TW201010981A

TW201010981A - Synthesis of 3,4-diaryl-4,5-dihydro-(1H)-pyrazole-1-carboxamidine derivatives

Info

Publication number: TW201010981A
Application number: TW098125525A
Authority: TW
Inventors: Josephus H M Lange; Hans J Sanders; Rheenen Jeroen Van
Original assignee: Solvay Pharm Bv
Priority date: 2008-08-01
Filing date: 2009-07-29
Publication date: 2010-03-16
Also published as: EA201170284A1; WO2010012797A2; EP2321280A2; JP2011529868A; CN102089284A; BRPI0916692A2; WO2010012797A3; MX2011001211A; AR072539A1; AU2009275838A1; KR20110042095A; CA2729969A1

Description

201010981 六、發明說明：本發明涉及有機化學，具體涉及用於製備34_二芳基 -4,5-二氫-(1Η)-°比唑-1-甲脒衍生物的方法，其中已知3 4二芳基-4,5-二氫-(1H)-吡唑-1-甲肺衍生物為有效的大麻素 -CB!受體拮抗劑。本發明還涉及這些化合物的新型中間體。 L· ]| 發明背景化合物A和B為代表了大麻素-CBi受體拮抗劑的3,4_二芳基-4,5-二氫-(1H)-吡唑-1-甲脒衍生物，其在w〇〇1/7〇7〇〇和WO 03/026648中公開。

化合物A 化合物B SLV319,化合物C 外消旋物A和B的手性色譜分離分別得到了光學純的化合物C(SLV319,伊比那班(ibipinabant)，在w〇 02/076949 中公開），以及化合物B的相應的(4S)-對映體。在上文引用的專利文獻中公開的合成途径具有適當的產率，但是這进> 途徑不能理想地適用於以臨床研發中藥物所需的規模來進 201010981 行合成，更不用說市售藥物所需的規模了。據報導，由關鍵中間體3-(4-氣苯基)-4-笨基_4,5-二氫-1Η-»比唑得到的化合物 A的產率為 60%(Lange，J.H.M.，et al, J. Med. Chem.， 2004,47,627) ’ 而化合物B的產率為45%(w〇 03/026648)。在化合物A的已知合成途徑中，在氣苯中，在回流溫度下使用了腐餘性的氣化反應物PC15。在高溫下，已知pci5會緩慢地分解成PCI3，以及高毒性的氣氣（cl2)。此類化合物的大規模的應用產生不可克服的安全危險。本發明的目標是研發出其產率高於已知途徑的、3 4_ 二芳基-4,5-二氫-(1H)-吡唑_1_甲脒衍生物的新型合成途徑，並避免使用腐蝕性的試劑。 C發明内容】發明概要發現未使用腐蝕性試劑的、通式(I)所示的3,4-二芳基 -4,5-二氫-(1H)-吡唑-1-曱脒衍生物的新型合成途徑得到了比所報導的那些途徑更高的產率。例如，由關鍵中間體3-(4-氣苯基)-4-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑得到的化合物A的產率為 77% ’而由關鍵中間體3_(4_氣苯基)_4_苯基_45_二氫_1H吡嗤得到的化合物B的產率為73%。這些產率都明顯高於所報導的那些（對於A和B而言，分別為60%和45%)。本發明涉及製備式(I)所示化合物的方法，其中式⑴如下： 201010981

-Ri和R2獨立地選自：（Cu)-烧基或(Ci 3)炫氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟曱氧基和氰基，參 -m和η獨立地為〇、1或2， -R·3為分支的或線性的(Ci·8)-院基或((^3_8)_環烧基， -R·4選自：苯基、嗟吩基或"比咬基，這些基團是未被取代的，或者被1或2個取代基所取代，其中所述的取代基可以相同或者不同’並且選自：（C〗·3)·烷基或(Ci 3)_ 院氧基、羥基、自素、二氟甲基、三氟甲氧基和氰基，或者 # R4表示單環或雙環的（C^o)-烷基或者（C5_1G_)_烯基，或者包含1個或2個環狀雜原子或含有環狀雜原子部分的單環或雙環的雜-(C5_10)-燒基或雜_(匸5)婦基其中所述的雜原子選自.N、〇、s或S〇2，並且r4基團可以是未被取代的’或者被選自羥基或(Cl 3)_烷基中的取代基所取代’或者R4表示4,4-二氟呱啶基、4氣狐咬 -1-基或4-(三氟-甲基)呱啶-1-基。本發明還涉及製備式(I)所示化合物的方法，其中&和 R2獨立地選自：（Cm)-烷基、三氟甲基或南素；π^〇η獨立 5 201010981 地為0或1 ; R3為分支的或線性的(cu士燒基.R4表杀未被取代的苯基’或者被1個取代基取代的笨基，其中所述的取代基選自：（Ci-3)-烧基、三氤甲基或鹵素；或者^表斧包含1 個或2個環狀雜原子的單環雜-(Cw0)-烷基，其中所述的雜原子選自N、〇和5，或者尺4表示4,4-二氟呱啶小纂、4-氟呱啶-1-基或4-(彡氟甲基)17瓜啶-1-基。另-實施方案涉及製備式(I)所示化合物的方法，其中 R!和R2為鹵素，111和η獨立地為〇或1 ; &為甲基；R4表示未被取代的苯基，或者被1個鹵原子取代的笨基，或者贮表示狐咬-1-基或4,4-一氟°瓜°定-1-基。另一實施方案提供了製僑式⑴所示化合物的方法，其中R^4-C1;田為1，η為0;心為甲基；而仏選自：4_氣苯基、π瓜咬-1-基和4,4-二氟°瓜°定-1-基。具體的實施方案涉及製備具有下式的化合物的方法：

其他實施方案提供了一種或多種式(III)或(Ilia)所示的化合物，以及前述任一物質的互變異構體、立體異構體、 201010981 N-氧化物以及鹽：

Η (III) (Hla)

其中R3為分支的或線性的(c^)-烷基，而其他符號具有上文給出的含義。此類化合物可用於合成式(I)所示的化合物。其他實施方案提供了一種或多種式（IV)所示的化合物，以及前述任一物質的互變異構體、立體異構體、N-氧化物以及鹽：

其中Rx表示線性的（C^)-烷基，而其他符號具有上文給出的含義。此類化合物可用於合成式(I)所示的化合物。如果需要的話，可以通過任何合適的分離或純化工藝來實施本文所述化合物和中間體的分離和純化，所述的分離或純化工藝例如有過渡、萃取、結晶、柱層析、薄層色譜、厚層色譜、製備式低壓或高壓液相色譜、或這些工藝的組合。合適的分開及分離工藝的具體說明可以得自製備 201010981 過程和實施例。但是，當然還可也使用其他等價的分開或分離工藝。本發明的化合物可以包含一個或多個手性中心，並由此可以形成外消旋物和外消旋的混合物、單一的對映體' 非對映異構體的混合物和單獨的非對映異構體。本發明所有的化合物包含位於其4,5-二氫-1Η-°比唑部分的C4原子的手性中心。根據多種取代基的性質，所述的分子可以具有其他的不對稱中心。各種此類的不對稱中心都獨立地形成兩種光學異構體。在混合物中所有可能的光學異構體、對映體和非對映異構體，以及純的或部分純化的化合物均屬於本發明。本發明涵蓋了這些化合物的所有此類的異構體形式。式（III)，（Ilia)和（IV)示出了不具有優選的立體化學的一類化合物的結構。可以按照本領域所知，通過對本文所公開的方法的適當修改來獨立地合成所述的這些光學異構體，或者他們的色譜分離物。可以通過晶體產物或晶體中間體的 X-射線結晶學來測定它們的絕對的立體化學，其中如果需要的話，所述的晶體產物或晶體中間體是使用含有已知的絕對構型的手性中心的試劑而衍生得到的。可以通過本領域公知的方法將所述化合物的外消旋混合物分離成單獨的對映體，其中所述的方法例如將化合物的外消旋混合物與對映體純化合物偶聯，從而形成非對映異構體的混合物，然後通過諸如分級結晶和色譜之類的標準的方法來分離出單獨的非對映異構體。所述的偶聯過程通常由使用對映體 201010981 純的酸或域(例如（-)-二-p-甲苯醯酒石酸或(+)-二-ρ·甲苯醯-L-酒石酸）來形成鹽的過程構成。然後，可以通過切割額外的手性殘基來將所述的非對映異構體衍生物轉化成純的對映體。此外，所述化合物的外消旋混合物還可以通過本領域公知的、使用手性固定相的色譜法來直接分離得到。備選地，可以通過本領域公知的方法，使用已知構型的光學純的起始材料或試劑，通過立體選擇合成來得到所述化合物的任一對映體。式(III), (Ilia)和(IV)所示化合物的順式和反式異構體或者他們的鹽也屬於本發明，並且這同樣適用於他們的互變異構體。在這種新途徑中的合成策略基本上不同於已知的途徑’這是因為在這些途徑中，通式⑴所示化合物中的r3_NH 部分是通過在反應順序的最後步驟中離去基團（例如氣原子或甲硫基(methylsulfanyl))的親核替代而引入的。在新途徑中’ RsNH基團作為親電子試劑(r3_異硫氰酸酯）通過與親核°比嗤啉結構單元(11)發生反應而在所述方法的更早階段被引入。在新途徑中，通式⑴所示化合物中的r4so2n部分在反應順序的最後步驟中引入，而在所有現有的技術途徑中’這一特定部分在方法的早期階段引入。定義本文所公開的化合物說明書中使用的通用術語具有它們通常的含義。如本文所用，術語烷基表示一價飽和的、分支的或線性的烴鏈。除非另作說明，否則這種鏈可以包 201010981 含1至18個碳原子。此類烷基的代表為甲基、乙基、丙美異丙基、丁基、異丁基、伯丁基、叔丁基、戊基、異戊^、新戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十烧基、十二院基、十三烧基、十四烧基、十五坑基十丄烧基、十德基、十人絲等。相同的碳含量適用於上= 術語“烷烴”，和諸如“烷氧基”之類的衍生物術語。各種含烴部分的碳含量是通過表示最少數量的碳原子和最多數= 的碳原子的首碼（即，首碼（Cx_y)_定義了整數“ χ，，至整= “y”（包括X和y在内）的、所存在的碳原子的數量）來表示的。例如，‘(Q—3)-烷基’包括甲基、乙基、正丙基或異丙基，而’(Cm)-烷基‘包括’甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基或叔丁基’。術語‘稀基，是指具有一個或多個碳-碳雙鍵的、線性或分支的烴基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基等，並且例如代表了（c24)烯基。 ‘鹵代’或4画素’是指氣代、氟代、溴代或碘代；如‘雜烷基、雜芳基’等中的‘雜’包括含有丨個或多個N、〇或s原子。，雜烷基’包括在任何位置處具有雜原子的烷基，因此包括N-鍵合、Ο-鍵合或S-鍵合的烧基。術語“取代的’’是指具有1個或多個取代基的特定的基團或部分。在任何基團可以具有多個取代基、ϋ且可以提供多個可能的取代基的情況下，可以獨立地選擇取代基’ 並且這些取代基不必是相同的。術語“未被取代的”是指不具有取代基的特定基團。關於取代基，術語“獨立地”是指當可能具有多於1個這樣的取代基時，這些取代基可以彼此 10 201010981 相同或不同。 ‘C3_8-環烧基，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；xw二環燒基’是指碳二環環系統包括一環[2.2.1]庚基，二環[3.3.〇]辛基或二環[3丨丨]庚基。如本文單獨使用的或者作為另一基團的部分使用的術語“氨基’，是指在末端、或者料兩個其他基團之間的連接體的氮原子，其中所述的其他基團可以為伯胺、仲胺或叔胺（分別有2個氫原子與氮原子鍵合、丨個氫原子與氮原子鍵合以及無氫原子與氮原子鍵合）c>如本文作為另—基團的部分使用的術語“亞磺酿基”和“磺醯基，，分別是指_s〇或_s〇2_ 基團。為了提供更簡明的說明，當未明確提及時，術語‘化合物’或‘多種化合物’包括互變異構體、立體異構體、N氧化物、同位素標記的類似物或可藥用的鹽。如本文所用，術語“離去基團”(L)是指在取代或置換反應中發生離去的帶電或不帶電原子或基團。該術語是指通過諸如胺、硫醇或醇類親核試劑之類的親核試劑容易地發生置換的基團。這種離去基團是本領域所公知的。實例包括但不限於N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基苯並三唑、卣化物 (Br、（：卜I)、三氟曱磺酸酯、甲磺酸酯、曱苯磺酸酯等（關於離去基團的概念的更多資訊可參見：Michael B. Smith and Jerry March, Advanced organic chemistry, reactions, mechanisms and structure, fifth edition, John Wiley & Sons, Inc.，New York, 2001，p. 275)。 201010981 為了提供更簡明的說明，本文給出的一些定量性的表達不觉到詞語“大約”的限定。應該理解的是，無論是否明確地使用了詞語“大約，’，本文中給出的每一個量都是指實 - 際給定的值’並且還是指與基於本領域的普通技術而合理推斷出的、那些給定的值的近似值，包括由於針對這種給定值的試驗或測量條件的近似值。在整個說明書的描述和權利要求中，詞語”包含’，以及該詞語的多種變體（例如“包括，，和“含有，，)都無意於排除其他添加劑、成分、整體或步驟。參【實施方式】較佳實施例之詳細說明實施例1:分析方法在 Varian UN400 儀器（4〇〇 MHz)或 Bruker Avance DRX600儀器（600 MHz)上，使用DMSO-d6或CDC13作為溶劑’以四曱基矽烷作為内部標準，來記錄iHNmr光譜。化學位移以從四甲基矽烷的低場ρρπ1(δ級別）給出。偶聯常數 (J)以Hz表示。使用矽膠60(0040_0 063 mm, Merck)來進行 ® 快速色譜。使用矽膠60(0063_〇 2〇〇 mm，Merck)或氡化鋁 (act HI)來進行快速色譜。使用Supelco設備，VersaFLASH™ 柱，VersaPak™矽膠管，Btichi UV監控器C-630, Btichi泵模組C-605，Biichi級份收集器C-660以及Btichi泵管理器 C-615 ’來進行Sepacore色譜分離。在BtichiB-545溶點裝置上記錄熔點’或者通過DSC(差式掃描量熱法）方法測定熔 12 201010981 實施例2:合成方法的概況可以通過如在 W001/70700，WO 03/026648，Lange， et al.，J. Med. Chem. 2004, 47, 627 中所述的已知方法獲得式(II)所示的3,4-二芳基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-甲脒衍生物。新型合成途徑以以下方案給出：

(II) Η OH) (Hla)

R*-L

可以按照Grosscurt等人(J. Agric. Food Chem. 1979, 27, 406)所述來製備式（II)所示的3 4_二芳基_4 5二氫_(1H)_吡咬’並且3,4-二芳基-4,5-二氫_(ih)-吡唑可以與烷基異硫氰酸醋或環烧基異硫氰酸酯在諸如無水乙醇之類的（Ci 8)_醇中發生反應’從而生成式(III)所示的3 4_二芳基_N烷基_4,5_ 二氫-(1H)-吡唑-1-甲脒或3,4_二芳基_N_環烷基_4,5_二氫 -(1H)-»比唑-1-甲胨。在諸如甲醇之類的（Ci 8)醇中，甲醇可以與通式Rx-L所示的烷化試劑發生反應，從而得到式（IV) 13 201010981 所示的化合物’其中Rx表示線性的（Ci 8)烷基，而L表示“離去基團”，其優選選自Br、C1或I。在諸如乙腈之類的惰性有機溶劑中’式(IV)所示的化合物可以與式r4S〇2NH2所示的磺醯胺衍生物發生反應，從而得到式⑴所示的化合物。技術人員應當注意到，基團-SRX在該特定的反應中起到了離去基團的作用。在上述方案中’心、1、仏、尺4、111和11具有上文給出的含義。化合物(Ilia)為化合物(m)的互變異構體，並且同樣地為本發明的部分。式(In)，（ma)和(IV)所示的化合物為新型的化合物。可以採用本領域中公知的標準工藝，例如，通過將本發明的化合物與合適的酸(例如無機酸，如鹽酸；或者有機酸，如富馬酸）混合，來得到鹽。因

μ%评％坑狖不領域的技術人員已知素，例如官能團與所用試劑的相容性，使用保催化劑、活化賴和偶聯試咖可行性，以及在所製備最終化合物十存在的最終結構特徵。

根據這些工藝，已經製備制下文所述的化合物。些工藝旨在更詳細地進—步制本發明，因此它們不能任何方式限制本發明的範圍。考慮到本文所公開的本發, 的說明書和實施過程，本發_其他實施方案對於本斯的技:人員而言是顯而易見的，此應該將說明書和，施例僅作為示例考慮。實施例3·中間鱧的合成和光讀資料根據Grosscurt，A.C 釐，/τ * · .等人a Agnc.FoodChem 1979 2 14 201010981 406)所述的工藝來製備3-(4-氣笨基)-4-苯基-4,5-二氫-1H-0比0坐（式(II)，其中 m=l，R丨=4-C1 和 n=0)。 3-(4·氯苯基)-N-甲基-4-苯基-4,5-二氩-1H-吡唑-1-甲脒

(式(III)，其中=4-Cl，n=0以及R3為甲基）在回流溫度下，在氮氣氣氛中，將由3-(4-氣苯基)-4-苯基-4,5-二氫-1Η-°比峻(30 g，117 mmol),無水乙醇（180 ml) 和甲基異硫氰酸酯（11.1 g，152 mmol)形成的混合物磁力攪拌3小時。濾出固體，並用乙酵(3 X 70 ml)洗滌，然後在真空下乾燥，從而得到白色固體(35 g，90%產率）。W-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 3.25 (d, J = 5 Hz, 3H), 4.33-4.45 (m, 1H), 4.63-4.73 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.44 (br s，1H), 7.56 (d，J = 8.7 Hz, 2H)。熔點：181-183 °C。13C-NMR (100 MHz, CDC13) : δ 31.5, 50.6, 58.6, 127.2 (2C), 127.8, 128.5 (2C), 128.85, 128.88 (2C), 129.4 (2C), 136.2, 139.6, 155.9, 177.0 〇甲基3-(4-氣苯基)-N-甲基-4-苯基-4,5-二氩-1H_”比唑-1-曱脒 15 201010981

(式(IV)，其中m=l，Ri = 4_C1，n=〇，以及R3和Rx為甲基）向由3-(4-氣苯基)-N-甲基-4-苯基-4,5-二氫吡唑小甲脒 (5 g，15.2 mmol)在曱醇（150 ml)中形成的、經磁力攪拌的溶液中加入碘代甲烷(20 ml，322 mmol)。所得混合物在氮氣氣氛下，在40°C(油浴溫度）下反應過夜。在低於45°C的油浴溫度下’在真空中濃縮所述的溶液。將殘餘物再次溶解於二氣甲烷(300 ml)中。將該混合物用飽和的水性NaHC03溶液 (70 ml)和鹽水(70 ml)洗滌，然後在硫酸鈉上乾燥，過濾，再在真空中濃縮，從而得到甲基3-(4-氣笨基)-N-甲基-4-苯基-4,5-二氫-1H-"比唑-1-甲脒（5.2 g，99%產率），其為黃色固體。1H-NMR (400 MHz，CDC13) : δ汹 2.64 (s，3H)，3.25 (s, 3Η)，3.88 (dd，J = 11 和4.5 Ηζ，1Η), 4.37 (t, J = 11 Hz, 1Η), 4.56 (dd，J = 11 和4.5 Hz, 1H)，7.15-7.33 (m，7H)，7.56 (d，J =8.7 Hz，2H)。13C-NMR (100 MHz，CDC13) : δ 16.7, 38.5, 49.8, 58.1, 127.2 (2C), 127.4, 127.7 (2C), 128.6 (2C), 129.1 (2C)，130.1，134.7, 140.0, 152.5, 154.1。應該注意的是，除了甲基碘的用量（用量為10摩爾當量，而非21.2摩爾當量) 以外，在相同的條件下實施所述的試驗得到完全轉化為甲基3-(4-氣苯基)-N-甲基-4-苯基-4,5-二氫-1H-吡唑-1-曱脒。 16 201010981 實施例4 :特定化合物的合成 3_(4_氣苯基).Ν·甲基_4_苯基·Ν，_(4·氣苯基磺醢基)·4,5_二氫·1Η·吡唑-1.甲脒（化合物a，上文所示的結構）在回流溫度下，將由甲基3-(4-氣苯基)-N-甲基_4-苯基 _4,5-二氫-1Η-Π比唾-1-甲脒(4.00 g, 11.62 mmol)和4-氯苯續醯胺(2.34 g，12.20 mmol)在乙腈(90 ml)中形成的、經過磁力撥拌的溶液加熱16小時。將所得的混合物在真空中蒸發。通過快速色譜(矽膠，洗脫梯度：石油醚/乙酸乙酯=9〇/1〇=> 80/20=> 70/30=> 60/40 (v/v/))將所得的粗品殘餘物進一步純化’從而得到固態的化合物A (4.93克，87 %產率）。 ]H-NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 3.23 (d, J = 5 Hz, 3H), 4.10 (dd，J = 11 和4.5 Hz，1H), 4.53 (t，J = 11 Hz，1H)，4.64 (dd, J =11 和4.5 Hz, 1H)，7.05-7.18 (m, 3H)，7.23-7.34 (m, 5H), 7.38 (br d，J〜8.5 Hz，2H)，7.52 (br d，J〜8.5 Hz, 2H), 7.85 (brd, J〜8.5 Hz，2H)。 3-(4-氣苯基)-N-甲基_4苯基·Ν’·(呱啶-1-基磺醯基).4,5•二氩-1H-吡唑-1-甲脒(化合物B，上文所示的結構）在90°C下’將由甲基3-(4-氣苯基)-N-曱基冰苯基-4,5-一坐-1-甲脎（5.0 g，14.5 mmol)和 η瓜咬確酿胺 (2.5 g，15.23 mmol)在乙腈（110 ml)中形成的溶液擾拌過夜。將所得的黃色溶液在真空中蒸發。通過在氧化銘(八以 III)上使用梯度為3/1至1/1的庚烷/乙酸乙酯進行洗脫的柱色譜進行純化’從而得到化合物B(5.5 g，82%產率，99% HPLC純度），其為白色固體。由所述柱(庚烧/Et〇Ac 2/1)得 17 201010981 到的化合物B在試管中結晶，形成細針狀。iH NMr (6〇〇 MHz; DMSO-de) δ 1.41-1.46 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 4H), 2.94-3.00 (m, 4H)’ 3.04 (br s，3H), 4.07 (br d, J〜11 Hz，1H), 4.51 (t, J 〜11 Hz, ih), 5.00 (dd, J 〜ii 和 4 Hz，1H), 7.21-7.26 (m，3H)，7.30-7.34 (m，2H)，7.38 (d, J〜8 Hz, 2H)， 7.74 (d，J〜8 Hz，2H)。 Ν·[(4,4-二氟狐咬·1.基)磧醢基]_N，·甲基_3_(4_氣苯基)_4_苯基·4,5^ IL-(lH)m·甲脉(化合物D)

化合物D 在氮氣氣氛下，將由甲基3_(4_氣苯基)_N_甲基_4_苯基 -4,5-二氫-1H-吡唑-1-曱脒(4.0 g，1162 mm〇1)和44_二氟呱啶-1-磺醯胺(2.44 g，12·2 mmol)在乙腈（no mi)中形成的溶液在90 C下攪拌過夜。將所得的反應混合物在真空中濃縮。通過在矽膠上使用梯度範圍為9/1至8/2至7/3至6/4 (v/v) 的石油醚(40-65)/乙酸乙酯進行洗脫的柱色譜進行純化，從而得到化合物D(4.28 g，71%產率），其中混有一些44_二氟 4 201010981 . 呱啶-1-磺醯胺。將所得的殘餘物溶解於二氣曱烷中，然後用5%的水性NaHC〇3溶液反復洗滌，接著在Na2S〇4上乾燥，再進行過濾和真空濃縮，從而得到純的化合物1(3.02 克，50 %產率）。 I：圖式簡單說明3 (無）【主要元件符號說明】 (無）參

19

Claims

201010981 七、申請專利範圍： 1. 一種製備式⑴所示化合物的方法·

-R〗和R2獨立地選自：（(：1_3)_烷基或((：13)_烷氧基、羥基、_素、三氟甲基、三氟曱氧基和氰基， -m和η獨立地為〇、1或2， -R3為分支的或線性的(Cw)-烷基或((：38)_環烷基， _R4選自：苯基、噻吩基或吡啶基，這些基團是未經取代的，或者以1或2個取代基所取代，其中所述的取代基可以相同或者不同，並且選自：（Ci 3)烷基或院氧基、經基、齒素、三氟甲基、三氣甲氧基和氛基，或者R4表示單環或雙環的％ iq)_烷基或者（Qμ 烯馨基，或者包含i個或2個環狀雜原子或含有環狀雜原子气分的單環或雙環的雜-((:⑽垸基或雜_(C5 ig)喝基，^ 中所述的雜原子選自：N、〇、5或；5〇2，並且&基團了以是未經取代的，或者以選自羥基或(心^广烷基中的= 代基所取代’或者R·4表示4,4-二氟呱啶小基、4，氣呢定 -1-基或4-(三氟甲基)呱啶-1、基；所述的方法包括以下步驟： 20 201010981 ⑴使式（II)所示的3,4-二芳基-4,5-二氫-(1 Η)-吡唑與式R3-N=C=S所示的烷基異硫氰酸酯或環烷基異硫氰酸酯在醇中、較佳地在無水乙醇中發生反應，從而得到式（III)所示的3,4-二芳基-N-烷基-4,5-二氫-(1H)-吡唑-1-甲脒或3,4-二芳基-N-環烷基-4,5-二氫-(1H)-吡唑 -1-曱脒，其中式(II)如下所示：參

式(III)如下所示

其中在式(II)中，R!、R2、m和η具有如上文給予的含義；在式R3-N=C=S中，R3具有如上文給予的含義； (ii)在((^8)-醇中，較佳地在甲醇中，使所得的式(III) 所示的化合物與通式Rx-L所示的烷化試劑發生反應，從而得到式（IV)所示的化合物，其中式(IV)如下所示： 21 201010981

一‘其中在通式以中，RX表示線性的％狀基而l 表示“離去基團’’，其較佳地選自Br、ci^i . (iii) 在惰性有機溶劑中，較佳地在乙腈

的式σν)所示的化合物與式R4S_2所示㈣酿= 生物發生反應，從而得到式⑴所示的化合物，其中丁 R4S〇2NH2中，R4具有如上文給予的含義，式 (iv) 由所述的反應混合物中分離出式（1)所示合物。 2. 如申請專利範圍第丨項之用於製備式⑴所示化合物的方法，其中在式(I)中，^和尺2獨立地選自··（Ci 〇尸美二氣甲基或ώ素；！^和η獨立地為0或1 ; I為分支的戈線性的（Cw)-烧基；&表示未經取代的笨基，或者以丨個取代基取代的苯基，其中所述的取代基選自：（(^ 3)_乾義

三氟甲基或鹵素；或者R4表示包含1個或2個環狀雜原子的單環雜-(Cwo)、烷基，其中所述的雜原子選自N、〇和 s’或者R4表示4,4-二氟呱啶-1-基、4_氟呱啶-1-基或氟甲基)n瓜咬-1-基。 3.如申請專利範圍第1項之用於製備式(I)所示化合物的方法，其中在式(I)中，心和尺2為鹵素；m*n獨立地為〇或丄； R3為甲基；R4表示未經取代的苯基，或者以1個鹵原子 22 201010981 取代的苯基，或者A表示呱啶_丨_基或4,4_二氟呱啶^ 基。 … 4. 如申請專利範圍第丨項之用於製備式(1)所示化合物的方法，其中在式(I)中，&為4-(：1而為〇;1為甲基；而尺4選自：4-氣笨基、呱啶_丨_基和4,4_二氟呱啶丨基。 5. 如申請專利範圍第丨項之用於製備下式所示化合物的方法：

6.如申請專利範圍第1項之用於製備下式所示化合物的方法： CI

0。 •如申請專利範圍第1項之用於製備下式所示化合物的方法： 23 201010981 Cl

8. 一種式(III)或(Ilia)所示的化合物，以及前述的任意化合物的互變異構體、立體異構體、N-氧化物及鹽，這些化合物用於合成式（I)所示的化合物，其中式（III)或（Ilia) 如下所示：

(III) (Ilia)

其中： -IM〇R2獨立地選自：（Cw)-烷基或(Cm)-烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基， -m和η獨立地為0、1或2， -R3為分支的或線性的烷基。 9. 一種式(IV)所示的化合物，以及前述的任意化合物的互變異構體、立體異構體、N-氧化物及鹽，這些化合物用於合成式⑴所示的化合物，其中式(IV)如下所示： 24 201010981

其中： -IM〇R2獨立地選自：（Cw)-烷基或(Cw)-烷氧基、羥基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基， -m和η獨立地為0、1或2，

-R3為分支的或線性的（C^)-烷基或(C3.8)-環烷基， -Rx為線性的(Cm)-烷基。 10. —種如申請專利範圍第8項之式(III)或(Ilia)所示的化合物，或前述的任意化合物的互變異構體、立體異構體、 N-氧化物或鹽，該化合物為光學活性對映體。 11. 一種如申請專利範圍第10項之式(IV)所示的化合物，或前述的任意化合物的互變異構體、立體異構體、N-氧化物或鹽，該化合物為光學活性對映體。 25 201010981 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

2