KR20110042095A - ３，４-디아릴-４，５-디하이드로-（１ｈ）-피라졸-１-카복스아미딘 유도체의 합성 - Google Patents

３，４-디아릴-４，５-디하이드로-（１ｈ）-피라졸-１-카복스아미딘 유도체의 합성 Download PDF

Info

Publication number
KR20110042095A
KR20110042095A KR1020117004759A KR20117004759A KR20110042095A KR 20110042095 A KR20110042095 A KR 20110042095A KR 1020117004759 A KR1020117004759 A KR 1020117004759A KR 20117004759 A KR20117004759 A KR 20117004759A KR 20110042095 A KR20110042095 A KR 20110042095A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
trifluoromethyl
group
Prior art date
Application number
KR1020117004759A
Other languages
English (en)
Inventor
요세푸스 에이치.엠. 랑어
한스 제이. 산더르스
르헤이넌 예룬 판
Original Assignee
애보트 헬스케어 프로덕츠 비.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 애보트 헬스케어 프로덕츠 비.브이. filed Critical 애보트 헬스케어 프로덕츠 비.브이.
Publication of KR20110042095A publication Critical patent/KR20110042095A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 강력한 칸나비노이드-CB1 수용체 길항제로 알려진 3,4-디아릴-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카복스아미딘 유도체로의 신규한 화학적 경로 및 이들 화합물의 신규한 중간체에 관한 것이다. 당해 합성 경로는 부식성 시약(corrosive reagent)을 사용하지 않고도, 보고된 것들보다 상당히 더 높은 수율을 생성하였다. 당해 방법은 화학식 I의 화합물의 제조에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00023

상기 화학식 I에서,
기호들은 본 명세서에 제공된 의미를 갖는다.

Description

３，４-디아릴-４，５-디하이드로-（１Ｈ）-피라졸-１-카복스아미딘 유도체의 합성{Synthesis of 3,4-diaryl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamidine derivatives}
본 발명은 유기 화학에 관한 것이며, 특히 강력한 칸나비노이드-CB1 수용체 길항제로 알려진 3,4-디아릴-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카복스아미딘 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 신규한 중간체에 관한 것이다.
화합물 A 및 화합물 B는 국제공개공보 제WO 01/70700호 및 제WO 03/026648호에 개시된 대표적인 칸나비노이드-CB1 수용체 길항제인 3,4-디아릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘 유도체이다.
Figure pct00001
라세미체 A 및 B의 키랄 크로마토그래피 분리로부터, 광학적으로 순수한 화합물 C(국제공개공보 제WO 02/076949호에 개시된 SLV319, (이비피나반트)) 및 상응하는 화합물 B의 (4S)-에난티오머를 각각 수득하였다. 위에 인용된 특허들에 개시된 합성 경로는 합리적인 수율을 갖지만, 이들은 시판 약물에 필요한 규모는 물론, 임상 개발에서 약물에 필요한 규모로 합성하기에는 이상적으로 적합하지 않다. 핵심 중간체 3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로부터의 화합물 A의 수율은 60%인 것으로 보고되어 있으며[참조: Lange, J. H. M., et al, J. Med. Chem., 2004, 47, 627], 화합물 B의 수율은 45%인 것으로 보고되어 있다(국제공개공보 제WO 03/026648호). 화합물 A로의 공지된 합성 경로에서는, 부식성 염소화 시약 PCl5가 클로로벤젠 중에서 환류 온도에서 사용된다. 승온에서, PCl5는 PCl3 및 고도로 독성인 염소 기체(Cl2)로 서서히 분해되는 것으로 알려져 있다. 이러한 화합물의 대규모 사용은 대처 불가능한 안전성 위험을 일으킨다.
본 발명의 목적은 부식성 시약의 사용을 피하고, 공지된 경로보다 더 높은 수율로 3,4-디아릴-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카복스아미딘 유도체로의 신규한 합성 경로를 개발하는 것이었다.
부식성 시약을 사용하지 않고도, 화학식 I의 3,4-디아릴-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카복스아미딘 유도체로의 신규한 합성 경로는 보고된 것들보다 실질적으로 더 높은 수율을 생성한다는 것을 밝혀내었다. 예를 들면, 핵심 중간체 3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸로부터 화합물 A에 대한 수율은 77%이고, 화합물 B에 대한 수율은 73%였다. 이들은 보고된 것들(A 및 B 각각에 대해서 60% 및 45%)보다 상당히 더 높다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00002
위의 화학식 I에서,
- R1 및 R2는 독립적으로 (C1 -3)-알킬 또는 (C1 -3)-알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 시아노로부터 선택되고,
- m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
- R3은 분지형 또는 선형 (C1 -8)-알킬 또는 (C3 -8)-사이클로알킬이고,
- R4는 페닐, 티에닐 또는 피리딜로부터 선택되며, 이들 그룹은 치환되지 않거나, (C1 -3)-알킬 또는 (C1 -3)-알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 시아노로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나; R4는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 (C5 -10)-알킬 또는 (C5-10)-알케닐 그룹이거나, N, O, S 또는 SO2로부터 선택되는 1개 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하거나 상기 환 헤테로원자-함유 잔기를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로-(C5 -10)-알킬 또는 헤테로-(C5 -10)-알케닐 그룹을 나타내고, 여기서, R4 그룹은 치환되지 않거나 하이드록시 또는 (C1 -3)-알킬로부터 선택되는 치환체로 치환되거나; R4는 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 4-플루오로피페리딘-1-일 또는 4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일 그룹을 나타낸다.
본 발명은 또한, R1 및 R2가 독립적으로 (C1 -3)-알킬, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로부터 선택되고; m 및 n이 독립적으로 0 또는 1이고; R3이 분지형 또는 선형 (C1 -3)-알킬이고; R4가 치환되지 않거나 (C1 -3)-알킬, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내거나, R4가 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 헤테로-(C5 -10)-알킬 그룹을 나타내거나, R4가 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 4-플루오로피페리딘-1-일 또는 4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일 그룹을 나타내는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태는 R1 및 R2가 할로겐이고; m 및 n이 독립적으로 0 또는 1이고; R3이 메틸이고; R4가 치환되지 않거나 1개의 할로겐 원자로 치환된 페닐을 나타내거나, R4가 피페리딘-1-일 또는 4,4-디플루오로피페리딘-1-일 그룹을 나타내는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
추가의 양태는, R1이 4-Cl이고; m이 1이고 n이 0이고; R3이 메틸이고, R4가 4-클로로페닐, 피페리딘-1-일 및 4,4-디플루오로피페리딘-1-일로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
특정 양태는 하기 화학식들을 갖는 화합물들의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure pct00003
추가의 양태는 하나 이상의 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 및 이의 호변이성체, 입체이성체, N-옥사이드 및 상기한 어느 것의 염을 제공한다:
Figure pct00004
위의 화학식들에서,
R3은 분지형 또는 선형 (C1 -8)-알킬이고, 다른 기호들은 상기한 의미를 갖는다.
이러한 화합물들은 화학식 I의 화합물의 합성에 유용하다.
추가의 양태는 하나 이상의 화학식 IV의 화합물 및 이의 호변이성체, 입체이성체, N-옥사이드 및 상기한 어느 것의 염을 제공한다:
화학식 IV
Figure pct00005
위의 화학식 IV에서,
Rx는 선형 (C1 -8)알킬 그룹을 나타내고, 다른 기호들은 상기한 의미를 갖는다.
이러한 화합물들은 화학식 I의 화합물의 합성에 유용하다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 중간체의 분리 및 정제는, 필요하다면, 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예를 들면, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피, 또는 이들 절차의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 구체적인 예는 제조 및 실시예로부터 취할 수 있다. 그러나 물론, 다른 등가의 분리 및 단리 절차가 또한 사용될 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개별 부분입체이성체로서 발생할 수 있다. 본 발명의 모든 화합물은 이들의 4,5-디하이드로-1H-피라졸 잔기의 C4 원자에 키랄 중심을 함유한다.
각종 치환체의 성질에 따라, 당해 분자는 추가의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 2개의 광학 이성체를 생성할 것이다. 혼합물로의, 그리고 순수하거나 부분적으로 정제된 화합물로서의, 가능한 광학 이성체, 에난티오머 및 부분입체이성체 모두는 본 발명에 속한다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성체 형태를 포함한다. 화학식 III, 화학식 IIIa 및 화학식 IV는 바람직한 입체화학 없이 화합물들의 부류의 구조를 나타낸다. 이들 광학 이성체의 독립적인 합성 또는 이의 크로마토그래피 분리는 본 명세서에 개시된 방법론을 적절히 변경함으로써 당업계에 공지된 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 절대 입체 화학은, 필요하다면, 공지된 절대 배치의 키랄 중심을 함유하는 시약을 사용하여 유도체화된 결정성 생성물 또는 결정성 중간체의 X-선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 이들 화합물의 라세미 혼합물은 당업계에 익히 공지된 방법, 예를 들면, 화합물들의 라세미 혼합물을 에난티오머적으로 순수한 화합물에 커플링하여 부분입체이성체 혼합물을 형성하고, 이어서 표준 방법, 예를 들면, 분별 결정 또는 크로마토그래피에 의해 개별 부분입체이성체를 분리함으로써 개별 에난티오머로 분리될 수 있다. 흔히, 이러한 커플링은 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기, 예를 들면, (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산을 사용하여 염을 형성하는 것으로 이루어진다. 이어서, 부분입체이성체 유도체가 첨가된 키랄 잔기의 개열에 의해 순수한 에난티오머로 변환될 수 있다. 화합물들의 라세미 혼합물은 또한 당업계에 익히 공지된 키랄 고정상을 이용한 크로마토그래피 방법에 의해 직접 분리될 수 있다. 대안적으로, 화합물의 임의의 에난티오머가 당업계에 익히 공지된 방법에 의해 공지된 배치의 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 시약을 사용하여 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다.
화학식 III, 화학식 IIIa 및 화학식 IV의 화합물의 시스 및 트랜스 이성체 또는 이들의 염이 또한 본 발명에 속하며, 이는 이들의 호변이성체에도 적용된다.
이 신규한 경로의 합성 전략은 공지된 경로와 본질적으로 상이한데, 이는 공지된 경로에서는 화학식 I의 화합물 내의 R3-NH 잔기가 반응 순서의 마지막 단계에서 이탈 그룹 - 예를 들면, 클로로 원자 또는 메틸설파닐 그룹 - 의 친핵성 치환에 의해 도입되었기 때문이다. 신규한 경로에서는, R3NH 그룹이 친핵성 피라졸린 빌딩 블록(II)과의 반응을 통하여 친전자체(R3-이소티오시아네이트)로서 공정의 훨씬 더 빠른 단계에서 도입된다. 신규한 경로에서는, 화학식 I의 화합물 내의 R4SO2N 잔기가 반응 순서의 마지막 단계에 도입되는 반면, 모든 선행 기술의 경로에서는, 이 특정 잔기가 공정의 보다 빠른 단계에서 도입되었다.
[정의]
본 명세서에 개시된 화합물의 설명에 사용되는 일반적 용어는 이의 통상의 의미를 갖는다. 본 명세서에 사용되는 용어 알킬은 1가의 포화, 분지형 또는 선형, 탄화수소 쇄를 나타낸다. 달리 기술되지 않는 한, 이러한 쇄는 1 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 대표적인 이러한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실 등이다. 동일한 탄소 함량이 모 용어 '알칸' 및 '알콕시'와 같은 파생 용어에도 적용된다. 각종 탄화수소 함유 잔기의 탄소 함량은 최소 및 최대 탄소 원자수를 나타내는 접두어에 의해 표시되며, 즉, 접두어 (Cx -y)-는 정수 "x" 내지 정수 "y"로 존재하는 탄소 원자의 개수를 정의한다. 예를 들면, '(C 1-3 )-알킬'은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 포함하고, '( C 1 -4 )- 알킬'은 '메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸 또는 3급-부틸'을 포함한다. 용어 '알케닐'은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 비닐, 알릴, 부테닐 등을 나타내며, 예를 들면, (C2 -4)알케닐을 나타낸다.
'할로' 또는 '할로겐'은 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 지칭하며; '헤테로알킬, 헤테로방향족' 등에서와 같은 '헤테로'는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유하는 것을 포함하며, '헤테로알킬'은 임의의 위치에 헤테로원자를 갖는 알킬 그룹을 포함하며, 따라서 N-결합된, O-결합된 또는 S-결합된 알킬 그룹을 포함한다.
용어 "치환된"은 지정된 그룹 또는 잔기가 하나 이상의 치환체를 갖는다는 것을 의미한다. 임의의 그룹이 다수의 치환체를 가질 수 있고, 각종 가능한 치환체가 제공될 수 있을 경우, 이들 치환체는 독립적으로 선택되며, 동일할 필요가 없다. 용어 "치환되지 않은"은 지정된 그룹이 어떠한 치환체도 갖지 않는다는 것을 의미한다. 치환체와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 이러한 치환체들이 1개를 초과하여 존재할 수 있을 때, 이들이 서로 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 의미한다.
'C 3 -8 - 사이클로알킬'은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 포함하고; 'C 5 -10 바이사이클로알킬 그룹'은 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[3.3.0]옥타닐 또는 바이사이클로[3.1.1] 헵타닐 그룹을 포함한 카보-바이사이클릭 환 시스템을 지칭한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 또 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "아미노"는 말단이거나 또는 2개의 다른 그룹들 사이의 링커인 질소 원자를 지칭하며, 여기서 그룹은 1급, 2급 또는 3급(각각, 2개의 수소 원자가 질소 원자에 결합됨, 1개의 수소 원자가 질소 원자에 결합됨, 및 어떠한 수소 원자도 질소 원자에 결합되지 않음) 아민이다. 또 다른 그룹의 일부로서 본 명세서에 사용되는 용어 "설피닐" 및 "설포닐"은 각각 -SO- 또는 -SO2- 그룹을 지칭한다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위하여, 용어 '화합물' 또는 '화합물들'은 명시적으로 언급되지 않을 때에도, 호변이성체, 입체이성체, N-옥사이드 동위원소-표지된 유사체 또는 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "이탈 그룹"(L)은 치환(substitution or displacement) 반응 동안 이탈하는 하전되거나 하전되지 않은 원자 또는 그룹을 의미한다. 이 용어는 친핵체, 예를 들면, 아민, 티올 또는 알콜 친핵체에 의해 용이하게 치환가능한 그룹을 지칭한다. 이러한 이탈 그룹은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예는 제한 없이, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸, 할라이드(Br, Cl, I), 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트 등을 포함한다. (이탈 그룹 개념에 대한 더 많은 정보에 대해서는 문헌[참조: Michael B. Smith and Jerry March, Advanced organic chemistry , reactions , mechanisms and structure, fifth edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001, p. 275]을 참조한다).
보다 간결한 설명을 제공하기 위하여, 본 명세서에 제공되는 정량적인 표현의 일부는 용어 "약"으로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되는지 그렇지 않은지의 여부는, 본 명세서에 주어진 개개의 모든 양이 실제로 주어진 값을 지칭한다는 것을 의미하고, 이것은 또한 이러한 주어진 값에 대하여, 당해 기술분야의 통상의 기술에 기초하여 합리적으로 추론될 근사치 - 이러한 주어진 값에 대한 실험 또는 측정 조건으로 인한 근사치를 포함함 - 를 지칭한다는 것을 의미함이 이해된다.
본 명세서의 설명 및 특허청구범위 전체에 걸쳐, 단어 "포함하다"(comprise) 및 이 단어의 변형어, 예를 들면, "포함하는"(comprising) 및 "포함하다"(comprises)는 다른 첨가제, 성분, 정수 및 단계를 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1 : 분석 방법
1H NMR 스펙트럼은 내부 표준으로서 테트라메틸실란과 함께 용매로서 DMSO-d6 또는 CDCl3을 사용하여 배리안(Varian) UN400 기기(400 MHz) 또는 브루커 어밴스(Bruker Avance) DRX600 기기(600 MHz)에서 기록하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 다운필드 ppm(δ 스케일)으로 주어진다. 커플링 상수(J)는 Hz로 표현된다. 플래시 크로마토그래피는 실리카 겔 60(0.040 내지 0.063mm, Merck)을 사용하여 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 60(0.063 내지 0.200mm, Merck) 또는 알루미나(act III)를 사용하여 수행하였다. 세파코어(Sepacore) 크로마토그래피 분리는 수펠코(Supelco) 장비, VersaFLASH™ 컬럼, VersaPak™ 실리카 카트리지, 뷔히(Buchi) UV 모니터 C-630, 뷔히 펌프 모듈 C-605, 뷔히 분획 수집기(fraction collector) C-660 및 뷔히 펌프 매니저 C-615를 사용하여 수행하였다. 융점은 뷔히 B-545 융점 장치에서 기록하였으며, DSC(시차 주사 열량측정) 방법에 의해 결정하였다.
실시예 2: 합성의 일반적 측면
국제공개공보 제WO 01/70700호, 제WO 03/026648호, 문헌[참조: Lange, J. H. M. et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 627]에 기재된 공지된 방법을 통하여 화학식 II의 3,4-디아릴-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘 유도체를 수득할 수 있다. 신규한 합성 경로가 하기의 반응식에 제공된다:
Figure pct00006
문헌[참조: Grosscurt, et al., J. Agric. Food Chem. 1979, 27, 406]에 의해 기재된 바와 같이 화학식 II의 3,4-디아릴-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸을 제조할 수 있으며, 이것을 무수 에탄올과 같은 (C1 -8)-알콜 중에서 알킬이소티오시아네이트, 또는 사이클로알킬이소티오시아네이트와 반응시켜 화학식 III의 3,4-디아릴-N-알킬-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카보티오아미드 또는 3,4-디아릴-N-사이클로알킬-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카보티오아미드를 제공할 수 있다. 메탄올과 같은 (C1-8)-알콜 중에서, 후자를 화학식 Rx-L(여기서, Rx는 선형 (C1 -8)알킬 그룹을 나타내고, L은, 바람직하게는 Br, Cl 또는 I로부터 선택되는 '이탈 그룹'을 나타낸다)의 알킬화제와 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공할 수 있다. 아세토니트릴과 같은 불활성 유기 용매 중에서, 화학식 IV의 화합물을 화학식 R4SO2NH2의 설폰아미드 유도체와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다. 숙련자들은 그룹 -SRx가 이 특정 반응에서 이탈 그룹으로서 작용한다는 것을 알 것이다. 위의 반응식에서, R1, R2, R3, R4, m 및 n은 상기한 바와 같은 의미를 갖는다. 화합물 IIIa는 화합물 III의 호변이성체이며, 그 자체로 본 발명의 일부이다. 화학식 III, 화학식 IIIa 및 화학식 IV의 화합물은 새로운 물질이다.
당업계에 익히 공지된 표준 절차를 사용하여, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 적합한 산, 예를 들면, 염산과 같은 무기 산 또는 푸마르산과 같은 유기 산과 혼합함으로써 염을 수득할 수 있다.
특정 합성 절차의 선택은 당업자에게 알려진 인자들, 예를 들면, 작용 그룹과 사용되는 시약의 상용성, 보호 그룹, 촉매, 활성화 시약 및 커플링 시약을 사용할 가능성 및 제조되는 최종 화합물에 존재하는 궁극적인 구조 특징에 따라 달라진다.
이들 절차에 따라, 하기에 기재된 화합물을 제조하였다. 이들은 본 발명을 보다 상세하게 추가로 예시하는 것으로 의도되며, 따라서 본 발명의 범주를 어떠한 식으로든 제한하는 것으로 여겨지지 않는다. 본 발명의 다른 양태들이 본 명세서에 개시된 본 발명의 명세서 및 실시예를 고려하여 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 이러한 명세서 및 실시예는 단지 예시로서 고려되는 것으로 의도된다.
실시예 3: 중간체의 합성 및 스펙트럼 데이터
문헌[참조: Grosscurt, A.C. et al., J. Agric. Food Chem. 1979, 27, 406]에 의해 기재된 절차에 따라 3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(m=1, R1=4-Cl 및 n=0인 화학식 II)을 제조하였다.
3-(4-클로로페닐)-N-메틸-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보티오아미드
Figure pct00007
(m=1, R1=4-Cl, n=0이고, R3은 메틸인 화학식 III)
3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(30g, 117mmol), 무수 에탄올(180㎖) 및 메틸이소티오시아네이트(11.1g, 152mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류 온도에서 질소 분위기 하에서 자석 교반하였다. 고형물을 여과하고, 에탄올(3 x 70㎖)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 백색 고형물(35g, 90% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00008

메틸 3-(4-클로로페닐)-N-메틸-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보티오이미데이트
Figure pct00009
(m=1, R1=4-Cl, n=0이고, R3 및 Rx가 메틸인 화학식 IV)
메탄올(150㎖) 중 3-(4-클로로페닐)-N-메틸-4-페닐-4,5-디하이드로피라졸-1-카보티오아미드(5g, 15.2mmol)의 자석 교반된 용액에 요오도메탄(20㎖, 322mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기 하에서 밤새 40℃(유욕 온도)에서 반응시켰다. 이 용액을 45℃ 미만의 유욕 온도로 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(300㎖) 중에 재용해시켰다. 이 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(70㎖) 및 염수(70㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 황색 고형물로서 메틸 3-(4-클로로페닐)-N-메틸-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보티오이미데이트(5.2g, 99% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00010
메틸요오다이드의 사용량(21.1몰 당량 대신에 10몰 당량)을 제외하고는 동일한 조건하에서의 이 실험의 수행은 메틸 3-(4-클로로페닐)-N-메틸-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보티오이미데이트로의 완전한 전환을 제공하였음에 주목해야 한다.
실시예 4: 특정 화합물의 합성
3-(4-클로로페닐)-N-메틸-4-페닐-N'-(4-클로로페닐설포닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘(화합물 A, 위에 나타낸 구조)
아세토니트릴(90㎖) 중 메틸 3-(4-클로로페닐)-N-메틸-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보티오이미데이트(4.00g, 11.62mmol) 및 4-클로로벤젠설폰아미드(2.34g, 12.20mmol)의 자석 교반된 용액을 16시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 수득한 혼합물을 진공 중에서 증발시켰다. 수득된 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 용출액 구배: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 90/10 => 80/20 => 70/30 => 60/40(v/v/))에 의해 추가로 정제하여 고형물로서 화합물 A(4.93g, 87% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00011

3-(4-클로로페닐)-N-메틸-4-페닐-N'-(피페리딘-1-일설포닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘(화합물 B, 위에 나타낸 구조)
아세토니트릴(110㎖) 중 메틸 3-(4-클로로페닐)-N-메틸-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보-티오이미데이트(5.0g, 14.5mmol) 및 피페리딘-1-설폰아미드(2.5g, 15.23mmol)의 용액을 밤새 90℃에서 교반하였다. 황색 용액을 진공 중에서 증발시켰다. 3/1 내지 1/1의 헵탄/에틸 아세테이트 구배로 용출하는 알루미나(Act. III) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 화합물 B(5.5g, 82% 수율, 99% HPLC 순도)를 제공하였다. 화합물 B를 컬럼(헵탄/EtOAc 2/1)으로부터 시험 튜브 내에서 나이스 니들(nice needle)로서 결정화하였다.
Figure pct00012

N-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)설포닐]-N'-메틸-3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카복스아미딘(화합물 D)
Figure pct00013
아세토니트릴(110㎖) 중 메틸 3-(4-클로로페닐)-N-메틸-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카보-티오이미데이트(4.0g, 11.62mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘-1-설폰아미드(2.44g, 12.2mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 밤새 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 9/1 내지 8/2 내지 7/3 내지 6/4(v/v) 범위의 석유 에테르(40 내지 65)/에틸 아세테이트 구배로 용출하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 약간의 4,4-디플루오로피페리딘-1-설폰아미드로 오염된 화합물 D(4.28g, 71% 수율)를 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄에서 용해시키고 5% 수성 NaHCO3 용액으로 반복 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 순수한 화합물 1(3.02g, 50% 수율)을 수득하였다.

Claims (11)

  1. (i) 화학식 II의 3,4-디아릴-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸과 화학식 R3-N=C=S(여기서, R3은 하기에 제공된 의미를 갖는다)의 알킬-이소티오시아네이트 또는 사이클로알킬이소티오시아네이트를 (C1 -8)-알콜, 바람직하게는 무수 에탄올 중에서 반응시켜 화학식 III의 3,4-디아릴-N-알킬-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카보티오아미드 또는 3,4-디아릴-N-사이클로알킬-4,5-디하이드로-(1H)-피라졸-1-카보티오아미드를 제공하는 단계,
    (ii) 수득된 화학식 III의 화합물과 화학식 Rx-L(여기서, Rx는 선형 (C1 -8)-알킬 그룹을 나타내고, L은, 바람직하게는 Br, Cl 또는 I로부터 선택되는, '이탈 그룹'을 나타낸다)의 알킬화 시약을 (C1 -8)-알콜, 바람직하게는 메탄올 중에서 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계,
    (iii) 수득된 화학식 IV의 화합물과 화학식 R4SO2NH2(여기서, R4는 하기에 제공된 의미를 갖는다)의 설폰아미드 유도체를 불활성 유기 용매, 바람직하게는 아세토니트릴 중에서 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계, 및
    (iv) 상기 반응 혼합물로부터 상기 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure pct00014

    화학식 II
    Figure pct00015

    화학식 III
    Figure pct00016

    화학식 IV
    Figure pct00017

    위의 화학식들에서,
    - R1 및 R2는 독립적으로 (C1-3)-알킬 또는 (C1-3)-알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 시아노로부터 선택되고,
    - m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    - R3은 분지형 또는 선형 (C1-8)-알킬 또는 (C3-8)-사이클로알킬이고,
    - R4는 페닐, 티에닐 또는 피리딜로부터 선택되며, 이들 그룹은 치환되지 않거나, (C1-3)-알킬 또는 (C1-3)-알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 시아노로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나; R4는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 (C5-10)-알킬 또는 (C5-10)-알케닐 그룹이거나, N, O, S 또는 SO2로부터 선택되는 1개 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하거나 상기 환 헤테로원자-함유 잔기를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로-(C5 -10)-알킬 또는 헤테로-(C5 -10)-알케닐 그룹을 나타내고, 여기서, R4 그룹은 치환되지 않거나 하이드록시 또는 (C1-3)-알킬로부터 선택되는 치환체로 치환되거나; R4는 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 4-플루오로피페리딘-1-일 또는 4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일 그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 (C1 -3)-알킬, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로부터 선택되고; m 및 n이 독립적으로 0 또는 1이고; R3이 분지형 또는 선형 (C1-3)-알킬이고; R4가 치환되지 않거나 (C1 -3)-알킬, 트리플루오로메틸 또는 할로겐으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내거나, R4가 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 헤테로-(C5-10)-알킬 그룹을 나타내거나, R4가 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 4-플루오로피페리딘-1-일 또는 4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일 그룹을 나타내는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 할로겐이고, m 및 n이 독립적으로 0 또는 1이고, R3이 메틸이고, R4가 치환되지 않거나 1개의 할로겐 원자로 치환된 페닐을 나타내거나, R4가 피페리딘-1-일 또는 4,4-디플루오로피페리딘-1-일 그룹을 나타내는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, R1이 4-Cl이고, m이 1이고 n이 0이고, R3이 메틸이고, R4가 4-클로로페닐, 피페리딘-1-일 및 4,4-디플루오로피페리딘-1-일로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물을 제조하기 위한, 방법:
    Figure pct00018
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물을 제조하기 위한, 방법:
    Figure pct00019
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물을 제조하기 위한, 방법:
    Figure pct00020
  8. 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 및 이의 호변이성체, 입체이성체, N-옥사이드 및 상기한 어느 것의 염:
    Figure pct00021

    위의 화학식들에서,
    - R1 및 R2는 독립적으로 (C1 -3)-알킬 또는 (C1 -3)-알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 시아노로부터 선택되고,
    - m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    - R3은 분지형 또는 선형 (C1 -8)-알킬이다.
  9. 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한 화학식 IV의 화합물 및 이의 호변이성체, 입체이성체, N-옥사이드 및 상기한 어느 것의 염:
    화학식 IV
    Figure pct00022

    위의 화학식 IV에서,
    - R1 및 R2는 독립적으로 (C1 -3)-알킬 또는 (C1 -3)-알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 시아노로부터 선택되고,
    - m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    - R3은 분지형 또는 선형 (C1 -8)-알킬 또는 (C3 -8)-사이클로알킬이고,
    - Rx는 선형 (C1 -8)-알킬 그룹이다.
  10. 제8항에 있어서, 광학 활성 에난티오머인, 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 이의 호변이성체, 입체이성체, N-옥사이드 또는 상기한 어느 것의 염.
  11. 제10항에 있어서, 광학 활성 에난티오머인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 호변이성체, 입체이성체, N-옥사이드 또는 상기한 어느 것의 염.
KR1020117004759A 2008-08-01 2009-07-30 ３，４-디아릴-４，５-디하이드로-（１ｈ）-피라졸-１-카복스아미딘 유도체의 합성 KR20110042095A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08161619 2008-08-01
EP08161619.5 2008-08-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110042095A true KR20110042095A (ko) 2011-04-22

Family

ID=40380031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117004759A KR20110042095A (ko) 2008-08-01 2009-07-30 ３，４-디아릴-４，５-디하이드로-（１ｈ）-피라졸-１-카복스아미딘 유도체의 합성

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP2321280A2 (ko)
JP (1) JP2011529868A (ko)
KR (1) KR20110042095A (ko)
CN (1) CN102089284A (ko)
AR (1) AR072539A1 (ko)
AU (1) AU2009275838A1 (ko)
BR (1) BRPI0916692A2 (ko)
CA (1) CA2729969A1 (ko)
EA (1) EA201170284A1 (ko)
MX (1) MX2011001211A (ko)
TW (1) TW201010981A (ko)
WO (1) WO2010012797A2 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR079935A1 (es) * 2010-01-29 2012-02-29 Abbott Healthcare Products Bv Sintesis de derivados de pirazolin carboxamidina sustituida
US20220227714A1 (en) * 2019-05-17 2022-07-21 The United States Of America,As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services A scalable synthesis of dual-target inhibitor of cannabinoid-1 receptor and inducible nitric oxide synthase
CN111686806B (zh) * 2020-05-29 2022-09-30 黑龙江大学 一种聚[2-(3-噻吩基)乙醇]/石墨相氮化碳复合可见光催化剂的制备方法及应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5369121A (en) * 1990-01-31 1994-11-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal pyrazolines, pyrazolidines and hydrazines
DE4005114A1 (de) * 1990-02-17 1991-08-22 Bayer Ag Substituierte pyrazolinderivate
ATE346047T1 (de) * 2000-03-23 2006-12-15 Solvay Pharm Bv 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1- antagonistischer aktivität
UA77441C2 (en) * 2001-09-21 2006-12-15 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives as potent cb1 receptor antagonists, methods for their preparation (variants), intermediate, pharmaceutical composition and method for its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
EA201170284A1 (ru) 2011-06-30
WO2010012797A2 (en) 2010-02-04
EP2321280A2 (en) 2011-05-18
JP2011529868A (ja) 2011-12-15
CN102089284A (zh) 2011-06-08
BRPI0916692A2 (pt) 2016-05-17
WO2010012797A3 (en) 2010-04-22
MX2011001211A (es) 2011-03-29
TW201010981A (en) 2010-03-16
AR072539A1 (es) 2010-09-01
AU2009275838A1 (en) 2010-02-04
CA2729969A1 (en) 2010-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2130453C1 (ru) Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения, промежуточный продукт
KR20180100313A (ko) 4-((6-(2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-히드록시-3-(1h-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)피리딘-3-일)옥시)벤조니트릴 및 제조방법
CN105283442A (zh) 用于合成1-(2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯基）哌嗪的新方法
JP6944682B2 (ja) ベンゾイミダゾール系化合物の製造方法
MXPA04005999A (es) Derivado de piperazina.
EA015801B1 (ru) Оптически активные карбаматы, способ их получения и их применение в качестве фармацевтических промежуточных соединений
JP2020518661A5 (ko)
KR20110042095A (ko) ３，４-디아릴-４，５-디하이드로-（１ｈ）-피라졸-１-카복스아미딘 유도체의 합성
KR101783679B1 (ko) ２－（사이클로헥실메틸）－ｎ－｛２－［（２ｓ）－1－메틸피롤리딘－２－일］에틸｝－１，２，３，４－테트라하이드로이소퀴놀린－７－설폰아마이드의 제조 방법
US20110137040A1 (en) Synthesis of 3,4-diaryl-4,5-dihydro-(h)-pyrazole-1-carboxamidine derivatives
JP7182562B2 (ja) ２－（［１，２，３］トリアゾール－２－イル）－安息香酸誘導体の製造
JP2010535838A (ja) 新規調製方法
Médebielle et al. Tetrakis (dimethylamino) ethylene (TDAE) mediated addition of heterocyclic difluoromethyl anions to heteroaryl aldehydes. A facile synthetic method for new gem-difluorinated alcohols derived from 4-bromo-1-naphthylamine and 8-quinolylamine
EP2528900B1 (en) Synthesis of substituted pyrazoline carboxamidine derivatives
KR20160079560A (ko) 피롤 유도체 및 이의 제조 방법
KR20110018370A (ko) Ｒｈｏ-키나아제 억제제 화합물의 제조 방법
US8815870B2 (en) 4-(2-(6-substituted-hexylidene) hydrazinyl)benzonitrile and preparation thereof
CN111868031B (zh) N-烷氧基羰基哌啶衍生物的制备方法及其中间体
EP1879869B1 (en) Process for the preparation of precursors of 5-alkylthioalkylamino-1-phenyl-pyrazoles
KR20030059724A (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법
JP2016503068A (ja) パピローマウイルスの治療で用いることができるヒドラジンの合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid