KR20120129929A - 치환된 피라졸린 카르복사미딘 유도체의 합성 - Google Patents

치환된 피라졸린 카르복사미딘 유도체의 합성 Download PDF

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KR20120129929A
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로에베진 아르놀트 반
요세퓌스 에이치. 엠. 랑헤
헤릿 에이. 바르프
하르토흐 아르놀트 피. 덴
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애보트 헬스케어 프로덕츠 비.브이.
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Abstract

본 발명은 유기 화학, 특히 강력한 5-HT6 길항제로서 공지된 화학식 I의 화합물의 피라졸린 카르복사미딘 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 신규 중간체에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00125

상기 화학식 I에서, 각 심볼들은 본 명세서에 정의한 의미를 갖는다.

Description

치환된 피라졸린 카르복사미딘 유도체의 합성{SYNTHESIS OF SUBSTITUTED PYRAZOLINE CARBOXAMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 유기 화학, 특히 강력한 5-HT6 길항제로서 공지된 피라졸린 카르복사미딘 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 신규 중간체에 관한 것이다.
설포닐피라졸린 카르복사미딘 유도체가 강력한 5-HT6 길항제로서 국제 특허출원 공개 공보 제2008/034863호에 처음으로 기술되었다. 동일한 약리학적 활성을 갖는 관련된 (헤테로)아릴설포닐피라졸린 카르복사미딘은 국제 특허출원 공개 공보 제2009/115515호에 기술되었다. 이들 출원에 기술된 합성 경로는 합리적인 수율을 갖지만, 시판용 약물에 필요한 규모는커녕 임상 발달을 위한 약물에 필요한 규모로의 합성에서도 이상적으로 적합하지 않다.
본 발명의 목적은 공지된 합성 경로에 비하여 개선된 원자 효율[참조: Trost, B.M. Science 1991, 254, 1471 ; Sheldon, R.A. Pure Appl . Chem . 2000, 72, 1233] 및 더욱 높은 수율을 가지며, 온화한 반응 조건 하에서 쉽게 사용할 수 있거나 또는 쉽게 접근가능한 빌딩 블럭(building block)을 사용하며, 해로운 화학물질의 사용 및 방출을 제한하도록 설포닐피라졸린 카르복사미딘 유도체에 대한 새로운 합성 경로를 개발하는데 있다.
원자 효율성이 더 큰 신규 합성 경로가 규모 확대가 더욱 용이한 더욱 온화한 조건 하에서 공지된 경로보다 상당히 더 큰 수율로 (아릴)설포닐피라졸린 카르복사미딘 유도체를 생성함을 알게 되었다. 본 발명은 (i) 화학식 IIa의 치환된 4,5-디하이드로-(1H)-피라졸 또는 화학식 IIb의 이성체형의 치환된 4,5-디하이드로-3H-피라졸을 화학식 R6-N=C=S(여기서, R6은 하기에서 정의되는 바와 같음)의 이소티오시아네이트와 반응시켜 화학식 IIIa의 치환된 4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르보티오산 아미드 또는 화학식 IIIb의 토토머형의 치환된 4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복시미도티오산을 제조하는 단계;
(ii) 상기 수득된 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물을 화학식 Rx-L(여기서, Rx는 선형 (C1 -8)-알킬 그룹을 나타내고, L은 '이탈 그룹'을 나타냄)의 알킬화제와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계; 및
(iii) 상기 수득된 화학식 IV의 화합물을 화학식 R7SO2NH2(여기서, R7은 하기에서 정의되는 바와 같음)의 설폰아미드 유도체와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성체 또는 약리학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 IIa]
Figure pct00002
[화학식 IIb]
Figure pct00003
[화학식 IIIa]
Figure pct00004
[화학식 IIIb]
Figure pct00005
[화학식 IV]
Figure pct00006
상기 화학식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb 및 IV에서,
- R1은 수소; 또는 플루오로 원자 1 내지 3개 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 알킬(C1 -4) 그룹으로부터 선택되며,
- R2는 수소; 또는 플루오로 원자 1 내지 3개, 하이드록시 그룹, 벤질옥시메틸 그룹, 아미노 그룹, 모노메틸아미노 그룹, 디메틸아미노 그룹 또는 Boc-, Fmoc- 또는 Cbz-보호된 아미노 그룹으로 임의로 치환된 알킬(C1 -4) 그룹으로서, 케토 그룹, 설포닐 그룹 또는 N, O 또는 S 원자가 도입될 수 있는 알킬(C1 -4) 그룹을 나타내며,
- R3은 수소; 또는 플루오로 원자 1 내지 3개, 하이드록시 그룹, 벤질옥시메틸 그룹, 아미노 그룹, 모노메틸아미노 그룹, 디메틸아미노 그룹 또는 Boc-, Fmoc- 또는 Cbz-보호된 아미노 그룹으로 임의로 치환된 알킬(C1 -4) 그룹으로서, 케토 그룹, 설포닐 그룹 또는 N, O 또는 S 원자가 도입될 수 있는 알킬(C1 -4) 그룹을 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 'a' 및 'b'로 표시된 탄소 원자들과 함께, 플루오로 원자 1 내지 3개, 하이드록시 그룹 또는 알킬(C1 -4) 그룹으로 임의로 치환된 C 5 -8 -사이클로알킬 환을 형성하거나, 또는
R2 및 R3은 'b'로 표시된 탄소 원자와 함께, 플루오로 원자 1 내지 4개, 메틸 그룹 1 또는 2개 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 C 3 -8 -사이클로알킬 환을 형성하거나, 또는
R2 및 R3은 'b'로 표시된 탄소 원자와 함께, 플루오로 원자 1 내지 4개, 메틸 그룹 1 또는 2개, 벤질 그룹 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 C 5 -8 -헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,
- R4는 수소; 또는 플루오로 원자 1 내지 3개 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 알킬(C1 -4) 그룹을 나타내거나, 또는 R4는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, 아세틸, 아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, -CONH2, -SO2NH2 또는 -CO2H로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체 Q로 임의로 치환된 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내거나,
R3 및 R4는 'b' 및 'c'로 표시된 탄소 원자들과 함께, 플루오로 원자 1 내지 4개, 메틸 그룹 1 또는 2개 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 C 3 -8 -사이클로알킬 환을 형성하거나, 또는
R3 및 R4는 'b' 및 'c'로 표시된 탄소 원자들과 함께, 플루오로 원자 1 내지 4개, 메틸 그룹 1 또는 2개, 벤질 그룹 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 C 5 -8 -헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,
- R5는 수소 또는 메틸을 나타내고,
- R6은 수소 원자; 또는 플루오로 원자 1 내지 3개 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 알킬(C1 -4) 그룹으로부터 선택되며,
- R7은 비치환되거나 또는 전술된 바와 같은 1 내지 5개의 치환체 Q로 치환된 모노사이클릭, 또는 축합-비사이클릭 방향족 또는 헤테로-방향족 그룹을 나타내거나, 또는
R7은 2-아릴-에테닐 그룹 또는 2-아릴-에티닐 그룹을 나타내거나, 또는
R7은 비치환되거나 또는 플루오로 원자 1 내지 4개 또는 CF3 그룹으로 치환된 피페리디닐 그룹을 나타내거나, 또는
R7은 2,3-디하이드로인돌릴 그룹 또는 벤즈이미다졸-2-온 그룹을 나타낸다.
단계 (i)에서, 유리 염기 또는 이의 염 형태로서의 반응물들을 임의로 물을 함유한 적합한 용매, 바람직하게는 극성 용매, 가장 바람직하게는 (C1 -8)-알콜 또는 이의 혼합물에 용해시킨다. 반응은 승온에서, 가장 바람직하게는 환류 하에 약 1 내지 16시간, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 5시간 동안 실시되는 것이 바람직하다.
단계 (ii)에서, 유리 염기 또는 이의 염 형태로서의 반응물들을 적합한 용매, 바람직하게는 극성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 메틸 에틸 케톤, (C1 -8)-알콜 또는 극성 용매의 혼합물, 가장 바람직하게는 메탄올 또는 아세토니트릴에 용해시킨다. 반응은 승온에서 실시되는 것이 바람직하지만, 실온에서 실시될 수 있다. 약 40℃ 내지 약 50℃의 온도가 바람직하다. 가장 바람직하게는 50℃의 반응 온도이다. 반응 시간은 약 1 내지 약 5시간이다. 화학식 Rx-L(여기서, Rx는 선형 (C1 -8)-알킬 그룹을 나타내고, L은 '이탈 그룹', 바람직하게는 Br, Cl 또는 I로부터 선택된 이탈그룹을 나타냄)의 바람직한 알킬화제는 메틸 할로게나이드이다. 메틸 요오다이드가 가장 바람직하다.
단계 (iii)에서, 유리 염기 또는 이의 염 형태로서의 반응물들을 적합한 용매, 바람직하게는 극성 용매, 가장 바람직하게는 아세토니트릴에 용해시킨다. 반응은 승온에서, 바람직하게는 환류 하에 약 16 내지 72시간, 바람직하게는 약 10 내지 약 16시간 동안 실시되는 것이 바람직하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 라세미체, 부분입체이성체들의 혼합물뿐만 아니라 각개의 입체이성체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 이의 염의 E 이성체, Z 이성체 및 E/Z 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 IIIa, IIIb 및 IV의 화합물의 라세미체, 부분입체이성체들의 혼합물뿐만 아니라 각개 입체이성체 및 및 화학식 IIIa, IIIb 및 IV의 화합물의 염 형태에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
- R1이 수소 또는 알킬(C1 -2) 그룹으로부터 선택되고,
- R2가 수소; 또는 플루오로 원자 1 내지 3개 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 알킬(C1 -3) 그룹을 나타내며,
- R3이 수소; 또는 플루오로 원자 1 내지 3개 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 알킬(C1 -3) 그룹을 나타내거나, 또는
R1 및 R2가 'a' 및 'b'로 표시된 탄소 원자들과 함께, C 5 -8 -사이클로알킬 환을 형성하거나, 또는
R2 및 R3이 'b'로 표시된 탄소 원자와 함께, 플루오로 원자 1 내지 4개 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 C 3 -8 -사이클로알킬 환을 형성하거나, 또는
R2 및 R3이 'b'로 표시된 탄소 원자와 함께, 메틸, 또는 벤질 그룹 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 C 5 -8 -헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,
- R4가 수소 또는 알킬(C1 -2) 그룹을 나타내거나, 또는 R4가 전술된 바와 같은 1 내지 3개의 치환체 Q로 임의로 치환된 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내거나,
R3 및 R4가 'b' 및 'c'로 표시된 탄소 원자들과 함께 C 5 -8 -사이클로알킬 환을 형성하거나, 또는
R3 및 R4가 'b' 및 'c'로 표시된 탄소 원자들과 함께, 메틸 또는 벤질 그룹으로 임의로 치환된 C 5 -8 -헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,
- R5가 수소를 나타내고,
- R6이 수소; 또는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의로 치환된 알킬(C1 -3) 그룹으로부터 선택되며,
- R7이 비치환되거나 또는 전술된 바와 같은 1 내지 5개의 치환체 Q로 치환된 모노사이클릭 또는 축합-비사이클릭 방향족 또는 헤테로-방향족 그룹을 나타내거나, 또는
R7이 2-아릴-에테닐 그룹 또는 2-아릴-에티닐 그룹을 나타내거나, 또는
R7이 피페리디닐 그룹을 나타내거나, 또는
R7이 2,3-디하이드로인돌릴 그룹 또는 벤즈이미다졸-2-온 그룹을 나타내는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태는,
모이어티(moiety)
Figure pct00007
가
Figure pct00008
로부터 선택되고,
- R6이 수소; 또는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의로 치환된 알킬(C1 -3) 그룹으로부터 선택되고,
- R7이 비치환되거나 또는 전술된 바와 같은 1 내지 5개의 치환체 Q로 치환된 모노사이클릭 또는 축합-비사이클릭 방향족 또는 헤테로-방향족 그룹을 나타내거나, 또는
R7이 2-아릴-에테닐 그룹 또는 2-아릴-에티닐 그룹을 나타내거나, 또는
R7이 피페리디닐 그룹을 나타내거나, 또는
R7이 2,3-디하이드로인돌릴 그룹 또는 벤즈이미다졸-2-온 그룹을 나타내는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태는,
모이어티
Figure pct00009
가
Figure pct00010
로부터 선택되고,
- R6이 수소; 또는 3개의 플루오로 원자로 임의로 치환된 알킬(C1 -2) 그룹으로부터 선택되며,
- R7이 비치환되거나 또는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 모노사이클릭 또는 축합-비사이클릭 방향족 또는 헤테로-방향족 그룹을 나타내는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
특정 양태는,
(i) 국제 특허출원 공개 공보 제2008/034863호에 기술된 바에 따라 합성된 2,3-디아자-스피로[4.4]논-2-엔 또는 2,3-디아자-스피로[4.4]논-1-엔 또는 이의 염을 에틸 이소티오시아네이트와 반응시켜 2,3-디아자스피로[4.4]논-3-엔-2-카르보티오산 에틸아미드 또는 이의 토토머를 제조하는 단계;
(ii) 상기 수득된 것을 요오도메탄 또는 메틸 p-톨루엔설포네이트와 반응시켜 N-에틸-2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-카르복시미도-티오산 메틸 에스테르를 제조하는 단계:
Figure pct00011
(iii) 유리 염기 또는 이의 염 형태의 후자의 화합물을 4-아세트아미도벤젠설폰아미드 (CAS 121-61-9, 시판되는 것을 사용)와 반응시켜 N-(4-{[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일}-페닐)-아세트아미드를 제조하는 단계;
(iv) 후자의 화합물을 산성 조건 하에서 탈보호시켜 4-아미노-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드를 제조하는 단계:
Figure pct00012
를 포함하는 하기 화학식의 화합물 및 이의 토토머 및 염 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00013
또 다른 특정 양태는, 상기 단계 (iii)이, N-에틸-2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-카르복시미도티오산 메틸 에스테르를 설파닐아미드(CAS 129-56-6, 시판되는 것을 사용)와 반응시켜 4-아미노-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드를 제조하는 것으로 구성되는, 전술된 바와 같은 방법에 관한 것이다:
Figure pct00014
또 다른 양태는 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한, 화학식 IIIa, IIIb 또는 IV의 화합물들뿐만 아니라 이들 중 어느 것의 토토머, 입체이성체 및 염에 관한 것이다:
화학식 IIIa
Figure pct00015
화학식 IIIb
Figure pct00016
화학식 IV
Figure pct00017
상기 화학식 IIIa, IIIb 및 IV에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기에서 정의한 의미를 갖는다.
본원에 기술된 화합물 및 중간체는, 바람직하다면, 임의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 분취 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합에 의해 유리 및 정제시킬 수 있다. 제조 및 실시예에서 상기 화합물들을 분리시키고 유리시키는 방법을 기술하고 있지만, 다른 동등 절차가 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 거울상이성체, 부분입체이성체 혼합물 및 각개 부분입체이성체로서 형성될 수 있다.
다양한 치환체의 성질에 따라, 분자들은 부가적인 비대칭 중심을 가질 수 있다. 각각의 이런 비대칭 중심은 독립적으로 두 개의 광학 이성체를 형성할 것이다. 혼합물로서 및 순수한 또는 부분적으로 정제된 화합물로서의 가능한 광학 이성체, 거울상이성체 및 부분입체이성체 모두가 본 발명에 속한다. 본 발명은 이들 화합물들의 상기 이성체 형태 모두를 포괄한다. 화학식 I은 선호되는 입체화학이 없는 화합물류의 구조를 보여 준다. 이들 광학 이성체들의 각각의 합성 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본원에 기술된 방법론을 적절하게 변형한 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 이들 절대 입체화학은, 필요한 경우, 알려진 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도된 결정성 생성물 또는 결정성 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 상기 화합물들의 라세미 혼합물은 널리 공지된 방법에 의해 개별적인 거울상이성체로 분리될 수 있는데, 예를 들어 상기 화합물들의 라세미 혼합물을 거울상이성체적으로 순수한 화합물과 커플링시켜 부분입체이성체 혼합물을 형성한 다음, 개별적인 부분입체이성체를 표준적인 방법, 예를 들어 분획 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리시킬 수 있다. 커플링은 종종 거울상이성체적으로 순수한 산 또는 염기, 예를 들어 (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산을 사용하여 염을 형성하는 것으로 이루어진다. 그리하여, 부분입체이성체 유도체는 추가된 키랄 잔기의 절단에 의해 순수한 거울상이성체로 전환될 수 있다. 상기 화합물들의 라세미 혼합물은 또한 키랄 정지 상을 사용하는 널리 공지된 크로마토그래피 방법에 의해 직접적으로 분리될 수 있다. 또는, 화합물의 임의의 거울상이성체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 당업계에 널리 알려진 방법으로 공지된 배열의 시약을 사용하는 입체선택적 합성으로 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 시스 및 트랜스 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또한 본 발명에 속하고, 이것은 또한 화학식 I의 화합물의 토토머에 적용된다.
이러한 신규 경로의 합성 전략은 공지된 경로와는 근본적으로 상이하여, 상이한 합성 단계 및/또는 상이한 빌딩 블럭 부류에 의해 R6 및 R7 치환체를 도입시킨다. 이러한 신규 경로 및 이미 기술된 경로 둘 다에서 공통의 빌딩 블럭인 토토머형 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물의 중간체로부터 출발하여, 아민(국제 특허출원 공개 공보 제2009/115515호에 기술된 경로 1 및 3) 또는 티오우레아(국제 특허출원 공개 공보 제2009/115515호에 기술된 경로 2) 빌딩 블럭 대신에 이소티오시아네이트로부터 R6 치환체가 도입된다. 이와 같이, 토토머형 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물의 신규 중간체는 규모 확대가 용이한 중성 조건 하에서 최대 원자 효율(100%)로 형성된다. 용이하게 치환된 S-알킬 이탈 그룹이 생성되는 화학식 IV의 화합물의 신규 중간체는 온화한 알킬화 조건 하에 화학식 IIIa/IIIb의 화합물로부터 쉽게 수득된다. 이와는 다르게, 국제 특허출원 공개 공보 제2009/115515호에 기술된 경로 3은 최종 단계에서 R6 아민 빌딩 블럭으로 치환될 할로겐 이탈 그룹을 동일 반응계에서 생성하기 위해 상당히 강한 조건을 필요로 한다. 신규 경로의 최종 단계는 화학식 IV의 화합물의 중간체로부터 S-알킬 이탈 그룹의 치환이지만, R6 아민 빌딩 블럭이 S-알킬 모이어티를 대신하는 국제 특허출원 공개 공보 제2009/115515호에 기술된 경로 1과 다르게, 이러한 신규 경로에서는 주목할 만하게 중성 조건 및 온화한 가열 하에 R7 설폰아미드 빌딩 블럭의 도입으로 종결된다. 국제 특허출원 공개 공보 제2009/115515호에 기술된 경로 1 및 3에서는 R7 설포닐 치환체를 이 경로의 초기 단계에서부터 더욱 강한 조건 하에서 취하는 반면, 이와는 다르게 국제 특허출원 공개 공보 제2009/115515호에 기술된 경로 2에서는 최종 단계에서 R7 설포닐 치환체를 더욱 반응성인 R7 설포닐 클로라이드 빌딩 블럭에 의해 염기성 조건 하에서 도입시킨다(그럼으로써 R7 잔기에서 보호되지 않은 친핵성 모이어티의 사용을 제한한다). 위와 같이, 신규 경로는 R7 치환체에서의 관능 그룹 관용성(functional group tolerance)을 개선시키는데, 이는 아미노아릴 관능성을 함유한 R7 치환체가 보호 필요없이 화학선택적으로 도입되는 화합물 4의 합성에서와 같은 본원의 몇몇 예에서 예시된다.
일반적으로 단계들의 실시될 수 있는 조건 하에서의 합성 전략 및 관련된 반응 조건의 온화성에서의 분명한 차이를 제외하고, 이러한 신규 경로는 분명히 규모 확대 동안 특정 관계에 있는 여러 다른 면으로부터 이익을 얻는다. 국제 특허출원 공개 공보 제2009/115515호에 기술된 경로 3은 부식성 할로겐화 제제를 사용하며 따라서 제한이 있다. 국제 특허출원 공개 공보 제2009/115515호에 기술된 경로 1은 독성 CS2를 강한 염기성 조건 하에서 사용하고, 또한 2몰 당량의 알킬화제가 혼입되고 1몰 당량의 알칸티올이 각각 방출되는 두 단계가 포함되는 불리점을 갖는다. 강한 염기성 또는 산성 조건을 회피하는 신규 경로는 CS2를 사용하지 않으며, 단지 1몰 당량의 알킬화제가 혼입되며, 1몰 당량의 알칸티올이 방출되는 단지 하나의 단계만을 포함한다. 비록 후자의 주장이 또한 국제 특허출원 공개 공보 제2009/115515호에 기술된 경로 2에 대해 말하고 있다고 할지라도, 이러한 경로에서 반응성 설포닐 클로라이드 빌딩 블럭을 사용하는 요건은 취급성 뿐만 아니라 특정 경우에서는 관능 그룹 관용성에서 제한 요인일 수 있다. 화합물 4의 합성에서 예시되는 바와 같이, 국제 특허출원 공개 공보 제2009/115515호의 경로 2를 통한 4-아미노페닐설포닐 모이어티의 혼입은 아미노 그룹의 보호를 필요로 한다. N-아세틸 보호 그룹(N-아세틸설파닐일 클로라이드로부터 유래; CAS 121-60-8, 시판되는 것을 사용)의 제거는 설폰아미드 가수분해가 수반되는 위험성을 갖는 강한 산성(부식성) 조건 하에서 실시되어야 할 부가적인 단계의 원인이 되고, 따라서 예시된 바와 같이 단지 중간 수율 만을 초래한다.
특히 대규모로 실시되는 방법에서 원료 물질의 유용성 및 환경적 우려에 대한 중요성이 크게 증가하는 시대에서, 원자 효율은 합성 경로를 평가하기 위한 것으로 인정되고 있는 변수이다. 원자 효율[참조: Sheldon, R.A. Pure Appl . Chem . 2000, 72, 1233](%로 표시)은, 생성물을 구성하는 원자에 전달되는 사용된 모든 빌딩 블럭의 더해진 분자량에 대하여 최종 생성물의 분자량의 비를 취함으로써 계산될 수 있다. 모든 경로에서 공통이 되는 화학식 IIa/IIb의 화합물의 중간체의 합성을 제외하고 최종 생성물로 되는데 필요한 단계에 기초하여 본 발명의 화합물 4를 비교할 때, 본 발명으로부터의 신규 경로는 원자 효율 및 전체 수율 둘 다 면에 있어서 종래 기술에 기술된 경로를 능가함이 입증되었다:
국제 특허출원 공개 공보 제2009/115515호에 기술된 경로 1:
Figure pct00018
원자 효율: [349.46/(172.21 + 76.14 + (2 x 141.93) + 124.19 + 45.08)] x 100% = 50%
수율: 40% x 25% x 67% = 7%
국제 특허출원 공개 공보 제2009/115515호에 기술된 경로 2:
Figure pct00019
원자 효율: [349.46/(104.18 + 141.93 + 124.19 + 233.67 + 36.46)] x 100% = 55%
수율: 100% x 78% x 77% x 55% = 33%(국제 특허출원 공개 공보 제2009/115515호에 기술되어 있지 않지만 당해 기술 내용에는 명시되는 있는 특정 실시예에 대한 최종 2 단계의 수율)
신규 경로:
Figure pct00020
원자 효율: [349.46 / (124.19 + 87.15 + 141.93 + 172.21)] x 100% = 67%
수율: 83% x 97% x 67% = 54%(제1 단계: 피라졸린 HCl 염으로부터 규모 확대)
정의
본원에 기술된 화합물의 기재에 사용된 일반적인 용어는 그들의 일반적인 의미를 갖는다. 용어 '알킬'은 1가 포화 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 쇄를 의미한다. 달리 기재되지 않는 한, 이러한 쇄는 1 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 이러한 알킬 그룹의 대표적인 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실 등이다. '저급'으로 특정되는 경우, 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 것이다. 동일한 탄소량은 모 용어 '알칸' 및 유도된 용어, 예를 들어 '알콕시'에도 적용된다. 모이어티를 함유하는 다양한 탄화수소의 탄소량은 모이어티에서 탄소 원자의 최소 및 최대수를 나타내는 접두사에 의해 지시되며, 즉 접두사 Cx -y는 정수 "x"로부터 정수 "y"까지를 포함하여 존재하는 탄소 원자의 수를 규정한다. '알킬(C1 -3)'에는 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이 포함되고, '알킬(C1 -4)'에는 '메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸'이 포함된다.
용어 '아릴'은 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸, 인데닐, 플루오레닐, 안트라세닐, 페난트레닐, 나프타세닐 및 아줄레닐을 비롯한 모노- 또는 폴리사이클릭 방향족 그룹을 포함한다. '헤테로아릴'은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소-퀴놀리닐, 인다닐, 인데닐, 벤조[b]티에닐, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 벤즈이미다졸릴, 신놀리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤조티아졸릴, 벤조[1,2,5]티아-디아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함하는, 모노- 또는 폴리사이클릭 헤테로-방향족을 포함한다.
'할로' 또는 '할로겐'은 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오드를 의미하고; '헤테로알킬, 헤테로방향족' 등에서 '헤테로'는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유함을 의미한다. '헤테로알킬'은 임의의 위치에서 헤테로원자를 갖는 알킬 그룹을 포함하며, 따라서 N-결합된, O-결합된 또는 S-결합된 알킬 그룹을 포함한다.
용어 "치환된"은 특정한 그룹 또는 모이어티가 하나 이상의 치환체를 가짐을 의미한다. 임의의 그룹은 다수의 치환체를 가질 수 있고, 여러 가능한 치환체가 제공될 수 있고, 치환체는 독립적으로 선택될 수 있고, 동일할 필요는 없다. 용어 "비치환"은 특정한 그룹이 치환체를 갖지 않음을 의미한다. 치환체와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 1개가 넘는 치환체가 존재할 수 있는 경우, 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
'C3 -8-사이클로알킬'에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이 포함되고; 'C5 -8 헤테로사이클로알킬'은 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐을 포함하는 헤테로원자 함유의 환을 의미한다.
또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "옥시", "티오" 및 "카르보"는 각각 두 그룹 사이의 링커로서 작용하는 산소 원자, 황 원자 및 카르보닐(C=O) 그룹을 의미하며, 예를 들어 하이드록실, 옥시알킬, 티오알킬, 카르복시알킬 등을 나타낸다. 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "아미노"는 말단에 존재하거나 다른 두 그룹 사이의 링커로서 존재할 수 있는 질소 원자를 의미하고, 여기서 상기 그룹은 1급, 2급 또는 3급(각각, 두 개의 수소 원자가 질소 원자에 결합; 하나의 수소 원자가 질소 원자에 결합; 및 질소 원자에 결합된 수소 원자 없음) 아민일 수 있다. 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "설피닐" 및 "설포닐"은 각각 -SO- 또는 - SO2- 그룹을 의미한다.
보다 정확한 설명을 위하여, 용어 '화합물' 또는 '화합물들'은 명백하게 언급되지 않는 경우에도 토토머, 입체이성체, N-옥사이드, 동위원소적으로 표지된 유사체 또는 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
용어 "이탈 그룹"(L)은 치환 또는 대체 반응 동안에 이탈하는 하전된 또는 하전되지 않는 원자 또는 그룹을 포함한다. 상기 용어는 아민, 티올 또는 알콜 친핵체와 같은 친핵체에 의해 쉽게 대체될 수 있는 그룹을 의미한다. 이러한 이탈 그룹은 널리 공지되어 있다. 예로는 N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸, 할라이드(Br, Cl, I), 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트 등이 포함된다.
보다 정확한 설명을 제공하기 위하여, 본원에서 제공된 일부 정량적 표현은 "약" 또는 "대략"의 사용으로 특정되지 않았다. 이들 용어 중 어느 것이라도 명백하게 사용되거나 사용되지 않는다고 할지라도, 주어진 모든 양은 실제 값, 및 이러한 주어진 값의 실험 조건 또는 측정 조건으로 인한 근사값을 포함하는 통상의 숙련가들에 의해 근거하여 합리적으로 추론되는 제공된 값에 대한 근사값을 또한 지칭하는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 본 명세서의 상세한 설명 및 특허청구범위 전체에서, 단어 "포함하다" 및 이 단어의 변형어, 예를 들어 "포함하는" 및 "포함"은 다른 부가물, 성분, 정수 또는 단계를 배제시키는 것을 의도하지 않는다.
약칭
ACN 아세토니트릴
API 대기압 이온화
Boc 3급-부톡시카보닐
Cbz 벤질옥시카르보닐
CUR 커튼 기체
DCM 디클로로메탄
DiPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMSO 디메틸설폭사이드
EA 에틸아세테이트
ESI 전자 분무 이온화
Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐
FP 집중 포텐셜(focusing potential)
MeOH 메탄올
m.p. 융점 c.q. 융점 범위
MS 질량 분광법
PA 석유 아에테르(40-60)
Rf 체류 인자(박막 크로마토그래피)
Rt 체류 시간(LC/MS)
RT 실온
THF 테트라하이드로푸란
실시예 1: 분석 방법
1H NMR 스펙트럼은 내부 표준물로서 테트라메틸실란과 함께 DMSO-d6, CD3CN 또는 CDCl3을 용매로서 사용하여 배리안(Varian) UN400 장치(400MHz) 또는 브루커(Bruker) 어반스(Avance) DRX 600 장치(600MHz)에 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 테트라메틸실란으로부터 다운필드 ppm(δ 스케일)로 주어진다. 커플링 상수(J)는 Hz로 표시된다. 플래시 크로마토그래피는 실리카겔 60(0.040 내지 0.063 mm, Merck)을 사용하여 실시하였다. 칼럼 크로마토그래피는 실리카겔 60(0.063 내지 0.200 mm, Merck) 또는 알루미나(act III)을 사용하여 실시하였다. 세파코어(Sepacore) 크로마토그래피 분리는 스펠코(Supelco) 장치, VersaFLASHTM 칼럼, VersaPakTM 실리카 카트리지, 뷰치(Buchi) UV 모니터 C-630, 뷰치 펌프 모듈 C-605, 뷰치 여과 컬렉터 C-660 및 뷰치 펌프 매니저(pump manager) C-615를 사용하여 실시하였다. 융점은 뷰치 B-545 융점 장치에 기록하였거나 DSC(시차 주사 열량계: differential scanning calorimetry) 방법에 의해 측정하였다.
액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-MS: Liquid Chromatography-Mass Spectrometry): LC-MS 계를 2개의 퍼킨 엘머 시리즈(Perkin Elmer series) 200 마이크로 펌프로 구성하였다. 상기 펌프들은 길슨(Gilson) 215 오토 샘플러에 연결된 50㎕ T 자형 혼합기(tee mixer)에 의해 서로 연결하였다. 방법은 다음과 같았다:
단계 총시간 유속(㎕/분) A(%) B(%)
0 0 2000 95 5
1 1.8 2000 0 100
2 2.5 2000 0 100
3 2.7 2000 95 5
4 3.0 2000 95 5
A = 0.025% HCOOH 및 10mmol NH4HCOO가 있는 물 100%, pH= + 3
B = 0.025% HCOOH가 있는 ACN 100%
오토 샘플러는 2㎕ 주입 루프를 구비하고 있으며, 3μm 입자를 갖는 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) C18 30*4.6 mm 칼럼에 연결하였다. 칼럼은 40℃의 퍼킨 엘머 시리즈 200 칼럼 오븐에서 자동 온도 조절하였다. 칼럼은 2.7㎕ 플로우셀이 있는 퍼킨 엘머 시리즈 200 UV 미터에 연결하였다. 파장은 254nm로 설정하였다. UV 미터는 Sciex API 150EX 질량 분광계와 연결하였다. 질량 분광계는 하기 변수를 갖는다: 스캔 범위: 150-900 a.m.u.; 극성: 양성; 스캔 방식: 프로파일; 해상도 Q1: UNIT; 단계 크기: 0.10 a.m.u.; 스캔 당 시간: 0.500초; NEB: 10; CUR: 10 IS: 5200; TEM: 325; DF: 30; FP: 225 및 EP: 10. 광 산란 검출기는 Sciex API 150에 연결하였다. 광 산란 검출기는 50℃ 및 N2 3 bar에서 작동하는 세데레 세덱스 55(Sedere Sedex 55)이었다. 전체 시스템은 G3 파워맥(powermac)으로 조절하였다.
실시예 2: 일반 합성
화학식 IIa의 화합물의 치환된 4,5-디하이드로-(1H)-피라졸 또는 화학식 IIb의 화합물의 치환된 4,5-디하이드로-3H-피라졸은 국제 특허출원 공개 공보 제2008/034863호에 기술된 바에 따라 제조할 수 있으며, 화학식 R6-N=C=S의 화합물(여기서, R6은 전술된 바의 의미를 가짐)의 이소티오시아네이트와 반응시켜 화학식 IIIa의 화합물의 치환된 4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르보티오산 아미드 또는 화학식 IIIb의 화합물의 치환된 4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복시미도티오산을 수득할 수 있다. 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물은 예를 들어 메틸 요오다이드와 같은 알킬 할라이드에 의해 S-알킬화되어 화학식 IV의 화합물을 제조할 수 있다. 후자의 화합물은 화학식 R7SO2NH2의 화합물(여기서, R7은 전술된 바의 의미를 가짐)의 설폰아미드 유도체와 반응하여 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다. 당업자들은 이러한 특정 반응에서 S-알킬 그룹이 이탈 그룹으로서 작용한다는 것을 알 것이다. 하기 반응식에서, R1 내지 R7은 전술된 바의 의미를 갖는다. 화학식 IIa의 화합물 및 화학식 IIb의 화합물은 토토머형이며, 화학식 IIIa의 화합물 및 화학식 IIIb의 화합물도 마찬가지며, 따라서 본 발명의 일부이다. 화학식 IIIa, IIIb 및 IV의 화합물은 신규하다.
반응식 1은 화학식 I의 화합물의 합성을 요약한 것이다:
[반응식 1]
Figure pct00021
약제학적으로 허용되는 염은 널리 공지된 표준 절차를 사용하여, 예를 들어 본 발명의 화합물을 적합한 산, 예를 들어 염화수소산과 같은 무기산 또는 푸마르산과 같은 유기산과 혼합함으로써 수득할 수 있다.
특정 합성 절차의 선택은 당업자에게 공지된 요인들에 좌우된다. 요인에는 예를 들어 사용된 시약과 관능 그룹의 상용성(compatibility), 보호 그룹의 사용 가능성, 촉매, 활성화제, 커플링제 및 제조된 최종 화합물에 존재하는 궁극적인 구조적 특징이 포함된다. 예를 들어 R2, R3 또는 R4에서 아미노 그룹은 R6-NCS와의 반응 전에 보호될 수 있다.
실시예 3: 본 발명의 화합물의 합성
2,3- 디아자스피로[4.4]논 -3-엔-2- 카르보티오산 에틸아미드 (화합물 1, 소규모).
Figure pct00022
1.05 g(1 몰당량)의 2,3-디아자-스피로[4.4]논-2-엔(국제 특허출원 공개 공보 제2008/034863호에 기술된 바에 따라 합성됨) 및 0.95 ㎖(1.3 몰당량)의 에틸 이소티오시아네이트를 10 ㎖ 에탄올에 첨가하였다. 반응 혼합물을 자기 교반 하에 2.5시간 동안 환류시켰다. 실리카겔을 첨가하고 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 생성물을 실리카겔(Et2O:PA = 1:2) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 휘발 물질의 증발 후에 디이소프로필에테르로 교반하고, 여과에 의해 수거하여 0.57 g(32%)의 2,3-디아자스피로[4.4]논-3-엔-2-카르보티오산 에틸아미드를 수득하였다.
Figure pct00023

2,3- 디아자스피로[4.4]논 -3-엔-2- 카르보티오산 에틸아미드 (화합물 1, 대규모).
Figure pct00024
2,3-디아자-스피로[4.4]논-1-엔 하이드로클로라이드(15.4 g, 95.9 mmol; 이소프로판올/톨루엔 중에서, 국제 특허출원 공개 공보 제2008/034863호에 기술된 바에 따라 합성된 2,3-디아자-스피로[4.4]논-2-엔과 HCl의 반응으로부터 유리)를 70 ㎖ 메탄올 및 30 ㎖ 물의 혼합물에 흡수시켰다. 부가 깔때기를 사용하여 에틸 이소티오시아네이트(10.09 g, 115.1 mmol)를 첨가하고, 상기 깔때기를 40 ㎖ 메탄올로 세정하였다. 30℃에서, 디이소프로필에틸아민(14.8 g, 114.5 mmol)을 10분간에 걸쳐 적가하고, 부가 깔때기를 7 ㎖ 물로 세정하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 1시간에 걸쳐 10℃로 냉각시키고, 이어서 상기 온도에서 다시 2시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과에 의해 유리시키고, 메탄올 및 물의 3:1의 냉각된 혼합물 20 ㎖로 2회 세척하고, 감압 하에 50℃에서 건조시켜 16.8 g(83%)의 2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-카르보티오산 에틸아미드를 백색 내지 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR은 소규모로 제조된 물질로부터 수득된 스펙트럼과 동일하다(상기 참조).
N-에틸-2,3- 디아자 - 스피로[4.4]논 -3-엔-2- 카르복시미도티오산 메틸 에스테르(화합물 2).
Figure pct00025
0.55 g(1 몰당량)의 2,3-디아자스피로[4.4]논-3-엔-2-카르보티오산 에틸아미드를 15 ㎖ MeOH에 용해시키고, 3.4 ㎖(21 몰당량)의 요오도메탄을 첨가하고, 자기적으로 교반된 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(DCM)에 흡수시키고, 5% 수성 NaHCO3로 추출하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고 증발 건조시켜 0.57 g(97%)의 N-에틸-2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-카르복시미도티오산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00026
N-에틸-2,3- 디아자 - 스피로[4.4]논 -3-엔-2- 카르복시미도티오산 메틸 에스테르(화합물 2).
Figure pct00027
10 ㎖ 메탄올 중의 1.0 g(4.7 mmol)의 2,3-디아자스피로[4.4]논-3-엔-2-카르보티오산 에틸아미드의 용액에 1.1 g(5.7 mmol)의 메틸 p-톨루엔설포네이트를 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 환류시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 30 ㎖ 디에틸 에테르로 연화시키고, 모든 휘발 물질을 감압 하에서 유리된 오일 생성물로부터 제거하였다. 잔류 오일을 40 ㎖ 디클로로메탄에 흡수시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 3회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 증발 건조시켜 0.33 g(1.5 mmol, 31%)의 N-에틸-2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-카르복시미도티오산 메틸 에스테르를 담갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR은 메틸화제로서 요오도메탄을 사용하여 제조된 물질로부터 얻어진 스펙트럼과 동일하였다(상기 참조).
N-(4-{[(2,3- 디아자 - 스피로[4.4]논 -3-엔-2-일)- 에틸아미노 -메틸렌]- 설파모 일}- 페닐 )- 아세트아미드 (화합물 3, 신규 경로를 통해).
Figure pct00028
157 mg(1 몰당량)의 N-에틸-2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-카르복시미도티오산 메틸 에스테르 및 157 mg(1.05 몰당량)의 4-아세트아미도벤젠설폰아미드를 5 ㎖ 아세토니트릴에 흡수시켰다. 반응 혼합물을 자기 교반 하에 밤새 환류시키고, 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 2N NaOH로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고 증발 건조시켰다. 실리카겔(에틸 아세테이트)에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 236 mg(87%)의 N-(4-{[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일}-페닐)-아세트아미드를 수득하였다.
Figure pct00029
N-(4-{[(2,3- 디아자 - 스피로[4.4]논 -3-엔-2-일)- 에틸아미노 -메틸렌]- 설파모일 }- 페 닐)- 아세트아미드 (화합물 3, 국제 특허출원 공개 공보 제2009/115515호에 기술된 경로 2를 통해).
Figure pct00030
N-에틸-2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-카르복사미딘 하이드로클로라이드(60 g, 260.08 mmol; 이소프로판올 중에서, 국제 특허출원 공개 공보 제2009/115515호에 기술된 바에 따라 합성된 N-에틸-2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-카르복사미딘과 HCl의 반응으로부터 유리됨)를 1000 ㎖ 디클로로메탄에 용해시키고, 4-아세틸아미노-벤젠설포닐 클로라이드(60.7 g, 260.08 mmol)를 첨가하였다. 기계적인 교반 하에, 트리에틸아민(131.6 g, 1300.4 mmol)을 20분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(250 ㎖)로 추출하고, 유기 상을 감압(40℃, 600 mbar) 하에서 농축시켰다. 오일 잔류물을 96% 에탄올(250 ㎖)과 2회 공증발시키고, 500 ㎖ 디클로로메탄에 흡수시켰다. 유기 상을 1N 수성 HCl(75 ㎖)로 추출시키고, 이어서 물(200 ㎖)로 2회 추출시키고, 감압 하에서 증발 건조시켜 78 g(199.2 mmol, 77%)의 N-(4-{[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일}-페닐)-아세트아미드를 수득하였다. 1H NMR은 신규 경로를 통해 제조된 물질로부터 수득된 스펙트럼과 동일하였다(상기 참조).
4-아미노-N-[(2,3- 디아자 - 스피로[4.4]논 -3-엔-2-일)- 에틸아미노 -메틸렌]- 벤젠설폰아미드 (화합물 3으로부터 화합물 4).
Figure pct00031
179 g의 N-(4-{[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일}-페닐)아세트아미드를 2685 ㎖ EtOH에 용해시키고, 1370 ㎖의 1M HCl(3 몰당량)를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 45시간 동안 교반시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 2200 ㎖ 부틸 아세테이트에 흡수시키고, 3800 ㎖의 5% 수성 NaHCO3을 교반 하에 55분에 걸쳐 첨가하였다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 200 ㎖ 부틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기 층을 1300 ㎖ 물로 세척하고, 증발 건조시켜 133 g의 조악한(crude) 물질을 수득하였다. 잔류물을 800 ㎖의 EtOH로부터 재결정하고 50℃의 진공에서 건조시켜 87.8 g(55%)의 4-아미노-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00032

4,4-디메틸-4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1- 카르보티오산 에틸아미드 (화합물 5).
Figure pct00033
10 g(1 몰당량)의 4,4-디메틸-4,5-디하이드로-3H-피라졸(국제 특허출원 공개 공보 제2008/034863호에 기술된 바에 따라 합성됨) 및 11.6 ㎖(1.3 몰당량)의 에틸 이소티오시아네이트를 100 ㎖ 에탄올에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 실리카겔을 첨가하고, 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 실리카겔(Et2O:PA = 1:2)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 15.2 g(80%)의 4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르보티오산 에틸아미드를 수득하였다.
Figure pct00034

N-에틸-4,4- 디메틸 -4,5-디하이드로-피라졸-1-카르복시미도티오산 메틸 에스테르(화합물 6).
Figure pct00035
15 g(1 몰당량)의 4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르보티오산 에틸아미드를 300 ㎖ 메탄올에 용해시키고, 50.4 ㎖(10 몰당량)의 요오도메탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM에 흡수시키고 5% 수성 NaHCO3로 추출하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜 15.5 g(96%)의 N-에틸-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르복시미도티오산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00036

3- 클로로 -N-[(4,4-디메틸-4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1-일)- 에틸아미노 -메틸렌]-벤젠설폰아미드(화합물 7).
Figure pct00037
0.75 g(1 몰당량)의 N-에틸-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르복시미도티오산 메틸 에스테르 및 0.76 g(1.05 몰당량)의 3-클로로벤젠설폰아미드를 10 ㎖ 아세토니트릴에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 2N NaOH로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 실리카겔(Et2O)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.26 g(98%)의 3-클로로-N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00038

3- 클로로 -N-[(4,4-디메틸-4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1-일)- 에틸아미노 -메틸렌]-4- 메톡시 - 벤젠설폰아미드 (화합물 8).
Figure pct00039
0.75 g(1 몰당량)의 N-에틸-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르복시미도티오산 메틸 에스테르 및 0.94 g(1.05 몰당량)의 3-클로로-4-메톡시-벤젠설폰아미드를 10 ㎖ 아세토니트릴에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 2N NaOH로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 실리카겔(Et2O)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.43 g(97%)의 3-클로로-N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-4-메톡시-벤젠설폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00040

3-에틸-4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1- 카르보티오산 에틸아미드 (화합물 9).
Figure pct00041
1.25 g(1 몰당량)의 3-에틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸(국제 특허출원 공개 공보 제2008/034863호에 기술된 바에 따라 합성됨) 및 1.45 ㎖(1.3 몰당량)의 에틸 이소티오시아네이트를 10 ㎖ 에탄올에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 실리카겔을 첨가하고 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 실리카겔(Et2O:PA = 1:1)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.54 g(65%)의 3-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르보티오산 에틸아미드를 수득하였다.
Figure pct00042

3,N- 디에틸 -4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1- 카르복시미도티오산 메틸 에스테르(화합물 10).
Figure pct00043
1.51 g(1 몰당량)의 3-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르보티오산 에틸아미드를 30 ㎖ 메탄올에 용해시키고, 5.1 ㎖(10 몰당량)의 요오도메탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM에 흡수시키고 5% 수성 NaHCO3로 추출하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜 1.44 g(89%)의 3,N-디에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르복시미도티오산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00044

2- 클로로 -N-[에틸 아미노 -(3-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1- 일 )-메틸렌]-벤젠설폰아미드(화합물 11).
Figure pct00045
1.42 g(1 몰당량)의 3,N-디에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르복시미도티오산 메틸 에스테르 및 1.43 g(1.05 몰당량)의 2-클로로벤젠설폰아미드를 20㎖의 아세토니트릴에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 2N NaOH로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 여과시키고, 증발 건조시켰다. 실리카겔(Et2O)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후 수득된 잔류물을 디이소프로필 에테르로 연화시켜 2.08 g(81%)의 2-클로로-N-[에틸아미노-(3-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-벤젠설폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00046

N-(2- 브로모 - 페닐 )-2,2,2- 트리플루오로 - 아세트아미드 (화합물 12).
Figure pct00047
24.9 g(1 몰당량)의 2-브로모아닐린을 200 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고; 28 ㎖(1.4 몰당량)의 트리에틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 24 ㎖(1.2 몰당량)의 트리플루오로아세트산 무수물을 적가하였다(반응 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 유지시킴). 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 다시 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 급냉시키고, 유기 층을 분리시키고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 실리카겔(Et2O:PA = 1:6)에서 플래시 클로마토그래피에 의해 정제하여 34.6 g(89%)의 N-(2-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 수득하였다.
Figure pct00048

3- 브로모 -4-(2,2,2- 트리플루오로 - 아세틸아미노 )- 벤젠설포닐 클로라이드(화합물 13).
Figure pct00049
15.0 g(1.0 당량)의 N-(2-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 빙욕에서의 냉각 하에 18.7 ㎖(5 몰당량)의 클로로설폰산에 4개의 분획으로 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이어서 80℃로 가온시켰다. 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 부었다. 디클로로메탄으로 추출하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜 17.4 g(85%)의 3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-벤젠설포닐 클로라이드를 수득하였다.
Figure pct00050

N-(2- 브로모 -4- 설파모일 - 페닐 )-2,2,2- 트리플루오로 - 아세트아미드 (화합물 14).
Figure pct00051
16.2 g(1 몰당량)의 3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-벤젠설포닐 클로라이드를 150 ㎖의 아세토니트릴에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 20.8 ㎖(3 몰당량)의 수산화암모늄을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰으며, 이 동안에 백색 침전물이 형성되었다. 휘발 물질을 감압 하에서 제거하고, 고체 잔류물을 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 14.3 g(94%)의 N-(2-브로모-4-설파모일-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 수득하였다.
Figure pct00052
N-(2- 브로모 -4-{[(4,4-디메틸-4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1-일)- 에틸아미노 -메틸렌]- 설파모일 }- 페닐 )-2,2,2- 트리플루오로 - 아세트아미드 (화합물 15).
Figure pct00053
3.41 g(1 몰당량)의 N-에틸-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르복시미도티오산 메틸 에스테르 및 6.24 g(1.05 몰당량)의 N-(2-브로모-4-설파모일-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 100 ㎖의 아세토니트릴에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 이어서 휘발 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 2N NaOH로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 실리카겔(Et2O)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 7.1 g(83%)의 N-(2-브로모-4-{[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일}-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 수득하였다.
Figure pct00054

4-아미노-3-브로모-N-[(4,4- 디메틸 -4,5-디하이드로-피라졸-1- 일 )-에틸 아미노 -메틸렌]벤젠-설폰아미드(화합물 16).
Figure pct00055
7.0 g(1 몰당량)의 N-(2-브로모-4-{[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일}-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드를 225㎖의 메탄올에 용해시키고, 10.3 g(5 몰당량)의 탄산칼륨 및 30 ㎖의 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 휘발 물질을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 2N NaOH로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카겔에서 농축시켰다. 실리카겔(Et2O)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.1 g(73%)의 4-아미노-3-브로모-N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00056

2- 트리플루오로메틸 -1H-인돌-5- 설폰산 (4,4-디메틸-4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1-일)- 에틸아미노 - 메틸렌아미드 (화합물 17).
Figure pct00057
질소로 퍼징되고 질소 하에 유지되고 있는 파이렉스(Pyrex) 병에서, 2.23 g(1 몰당량)의 4-아미노-3-브로모-N-[(4,4-디메틸-피라졸리딘-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드를 33 ㎖의 탈기된 톨루엔에 용해시켰다. 이어서, 2.54 g(0.5 몰당량)의 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0), 4.61 g(1.5 몰당량)의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2.17 g(1.2 몰당량)의 탄산세슘 및 1.94 g(2 몰당량)의 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로펜을 첨가하였다. 115℃에서 하루 밤이 지난 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 하이플로(hyflo)에서 여과시켰다. 실리카겔(Et2O)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 분취 TLC 정제(Et2O)하여 254 mg(10%)의 2-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-설폰산 (4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌아미드를 수득하였다.
Figure pct00058
5-티오펜-3- 일 -4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1- 카르보티오산 에틸아미드 (화합물 18).
Figure pct00059
1.82 g(1 몰당량)의 5-티오펜-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸(국제 특허출원 공개 공보 제2008/034863호에 기술된 바에 따라 합성됨) 및 1.36 ㎖(1.3 몰당량)의 에틸 이소티오시아네이트를 15 ㎖의 에탄올에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 이어서 감압 하에 실리카겔에서 농축시켰다. 실리카겔(Et2O:PA = 1:1)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.70 g(26%)의 5-티오펜-3-일-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르보티오산 에틸아미드를 수득하였다.
Figure pct00060
N-에틸-5-티오펜-3- 일 -4,5-디하이드로-피라졸-1-카르복시미도티오산 메틸 에스테르(화합물 19).
Figure pct00061
0.70 g(1 몰당량)의 5-티오펜-3-일-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르보티오산 에틸아미드를 14 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 1.82 ㎖(10 몰당량)의 요오도메탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 흡수시키고 5% 수성 NaHCO3으로 추출하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 실리카겔(EtOAc:MeOH = 9:1)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.48 g(64%)의 N-에틸-5-티오펜-3-일-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르복시미도티오산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00062

3- 클로로 -N-[ 에틸아미노 -(5-티오펜-3-일-4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1-일)-메틸렌]-벤젠- 설폰아미드 (화합물 20).
Figure pct00063
0.47 g(1 몰당량)의 N-에틸-5-티오펜-3-일-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르복시미도티오산 메틸 에스테르 및 0.37 g(1.05 몰당량)의 3-클로로벤젠설폰아미드를 7 ㎖의 아세토니트릴에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고 휘발 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 2N NaOH로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 실리카겔(Et2O)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.44 g(49%)의 3-클로로-N-[에틸아미노-(5-티오펜-3-일-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-벤젠설폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00064

6- 클로로 -이미다조[2,1-b]티아졸-5- 설폰산 아미드(화합물 21).
Figure pct00065
2 g(1 몰당량)의 6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-설포닐 클로라이드를 20 ㎖의 아세토니트릴에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 3.7 ㎖(3 몰당량)의 수산화암모늄을 적가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반시켰으며, 이 동안에 백색 침전물이 형성되었다. 휘발 물질을 감압 하에서 제거하고, 고체 잔류물을 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 1.62 g(88%)의 6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-설폰산 아미드를 수득하였다.
Figure pct00066

8-옥사-2,3- 디아자 - 스피로 [4.5]덱-3-엔-2- 카르보티오산 메틸아미드 (화합물 22).
Figure pct00067
0.8 g(1 몰당량)의 8-옥사-2,3-디아자-스피로[4.5]덱-2-엔(국제 특허출원 공개 공보 제2008/034863호에 기술된 바에 따라 합성됨) 및 0.54 g(1.3 몰당량)의 메틸 이소티오시아네이트를 10 ㎖의 에탄올에 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 실리카겔을 첨가하고 휘발 물질을 감압 하에서 제거하였다. 실리카겔(Et2O)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.52 g(35%)의 8-옥사-2,3-디아자-스피로[4.5]덱-3-엔-2-카르보티오산 메틸아미드를 수득하였다.
Figure pct00068

N-메틸-8-옥사-2,3-디아자-스피로[4.5]덱-3-엔-2-카르복시미도티오산 메틸 에스테르(화 합물 23).
Figure pct00069
0.50 g(1 몰당량)의 8-옥사-2,3-디아자-스피로[4.5]덱-3-엔-2-카르보티오산 메틸아미드를 10 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 1.2 ㎖(10 몰당량)의 요오도메탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열시켰다. 휘발 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM에 흡수시키고 5% 수성 NaHCO3으로 추출하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜 0.43g(99%)의 N-메틸-8-옥사-2,3-디아자-스피로[4.5]덱-3-엔-2-카르복시미도티오산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00070
6- 클로로 - 이미다조[2,1-b]티아졸 -5- 설폰산 메틸아미노 -(8-옥사-2,3- 디아자 - 스피로[4.5]덱 -3-엔-2-일)- 메틸렌아미드 (화합물 24).
Figure pct00071
0.42 g(1 몰당량)의 N-메틸-8-옥사-2,3-디아자-스피로[4.5]덱-3-엔-2-카르복시미도티오산 메틸 에스테르 및 0.46 g(1.05 몰당량)의 6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-설폰산 아미드를 7 ㎖의 아세토니트릴에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 휘발 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 2N NaOH로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 실리카겔(EtOAc)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.56 g(69%)의 6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-설폰산 메틸아미노-(8-옥사-2,3-디아자-스피로[4.5]덱-3-엔-2-일)-메틸렌-아미드를 수득하였다.
Figure pct00072

4-에틸-4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1- 카르보티오산 에틸아미드 (화합물 25).
Figure pct00073
2.68 g(1 몰당량)의 4-에틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸(국제 특허출원 공개 공보 제2008/034863호에 기술된 바에 따라 합성됨) 및 3.11 ㎖(1.3 몰당량)의 에틸 이소티오시아네이트를 20 ㎖의 에탄올에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 실리카겔을 첨가하고 휘발 물질을 감압 하에서 제거하였다. 실리카겔(Et2O:PA = 1:3)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.80 g(36%)의 4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르보티오산 에틸아미드를 수득하였다.
Figure pct00074

4,N- 디에틸 -4,5-디하이드로-피라졸-1-카르복시미도티오산 메틸 에스테르(화합물 26).
Figure pct00075
1.80 g(1 몰당량)의 4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르보티오산 에틸아미드를 36 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 6.1 ㎖(10 몰당량)의 요오도메탄을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 휘발 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM에 흡수시키고 5% 수성 NaHCO3로 추출하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜 1.68 g(87%)의 4,N-디에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르복시미도티오산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00076

피페리딘-1- 설폰산 에틸아미노 -(4-에틸-4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1-일)- 메틸렌아미드(화합물 27).
Figure pct00077
0.70 g(1 몰당량)의 4,N-디에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르복시미도티오산 메틸 에스테르 및 0.61 g(1.05 몰당량)의 피페리딘-1-설폰산 아미드를 7 ㎖의 아세토니트릴에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 휘발 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 2N NaOH로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 여과시키고, 증발 건조시켰다. 실리카겔(Et2O:PA = 2:1)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.12 g(96%)의 피페리딘-1-설폰산 에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌아미드를 수득하였다.
Figure pct00078

트랜스-2- 페닐 - 에텐설폰산 아미드(화합물 28).
Figure pct00079
3.3 g(1 몰당량)의 트랜스-2-페닐-에텐설포닐 클로라이드를 33 ㎖의 아세토니트릴에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 7.7 ㎖(3 당량)의 수산화암모늄을 적가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반시켰다. 휘발 물질을 감압 하에서 제거하고, 고체 잔류물을 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 1.13 g(38%)의 트랜스-2-페닐-에텐설폰산 아미드를 수득하였다.
Figure pct00080

트랜스-2- 페닐 - 에텐설폰산 에틸아미노 -(4-에틸-4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1-일)-메틸렌-아미드(화합물 29).
Figure pct00081
0.70 g(1 몰당량)의 4,N-디에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르복시미도티오산 메틸 에스테르 및 0.68 g(1.05 몰당량)의 트랜스-2-페닐-에텐설폰산 아미드를 7 ㎖의 아세토니트릴에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 휘발 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 2N NaOH로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고 여과시키고, 증발 건조시켰다. 실리카겔(Et2O:PA = 2:1)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.00 g(81%)의 트랜스-2-페닐-에텐설폰산 에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌아미드를 수득하였다.
Figure pct00082

5- 클로로 -티오펜-2-설폰산 아미드(화합물 30)
Figure pct00083
3 g(1 몰당량)의 5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드를 30 ㎖의 아세토니트릴에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 6.5 ㎖(3 몰당량)의 수산화암모늄을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 휘발 물질을 감압 하에서 제거하고, 고체 잔류물을 물로 세척하고 진공에서 건조시켜 2.49 g(91%)의 5-클로로-티오펜-2-설폰산 아미드를 수득하였다.
Figure pct00084

4,4-디메틸-4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1- 카르보티오산 아미드(화합물 31)
Figure pct00085
3.0 g(1 몰당량)의 4,4-디메틸-4,5-디하이드로-3H-피라졸(국제 특허출원 공개 공보 제2008/034863호에 기술된 바에 따라 합성됨) 및 5.6 ㎖(1.3 몰당량)의 트리메틸실릴 이소티오시아네이트를 30 ㎖의 에탄올에 첨가하고 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 실리카겔을 첨가하고 휘발 물질을 감압 하에서 제거하였다. 실리카겔(Et2O:PA = 2:1)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.91 g(81%)의 4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르보티오산 아미드를 수득하였다.
Figure pct00086

4,4-디메틸-4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1- 카르복시미도티오산 메틸 에스테르(화합물 32).
Figure pct00087
1.50 g(1 몰당량)의 4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르보티오산 아미드를 30 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 5.9 ㎖(10 몰당량)의 요오도메탄을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 휘발 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM에 흡수시키고 5% 수성 NaHCO3로 추출하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜 1.53 g(94%)의 4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르복시미도티오산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00088

5- 클로로 -티오펜-2-설폰산 아미노-(4,4- 디메틸 -4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌-아미드(화합물 33)
Figure pct00089
1.0 g(1 몰당량)의 4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르복시미도티오산 메틸 에스테르 및 1.21 g(1.05 몰당량)의 5-클로로-티오펜-2-설폰산 아미드를 10 ㎖ 아세토니트릴에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 휘발 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 2N NaOH로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 실리카겔(Et2O:PA = 2:1)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.58 g(80%)의 5-클로로-티오펜-2-설폰산 아미노-(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌아미드를 수득하였다.
Figure pct00090

4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르보티오산 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드(화합물 34).
Figure pct00091
60 ㎖의 아세토니트릴 중의 3.2 ㎖(1 몰당량)의 2,2,2-트리플루오로-에틸아민의 용액을 실온에서 100 ㎖의 아세토니트릴 중의 7.4 g(2.1 몰당량)의 1,1'-티오카르보닐디이미다졸의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 1.96 g(1 몰당량)의 4-에틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸(국제 특허출원 공개 공보 제2008/034863호에 기술된 바에 따라 합성됨)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후에, 휘발 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔(Et2O:PA = 1:3)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.85 g(60%)의 4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르보티오산 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드를 수득하였다.
Figure pct00092

4-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르복시미도티오산 메틸 에스테르(화합물 35).
Figure pct00093
2.80 g(1 몰당량)의 4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르보티오산 (2,2,2-트리플루오로-에틸)-아미드를 56 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 7.3 ㎖(10 몰당량)의 요오도메탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 50℃에서 가열시켰다. 휘발 물질을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM에 흡수시키고 5% 수성 NaHCO3로 추출하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 실리카겔(Et2O:PA = 1:1)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.57 g(19%)의 4-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르복시미도티오산 메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure pct00094

3- 클로로 -N-[(4-에틸-4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1-일)-(2,2,2- 트리플루오로 - 에틸아미노 )-메틸렌]-벤젠- 설폰아미드 (화합물 36).
Figure pct00095
0.57 g(1 몰당량)의 4-에틸-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르복시미도티오산 메틸 에스테르 및 3.0 g(6.8 몰당량)의 3-클로로-벤젠설폰아미드를 20 ㎖의 아세토니트릴에 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 동안 환류시키고, 휘발 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 2N NaOH로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 실리카겔(Et2O:PA = 1:1)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.36 g(38%)의 3-클로로-N-[(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-(2,2,2-트리플루오로-에틸아미노)-메틸렌]-벤젠설폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00096

4-아미노-N-[(4,4-디메틸-4,5- 디하이드로 - 피라졸 -1-일)- 에틸아미노 -메틸렌]-벤젠설폰아미드(화합물 37),
Figure pct00097
0.75 g(1 몰당량)의 N-에틸-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카르복시미도티오산 메틸 에스테르 및 0.65 g(1.0 몰당량)의 설파닐아미드를 10 ㎖의 아세토니트릴에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 휘발 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 2N NaOH로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 실리카겔(Et2O:EtOAc = 1:1)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.13 g(86%)의 4-아미노-N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드를 수득하였다.
Figure pct00098

4-아미노-N-[(2,3- 디아자 - 스피로[4.4]논 -3-엔-2-일)- 에틸아미노 -메틸렌]- 벤 젠설폰아미드(화합물 2로부터 화합물 4).
Figure pct00099
50 ㎖의 11% 수성 NaOCl를 함유한 스크러버(scrubber)가 구비된 반응기에, 5 ㎖의 50% 수성 NaOH 및 50 ㎖의 물, 4.00 g(1 몰당량)의 N-에틸-2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-카르복시미도티오산 메틸 에스테르 및 3.06 g(1 몰당량)의 설파닐아미드를 175 ㎖의 아세토니트릴에 흡수시켰다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 이어서 대기압에서 아세토니트릴의 증류에 의해 체적을 약 반으로 농축시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 30 ㎖의 2N NaOH 및 100 ㎖의 DCM을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 상을 물로 2회 세척하였다(두 번째의 세척 동안 고체의 침전이 일어나서 유기 상과 함께 수거됨). 감압 하에서 유기 상의 체적을 약 1/3로 농축시키고, 고체를 여과시키고, 5 ㎖의 DCM으로 2회 세척하고, 50℃의 진공에서 건조시켜 3.14 g의 백색 고체를 수득하였다. 밤새 방치시켜 모액으로부터 또 다른 0.99 g의 고체 물질을 수득하였으며, 총 수율은 67%이었다.
Figure pct00100
HR-MS [M+H]+ 350.1670;
MS-MS[m/z] 257, 195, 178, 156 및 125(화합물 3의 산성 탈보호에 의해 제조된 화합물 4의 기준 샘플과 동일함).
1H-인돌-5-설폰산 (2,3-디아자-스피로[4.4]논-3- 엔 -2- 일 )-에틸 아미노 -메틸렌아미드(화합물 38).
Figure pct00101
100 mg(1 몰당량)의 N-에틸-2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-카르복시미도티오산 메틸 에스테르 및 92.5 mg(1.05 몰당량)의 1H-인돌-5-설폰산 아미드를 3 ㎖의 아세토니트릴에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고 휘발 물질을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 2N NaOH로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 실리카겔(Et2O:EtOAc = 1:1)에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 152 mg(87%)의 1H-인돌-5-설폰산 (2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌아미드를 수득하였다.
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106

Claims (8)

  1. (i) 화학식 IIa의 치환된 4,5-디하이드로-(1H)-피라졸 또는 화학식 IIb의 이성체형의 치환된 4,5-디하이드로-3H-피라졸을 화학식 R6-N=C=S(여기서, R6은 하기에서 정의되는 바와 같음)의 이소티오시아네이트와 반응시켜 화학식 IIIa의 치환된 4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르보티오산 아미드 또는 화학식 IIIb의 토토머형의 치환된 4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카르복시미도티오산을 제조하는 단계;
    (ii) 상기 수득된 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물을 화학식 Rx-L(여기서, Rx는 선형 (C1 -8)-알킬 그룹을 나타내고, L은 '이탈 그룹'을 나타냄)의 알킬화제와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (iii) 상기 수득된 화학식 IV의 화합물을 화학식 R7SO2NH2(여기서, R7은 하기에서 정의되는 바와 같음)의 설폰아미드 유도체와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계,
    (vi) 화학식 I의 화합물을 반응 혼합물로부터 유리시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성체 또는 약리학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
    화학식 I
    Figure pct00107

    화학식 IIa
    Figure pct00108

    화학식 IIb
    Figure pct00109

    화학식 IIIa
    Figure pct00110

    화학식 IIIb
    Figure pct00111

    화학식 IV
    Figure pct00112

    상기 화학식 I, IIa, IIb, IIIa, IIIb 및 IV에서,
    - R1은 수소; 또는 플루오로 원자 1 내지 3개 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 알킬(C1 -4) 그룹으로부터 선택되며,
    - R2는 수소; 또는 플루오로 원자 1 내지 3개, 하이드록시 그룹, 벤질옥시메틸 그룹, 아미노 그룹, 모노메틸아미노 그룹, 디메틸아미노 그룹 또는 Boc-, Fmoc- 또는 Cbz-보호된 아미노 그룹으로 임의로 치환된 알킬(C1 -4) 그룹으로서, 케토 그룹, 설포닐 그룹 또는 N, O 또는 S 원자가 도입될 수 있는 알킬(C1 -4) 그룹을 나타내며,
    - R3은 수소; 또는 플루오로 원자 1 내지 3개, 하이드록시 그룹, 벤질옥시메틸 그룹, 아미노 그룹, 모노메틸아미노 그룹, 디메틸아미노 그룹 또는 Boc-, Fmoc- 또는 Cbz-보호된 아미노 그룹로 임의로 치환된 알킬(C1 -4) 그룹으로서, 케토 그룹, 설포닐 그룹 또는 N, O 또는 S 원자가 도입될 수 있는 알킬(C1 -4) 그룹을 나타내거나, 또는
    R1 및 R2는 'a' 및 'b'로 표시된 탄소 원자들과 함께, 플루오로 원자 1 내지 3개, 하이드록시 그룹 또는 알킬(C1 -4) 그룹으로 임의로 치환된 C 5 -8 -사이클로알킬 환을 형성하거나, 또는
    R2 및 R3은 'b'로 표시된 탄소 원자와 함께, 플루오로 원자 1 내지 4개, 메틸 그룹 1 또는 2개 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 C 3 -8 -사이클로알킬 환을 형성하거나, 또는
    R2 및 R3은 'b'로 표시된 탄소 원자와 함께, 플루오로 원자 1 내지 4개, 메틸 그룹 1 또는 2개, 벤질 그룹 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 C 5 -8 -헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,
    - R4는 수소; 또는 플루오로 원자 1 내지 3개 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 알킬(C1 -4) 그룹을 나타내거나, 또는 R4는 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, C1 -3-알킬, C1 -3-알콕시, 하이드록시, 아미노, 아세틸, 아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, -CONH2, -SO2NH2 또는 -CO2H로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 치환체 Q로 임의로 치환되는 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내거나,
    R3 및 R4는 'b' 및 'c'로 표시된 탄소 원자들과 함께, 플루오로 원자 1 내지 4개, 메틸 그룹 1 또는 2개 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 C 3 -8 -사이클로알킬 환을 형성하거나, 또는
    R3 및 R4는 'b' 및 'c'로 표시된 탄소 원자들과 함께, 플루오로 원자 1 내지 4개, 메틸 그룹 1 또는 2개, 벤질 그룹 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 C 5 -8 -헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,
    - R5는 수소 또는 메틸을 나타내고,
    - R6은 수소 원자; 또는 플루오로 원자 1 내지 3개 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 알킬(C1 -4) 그룹으로부터 선택되며,
    - R7은 비치환되거나 또는 전술된 바와 같은 1 내지 5개의 치환체 Q로 치환된 모노사이클릭 또는 축합-비사이클릭 방향족 또는 헤테로-방향족 그룹을 나타내거나, 또는
    R7은 2-아릴-에테닐 그룹 또는 2-아릴-에티닐 그룹을 나타내거나, 또는
    R7은 비치환되거나 또는 플루오로 원자 1 내지 4개 또는 CF3 그룹으로 치환된 피페리디닐 그룹을 나타내거나, 또는
    R7은 2,3-디하이드로인돌릴 그룹 또는 벤즈이미다졸-2-온 그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    - R1이 수소 또는 알킬(C1 -2) 그룹으로부터 선택되고,
    - R2가 수소; 또는 플루오로 원자 1 내지 3개 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 알킬(C1 -3) 그룹을 나타내며,
    - R3이 수소; 또는 플루오로 원자 1 내지 3개 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 알킬(C1 -3) 그룹을 나타내거나, 또는
    R1 및 R2가 'a' 및 'b'로 표시된 탄소 원자들과 함께, C 5 -8 -사이클로알킬 환을 형성하거나, 또는
    R2 및 R3이 'b'로 표시된 탄소 원자와 함께, 플루오로 원자 1 내지 4개 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 C 3 -8 -사이클로알킬 환을 형성하거나, 또는
    R2 및 R3이 'b'로 표시된 탄소 원자와 함께, 메틸, 벤질 그룹 또는 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 C 5 -8 -헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,
    - R4가 수소 또는 알킬(C1 -2) 그룹을 나타내거나, 또는 R4가 전술된 바와 같은 1 내지 3개의 치환체 Q로 임의로 치환된 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 나타내거나,
    R3 및 R4가 'b' 및 'c'로 표시된 탄소 원자들과 함께, C 5 -8 -사이클로알킬 환을 형성하거나, 또는
    R3 및 R4가 'b' 및 'c'로 표시된 탄소 원자들과 함께, 메틸 또는 벤질 그룹으로 임의로 치환된 C 5 -8 -헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,
    - R5가 수소를 나타내고,
    - R6이 수소; 또는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의로 치환된 알킬(C1 -3) 그룹으로부터 선택되며,
    - R7이 비치환되거나 또는 전술된 바와 같은 1 내지 5개의 치환체 Q로 치환된 모노사이클릭 또는 축합-비사이클릭 방향족 또는 헤테로-방향족 그룹을 나타내거나, 또는
    R7이 2-아릴-에테닐 그룹 또는 2-아릴-에티닐 그룹을 나타내거나, 또는
    R7이 피페리디닐 그룹을 나타내거나, 또는
    R7이 2,3-디하이드로인돌릴 그룹 또는 벤즈이미다졸-2-온 그룹을 나타내는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    모이어티(moiety)
    Figure pct00113
    가
    Figure pct00114
    로부터 선택되고,
    - R6이 수소; 또는 1 내지 3개의 플루오로 원자로 임의로 치환된 알킬(C1 -3) 그룹으로부터 선택되고,
    - R7이 비치환되거나 또는 전술된 바와 같은 1 내지 5개의 치환체 Q로 치환된 모노사이클릭 또는 축합-비사이클릭 방향족 또는 헤테로-방향족 그룹을 나타내거나, 또는
    R7이 2-아릴-에테닐 그룹 또는 2-아릴-에티닐 그룹을 나타내거나, 또는
    R7이 피페리디닐 그룹을 나타내거나, 또는
    R7이 2,3-디하이드로인돌릴 그룹 또는 벤즈이미다졸-2-온 그룹을 나타내는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    모이어티
    Figure pct00115
    가
    Figure pct00116
    로부터 선택되고,
    - R6이 수소; 또는 3개의 플루오로 원자로 임의로 치환된 알킬(C1 -2) 그룹으로부터 선택되며,
    - R7이 비치환되거나 또는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 하이드록시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 모노사이클릭 또는 축합-비사이클릭 방향족 또는 헤테로-방향족 그룹을 나타내는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    (i) 국제 특허출원 공개 공보 제2008/034863호에 기술된 바에 따라 합성된 2,3-디아자-스피로[4.4]논-2-엔 또는 2,3-디아자-스피로[4.4]논-1-엔 또는 이의 염을 에틸 이소티오시아네이트와 반응시켜 2,3-디아자스피로[4.4]논-3-엔-2-카르보티오산 에틸아미드 또는 이의 토토머를 제조하는 단계;
    (ii) 후자의 화합물을 요오도메탄 또는 메틸 p-톨루엔설포네이트와 반응시켜 N-에틸-2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-카르복시미도-티오산 메틸 에스테르를 제조하는 단계:
    Figure pct00117

    (iii) 유리 염기 또는 염 형태의 후자의 화합물을 4-아세트아미도벤젠설폰아미드와 반응시켜 N-(4-{[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일}-페닐)-아세트아미드를 제조하는 단계;
    (iv) 후자의 화합물을 산성 조건 하에서 탈보호시켜 4-아미노-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드를 제조하는 단계:
    Figure pct00118

    를 포함하는, 하기 화학식의 화합물 및 이의 토토머 및 염 형태를 제조하는 방법.
    Figure pct00119
  6. 제5항에 있어서, 상기 단계 (iii)이 N-에틸-2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-카르복시미도티오산 메틸 에스테르를 설파닐아미드와 반응시켜 4-아미노-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드를 제조하는 것으로 구성되는 방법:
    Figure pct00120
  7. 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한, 하기 화학식 IIIa, IIIb 또는 IV의 화합물 및 이들의 토토머, 입체이성체 및 염:
    화학식 IIIa
    Figure pct00121

    화학식 IIIb
    Figure pct00122

    화학식 IV
    Figure pct00123

    상기 화학식 IIIa, IIIb 및 IV에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에서 정의한 의미를 갖는다.
  8. 제7항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00124
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