MXPA03003534A - Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonista de cb1. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un grupo de derivados novedosos de 4,5-dihidro-1H-pirazol que tienen configuracion S en la posicion 4 de su anillo 4,5-dihidropirazol los cuales potentes antagonistas del receptor Cannabis CB1; los compuestos tienen la formula general (I) en que R y R1 son iguales o diferentes o representan 3-piridilo o 4-piridilo o fenilo que puede estar sustituido con halogeno o metoxi, R2 y R3 son iguales o diferentes y representan hidrogeno, alquilo (1-3 C) o dimetilamino, R4 representan fenilo que puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo de atomos de halogeno, trifluorometilo, metoxi y alquilo (1-3C), y tautomeros, profarmacos y sales del mismo; estos enantiomeros son antagonistas mucho mas potentes y selectivos que el receptor Cannabis CB1, que el otro enantiomero.

Description

DERIVADOS DE 4.5-D1HIDRO-1H-P1RAZOL QUE TIENEN ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE CBi MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a un grupo de enantiómeros novedosos de derivados de 4,5-dihidro-1 H-pirazol que tiene configuración S en la posición 4 de su anillo de 4,5-dihidropirazol, a métodos para la preparación de estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos como componente activo. Los (4S)-4,5-dihidro-1 H-pirazoles mencionados anteriormente son potentes antagonistas del receptor Cannabis-1 (CB^ con utilidad para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos. Los canabinoides están presentes en el cáñamo de la India Cannabis sativa L. y se han usado como agentes medicinales durante siglos (Mechoulam, R.; Feigenbaum, J.J. Prog. ???. Chem. 1987, 24, 159). Sin embargo, solamente en el transcurso de los diez pasados años la investigación en el área de los canabinoides ha revelado información fundamental sobre los receptores de canabinoide y sus agonistas y antagonista (endógenos). El descubrimiento y la clonación subsiguiente de dos subtipos diferentes de receptores de canabinoide (CB y CB2) estimularon la búsqueda de antagonistas novedosos del receptor canabinoide (Munro, S.; Thomas, K.L.; Abu-Shaar, M: Nature 1993, 365,61. Matsuda, LA; Bonner, T.l.

Cannabinoid Receptors, Pertwee, R.G. Ed. 1995, 1 17, Academic Press, Londres). Además, las compañías farmacéuticas se interesaron en el desarrollo de fármacos de canabinoide para el tratamiento de enfermedades relacionadas con trastornos del sistema de canabinoides. La extensa distribución de receptores de CB-? en el cerebro, en combinación con la localización estrictamente periférica del receptor de CB2, hace del receptor CB1 un objetivo molecular muy interesante para el descubrimiento de fármacos dirigidos al SNC en las áreas de los trastornos psiquiátricos tanto como los neurológicos (Consroe, P. Neurobiology of Disease 1998, 5, 534. Pop, E. Curr. Opin. in CPNS Investigational Drugs 1999, 1 , 587. Greenberg, D.A. Drug News Prospect. 999, 12, 458). Hasta ahora, se conocen tres tipos de distintos antagonistas del receptor CB Sanofi expone sus congéneres de diarilpirazol como antagonistas selectivos del receptor CB1. Un ejemplo representativo es SR- 41716A, que está experimentado actualmente el desarrollo clínico de fase II para trastornos psicóticos (Dutta, A.D.; Sard, H.; Ryan, W.; Razdan, R.K.; Compton, D.R.; Martin, B.R. Med. Chem. Res. 1994, 5, 54. Lan, R.; Liu, Q.; Fan, P.¡ Lin, S.; Fernando, S.R.; McCallion, D.; Pertwee, R.; Makriyannis, A. J. Med. Chem. 1999, 42, 769. Nakamura-Palacios, E.M.; Moerschbaecher, J.M.; Barker, LA. CNS Drug Rev. 1999, 5, 43). Se han expuestos los aminoalquilindoles como antagonistas del receptor CB^ Un ejemplo representativo es lodopravadolina (AM-630), que se introdujo en 1995. La AM-630 es un antagonista del receptor CB^ pero se comporta algunas veces como agonista parcial débil (Hosohata, K.; Quock, R.M.; Hosohata, Y.; Burkey, T.H.; akriyannis, A.; Consroe, P.; Roeske, W.R.; Yamamura, H.I. Ufe Sc. 1997, 61 , PL 5). Más recientemente, los investigadores de Eli Lilly descubrieron benzofuranos sustituidos por arilaroílo como antagonistas selectivos del receptor CBi (v.gr. LY-320135) (Felder, C.C.; Joyce, K.E.; Briley, E.J.; Glass, M.; Mackie, K.P.; Fahey, K.J.; Cullinan, G.J.; Hunden, D.C.; Johnson, D.W.; Chaney, M.O.; Koppel, G.A.; Brownstein, M.J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 291 ). Recientemente, se describieron 3-alquil-5,5'-difenilimidazolidinodionas como ligandos del receptor canabinoide, que se indicó que eran antagonistas de canabinoide (Kanyonyo, M.; Govaerts, S.J.; Hermans, E.; Poupaert, J.H., Lambert, D.M. Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2233). Interesantemente, se ha informado que muchos antagonistas del receptor CBi se comportan como agonistas inversos in vitro (Landsman, R.S.; Burkey, T.H.; Consroe, P.¡ Roeske, W.R.; Yamamura, H.l. Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, R1 ). Ciertas reseñas recientes proveen una vista general exacta del estado actual en el área de investigación de canabinoides (Mechoulam, R.; Hanus, L; Fride, E. Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199. Lambert, D.M. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635. Mechoulam, R.; Fride, E.; Di Marzo, V. Eur. J. Pharmacol. 1998, 359, 1 ). Se ha descubierto ahora sorprendentemente que los novedosos enantiómeros de derivados de 4,5-dihidro-1 H-pirazol que tienen configuración S en la posición 4 de su anillo de 4,5-dihidropirazol de la fórmula (I), profármacos del mismos, tautómeros del mismo y sales del mismo en que - R y Ri son iguales o diferentes y representan 3-piridilo o 4-piridilo, o fenilo que puede estar sustituido con halógeno o metoxi, - R2 y f¾ son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo (1 -3 C) o dimetilamino, - R4 representa fenilo que puede estar sustituido con 1 ,2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, trifluorometilo, metoxi y alquilo (1-3 C), son antagonistas mucho más potentes y selectivos del receptor Cannabis CBi que el R-enantiómero de correspondencia. Debido a la potente actividad antagonista de CB1 ( los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para su uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria y trastornos de apetito, obesidad, trastornos neurológicos tales como demencia, distonía, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, así como para el tratamiento de trastornos de dolor y otras enfermedades del SNC que impliquen la neurotransmisión de canabinoide y en el tratamiento de trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares. Se determinó la afinidad de los compuestos de la invención para receptores de canabinoide CBi, usando preparaciones de membrana de células de ovario de hámster chino (CHO) en que el receptor humano de Cannabis CB^ se transfecta establemente conjuntamente con [3H]CP-55,940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de membrana celular preparada recientemente con el ligando [3H], con o sin adición de los compuestos de la invención, se realizó la separación del ligando enlazado y libre por filtración sobre filtros de fibra de vidrio. Se midió la radioactividad sobre el filtro por conteo de escintilación de líquido. Se determinó la actividad antagonista de canabinoide CBi de los compuestos de la invención mediante estudios funcionales usando células CHO en que se expresan establemente receptores de canabinoide CBi humano. Se estimuló la adenililciclasa usando forscolina y se midió cuantificando la cantidad de AMP cíclico acumulado. La activación concomitante de receptores de CBi por agonistas del receptor CBi (v.gr. CP-55,940 o (R)-WIN-55,212-2) puede atenuar la acumulación inducida por forscolina de cAMP de manera dependiente de la concentración. Esta respuesta mediada por receptor de CBi puede ser antagonizada por antagonistas del receptor CBi , tales como los compuestos de la invención. La invención se refiere al isómero E, al isómero Z y así como a mezclas E/Z de los compuestos que tienen la fórmula (I).

A los compuestos se les puede dar formas adecuadas para su administración por medio de procedimientos usuales usando sustancias auxiliares y/o materiales portadores líquidos o sólidos. Se pueden obtener los compuestos de la invención que tienen la fórmula (III) (véase más adelante) de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo: a) EP 0021506; b) DE 2529689. Una síntesis adecuada para los compuestos racómicos de acuerdo con la presente invención es la siguiente: Ruta A de la síntesis Paso 1 de la ruta A Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (III) con un compuesto que tiene la fórmula (IV) en que Ra representa un grupo alquilo inferior, tal como por ejemplo 2-metil-2-tiopseudourea, o con una forma de sal adecuada de la misma en presencia de una base. Esta reacción da un derivado de 4,5-dihidro-1 H-pirazol-1-carboxamidina que tiene la fórmula (V) en que los símbolos tienen los significados mencionados anteriormente. Los compuestos que tienen la fórmula (V), en que R, Ri, R2 y R3 tienen el significado descrito anteriormente en la presente para el compuesto (I), son nuevos. Alternativamente, se hace reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (III) con un llamado agente guanilante. Algunos ejemplos de tales agentes guanilantes son 1 H-pirazol-1-carboxamidina y sus sales (por ejemplo la sal clorhidrato) Y 3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-carboxamidina y sus sales (por ejemplo la sal nitrato) y similares. Esta reacción da un derivado de carboxamidina que tiene la fórmula (V). Alternativamente, se hace reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (III) con un llamado agente guanilante protegido. Algunos ejemplos de tales agentes guanilantes protegidos son N-(benciloxicarbonil)-1 H-pirazol-1-carboxamidina y N,N'-b¡s-(ter-butoxicarbonil)-1 H-pira2ol-1 -carboxamidina y similares. Esta reacción da después de la desprotección un compuesto que tiene la fórmula (V).

Paso 2 de la ruta A Se hace reaccionar el compuesto que tiene la fórmula (V) con un compuesto opcionalmente substituido de la fórmula R4-SO2X, en que R4 tiene el significado mencionado anteriormente y X representa un átomo de halógeno. Se lleva a cabo esta reacción preferiblemente en presencia de una base, tal como trietilamina en un solvente aprótico, tal como acetonitrilo.

Ruta A1 de la síntesis Paso 1 de la ruta A1 Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (III) con un derivado de tioisocianato que tenga la fórmula (VI) NCS S02 R4 0*> Se lleva a cabo esta reacción preferiblemente en un solvente orgánico inerte, tal como por ejemplo acetonitrilo. Esta reacción da un derivado de tiocarboxamida que tiene la fórmula (VII). Los compuestos que tienen la fórmula (VII), en que R, R1 y R4 tienen el significado descrito anteriormente en la presente para el compuesto (I), son nuevos.

Paso 2 de la ruta A1 La reacción de un compuesto que tiene la fórmula (VII) con una amina, en presencia de una sal de mercurio (II) tal como por ejemplo HgC , da un compuesto que tiene la fórmula (I). Se lleva a cabo esta reacción preferiblemente en un solvente orgánico polar, tal como por ejemplo acetonitrilo.

Ruta A2 de la síntesis Paso 1 de la ruta A2 Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (III) (III) un derivado de éster de carbamato que tiene la fórmula (VIII) en que Re represente un grupo alquilo inferior, por ejemplo metilo. Se lleva a cabo esta reacción preferiblemente en un solvente orgánico inerte, tal como por ejemplo 1 ,4-dioxona. Esta reacción da un derivado de 4,5-dihidropirazoM-carboxamida que tiene la fórmula (IX). Los compuestos que tienen la fórmula (IX), en que R, Ri y R4 tienen el significado descrito anteriormente en la presente para el compuesto (I), son nuevos.

Paso 2 de la ruta A2 Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (IX) con un agente halogenante, tal como por ejemplo PCL5, da un derivado de halogenuro de 4,5-dihidropirazol-1-carboximidoílo que tiene la fórmula en que R7 representa un átomo de halógeno, tal como por ejemplo cloro. Se lleva a cabo esta reacción preferiblemente en un solvente orgánico inerte, tal como por ejemplo clorobenceno. Los compuestos que tienen la fórmula (X), en que R, Ri y R4 tienen el significado descrito anteriormente en la presente para el compuesto (I) y en que R7 representa un átomo de halógeno, son nuevos.

Paso 3 de la ruta A2 La reacción de un compuesto que tiene la fórmula (X) con una amina da un compuesto que tiene la fórmula (I). Se lleva a cabo esta reacción preferiblemente en un solvente orgánico inerte, tal como por ejemplo diclorometano.

Ruta A3 de la síntesis Paso 1 de la ruta A3 Reacción de un compuesto que tiene la fórmula (III) derivado de éster ditioimidocarbónico que tiene la fórmula (XI). en que Re representa un grupo alquilo de C1-3. Se lleva a cabo esta reacción preferiblemente en un solvente orgánico polar, tal como por ejemplo acetonitrilo.

Esta reacción da un derivado de éster carboximidotíoico que tiene la fórmula (XII).

Los compuestos que tienen la fórmula (XII), en que R, R-i y R4 tiene el significado descrito anteriormente en la presente para el compuesto (I) y en que Re representa un grupo alquilo de Ci-3, son nuevos.

Paso 2 de la ruta A3 La reacción de un compuesto que tiene la fórmula (XII) con una amina da un compuesto que tiene la fórmula (I). Se lleva a cabo esta reacción preferiblemente en un solvente orgánico polar, tal como por ejemplo metanol.

EJEMPLO 1 3- 4-Clorofenlh-4.5-dihldro-N-((4-fluorofeninsulfonil)^-fenll-1H-pirazol-1- car oxamidina Parte A Se calienta una mezcla agitada de 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol (5.13 gramos, 20.0 mmoles), yodhidrato de 2-metil-2-tiopseudourea (5.00 gramos, 23.0 mmoles) y piridina (10 mi) a 110°C durante 1 hora. Después de una noche reposando a temperatura ambiente, se añade éter dietfiico y se recoge el precipitado por filtración. Se lava este precipitado tres veces con porciones de éter dietfiico para proveer un sólido (9 gramos). Punto de fusión: ~230°C. Se disuelve este sólido en metanol (20 mi). A la solución resultante se le añade sucesivamente una solución de hidróxido de sodio 2N (12 mi) y agua (200 mi). Se recoge por filtración el precipitado formado, se lava dos veces con éter dietílico y sucesivamente con éter diisopropílico. Se seca el sólido resultante in vacuo para producir de 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1 -carboxamidina (5.1 gramos, 88% en rendimiento). Punto de fusión: 187-189°C.

Parte B A una mezcla agitada de 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1-carboxamidina (0.50 gramos, 1.68 mmoles) y cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo (0.34 gramos, 1.75 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) se le añade N,N-dimetil-4-aminopiridina (0.020 gramos, 0.175 mmoles) y trietilamina (1 mi). Se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la adición de una solución de hidróxido de sodio 2N y la extracción con acetato de etilo (400 mi), se concentra la capa de acetato de etilo in vacuo. Se purifica aún más el residuo crudo resultante por medio de cromatografía instantánea (éter de petróleo/éter dietílico = 1/1 (v/v), seguido esto por acetato de etilo). La concentración subsiguiente in vacuo provee el sólido 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-N-((4-fluorofenil)sulfonil)-4-fenil-1 H-pirazol-1-carboxamidina (0.55 gramos, 72% de rendimiento). Punto de fusión: 214-215°C. De manera análoga, se han preparado los compuestos que tienen la fórmula (I) listados a continuación: 4,5-Dihidro-N-((4-fluorofen¡l)sulfon¡l)-3-(4-metox¡fenil)-1 H-p¡razol-1-carboxadimina. Punto de fusión: 155-156°C. 4,5-Dihidro-3-(4-metoxifen¡l)-4-(4-metoxifenil)-N-((4-metoxi-fenil)sulfonil)-1 H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 148-150°C. 3-(4-clorofenil)^,5-dihidro-4-fenil-N-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonil)-I H-pirazol-1 -carboxamidimina. Punto de fusión: 221 -222°C.

EJEMPLO 2 N1.N -Dimetil-N2-((4-clorofenil)sulfon¡n-3-(4-clorofenin-4.5-d¡h¡dro-4-fenil- 1 H-pirazol-1 -carboxamída Parte A Se calienta una mezcla agitada de 3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol (12.0 gramos, 46.8 mmoles), óster dimetilico de ácido [(4-clorofenil)sulfonil]ditioimidocarbónico (CAS: 13068-12-7) (9.20 gramos, 31.1 mmoles) y trietilamina (15 mi) en acetonitrilo (200 mi) a temperatura de reflujo durante 20 horas. Se añade una porción adicional de 3-(4-clorofenil)4,5-dihidrc~4-fenil)-1 H-pirazol (12.0 gramos, 46.8 mmoles) y se calienta la mezcla resultante a temperatura de reflujo durante otras 16 horas. Después de la concentración in vacuo, se añade diclorometano y se lava la solución resultante dos veces con agua y se seca sobre Na2S04 anhidro. Después de la filtración y la evaporación in vacuo, se purifica aún más el residuo por cromatografía instantánea (éter dietílico/óter de petróleo = 1/1 (v/v)) para dar éter metílico de ácido 3-(4-clorofenil)-N-((4-clorofenil)sulfonil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1-carboximidotioico (12,5 gramos, 80% de rendimiento con base en el éster dimetílico de ácido [(4-clorofenil)sulfonil]d¡tioimidocarbónico) como un sólido amorfo.

Parte B A una mezcla agitada de éster metílico de ácido 3-(4-clorofenil)-N-((4-clorofenil)sulfonil-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol- -carboximidotioico (4.20 gramos, 8.30 mmoles) en metanol (75 mi) se le añade dimetilamina (10 mi) y diclorometano (75 mi) y se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 6 horas. La evaporación ¡n vacuo y la subsiguiente purificación cromatografía instantánea (éter dietílico/éter de petróleo = 1/1 (v/v)), seguido esto por éter dietílico) dan un sólido que se purifica aún más por recristalización a partir de éter diisopropílico para producir N1-dimetil-N2-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1 -carboxamidina (2.63 gramos, 63% de rendimiento). Punto de fusión: 182°C. De manera análoga, se han preparado los compuestos que tienen la fórmula (I) listados a continuación: N-Metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-(3-pirid¡l)-1 H-pirazol-1 -carboxamidina. Punto de fusión: 101 -105°C. N- etil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-(4-piridil)-1 H-pirazol-1 -carboxamidina. Punto de fusión: 12- 15°C.

EJEMPLO 3 N-Metll-N f4-clorofenil)sulfonil)-3- 4-clorofenll¾-4.5-dihidro^-feníl-1 H- pl razo 1-1 -carboxamidlna Parte A A una solución de éster metílico de ácido N-((4-clorofenil)sulfonil)carbámico (CAS: 34543-04-9) (2.99 gramos, 12.0 mmoles) y piridina (4 mi) en 1 ,4-dioxano (20 mi) se le añade 3-(4-clorofenil)-4,5-d¡hidro-4-fenil-1 H-pirazol (3.39 gramos, 13.2 mmoles) y se agita la mezcla resultante durante 4 horas a 100°C. Después de la concentración in vacuo, se disuelve el residuo en diclorometano, se lava sucesivamente con agua, HCI 1 N y agua, se seca sobre Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra in vacuo a un volumen de 20 mi. Se añade éter metil-ter-butílico (60 mi) y se concentra la solución resultante a un volumen de 20 mi. Se recogen por filtración los cristales formados y se recristalizan a partir de éter metil-ter-butílico para dar 3-(4-clorofenil)-N-((4-clorofenil)sulfonil)^,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1-carboxamida (4.75 gramos, 76% de rendimiento. Punto de fusión: 211-21 °C.

Parte B Se calienta una mezcla de 3-(4-clorofenil)-N-((4-clorofenil)sulfonil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1-carboxamida (3.67 gramos, 7.75 mmoles) y pentacloruro de fósforo (1.69 gramos, 8.14 mmoles) en clorobenceno (40 mi) a reflujo durante 1 hora. Después de la concentración completa in vacuo, se suspende el cloruro de N-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-d¡hidro-4-fenil-1 H-pirazol-1-carbox¡midoílo en diclorometano y se hace reaccionar con metilamina (1.5 mi) fría. Después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, se concentra la mezcla in vacuo. Se recristaliza el residuo a partir de éter dietilíco para dar N-metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil- H-pyrazol-1-carboxamidina (2.29 gramos, 61 % de rendimiento). Punto de fusión: 96-98°C (dea). De manera análoga, se han preparado los compuestos que tienen la fórmula (I) listados a continuación: N-Metil-N'-((3-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 156-160°C. N-Propil-N'-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 129-138°C. N-(2-Propil)-N'-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4- ;lorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1 -carboxamidina. Punto de fusión: 1 10-112°C. N-(2-Propil)-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-piridil)-4,5-dihidro^-fenil-1 H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: Amorfo. N1-Etil-N1-metil-N2-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1 -carboxamodina. Punto de fusión: 184°C. N1-Etil-N1-metil-N2-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1-carbaxamidina. Punto de fusión: 73-176°C.

N\N1-Dimetil-N2-((4-(tr¡fluorometil)fen¡l)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1 -carboxamidina. Punto de fusión: 195-196°C. N ,N1-Dimetil-N2-((3-metilfenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1-carboxamidina. Punto de fusión: 195-198X. N1,N1-Dimetil-N2-((3-metox¡fenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1 -carboxamidina. Punto de fusión: 204-206°C. N-Etil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro^-fanil-1 H-p¡razol-1-carboxamidina. Punto de fusión: Amorfo. N-Dimetilamino-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1 -carboxamídina. Punto de fusión: 55-159°C. N-Metil-N'-((4-(tnlfuorometil)fenil)sulfonil)-3-(4-clorofenilM,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol- -carboxamidina. Punto de fusión: Amorfo. N1,N1-Dimetil-N2-((2-metilfenil)sulfonil)-3-{4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol- -carboxamidina. Punto de fusión: 148-151 °C. N-Metil-N'-((2,4-dilfuorofen¡l)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol- -carboxamidina. Punto de fusión: 85*C.

EJEMPLO 4 (-)-(4S)-N- etll-N'-í(4-clorofeninsulfonil>-3-(4-clorofenll .5-dlhldro - fenil-1 H-pirazol-1 -carboxamidina Se obtuvo (-)-(4S)-N-metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1 -carboxamidina (7.16 gramos, 0.0147 mol)) ([a?0] = -150°C, c - 0.01 MeOH) (punto de fusión: 169-170°C) mediante separación cromatográfica quiral de N-metil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1-carboxamidina racémica (18 gramos 0.037), moles usando Chiralpak AD, 20 µp? de fase estacionaria quiral. La fase móvil consistía en una mezcla de hexano/etanol (80/20 (v/v)) e hidróxido de amonio al 0.1 % (solución acuosa al 25%). De manera análoga, se han preparado los compuestos ópticamente puros listados a continuación, a partir de los correspondientes racematos: (-H4S)-N-Etil-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenol-1 H-pirazol-1 -carboxamidina: ([aKD] = -126°C = 0.01 , CHCI3).

Punto de fusión: 172-175°C. Fase estacionaria: Chiralcel OD. Fase móvil: mezcla de heptano/2-propanol (85/15 (v/v)). (-)-(4S)-N-Dimetilamino-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)- 4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1 -carboxamidina: ([a2^] = -132°, c = 0.01 , CHCI3). Punto de fusión: 218-224°C. Fase estacionaria: Chiralcel OD. Fase móvil: A mezcla de heptano/2-propanol (85/15 (v/v)). (-)-(4S)-N-Metil-N'-((4-trifluorometil)fenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1 -carboxamidina: ([a^o] = -131 °C, c = 0.01 , CHCI3). Punto de fusión: 157-160°C. Fase estacionaria: Chiralcel OD. Fase móvil: A mezcla de heptano/2-propanol (85/ 5 (v/v)). (-)-(4S)-N1,N1-Dimetil-N2-((2-metilfenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1-carboxamid¡na: ([a2^] = -88°, c = 0.01 , MeOH). Punto de fusión: amorfo. Fase estacionaria: Chiralpak AD. Fase móvil: Etanol. (-)-(4S)-N-Metil-N'-((2,4-difluorofenil)sulfonil)-3-(4-clorofenil)-4,5-dihidro-4-fenil-1 H-pirazol-1-carboxamidina: ([a2^] = -129°, c = 0.01 , MeOH). Punto de fusión: amorfo. Chiralpak AD. Fase móvil: metanol.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 - El enantiómero que tienen configuración S en la posición 4 de su anillo de 4,5-dihidropirazol de un compuesto de la fórmula II en que R y Ri son iguales o diferentes y representan 3-piridilo o 4-piridilo, o fenilo que puede estar sustituido con halógeno o metoxi, R2 y R3 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo (1 -3 C) o dimetilamino, R4 representa fenilo que puede estar sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de átomos de halógeno, trifluorometilo, metoxi y alquilo (1 -3 C), y tautómeros, profármacos y sales del mismo. 2 - Un compuesto que tiene la fórmula (I) como se reclama en la reivindicación 1 , en que R es el grupo 4-clorofenilo, RT es fenilo, R2 es hidrógeno, R3 es metilo y R4 representa 4-clorofenilo, y sales del mismo. 3.- Una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , como componente activo. 4 - Un método de preparar composiciones farmacéuticas, caracterizado porque al compuesto como se reclama en la reivindicación 1 se le da una forma adecuada para administración. 5. " Un procedimiento para la preparación de compuestos que tienen la fórmula (I), caracterizado porque la mezcla racémica de un compuesto que tiene la fórmula I se separa en los enantiómeros levógiros y los dextrógiros. 6. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar trastornos psiquiátricos, tales como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria y trastornos de apetito, obesidad, trastornos neurológicos tales como enfermedad de Parkinson, demencia, drstonía, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia, dolor y otras enfermedades del SNC que implican la neurotransmisión de canabinoide. 7. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar trastornos gastrointestinales que implican la neurotransmisión de canabinoide. 8. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar trastornos cardiovasculares que implican la neurotransmisión de canabinoide.