.6kg)之后，加入二碳酸二叔丁酯(13.6kg)的1,2-二甲氧基乙烷(25.0kg)溶液，将混合物搅拌2小时。进一步于45℃搅拌2小时，然后，将混合物冷却至25℃。加入甲苯(175.7kg)而分取有机层，加入氯化铵(20.3kg)的水(182.7L)溶液而分取有机层。接着，用碳酸氢钠(5.8kg)的水(110.2L)溶液将有机层进行清洗，浓缩至104L，获得了化合物(19-9)的溶液。
制造例7
[化学式36]
Figure BDA0002407300260000282
在包含N,N-二甲基甲酰胺(97.9kg)、氢氧化钠(15.7kg)、以及甲苯(18.0kg)的悬浮液中，于-10℃依次添加了碘甲烷(37.2kg)、N,N-二甲基甲酰胺(13.1kg)、制造例6中获得的化合物(19-9)的溶液(104L)，然后将反应混合物于0℃搅拌10小时。加入水(117.6L)、三乙胺(26.5kg)、以及甲苯(90.0kg)，分取了有机层。利用氯化铵(41.5kg)的水(373.7L)溶液将有机层清洗2次，接着，用碳酸氢钠(10.4kg)的水(197.2L)溶液进行清洗，获得了化合物(19-10)的溶液。
制造例8
[化学式37]
Figure BDA0002407300260000291
在制造例7中获得的化合物(19-10)的溶液的总量中，于40℃加入氢氧化钾(17.3kg)的甲醇(213.6L)溶液，将反应混合物于65℃搅拌18小时。将混合物冷却至50℃，加入水(106.8L)以及庚烷(121.8kg)之后，分取了水层。依次加入甲醇(10.7L)的水(7.1L)溶液以及甲苯(110.4kg)。于10℃加入浓盐酸(39.8kg)的水(159.7L)溶液，在将混合物搅拌之后，分取有机层，获得了化合物(19-11)的溶液。
制造例9
[化学式38]
Figure BDA0002407300260000292
在甲醇(127.6L)中于-10℃加入乙酰氯(41.2kg)，然后于15℃滴加制造例8中获得的化合物(19-11)的溶液的总量以及甲醇(16.0L)，将反应混合物于20℃搅拌4小时，加入甲醇(16.0L)。于10℃依次添加24％氢氧化钠水溶液(80.9kg)、水(129.8L)以及碳酸钠(13.9kg)的水(127.7L)溶液，进行混合搅拌之后，分取有机层。用氯化钠(9.6kg)的水(95.7L)溶液将有机层进行清洗，获得化合物(19-12)的溶液。
制造例10
[化学式39]
Figure BDA0002407300260000301
在制造例9中获得的化合物(19-12)的溶液中，加入甲苯(55.2kg)、乙醇(75.6kg)、以及2-甲基丙二酸(4.9kg)，将反应混合物于15℃～8℃搅拌8小时。通过将晶体进行滤取，用冷却至8℃的乙醇(12.4kg)的甲苯(27.8kg)溶液进行清洗，于50℃进行干燥，从而获得了化合物(19)(15.3kg)(以化合物(19-8))为基准，收率为45％)。
实验例1：
将化合物(1’)(20mg)溶解于各种有机溶剂(100μL)，加入表1中所示的酸(摩尔当量比：1)，将完全溶解了的液体进行静置。将结果示于下述表3。如表3所示，就1,2-乙烷二磺酸二水合物与乙醇的组合而言，在所研究的条件中唯一能够仅获得固体。
[表3]
表3
Figure BDA0002407300260000311
表中，-表示酸未溶解、或者未实施研究，×表示无法仅获得固体，○表示能够仅获得固体。
实验例2：
关于下述的化合物(2-a)、化合物(20-a)以及化合物(21-a)，如以下实验例2-1～2-3所示，进行与化合物(16)的环化反应，对产物的立体选择性进行了比较研究。
[化学式40]
Figure BDA0002407300260000312
实验例2-1：
[化学式41]
Figure BDA0002407300260000321
在化合物(2-a)(6.75g)的二氯甲烷(30.0mL)悬浮液中，于室温依次添加化合物(16)(14.1g)的二氯甲烷(30.0mL)溶液、以及三氟乙酸(0.152mL)，将反应混合物在加热回流下搅拌30分钟。放冷至室温，加入经冰冷却的柠檬酸(25.0g)的水(250mL)溶液，利用氯仿(100mL)萃取2次。用饱和碳酸氢钠水溶液将有机层进行清洗，用无水硫酸镁进行干燥。滤除干燥剂，在减压下将溶剂蒸馏去除。通过利用二异丙基醚将所获得的残渣进行研磨(trituration)，从而获得了化合物(17-a)与化合物(17-b)的混合物(7.39g)(收率为79％)。利用NMR测定所获得的混合物中的非对映异构体比率，结果是该比率为化合物(17-a)：化合物(17-b)＝5.1：1。
实验例2-2
[化学式42]
Figure BDA0002407300260000322
在化合物(20-a)(928mg)与化合物(16)(2.15g)的二氯甲烷(9.0mL)溶液中，于室温加入三氟乙酸(0.023mL)，将反应混合物在加热回流下进行搅拌。放冷至室温，然后在冰冷却下，加入柠檬酸(3.0g)的水(30mL)溶液，用氯仿进行萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液将有机层进行清洗，用无水硫酸镁进行干燥。滤除干燥剂，在减压下将溶剂蒸馏去除。通过利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝9：1～2：1)将所获得的残渣进行纯化，从而获得了化合物(22-a)(588mg)(收率为44％)和化合物(22-b)(253mg)(收率为19％)。所获得的非对映异构体比率为化合物(22-a)：化合物(22-b)＝2.3：1。
实验例2-3
[化学式43]
Figure BDA0002407300260000331
向化合物(21-a)(34.7g)、化合物(16)(58.0g)以及氯仿(200mL)的混合物中，于室温加入三氟乙酸(0.940mL)，将反应混合物于室温搅拌30分钟，在加热回流下搅拌30分钟。放冷至室温，加入化合物(14)(11.6g)和三氟乙酸(0.188mL)，将反应混合物在加热回流下搅拌30分钟。放冷至室温，加入经冰冷却的柠檬酸(100g)的水(1.00L)溶液，除去水层。用饱和碳酸氢钠水溶液将有机层进行清洗，用无水硫酸镁进行干燥。滤除干燥剂，在减压下将溶剂蒸馏去除。通过利用二异丙基醚(150mL)将所获得的残渣进行研磨，从而获得了化合物(23-a)与化合物(23-b)的混合物(35.5g)。通过利用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝4：1～1：1)将所获得的混合物进行纯化，从而获得了化合物(23-a)(20.3g)(收率为43％)与化合物(23-b)(10.5g)(收率为22％)。所获得的非对映异构体比率为化合物(23-a)：化合物(23-b)＝1.9：1。
因此，在上述实施例2-1～2-3的结果中，反应产物的非对映异构体比如表4所示，实验例2-1中所示的化合物(2-a)与化合物(16)的反应立体选择性最高。即，表明了通过使用化合物(2-a)，从而从立体选择性的观点考虑可高效地获得成为本发明化合物的中间体的实施例3中所示的化合物(17-a)。
[表4]
表4
实验例 与化合物(16)反应而得到的化合物 产物的非对映异构体比
2-1 化合物(2-a) 5.1：1
2-2 化合物(20-a) 2.3：1
2-3 化合物(21-a) 1.9：1
产业上的可利用性
本发明化合物的结晶性优异，因而可作为在与黑素皮质素受体的活化有关的各种疾病或症状的预防·治疗中有用的化合物的中间体而利用。另外，本发明的制造方法可作为本发明化合物的立体选择性优异的制造方法而利用，作为其结果，也可作为上述的在与黑素皮质素受体的活化有关的各种疾病或症状的预防·治疗中有用的化合物的立体选择性优异的制造方法而利用。

Claims (11)

1.1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯·1/2乙烷-1,2-二磺酸，其由式(1)表示：
Figure FDA0002407300250000011
2.化合物(1)的制造方法，其由下述反应式表示：
Figure FDA0002407300250000012
式中，R1表示氨基的保护基，所述氨基的保护基为可被芳基取代的碳原子数为1～6的烷基，其中，所述芳基可被碳原子数为1～6的烷氧基取代，R2表示被1～3个碳原子数为1～6的烷基取代的甲硅烷基或氰基，而且，R3表示碳原子数为1～6的烷氧基，
所述制造方法包括下述工序：
工序(a)，使化合物(2-a)与化合物(3)反应，获得化合物(4-a)或其盐；
工序(b)，将化合物(4-a)或其盐水解，获得化合物(5-a)或其盐；
工序(c)，将化合物(5-a)或其盐中的氨基的保护基R1去除，然后与化合物(6)反应，获得化合物(7-a)或其盐；
工序(d)，使化合物(7-a)或其盐与化合物(8)或其盐缩合，获得化合物(1’)或其盐；以及
工序(e)，使化合物(1’)或将化合物(1’)的盐脱盐获得的化合物(1’)、与化合物(9)反应，获得化合物(1)。
3.如权利要求2所述的制造方法，其中，R1为苄基，R2为三甲基甲硅烷基，R3为甲氧基。
4.由式(4)表示的化合物或其盐：
Figure FDA0002407300250000021
式(4)中，R4表示可被芳基取代的碳原子数为1～6的烷基，其中，所述芳基可被碳原子数为1～6的烷氧基取代。
5.由式(4-a)表示的化合物或其盐：
Figure FDA0002407300250000022
式(4-a)中，与权利要求4记载的定义为相同含义。
6.由式(5)表示的化合物或其盐：
Figure FDA0002407300250000023
式(5)中，R5表示可被芳基取代的碳原子数为1～6的烷基，其中，所述芳基可被碳原子数为1～6的烷氧基取代。
7.由式(5-a)表示的化合物或其盐：
Figure FDA0002407300250000031
式(5-a)中，与权利要求6记载的定义为相同含义。
8.由式(2)表示的化合物或其盐：
Figure FDA0002407300250000032
9.由式(2-a)表示的化合物或其盐：
Figure FDA0002407300250000033
10.由式(1’)表示的化合物或其盐：
Figure FDA0002407300250000034
11.获得由式(11)表示的化合物或其药理学上允许的盐的制造方法，
Figure FDA0002407300250000035
所述制造方法包括下述工序：
将1-{2-[(3S,4R)-1-[(3R,4R)-1-环戊基-3-氟-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羰基]-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-3-基]-5-(三氟甲基)苯基}哌啶-4-甲酸甲酯·1/2乙烷-1,2-二磺酸或者其盐水解，并根据需要而供于成盐处理。
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