SK287592B6 - 4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty, ktoré majú CB1-antagonistickú účinnosť, spôsob ich prípravy a použitie - Google Patents

4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty, ktoré majú CB1-antagonistickú účinnosť, spôsob ich prípravy a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287592B6
SK287592B6 SK308-2003A SK3082003A SK287592B6 SK 287592 B6 SK287592 B6 SK 287592B6 SK 3082003 A SK3082003 A SK 3082003A SK 287592 B6 SK287592 B6 SK 287592B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
chlorophenyl
dihydro
phenyl
formula
pyrazole
Prior art date
Application number
SK308-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK3082003A3 (en
Inventor
Josephus H. M. Lange
Cornelis G. Kruse
Jacobus Tipker
Jan Hoogendoorn
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8180044&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK287592(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Solvay Pharmaceuticals B. V. filed Critical Solvay Pharmaceuticals B. V.
Publication of SK3082003A3 publication Critical patent/SK3082003A3/sk
Publication of SK287592B6 publication Critical patent/SK287592B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D231/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

4,5-Dihydro-lH-pyrazolové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom R a R1, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú 3-pyridylovú skupinu alebo 4-pyridylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná halogénom alebo metoxyskupinou, R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy alebo dimetylaminoskupinu a R4 znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu a alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, s konfiguráciou S v polohe 4 svojho 4,5-dihydropyrazolového kruhu; a ich tautoméry a soli. Enantioméry podľa vynálezu sú účinnejšími a selektívnejšími antagonistmi kanabinoidného CB1-receptora ako zodpovedajúce R-enantioméry.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka skupiny nových enantiomérov 4,5-dihydro-lH-pyrazolových derivátov, ktoré majú konfiguráciu S v polohe 4 ich 4,5-dihydropyrazolového kruhu, spôsobov prípravy týchto zlúčenín a farmaceutických kompozícií obsahujúcich jednu alebo viac týchto zlúčenín ako účinnú látku.
Doterajší stav techniky
Uvedené (4S)-4,5-dihydro-lH-pyrazoly sú účinnými CB|-receptorovými antagonistami (CBt-Cannabis-l) použiteľnými pri liečení psychiatrických alebo neurologických porúch.
Kanabinoidy sú obsiahnuté v indickom konope Cannabis Sativa L. a používali sa ako liečebné látky celé storočia (Mechoulam R., Feigenbaum J.J., Prog. Med. Chem. 1987, 24 159). Ale až v poslednom desaťročí výskum v oblasti kanabinoidov získal základné informácie o kanabinoidných receptoroch a ich (endogénnych) agonistoch a antagonistoch. Tento objav a následné klonovanie dvoch rôznych podtypov kanabinoidných receptorov (CB[ a CB2) stimulovali výskum nových kanabinoidných receptorových antagonistov (Munro S., Thomas K.L., Abu-Shaar M., Náture 1993, 365, 61; Matsuda L. A., Bonner T .L, Cannabinoid Receptore, R.G., nakl. 1995, 117, Academic Press, Londýn).
Okrem toho sa začali výskumom kanabinoidných účinných látok zaoberať farmaceutické spoločnosti v rámci vývoja liekov na liečenie ochorení spojených s poruchami kanabinoidného systému. Široká distribúcia CB| -receptorov v mozgu v kombinácii so striktne periférnou lokalizáciou CB2-receptorov robí z CB [-receptora veľmi zaujímavý molekulárny terč pre CNS-riadený výskum liečiv v oblasti tak psychiatrických, ako aj neurologických porúch (Consroe P., Neurobiology of Disease 1998, 5, 534; Pop. E. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999, 1, 587; Greenberg D.A., Drug News Perspect. 1999, 12, 458).
Až doteraz sú známe tri typy rôznych CBj-receptorových antagonistov. Sanofi objavila ich diarylpyrazolové homológy ako CB[-receptorové antagonisty. Reprezentatívnym príkladom je SR-141716A, pri ktorom v súčasnosti prebieha fáza II klinického výskumu v rámci psychotických porúch (Dutta A.K., Sard H., Ryan W., Razdan R.K., Compton D.R., Martin B.R., Med. Chem. Res. 1994, 5, 54; Lan R., Liu Q., Fan P., K in S., Femando S.R., McCallion D., Pertwee R., Makriyannis A., J. Med. Chem. 1999, 42, 769; Nakamura-Palacios E.M., Moerschbaecher J.M., Barker L.A., CNS Drug Rev. 1999, 5, 43). Ako CBrreceptorové antagonisty sa našli tiež aminoalkylindoly. Reprezentatívnym príkladom je lodopravadolín (AM-630), ktorý sa zaviedol v roku 1995. Tento AM-630 je CB|-receptorovým antagonistom, ktorý sa však niekedy správa ako slabý čiastočný agonista (Hosohata K., Quock R.M., Hosohata Y., Burkey T.H., Makriyannis A., Consroe P., Roeske W.R., Yamamura H.I., Life Sc. 1997, 61, PL115).
Nedávno výskumní pracovníci z Eli Lilly opísali aryl-aroyl-substituované benzofurány ako selektívne CB[-receptorové antagonisty (napríklad LY-320135) (Felder C.C., Joyce K.E., Briley E.J., Glass M., Mackie K.P., Fahey K.J., Cullinan G.J., Hunden D.C., Johnson D.W., Chaney M.O.; Koppel G.A., Brownstein M.J., Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 291).
V poslednom čase sa ako kanabinoidné receptorové ligandy opísali 3-alkyl-5,5'-difenylimidazolidíndióny, ktoré sa označili ako kanabinoidné antagonisty (Kanyonyo M., Govaerts S.J., Hermans E., Poupaert J.H., Lambert D.M., Biorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 2233). Je zaujímavé, že o mnohých CBr -receptorových antagonistoch sa uviedlo, že sa správajú ako inverzné agonisty in vitro (Landsman R.S., Burkey T.H., Consroe P., Roeske W.R., Yamamura H.I., Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, Rl). Nedávno publikované odborné revue poskytujú veľmi dobrý prehľad o súčasnom stave v oblasti výskumu kanabinoidných látok (Mechoulam R., Hanus L., Fride E., Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199; Lambert D.M., Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635; Mechoulam R., Fride E., Di Marzo V., Eur. J. Pharmacol. 1998, 359, 1).
Podstata vynálezu
Teraz sa s prekvapením zistilo, že nové enantioméry 4,5-dihydro-l//-pyrazolových derivátov, ktoré majú konfiguráciu 5 v polohe 4 ich 4,5-dihydropyrazolového kruhu, všeobecného vzorca (I)
(I), v ktorom
R a R1, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú 3-pyridylovú skupinu alebo 4-pyridylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná halogénom alebo metoxyskupinou,
R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy alebo dimetylamínovú skupinu, a
R4 znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogén, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, ako aj ich tautoméry a soli, sú oveľa účinnejšími a selektívnejšími antagonistami CB|-receptorov v porovnaní s ich zodpovedajúcimi R-enantiomérmi.
Vzhľadom na ich účinnú CBi antagonistickú aktivitu sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na použitie pri liečení psychiatrických porúch, akými sú napríklad psychózy, stavy úzkosti, depresie, neschopnosť sústrediť sa, poruchy pamäti, nechutenstvo, obezita, neurologické poruchy, ako napríklad demencia, distónia, Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba, Touretov syndróm, cerebrálna ischémia, ako aj pri liečení bolestných stavov a ostatných CNS-chorôb zahŕňajúcich kanabinoidnú neurotransmisiu, a pri liečení gastrointestinálnych porúch a kardiovaskulárnych porúch.
Afinita zlúčenín podľa vynálezu ku kanabinoidným CB!-receptorom sa stanovila s použitím membránových preparátov z buniek ovárií čínskeho škrečka (CHO), do ktorých je stabilne transfekovaný ľudský kanabinoidný CBi-receptor spolu s [3.IIJCP-55 940 vo funkcii radioligandu. Po inkubácii čerstvo pripravených bunkových membránových preparátov s [3H]-ligandom a s pridaním alebo bez pridania zlúčenín podľa vynálezu sa uskutoční oddelenie viazaného a voľného ligandu filtráciou cez filtre zo sklenených vlákien. Rádioaktivita zachytená na filtri sa odmeria s použitím scintilačnej kvapaliny.
Kanabinoidná CB,-antagonistická účinnosť zlúčenín podľa vynálezu sa stanovila funkčnými štúdiami s použitím buniek CHO, v ktorých sú stabilne exprimované kanabinoidné CBi-receptory. Adenylylcykláza sa stimulovala s použitím forskolínu a merala kvantifikovaným množstvom akumulovaného cyklického AMP. Sprievodná aktivácia CBrreceptorov CB]-receptora vými agonistami (medzi ktoré patrí napríklad CP-55940 alebo (R)-WIN-55212-2) je schopná zoslabiť forskolínom indukovanú akumuláciu cAMP, a to spôsobom závislým od koncentrácie. Táto CB]-receptorom sprostredkovaná reakcia môže byť antagonizovaná CBrreceptorovými antagonistmi, akými sú napríklad zlúčeniny podľa vynálezu.
Vynález sa týka tak izoméru E, ako aj izoméru Z a zmesí izomérov E/Z zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Uvedené zlúčeniny sa môžu previesť do foriem vhodných na podanie s použitím obvyklých postupov a pomocných látok a/alebo kvapalných alebo pevných nosičových materiálov.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú všeobecný vzorec (III) (pozri ďalej) sa môžu získať známymi spôsobmi, napríklad spôsobom a) opísaným v EP 0021505 alebo spôsobom b) opísaným v DE 2529689.
Racemické zlúčeniny podľa vynálezu je možné vhodne získať podľa nasledujúcej syntéznej schémy:
Syntézny postup A
Stupeň 1 syntézneho postupu A
so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
S—R5 (IV),
N ζ X 3
R2 R v ktorom R5 znamená nižšiu alkylovú skupinu, akou je napríklad 2-metyl-2-tiopseudomočovinová skupina, alebo s jej vhodnou soľou v prítomnosti zásady. Táto reakcia poskytuje 4,5-dihydro-l//-pyrazol-l-karboxamidínový derivát všeobecného vzorca (V)
(V), v ktorom majú všeobecné symboly skôr uvedené významy. Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom R, R1, R2 a R3 majú skôr uvedené významy pre všeobecný vzorec (I), sú novými zlúčeninami.
Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (III) uvedie do reakcie s takzvaným guanylačným činidlom. Príklady takých guanylačných činidiel sú 1//-pyrazol-l-karboxamidín a jeho soli (napríklad hydrochloridová soľ) a 3,5-dimetyl-lH-pyrazol-l-karboxamidín a jeho soli (napríklad nitrátová soľ). Táto reakcia poskytne karboxamidínový derivát všeobecného vzorca (V).
Alternatívne sa zlúčenina všeobecného vzorca (III) uvedie do reakcie s takzvaným chráneným guanylačným činidlom. Príklady takých chránených guanylačných činidiel sú N-(benzyloxykarbonyl)-l//-pyrazol-l-karboxamidín, N-(ŕerc-butoxykarbonyl)-1 H-pyrazol-1 -karboxamidín a N,N'-bis-(/erc-butoxykarbonyl)-\H-pyrazol-l-karboxamidín. Táto reakcia po deprotekcii poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (V).
Stupeň 2 syntézneho postupu A
Zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa uvedie do reakcie s prípadne substituovanou zlúčeninou R4-SO2X, kde R4 má skôr uvedený význam a X znamená atóm halogénu. Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti zásady, akou je napríklad trietylamín, v aprotickom rozpúšťadle, akým je napríklad acetonitril.
Syntézny postup Al
Stupeň 1 syntézneho postupu Al
s tioizokyanátovým derivátom všeobecného vzorca (VI)
NCS
I
SO2 (VI).
R4
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je napríklad acetonitril. Táto reakcia poskytuje tiokarboxamidový derivát všeobecného vzorca (VII). Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorom R, R1 a R4 majú skôr uvedené významy pre všeobecný vzorec (I), sú novými zlúčeninami.
(VII)
Stupeň 2 syntézneho postupu Al
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) s amínom v prítomnosti ortutnatej soli, akou je napríklad HgCl2, poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca (I). Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v polárnom organickom rozpúšťadle, akým je napríklad acetónitril.
Syntézny postup A2
Stupeň 1 syntézneho postupu A2
(III) s karbamátesterovým derivátom všeobecného vzorca (VIII) O
(VIII),
I
S09
R4 v ktorom R6 znamená nižšiu alkylovú skupinu, napríklad metylovú skupinu.
Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je napríklad 1,4-dioxán. Táto reakcia poskytuje 4,5-dihydropyrazol-l-karboxamidový derivát všeobecného vzorca (IX).
(IX).
I so9
Ŕ4
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX), v ktorom R, R1 a R2 majú skôr uvedené významy pre všeobecný vzorec (I), sú novými zlúčeninami.
Stupeň 2 syntézneho postupu A2
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) s halogenačným činidlom, akým je napríklad chlorid fosforečný, poskytuje 4,5-dihydropyrazol-l-karboximidoylhalogenidový derivát všeobecného vzorca (X)
v ktorom R7 znamená atóm halogénu, ako napríklad atóm chlóru. Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je napríklad chlórbenzén. Zlúčeniny všeobecného vzorca (X), v ktorom R, R1 a R4 majú významy uvedené skôr pre všeobecný vzorec (I) a v ktorom R7 znamená atóm halogénu, sú novými zlúčeninami.
Stupeň 3 syntézneho postupu A2
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (X) s amínom, poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I). Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, akým je napríklad dichlórmetán.
Syntézny postup A3
Stupeň 1 syntézneho postupu A3
(III) s ditioimidokarboesterovým derivátom všeobecného vzorca (XI)
N
I
SO
I (xi), v ktorom R8 znamená alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy. Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v polárnom organickom rozpúšťadle, akým je napríklad acetonitril. Reakcia poskytuje karboxi-
(xii).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII), v ktorom R, R1 a R4 majú skôr uvedené významy pre všeobecný vzorec (I) a v ktorom R8 znamená alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 3 uhlíkové atómy, sú novými zlúčeninami.
Stupeň 2 syntézneho postupu A3
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) s amínom, poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I). Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v polárnom organickom rozpúšťadle, akým je napríklad metanol.
V nasledujúcej časti opisuje vynález bližšie opísaný pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú vlastný rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 3-(4-Chlórfenyl)-4,5-dihydro-N-((4-fluórfenyl)sulfonyl)-4-fenyl-l//-pyrazol-l-karboxamidín
Časť A
Miešaná zmes 3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l//-pyrazolu (5,13 g, 20,0 mmol), 2-metyl-2-tiopseudomočovina hydrojodidu (5,00 g, 23,0 mmol) a pyridínu (10 ml) sa zahrieva pri teplote 110 °C počas jednej hodiny. Nechá sa stáť cez noc pri teplote miestnosti a potom sa pridá dietyléter a vylúčená zrazenina sa izoluje filtráciou. Táto zrazenina sa trikrát premyje dietyléterom a získa sa pevný produkt (9 g). Teplota topenia tohto produktu predstavuje asi 230 °C. Tento pevný produkt sa rozpustí v metanole (20 ml). K získanému roztoku sa postupne pridá 2N roztok hydroxidu sodného (12 ml) a voda (200 ml). Vylúčená zrazenina sa izoluje filtráciou, dvakrát premyje dietyléterom a potom diizopropyléterom. Výsledný pevný produkt sa vysuší vo vákuu a získa sa 3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l/7-pyrazol-l-karboxamidín (5,1 g, 88 % výťažok).
Teplota topenia: 187 až 189 °C.
Časť B
K miešanej zmesi 3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l//-pyrazol-l-karboxamidmu (0,50 g, 1,68 mmol) a 4-fluórfenylsulfonylchloridu (0,34 g, 1,75 mmol) v acetonitrile (10 ml) sa pridá N,N-dimetyl-4-aminopyridín (0,020 g, 0,175 mmol) a trietylamín (1 ml). Získaný roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút. Po pridaní 2N roztoku hydroxidu sodného a extrakcii etylacetátom (400 ml) sa etylacetátová vrstva zahustí vo vákuu. Získaný surový zvyšok sa ďalej prečistí flash chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej najskôr zmesou petroléteru a dietyléteru v objemovom pomere 1:1a potom etylacetátom. Po následnom zahustení vo vákuu sa získa 3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-N-((4-fluórfenyl)sulfonyl)-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboximidín (0,55 g, 72 % výťažok).
Teplota topenia: 214 až 215 °C.
Analogickým spôsobom sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedené ďalej:
4.5- dihydro-N-((4-fluórfenyl)sulfonyl)-3-(4-metoxyfenyl)-4-(4-metoxyfenyl)-l/7-pyrazol-l-karboxamidín, teplota topenia: 155 až 156 °C;
4.5- dihydro-3-(4-metoxyfenyl)-4-(4-metoxyfenyl)-N-((4-metoxyfenyl)sulfonyl)-l//-pyrazol-l-karboxamidín, teplota topenia: 148 až 150 °C;
3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-N-((2,4,6-trimetylfenyl)sulfonyl)-177-pyrazol-l-karboxamidin, teplota topenia: 221 až 222 °C.
Príklad 2 N1,N1-Dimetyl-N2-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l//-pyrazol-l-karboxamidín
Časť A
Miešaná zmes 3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l//-pyrazolu (12,0 g, 46,8 mmol), kyseliny [(4-chlórfenyl)sulfonyl]ditioimidouhličitej vo forme dimetylesteru (CAS: 13068-12-7)(9,20 g, 31,1 mmol) a trietylamínu (15 ml) v acetonitrile (200 ml) sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 20 hodín. Potom sa pridá ďalší podiel 4-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l//-pyrazolu (12,0 g, 46,8 mmol) a získaná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas ďalších 16 hodín. Po zahustení vo vákuu sa pridá dichlórmetán a získaný roztok sa dvakrát premyje vodou a potom vysuší nad bezvodým síranom sodným. Po filtrácii a odparení vo vákuu sa zvyšok ďalej prečistí flash chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dietyléteru a petroléteru v objemovom pomere 1:1a získa sa metylester kyseliny 4-(4-chlórfenyl)-N-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-4,5-dihydro-4-fenyI- l//-pyrazol-1 -karboximidotiovej (12,5 g, 80 % výťažok vztiahnutý na dimetylester kyseliny [(4-chlórfenyl)sulfonyl]ditioimidouhličitej) vo forme amorfného pevného produktu.
Časť B
K miešanej zmesi metylesteru kyseliny 3-(4-chlórfenyl)-N-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l//-pyrazol-l-karboxyimidotiovej (4,20 g, 8,30 mmol) v metanole (75 ml) sa pridá dimetylamín (10 ml) a dichlórmetán (75 ml) a získaný roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 6 hodín. Po odparení vo vákuu a následnom prečistení flash chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej najskôr zmesou dietyléteru a petroléteru v objemovom pomere 1:1a potom dietyléterom, sa získaný pevný produkt ďalej prečistí rekryštalizáciou z diizopropyléteru, pričom sa získa N'-dimetyl-Nz-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidín (2,63 g, 63 % výťažok).
Teplota topenia: 182 °C.
Analogickým spôsobom sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedené ďalej: N-metyl-N'-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-(3-pyridyl)-l/7-pyrazol-l-karboxamidín, teplota topenia: 101 až 105 °C; N-metyl-N'-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-(4-pyridyl)-l//-pyrazol-l-karboxamidín, teplota topenia: 112 až 115 °C.
Príklad 3 N-Metyl-N'-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-177-pyrazol-l-karboxamidín
Časť A
K roztoku metylesteru kyseliny N-((4-chlórfenyl)sulfonyl)karbámovej (CAS: 34543-04-9)(2,99 g, 12,0 mmol) a pyridínu (4 ml) v 1,4-dioxáne (20 ml) sa pridá 3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-177-pyrazol (3,39 g, 13,2 mmol) a získaná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote 100 °C. Po zahustení vo vákuu sa získaný zvyšok rozpustí v dichlórmetáne, získaný roztok sa postupne premyje vodou, IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej a vodou, vysuší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje a nakoniec zahustí vo vákuu na objem 20 ml. Pridá sa metyl-ŕerc-butyléter (60 ml) a získaný roztok sa zahustí znova na objem 20 ml. Vytvorené kryštály sa izolujú filtráciou a rekryštalizujú z metyl-ŕerc-butyléteru, pričom sa získa 3-(4-chlórfenyl)-N-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l//-pyrazol-l-karboxamid (4,75 g, 76 % výťažok). Teplota topenia: 211 až 214 °C.
Časť B
Zmes 3-(4-chlórfenyl)-N-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l//-pyrazol-l-karboxamidu (3,67 g, 7,75 mmol) a chloridu fosforečného (1,69 g, 8,14 mmol) v chlórbenzéne (40 ml) sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Po dôkladnom zahustení vo vákuu sa vytvorený N-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-17/-pyrazol-l-karboximidoylchlorid suspenduje v dichlórmetáne a uvedie do reakcie s chladným metylamínom (1,5 ml). Po miešaní pri teplote miestnosti počas jednej hodiny sa zmes zahustí vo vákuu. Získaný zvyšok sa nechá vykryštalizovať z dietyléteru, pričom sa získa N-metyl-N'-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidín (2,29 g, 61 % výťažok).
Teplota topenia: 96 až 98 °C (za rozkladu).
Analogickým spôsobom sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedené ďalej: N-metyl-N'-(3-chlórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-177-pyrazol-l-karboxamidín, teplota topenia: 156 až 160 °C; N-propyl-N'-((4-fluórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidín, teplota topenia: 129 až 138 °C; N-(2-propyl)-N'-((4-fluórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l//-pyrazol-l-karboxamidín, teplota topenia: 110 až 112 °C; N-(2-propyl)-N'-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-3-(4-pyridyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l//-pyrazol-l-karboxamidín, teplota topenia: amorfná; N1-etyl-Nl-metyl-N2-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l/f-pyrazol-l-karboxamidín, teplota topenia: 184 °C; N1-etyl-Nl-metyl-N2-((4-fluórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lZ/-pyrazol-l-karboxamidín, teplota topenia: 173 až 176 °C; N1,N1-dimetyl-N2-((4-(trifluórmetyl)fenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-17f-pyrazol-l-karboxamidín, teplota topenia: 195 až 196 °C; N1,NI-dimetyl-N2-((3-metylfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l//-pyrazol-l-karboxamidín, teplota topenia: 195 až 198 °C; Nl,N1-dimetyl-N2-((3-metoxyfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l//-pyrazol-l-karboxamidín, teplota topenia: 204 až 206 °C; N-etyl-N'-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l//-pyrazol-l-karboxamidín,
N-etyl-N'-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-177-pyrazol-l-karboxamidín, teplota topenia: amorfná;
N-dimetylamino-N'-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidín, teplota topenia: 155 až 159 °C;
N-metyl-N'-((4-trifluórmetyl)fenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidín, teplota topenia: amorfná;
N1,N1-dimetyl-N2-((2-metylfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l/7-pyrazol-l-karboxamidín, teplota topenia: 148 až 151 °C;
N-metyl-N'-((2,4-difluórŕenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfcnyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l//-pyrazol-l-karboxamidín, teplota topenia: 85 °C.
Príklad 4 (-)-(4.S’)-N-Metyl-N'-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l/Y-pyrazol-l-karboxamidín (-)-(4ój-N-Metyl-N'-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lH-pyrazol-l-karboxamidín (7,16 g, 0,0147 mol) ([a25 D] = -150 °C, c = 0,01, MeOH)(teplota topenia: 169 až 170 °C) sa získal chirálnou chromatografickou separáciou racemického N-metyl-N'-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chIórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l/7-pyrazol-l-karboxamidínu (18 g, 0,037 mol) s použitím kolóny Chiralpak AD a 20 pm chirálnej stacionárnej fázy. Mobilná fáza je tvorená zmesou hexánu a etanolu v objemovom pomere 80 : 20 a 0,1 % hydroxidu amónneho (25 % vodný roztok).
Analogickým spôsobom sa zo zodpovedajúcich racemátov pripravili ďalej uvedené opticky čisté zlúčeniny: (-)-(45)-N-etyl-N'-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l//-pyrazol-l-karboxamidín, ([a25 D] = -126°, c = 0,01, CHC13), teplota topenia: 172 až 175 °C, stacionárna fáza: Chiralcel OD, mobilná fáza: zmes heptánu a 2-propanolu v objemovom pomere 85 : 15;
(-)-(4S)-N-dimetylamino-N'-((4-chlórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l//-pyrazol-l-karboxamidín, ([cc25 D] =-132°, c = 0,01, CHC13), teplota topenia: 218 až 224 °C, stacionárna fáza: Chiralcel OD, mobilná fáza: zmes heptánu a 2-propanolu v objemovom pomere 85 : 15;
(-)-(4S)-N-metyl-N’-((4-(trifluórmetyl)fenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l//-pyrazol-l-karboxamidín, ([oc25 D] = -131°, c = 0,01, CHC13), teplota topenia: 157 až 160 °C, stacionárna fáza: Chiracel OD, mobilná fáza: zmes heptánu a 2-propanolu v objemovom pomere 85 : 15; (-)-(45)-N1,N1-dimetyl-N2-((2-metylfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-l//-pyrazol-l-karboxamidín, ([a25 D] = -88°, c = 0,01, MeOH), teplota topenia: amorfná, stacionárna fáza: Chiralpak AD, mobilná fáza: etanol;
(-)-(45)-N-metyl-N'-((2,4-difluórfenyl)sulfonyl)-3-(4-chlórfenyl)-4,5-dihydro-4-fenyl-lJ/-pyrazol-l-karboxamidín, ([oc25 d] = -129°, c = 0,01, MeOH), teplota topenia: amorfná, stacionárna fáza: Chiralpak, mobilná fáza: metanol.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Enantiomér s konfiguráciou 5 v polohe 4 jeho 4,5-dihydropyrazolového kruhu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom
    R a R1, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú 3-pyridylovú skupinu alebo 4-pyridylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná halogénom alebo metoxyskupinou,
    R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy alebo dimetylaminoskupinu,
    R4 znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej halogén, trifluórmetylovú skupinu, metoxyskupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 uhlíkové atómy, a jeho tautoméry a soli.
  2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R znamená 4-chlórfenylovú skupinu, R1 znamená fenylovú skupinu, R2 znamená atóm vodíka, R3 znamená metylovú skupinu a R4 znamená 4-chlórfenylovú skupinu, a jej soli.
  3. 3. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa nároku 1 ako účinnú látku.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej soľ na použitie v medicíne.
  5. 5. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že sa racemická zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (I) rozdelí na ľavotočivý a pravotočivý enantiomér.
  6. 6. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu farmaceutickej kompozície na liečenie psychiatrických porúch, takých ako psychóza, stavy úzkosti, depresia, poruchy pozornosti, poruchy pamäti a poruchy chuti do jedla, obezita, neurologických porúch, takých ako Parkinsonova choroba, demencia, distónia, Alzheimerova choroba, epilepsia, Huntingtonova choroba, Touretteov syndróm, ischémia, bolesť a ostatné ochorenia centrálnej nervovej sústavy zahŕňajúce kanabinoidnú neurotransmisiu.
  7. 7. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu farmaceutickej kompozície na liečenie gastrointestinálnych porúch zahŕňajúcich kanabinoidnú neurotransmisiu.
  8. 8. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu farmaceutickej kompozície na liečenie kardiovaskulárnych porúch zahŕňajúcich kanabinoidnú neurotransmisiu.
SK308-2003A 2001-03-22 2002-03-18 4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty, ktoré majú CB1-antagonistickú účinnosť, spôsob ich prípravy a použitie SK287592B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01201062 2001-03-22
PCT/EP2002/003079 WO2002076949A1 (en) 2001-03-22 2002-03-18 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK3082003A3 SK3082003A3 (en) 2003-10-07
SK287592B6 true SK287592B6 (sk) 2011-03-04

Family

ID=8180044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK308-2003A SK287592B6 (sk) 2001-03-22 2002-03-18 4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty, ktoré majú CB1-antagonistickú účinnosť, spôsob ich prípravy a použitie

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1373216B1 (sk)
JP (1) JP4373675B2 (sk)
KR (1) KR100846614B1 (sk)
CN (1) CN100366614C (sk)
AR (1) AR033046A1 (sk)
AT (1) ATE284872T1 (sk)
AU (1) AU2002256690B2 (sk)
BR (1) BR0205602A (sk)
CA (1) CA2422708C (sk)
CZ (1) CZ2003698A3 (sk)
DE (1) DE60202270T2 (sk)
ES (1) ES2229132T3 (sk)
HK (1) HK1061852A1 (sk)
HU (1) HUP0303148A3 (sk)
IL (1) IL153508A (sk)
MX (1) MXPA03003534A (sk)
NO (1) NO324953B1 (sk)
NZ (1) NZ524633A (sk)
PL (1) PL363751A1 (sk)
PT (1) PT1373216E (sk)
RU (1) RU2281941C2 (sk)
SI (1) SI1373216T1 (sk)
SK (1) SK287592B6 (sk)
UA (1) UA74066C2 (sk)
WO (1) WO2002076949A1 (sk)
ZA (1) ZA200307322B (sk)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
CA2478183C (en) 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
AR045533A1 (es) * 2003-09-02 2005-11-02 Solvay Pharm Gmbh Uso de un compuesto antagonista de receptor de cb1, composicion farmaceutica y metodo de tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con dicho receptor de cb1
CA2551037A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
AR046132A1 (es) * 2003-10-24 2005-11-23 Solvay Pharm Gmbh Composicin farmaceutica que contiene al menos un compuesto con actividad de receptor de cb1, o un profarmaco , tautomero o sal del mismo, como componente activo adecuado para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con el receptor cb1 en pacientes juveniles y/o para el tratamiento
MXPA06004434A (es) * 2003-10-24 2006-06-20 Solvay Pharm Gmbh Usos medicos novedosos de compuestos que muestran actividad antagonista cb1 y tratamiento de combinacion que involucra tales compuestos.
WO2005049615A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-02 Pfizer Products Inc. Pyrazolo`1,5-a!`1,3,5! triazin -4-one derivatives as cb1 receptor antagonists
BRPI0507120A (pt) 2004-01-28 2007-06-19 Hoffmann La Roche compostos, processo para a manufatura dos mesmos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de cb1 e sua utilização
CN100563651C (zh) * 2004-01-30 2009-12-02 索尔瓦药物有限公司 具有cb1-拮抗活性的1,3,5-三取代的4,5-二氢-1h-吡唑衍生物
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
JP2007530690A (ja) 2004-03-29 2007-11-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１の阻害剤としてのジアリールトリアゾール
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
WO2006017542A1 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
US7572783B2 (en) 2004-08-13 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
RU2007119315A (ru) * 2004-10-25 2008-11-27 Зольвай Фармасьютиклз Гмбх (De) Фармацевтические композиции, содержащие антагонисты каннабиноидного рецептора св1 и открыватели калиевых каналов, предназначенные для лечения сахарного диабета типа i, ожирения и связанных с ними состояний
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
EP2286838A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and related disorders
JP4675969B2 (ja) 2004-11-09 2011-04-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ジベンゾスベロン誘導体
WO2006060201A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives for the treatment of psychiatric disorders
WO2006060186A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives for the treatment of dementia and related disorders
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
WO2007022123A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
BRPI0610580B8 (pt) 2005-05-30 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto derivado de piperidina
JP2008545739A (ja) 2005-06-02 2008-12-18 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー 新規なカンナビノイド受容体リガンド、それらを含む薬剤組成物、およびそれらの調製方法
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1757587A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
DE602006017712D1 (de) 2005-08-24 2010-12-02 Banyu Pharma Co Ltd Phenylpyridonderivat
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP1944301A4 (en) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES
JP4371164B2 (ja) 2005-11-10 2009-11-25 萬有製薬株式会社 アザ置換スピロ誘導体
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
ES2402581T3 (es) 2006-02-23 2013-05-06 Pfizer Limited Piperidinoilpirrolidinas como agonistas del receptor de melanocortina tipo 4
US7763607B2 (en) 2006-04-27 2010-07-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
CA2650566A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising cbx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
WO2008047544A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé diarylcétimine
JP2010509392A (ja) 2006-11-13 2010-03-25 ファイザー・プロダクツ・インク ジアリール、ジピリジニルおよびアリール−ピリジニル誘導体ならびにその使用
WO2008070496A2 (en) 2006-12-01 2008-06-12 Bristol-Myers Squibb Company N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CN101318931B (zh) * 2007-06-04 2010-05-19 上海阳帆医药科技有限公司 二芳基取代吡唑衍生物、其制备方法和用途
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB2456183A (en) * 2008-01-04 2009-07-08 Gw Pharma Ltd Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
JPWO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2012-01-12 Ｍｓｄ株式会社 ５員−５員又は５員−６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
EP2326638B9 (en) 2008-08-06 2013-11-13 Pfizer Limited Diazepine and diazocane compounds as mc4 agonists
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
MX2011004551A (es) 2008-10-30 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida.
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2010075069A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
EP2501685A1 (en) 2009-11-16 2012-09-26 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
US8648073B2 (en) 2009-12-30 2014-02-11 Fochon Pharma, Inc. Certain dipeptidyl peptidase inhibitors
AR079935A1 (es) * 2010-01-29 2012-02-29 Abbott Healthcare Products Bv Sintesis de derivados de pirazolin carboxamidina sustituida
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9006268B2 (en) 2010-06-11 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EA025380B1 (ru) 2011-02-25 2016-12-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Новые циклические производные азабензимидазола, используемые в качестве антидиабетических агентов
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8895547B2 (en) 2011-03-08 2014-11-25 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US8680131B2 (en) 2012-07-25 2014-03-25 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating disease conditions, including metabolic disorders and cancers
KR20150036245A (ko) 2012-08-02 2015-04-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 트리시클릭 화합물
EP2919779B1 (en) 2012-11-13 2021-01-06 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
US11155521B2 (en) 2012-11-13 2021-10-26 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US10329259B2 (en) 2014-05-09 2019-06-25 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Pyrazole derivatives and their use as cannabinoid receptor mediators
CN113121450A (zh) 2014-08-29 2021-07-16 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基粘康酸半醛脱羧酶抑制剂
EP3423448A1 (en) * 2016-03-04 2019-01-09 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
BR112019007543A2 (pt) 2016-10-14 2019-07-02 Tes Pharma S R L inibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximuconico semialdeido decarboxilase
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
AR117122A1 (es) 2018-11-20 2021-07-14 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
AU2021329805B2 (en) 2020-08-18 2024-02-29 Merck Sharp & Dohme Llc Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2022245627A1 (en) * 2021-05-17 2022-11-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services A facile and odor-free approach to convert sulfonyl urea derivatives to chalcogenide sulfonyl urea derivatives
WO2023196556A1 (en) * 2022-04-07 2023-10-12 Corbus Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor 1 antagonists/inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL158178B (nl) 1974-07-12 1978-10-16 Philips Nv Werkwijze ter bereiding van insekticide preparaten die een pyrazolinederivaat bevatten, aldus verkregen gevormde preparaten, en werkwijze ter bereiding van pyrazolinederivaten met insekticide werking.
DE3431926A1 (de) * 1984-08-30 1986-03-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Amidinoazole
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CN1205188C (zh) * 2000-03-23 2005-06-08 索尔瓦药物有限公司 具有cb1－拮抗活性的4,5－二氢－1h－吡唑衍生物
PE20021046A1 (es) * 2000-09-30 2002-12-14 Gruenenthal Chemie Sulfonilguanidina que tiene afinidad al punto de fijacion de gabapentina

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0303148A3 (en) 2009-08-28
BR0205602A (pt) 2003-07-08
CZ2003698A3 (cs) 2003-06-18
RU2281941C2 (ru) 2006-08-20
NO20032892D0 (no) 2003-06-23
ZA200307322B (en) 2004-12-20
ATE284872T1 (de) 2005-01-15
DE60202270T2 (de) 2005-05-19
DE60202270D1 (de) 2005-01-20
EP1373216A1 (en) 2004-01-02
KR100846614B1 (ko) 2008-07-16
NZ524633A (en) 2005-02-25
NO324953B1 (no) 2008-01-14
PL363751A1 (en) 2004-11-29
EP1373216B1 (en) 2004-12-15
IL153508A0 (en) 2003-07-06
IL153508A (en) 2008-07-08
HUP0303148A2 (hu) 2004-01-28
UA74066C2 (en) 2005-10-17
CN1486301A (zh) 2004-03-31
CA2422708A1 (en) 2002-10-03
MXPA03003534A (es) 2005-01-25
NO20032892L (no) 2003-11-18
CN100366614C (zh) 2008-02-06
AU2002256690B2 (en) 2006-05-18
PT1373216E (pt) 2005-05-31
SI1373216T1 (en) 2005-06-30
CA2422708C (en) 2010-10-26
AR033046A1 (es) 2003-12-03
JP2004518763A (ja) 2004-06-24
KR20030082890A (ko) 2003-10-23
JP4373675B2 (ja) 2009-11-25
SK3082003A3 (en) 2003-10-07
HK1061852A1 (en) 2004-10-08
ES2229132T3 (es) 2005-04-16
WO2002076949A1 (en) 2002-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287592B6 (sk) 4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty, ktoré majú CB1-antagonistickú účinnosť, spôsob ich prípravy a použitie
US6476060B2 (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
AU2002256690A1 (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
AU2002333853B2 (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having potent CB1-antagonistic activity
CA2456606C (en) 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
AU2001242501A1 (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
AU2002333852A1 (en) Novel 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivativeshaving CB1-antagonistic activity
ZA200207303B (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120318