MX2011001211A - Sintesis de derivados de 3,4-diaril-4,5-dihidro-(1h)-pirazol-1-car boxamidina. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a una novedosa ruta química hacia derivados de 3,4-diaril-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-1-carboxamidina, conocidos como potentes antagonistas de receptores cannabinoides CB1, y a novedosos intermediarios de estos compuestos; la ruta de síntesis produce rendimientos considerablemente mayores que los informados, sin el uso de reactivos corrosivos; el procedimiento se refiere a la preparación de un compuesto de la fórmula (I): ( ver fórmula (I)) en donde los símbolos tienen los significados dados en la descripción.

Description

SÍNTESIS DE DERIVADOS DE 3,4-DIARIL-4.5-DIHIDRO-(1H)-PIRAZOL-1- CARBOXAMIDINA Esta invención se relaciona con la química orgánica, en particular con procedimientos para la preparación de derivados de 3,4-diaril-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-1-carboxamidina, conocidos como potentes antagonistas de receptores cannabinoides CB-i. La invención también se refiere a novedosos intermediarios de estos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los compuestos A y B son derivados de 3,4-diaril-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-carboxamidina representativos de los antagonistas de receptores cannabinoides CBi descriptos en la WO 01/70700 y en la WO 03/026648. compuesto A compuesto B compuesto C La separación cromatográfica quiral de los racematos A y B brindó el compuesto C ópticamente puro (SLV319, (ibipinabant) descripto en la WO 02/076949), y el correspondiente enantiómero (4S) del compuesto B, respectivamente. Las rutas de síntesis descriptas en las patentes citadas precedentemente tienen razonables rendimientos, pero no son idealmente adecuadas para síntesis en la escala requerida para drogas en desarrollo clínico, y aún menos para la escala requerida para drogas comercializadas. Se informó que el rendimiento del compuesto A desde su intermediario clave 3-(4-clorofenil)-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol es 60% (Lange, J.H.M., et al, J. Med. Chem., 2004, 47, 627), el del compuesto B 45% (WO 03/026648). En la ruta de síntesis conocida para el compuesto A, se utiliza el corrosivo reactivo clorante PCI5 a temperatura de reflujo en clorobenceno. Se conoce que a elevadas temperaturas el PCI5 se descompone lentamente en PC y gas Cl2 altamente tóxico. El uso a gran escala de tales compuestos crea elevados riesgos de seguridad.

El objetivo de la presente invención era desarrollar una novedosa ruta de síntesis para derivados de 3,4-diaril-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-1 -carboxamidina, con mayores rendimientos que las rutas conocidas y evitando el uso de reactivos corrosivos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se halló que, sin el uso de reactivos conocidos, una novedosa ruta de síntesis para derivados de 3,4-diaril-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-1-carboxamidina de la fórmula general (I) produjo rendimientos sustancialmente más elevados que aquellos ya informados. El del compuesto A por ejemplo, era 77%, el del compuesto B 73% a partir del intermediario clave 3-(4-clorofenil)-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol. Estos son significativamente más elevados que aquellos informados (60% y 45% para A y B respectivamente). La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I): en donde: - Ri y R2 independientemente son elegidos de alquilo-(Ci-3) o alcoxi-(Ci_3), hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y ciano, - m y n independientemente son 0, 1 ó 2, - R3 es alquilo-(Ci-8) ramificado o lineal o cicloalquilo-(C3-8), - R4 es elegido de fenilo, tienilo o piridilo, los cuales grupos están insustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos de alquilo-(Ci-3) o alcoxi-(Ci-3), hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y ciano, o R4 representa un grupo alquilo-(C5-io) o alquenilo-(C5-io) monocíclico o bicíclico, o un grupo heteroalquilo-(C5.i0) o heteroalquenilo-(C5. 0) monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos heteroátomos de anillo o grupos moleculares que contienen heteroátomos de anillo elegidos de N, O, S ó SO2, y el cual grupo R4 está insustituido o sustituido con un sustituyente elegido de hidroxi o alquilo-(Ci.3) o R4 representa un grupo 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo o 4-(trifluorometil)piperidin-1-ilo.

La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 y R2 independientemente son elegidos de alquilo-(Ci-3), trifluorometilo o halógeno; m y n independientemente son 0 ó 1 ; R3 es alquilo-(C 3) ramificado o lineal; R4 representa fenilo, insustituido o sustituido con 1 sustituyente elegido de alquilo-(Ci-3), trifluorometilo o halógeno, o R4 representa un grupo heteroalquilo-(C5.io) monocíclico, que contiene uno o dos heteroátomos de anillo elegidos de N, O y S o R4 representa un grupo 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo o 4-(trifluorometil)piperidin-1-ilo.

Otra modalidad se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 y R2 son halógeno; m y n independientemente son 0 ó 1 ; R3 es metilo; R4 representa fenilo, insustituido o sustituido con 1 átomo de halógeno, o R representa un grupo piperidin-1 -ilo o 4,4-difluoropiperidin-1-ilo.

Una modalidad adicional provee un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde Ri es 4-CI; m es 1 y n es 0; R3 es metilo, y R4 es elegido de 4-clorofenilo, piperidin-1-ilo y 4,4-difluoropiperidin-1-ilo.

Modalidades específicas se refieren a procedimientos para la preparación de compuestos que tienen las fórmulas: Modalidades adicionales proveen uno o más compuestos de fórmula (III) o (Illa): (III) (Illa) en donde R3 es alquilo-(Ci-8) ramificado o lineal, y los otros símbolos tienen los significados dados precedentemente, así como tautómeros, estereoisómeros, N-óxidos y sales de cualquiera de los anteriores. Tales compuestos son útiles en la síntesis de compuestos de la fórmula (I).

Modalidades adicionales proveen uno o más compuestos de la fórmula (IV) en donde Rx representa un grupo alquilo-(C1-8) lineal, y los símbolos tienen los significados dados precedentemente, así como tautómeros, estereoisómeros, N-óxidos y sales de cualquiera de los anteriores. Tales compuestos son útiles en la síntesis de compuestos de la fórmula (I).

El aislamiento y purificación de los compuestos e intermediarios descriptos en la presente puede ser realizado, si se desea, mediante cualquier procedimiento adecuado de separación o purificación, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa delgada, cromatografía en capa gruesa, cromatografía líquida preparativa de alta o baja presión, o una combinación de estos procedimientos. Pueden tomarse ilustraciones específicas de procedimientos adecuados de separación y aislamiento a partir de las preparaciones y ejemplos. Sin embargo, también pueden utilizarse, por supuesto, otros procedimientos de separación y aislamiento equivalentes.

Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales y pueden entonces existir como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros aislados, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Todos los compuestos de la presente invención contienen un centro quiral en el átomo C4 de sus grupos moleculares 4,5-dihidro-1 H-pirazol.

Dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes, la molécula puede tener centros de asimetría adicionales. Cada centro asimétrico producirá independientemente dos isómeros ópticos. Todos los posibles isómeros ópticos, enantiómeros y diastereómeros, en mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados, pertenecen a esta invención. La presente invención comprende todas tales formas isoméricas de estos compuestos. Las Fórmulas (III), (Illa) y (IV) muestran la estructura de la clase de compuestos sin estequiometría preferida. La síntesis independiente de estos isómeros ópticos, o sus separaciones cromatográficas, pueden ser logradas como es conocido en el arte mediante modificación apropiada de la metodología descripta en la presente. Su estequiometria absoluta puede ser determinada mediante la cristalografía por rayos X de los productos cristalinos o intermediarios cristalinos, los cuales son derivatizados, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro quiral de configuración absoluta conocida. Las mezclas racémicas de los compuestos pueden ser separadas en los enantiómeros individuales mediante métodos bien conocidos en el arte, tales como acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos con un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguido por separación de los diastereómeros individuales mediante métodos estándar, tales como cristalización fraccionada o cromatografía. El acoplamiento a menudo consiste en la formación de sales utilizando un ácido o base enantioméricamente puro, por ejemplo ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico. Los derivados diastereoméricos pueden luego ser convertidos en los enantiómeros puros mediante escisión del residuo quiral agregado. La mezcla racémica de los compuestos puede también ser separada directamente mediante métodos cromatográficos utilizando fases estacionarias quirales, bien conocidas en el arte. Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto puede ser obtenido mediante síntesis estereoselectiva utilizando materiales de partida o reactivos ópticamente puros de configuración conocida mediante métodos bien conocidos en el arte.

Los isómeros cis y trans de los compuestos de las fórmulas (III), (Illa) y (IV), o sales de los mismos, también pertenecen a la invención, y esto también se aplica a sus tautómeros.

La estrategia de síntesis en esta novedosa ruta es esencialmente diferente de las rutas conocidas ya que en aquellas, se introdujeron grupos moleculares R3-NH en el compuesto de la fórmula general (I) mediante un desplazamiento nucleofílico de un grupo saliente -tal como un átomo de cloro o un grupo metilsulfanilo- en la última etapa de la secuencia de reacción. En la novedosa ruta el grupo R3NH es introducido en una etapa mucho más temprana en el procedimiento como un electrófilo (R3-isotiocianato) mediante reacción con el bloque de construcción de pirazolina nucleofílico (II). En la novedosa ruta, el grupo molecular R4S02N en el compuesto de la fórmula general (I) es introducido en la última etapa de la secuencia de reducción, mientras que en todas las rutas del arte previo, este grupo molecular particular fue introducido en una etapa más temprana en el procedimiento.

Definiciones Los términos generales utilizados en la descripción de los compuestos descriptos en la presente tienen sus significados usuales. El término alquilo como se utiliza en la presente significa una cadena hidrocarbonada, ramificada o lineal, univalente saturada. A menos que se indique de otra manera, tales cadenas pueden contener desde 1 a 18 átomos de carbono. Representativos de tales grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, fer-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, etc. El mismo contenido de carbonos se aplica al término madre 'alcano' y a términos derivados como 'alcoxi'. El contenido de carbonos de diversos grupos moleculares hidrocarbonados es indicado mediante un sufijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono, es decir, el sufijo (Cx-y) define el número de átomos de carbono presentes desde el entero "x" hasta el entero "y" inclusive. 'Alquilo (C1.3)' por ejemplo, incluye metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, y 'alquilo (Ci^)' incluye 'metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o ter-butilo'. El término 'alquenilo' significa radicales hidrocarbonados lineales o ramificados que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, tal como vinilo, alilo, butenilo, etc., y por ejemplo representa alquenilo (C2-4).

"Halo" o "Halógeno" se refiere a cloro, flúor, bromo o iodo; "hetero" como en "heteroalquilo, heteroaromático", etc. incluye grupos que contienen uno o más átomos de N, O ó S. "Heteroalquilo" incluye grupos alquilo con heteroátomos en cualquier posición, incluyendo así grupos alquilo unido a N, unido a O ó unido a S.

El término "sustituido" significa que el grupo especificado lleva uno o más sustituyentes. Cuando cualquier grupo puede llevar múltiples sustituyentes, y se pueden proveer una variedad de sustituyentes posibles, los sustituyentes son seleccionados independientemente, y no necesitan ser ¡guales. El término "insustituido" significa que el grupo especificado no lleva sustituyentes. Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que son posibles más de uno de tales sustituyentes, ellos pueden ser iguales o diferentes entre sí.

"Cicloalquilo C3-e" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; "grupo bicicloalquilo C5.10" se refiere a sistemas de anillos carbo-bicíclicos que incluyen el grupo biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.3.0]octanilo o biciclo[3.1.1]heptanilo; El término "amino" como se utiliza en la presente, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un átomo de nitrógeno que es terminal, o un puente de unión entre otros dos grupos, en donde el grupo puede ser amina primaria, secundaria o terciaria (dos átomos de hidrógeno unidos al átomo de nitrógeno, un átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno y ningún átomo de hidrógeno unido al átomo de nitrógeno, respectivamente). Los términos "sulfinilo" y "sulfonilo" como se utilizan en la presente como parte de otro grupo respectivamente, se refieren a un grupo -SO- o a un grupo -SO2-.

Para proveer una más concisa descripción, los términos "compuesto" o "compuestos" incluyen tautómeros, estereoisómeros, N-óxidos, análogos isotópicamente marcados, o sales farmacológicamente aceptables, también cuando no están explícitamente mencionados.

Como se utiliza en la presente, la expresión "grupo saliente" (L) significa un átomo o grupo cargado o no cargado, saliente durante una reacción de sustitución o desplazamiento. La expresión se refiere a grupos fácilmente desplazables mediante un nucleófilo, tal como una amina, un tiol o un alcohol nucleófilo. Tales grupos salientes son bien conocidos en el arte. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros (Br, Cl, I), triflatos, mesilatos, tosilatos, y lo similar. (Para más información en el concepto de grupo saliente, ver: Michael B. Smith y Jerry March, Advanced organic chemistry, reactions, mechanisms and structure, quinta edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001, p. 275).

Para proveer una más concisa descripción, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en la presente no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que si el término "aproximadamente" se usa explícitamente o no, cada cantidad dada en la presente está destinada a referirse al valor dado real, y también está destinada a referirse a la aproximación a tal valor dado que seria razonablemente inferida en base al conocimiento común en el arte, incluyendo aproximaciones debidas a condiciones experimentales o de medición para tal valor dado.

A lo largo de la descripción y reivindicaciones, la palabra "comprenden" y variaciones de la palabra tales como "comprendiendo" y "comprende" no están destinadas a excluir otros aditivos, componentes, ingredientes o etapas.

EJEMPLO 1 Métodos Analíticos Los espectros 1H NMR se registraron en un instrumento Varían UN400 (400 MHz) o en un instrumento Bruker Avance DRX600 (600 MHz) utilizando DlvISO-cfe o CDCI3 como solventes con tetrametilsilano como estándar interno. Los desplazamientos químicos se brindan en ppm (escala d) campo abajo del tetrametilsilano. Las constantes de acoplamiento (J) son expresadas en Hz. La cromatografía flash fue llevada a cabo utilizando gel de sílice Silica Gel 60 (0.040-0.063 mm, Merck). La cromatografía en columna fue llevada a cabo utilizando Silica Gel 60 (0.063-0.200 mm, Merck) o alúmina (act III). Las separaciones cromatográficas en Sepacore se llevaron a cabo utilizando equipamiento Supelco, columnas VersaFLASH™, cartuchos de sílice VersaPak™, monitor Büchi UV C-630, bomba Büchi Pump Module C-605, recolector de fracciones Büchi C-660 y administrador de bombas Büchi C-615. Los puntos de fusión fueron registrados en un aparato de punto de fusión Büchi B-545 o determinados mediante métodos de DSC (calorimetría diferencial de barrido).

EJEMPLO 2 Aspectos generales de síntesis Los derivados de 3,4-diaril-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -carboxamidina de la fórmula (II) pueden ser obtenidos mediante métodos conocidos, como se describe en WO 01/70700, WO 03/026648, Lange, J.H.M. et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 627. La novedosa ruta de síntesis es brindada en el esquema siguiente: Los 3,4-diaril-4,5-dihidro-(1 H)-pirazoles de la fórmula (II) pueden ser preparados como describió Grosscurt, et al. (J. Agrie. Food Chem. 1979, 27, 406), y pueden ser hechos reaccionar con un alquilisotiocianato, o con un cicloalquilisotiocianato, en un alcohol-(Ci-8) tal como etanol absoluto, para brindar una 3,4-diaril-N-alquil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-1-carbotiamida o una 3,4-diaril-N-cicloalquil-4,5-dihidro-( H)-pirazol-1-carbotioamida de la fórmula (III) . En un alcohol-(Ci_8) tal como metanol, este último puede ser hecho reaccionar con un reactivo de alquilación de la fórmula general Rx-L, en donde Rx representa un grupo alquilo-(Ci-8) lineal y L representa un "grupo saliente", preferiblemente elegido de Br, Cl o I, para brindar un compuesto de la fórmula (IV) . En un solvente orgánico inerte tal como acetonitrilo, un compuesto de la fórmula (IV) puede ser hecho reaccionar con un derivado de sulfonamida de la fórmula R4SO2NH2, dando por resultado un compuesto de la fórmula (I). Una persona experta en el arte notará que el grupo -SRX actúa como grupo saliente en esta reacción particular. En el esquema anterior, R1 , R2, R3, R4, m y n tienen los significados dados precedentemente. Los compuestos (Illa) son tautómeros de los compuestos (III), y como tales, son parte de la invención. Los compuestos de las fórmulas (III), (Illa) y (IV) son nuevos.

Pueden obtenerse sales utilizando procedimientos bien conocidos en el arte, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, o con un ácido orgánico tal como ácido fumárico.

La selección de los procedimientos de síntesis en particular depende de factores conocidos para aquellos expertos en el arte, tal como compatibilidad de grupos funcionales con los reactivos utilizados, la posibilidad de usar grupos protectores, catalizadores, reactivos de activación y acoplamiento y las características estructurales últimas presentes en el compuesto final que está siendo preparado.

De conformidad con estos procedimientos, han sido preparados los compuestos descriptos a continuación. Ellos están destinados a ilustrar adicíonalmente la invención en más detalle, y en consecuencia no suponen restringir el alcance de la invención de ninguna manera. Otras modalidades de la invención serán evidentes para aquellos expertos en el arte, a partir de la consideración de la especificación y práctica de la invención divulgada en la presente. En consecuencia se pretende que la especificación y ejemplos sean considerados a modo de ejemplo únicamente.

EJEMPLO 3 Síntesis y datos espectrales de intermediarios Se preparó 3-(4-clorofenil)-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol (formula (II) en donde m = 1 , Ri = 4-CI y n = 0) de conformidad con el procedimiento descripto por Grosscurt, A.C. et al., (J. Agrie. Food Chem. 1979, 27, 406). 3-(4-clorofen¡l)-N-metil-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1- carbotiamida (fórmula (III) en donde m = 1, R1 = 4-CI, n = 0 y R3 es metilo) Una mezcla de 3-(4-clorofenil)-4-fenil-4,5-dihidro-7/-/-p¡razol (30 g, 117 mmoles), etanol absoluto (180 ml) y ¡sotiocianato de metilo (1 1.1 g, 152 mmoles) fue magnéticamente agitada bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura de reflujo durante 3 horas. El sólido fue separado por filtración y lavado con etanol (3 x 70 ml) y secado bajo vacío para brindar un sólido blanco (35 g, rendimiento 90%). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 3.25 (d, J = 5 Hz, 3H), 4.33-4.45 (m, 1 H), 4.63-4.73 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.44 (br s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H). Punto de fusión: 181-183°C. 13C-NMR (100 MHz, CDCI3): d 31.5, 50.6, 58.6, 127.2 (2C), 127.8, 128.5 (2C), 128.85, 128.88 (2C), 129.4 (2C), 136.2, 139.6, 155.9, 177.0. 3-(4-clorofenil)-N-metil-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-carbotioimidato de metilo (fórmula (IV) en donde m = 1, Ri = 4-CI, n = 0, y R3y R* son metilo) A una solución magnéticamente agitada de 3-(4-clorofenil)-/V-metil-4-fenil-4,5-dihidropirazol-1-carbotiamida (5 g, 15.2 mmoles) en metanol (150 ml) se agregó iodometano (20 ml, 322 mmoles). La mezcla fue hecha reaccionar a 40°C (temperatura de baño de aceite) durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue concentrada bajo vacío con una temperatura de baño de aceite por debajo de 45°C. El residuo fue redisuelto en diclorometano (300 mi). La mezcla fue lavada con solución acuosa saturada de NaHC03 (70 mi) y salmuera (70 mi), secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada bajo vacío para brindar 3-(4-clorofenil)-N-metil-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-carbotioimidato de metilo (5.2 g, rendimiento 99%) como un sólido amarillo. H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 2.64 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 11 y 4.5 Hz, 1 H), 4.37 (t, J = 11 Hz, 1 H), 4.56 (dd, J = 1 1 y 4.5 Hz, 1 H), 7.15-7.33 (m, 7H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3): d 16.7, 38.5, 49.8, 58.1 , 127.2 (2C), 127.4, 127.7 (2C), 128.6 (2C), 129.1 (2C), 130.1 , 134.7, 140.0, 152.5, 154.1. Debe notarse que el desarrollo de este experimento bajo las mismas condiciones con la excepción de que la cantidad utilizada de ioduro de metilo (10 equivalentes molares en lugar de 21.2 equivalentes molares) brindó conversión completa a 3-(4-clorofenil)-N-metil-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-carbotioimidato de metilo.

EJEMPLO 4 Síntesis de compuestos específicos 3-(4-clorofenil)-N-metil-4-fenil-N'-(4-clorofen¡lsulfonil)-4,5-dih¡dro-1 H-pirazol-1 -carboxamidina (compuesto A, estructura mostrada precedentemente) A una solución magnéticamente agitada de 3-(4-clorofenil)-N-metil-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1 -carbotioimidato de metilo (4.00 g, 1 1.62 mmoles) y 4-clorobencensulfonamida (2.34 g, 12.20 mmoles) en acetonitrilo (90 mi) fue calentada a temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla resultante fue evaporada bajo vacío. El residuo crudo obtenido fue purificado adicionalmente mediante cromatografía flash (gel de sílice, gradiente de eluyentes: éter de petróleo/acetato de etilo = 90/10=> 80/20=> 70/30=> 60/40 (v/v/)) para brindar el compuesto A (4,93 gramos, rendimiento 87%) como un sólido. H-NMR (400 MHz, CDCI3): d 3.23 (d, J = 5 Hz, 3H), 4.10 (dd, J = 1 1 y 4.5 Hz, 1 H), 4.53 (t, J = 1 1 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J = 1 1 y 4.5 Hz, 1 H), 7.05-7.18 (m, 3H), 7.23-7.34 (m, 5H), 7.38 (br d, J - 8.5 Hz, 2H), 7.52 (br d, J ~ 8.5 Hz, 2H), 7.85 (br d, J ~ 8.5 Hz, 2H). 3-(4-clorofenil)-N-metil-4-fenil-N'-(piperidin-1-ilsulfonil)-4l5-dihidro-1 H-pirazol-1 -carboxamidina (compuesto B, estructura mostrada precedentemente) Una solución de 3-(4-clorofenil)-N-metil-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-carbotioimidato de metilo (5.0 g, 14.5 mmoles) y piperidin-1-sulfonamida (2.5 g, 15.23 mmoles) en acetonitrilo (1 10 mi) fue agitada a 90°C durante la noche. La solución amarilla fue evaporada bajo vacío. La purificación medíante cromatografía en columna sobre alúmina (Act. III) eluyendo con un gradiente de heptano/acetato de etilo desde 3/1 a 1/1 brindó el compuesto B (5.5 g, rendimiento 82%, 99% pureza por HPLC) como un sólido blanco. El Compuesto B cristalizó en los tubos de ensayo de la columna (heptano/EtOAc 2/1) como bellas agujas. 1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6) d 1.41 -1.46 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 4H), 2.94-3.00 (m, 4H), 3.04 (br s, 3H), 4.07 (br d, J - 11 Hz, 1 H), 4.51 (t, J ~ 11 Hz, 1 H), 5.00 (dd, J ~ 1 1 y 4 Hz, 1 H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.38 (d, J ~ 8 Hz, 2H), 7.74 (d, J ~ 8 Hz, 2H).

N-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)sulfonill-N'-metil-3-(4-clorofenil)-4-fenil-4,5-dihidro-( H)-pirazol-1-carboxamidina (Compuesto D) Compuesto D Una solución de 3-(4-clorofenil)-N-metil-4-fenil-4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-carbotioimidato de metilo (4.0 g, 11.62 mmoles) y 4,4-difluoropiperidin-1-sulfonamida (2.44 g, 12.2 mmoles) en acetonitrilo (1 10 mi) fue agitada a 90°C durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue concentrada bajo vacío. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de éter de petróleo (40-65)/acetato de etilo en el rango desde 9/1 a 8/2 a 7/3 a 6/4 (v/v) brindó el compuesto D (4,28 g, rendimiento 71 %) que estaba contaminado con algo de 4,4-difluoropiperidin-1-sulfonamida. La disolución del residuo en diclorometano y repetidos lavados con solución acuosa 5% de NaHCO3, seguido por secado sobre Na2S04, filtración y concentración bajo vacío, brindó el Compuesto 1 puro (3.02 gramos, rendimiento 50%).

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I): en donde: - R1 y R2 independientemente son elegidos de alqu¡lo-(C-i-3) O alcoxi-(Ci-3), hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y ciano, - m y n independientemente son 0, 1 ó 2, - R3 es alquilo-(C1 -8) ramificado o lineal o cicloalquilo-(C3-8), - R4 es elegido de fenilo, tienilo o piridilo, los cuales grupos están insustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, elegidos de alquilo-(Ci-3) o alcoxi-(Ci-3), hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y ciano, o R representa un grupo alquilo-(C5-io) o alquen¡lo-(C5-i0) monociclico o bicíclico, o un grupo heteroalquilo-(C5-io) o heteroalquenilo-(C5-io) monociclico o bicíclico que contiene uno o dos heteroátomos de anillo o grupos moleculares que contienen heteroátomos de anillo elegidos de N, O, S o SO2, el cual grupo R4 está insustituido o sustituido con un sustituyente elegido dé hidroxi o alquilo-(Ci-3), o R4 representa un grupo 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo o 4-(trifluorometil)piperidin-1-ilo, que comprende las etapas de: (i) hacer reaccionar un 3,4-diaril-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol de la fórmula (II): en donde Ri, R2, m y n tienen los significados dados precedentemente, con un isotiocianato de alquilo o un isotiocianato de cicloalquilo de la fórmula R3-N=C=S, en donde R3 tiene el significado dado precedentemente, en un alcohol-(Ci-8), preferiblemente etanol absoluto, para brindar una 3,4-diaril-N-alquil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-1-carbotiamida o una 3,4-diaril-N-cicloalquil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-1-carbotiam¡da de la fórmula (III): (ii) hacer reaccionar— en un alcohol-(Ci-8), preferiblemente metanol— el compuesto obtenido de la fórmula (III), con un reactivo alquilante de la fórmula general R -L, en donde Rx representa un grupo alquilo-(Ci-8) y L representa un "grupo saliente", preferiblemente elegido de Br, Cl o I para brindar un compuesto de la fórmula (IV): (iíi) hacer reaccionar — en un solvente orgánico inerte, preferiblemente acetonitrilo— el compuesto obtenido de la fórmula (IV), con un derivado de sulfonamida de la fórmula R4SO2NH2, en donde R4 tiene el significado dado precedentemente, para brindar un compuesto de la fórmula (I), (¡v) aislar el compuesto de la fórmula (I) de la mezcla de reacción. 2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en donde R1 y R2 independientemente son elegidos de alquilo-(Ci. 3), trifluorometilo o halógeno; m y n independientemente son 0 ó 1 ; R3 es alquilo-(C1-3)ramificado o lineal; R4 representa fenilo, insustituido o sustituido con 1 sustituyente elegido de alquilo-(C1-3), trifluorometilo o halógeno, o R4 representa un grupo heteroalquilo-(C5-io) monocíclico, que contiene uno o dos heteroátomos de anillo elegidos de N, O y S o R4 representa un grupo 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4-fluoropiperidin-1-ilo o 4-(trifluorometil)piperidin-1-ilo. 3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en donde R1 y R2 son halógeno, m y n independientemente son 0 ó 1 , R3 es metilo, R4 representa fenilo, insustituido o sustituido con 1 átomo de halógeno, o R4 representa un grupo piperidin-1-ilo o 4,4-difluoropiperidin-1-ilo. 4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en donde R1 es 4-CI, m es 1 y n es 0, R3 es metilo, y R4 es elegido de 4-clorofenilo, piperidin-1-ilo y 4,4-difluoropiperidin-1-ilo. 5. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es para la preparación de un compuesto de la fórmula 6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es para la preparación de un compuesto de la fórmula 7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es para la preparación de un compuesto de la fórmula (III) ("la) en donde: - y R2 independientemente son elegidos de alquilo-(C1-3) o alcoxi-(Ci.3), hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y ciano, - m y n independientemente son 0, 1 ó 2, - R3 es alquilo-(Ci-8) ramificado o lineal, así como tautómeros, estereoisómeros, N-óxidos y sales de cualquiera de los anteriores, siendo tales compuestos útiles en la síntesis de los compuestos de la fórmula (I). 9.- Un compuesto de la fórmula (IV): en donde: - Ri y R2 independientemente son elegidos de alquilo-(Ci-3) o alcoxi-(Ci-3), hidroxi, halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi y ciano, - m y n independientemente son 0, 1 ó 2, - R3 es alquilo-(Ci-8) ramificado o lineal o cicloalquilo-(C-3-8), - R es un grupo alquilo-íd-s) lineal, así como tautómeros, estereoisómeros, N-óxidos y sales de cualquiera de los anteriores, siendo tales compuestos útiles en la síntesis de los compuestos de la fórmula (I). 10.- Un compuesto de la fórmula (III) o (Illa) de la reivindicación 8, o un tautómero, estereoisómero, N-óxido o sal de cualquiera de los anteriores, siendo dicho compuesto un enantiómero ópticamente activo.

1 .- Un compuesto de la fórmula (IV) de la reivindicación 9, o un tautómero, estereoisómero, N-óxido o sal de cualquiera de los anteriores, siendo dicho compuesto un enantiómero ópticamente activo.