KR20030082890A

KR20030082890A - Ｃｂ1-길항 활성을 갖는 4,5-디하이드로-1ｈ-피라졸 유도체

Info

Publication number: KR20030082890A
Application number: KR1020027018040A
Authority: KR
Inventors: 랑게요제푸스에이취엠; 크루제코르넬리스게; 팁커야코부스; 호겐도른얀
Original assignee: 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
Priority date: 2001-03-22
Filing date: 2002-03-18
Publication date: 2003-10-23
Also published as: CA2422708A1; DE60202270T2; CN100366614C; SK3082003A3; HK1061852A1; IL153508A0; MXPA03003534A; UA74066C2; CZ2003698A3; EP1373216A1; HUP0303148A3; SI1373216T1; CA2422708C; ES2229132T3; ZA200307322B; SK287592B6; NZ524633A; ATE284872T1; NO20032892D0; JP4373675B2

Abstract

본 발명은 칸나비스 CB₁-수용체의 강력한 길항제인, 4,5-디하이드로피라졸 환의 4-위치에서 S 배위를 갖는 신규한 4,5-디하이드로-1H-피라졸 유도체의 그룹에 관한 것이다. 당해 화합물은 R 및 R₁이 동일하거나 상이하고, 3-피리딜 또는 4-피리딜이거나, 할로겐 또는 메톡시로 치환될 수 있는 페닐이고, R₂및 R₃이 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬 (1-3 C) 또는 디메틸아미노이고, R₄가 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 알킬 (1-3 C)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있는 페닐인 화학식 I의 화합물, 이의 호변 이성체, 이의 전구약물 및 이의 염이다. 이들 에난티오머는 다른 에난티오머보다 매우 강력하고 선택적인 칸나비스 CB₁-수용체의 길항제이다.

Description

ＣＢ1-길항 활성을 갖는 4,5-디하이드로-1Ｈ-피라졸 유도체{4,5-Dihydro-1H-Pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity}

본 발명은 4,5-디하이드로피라졸 환의 4-위치에서 S 배위를 갖는 신규한 4,5-디하이드로-1H-피라졸 유도체의 에난티오머의 그룹, 당해 화합물의 제조 방법 및 하나 이상의 당해 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

위에서 언급한 (4S)-4,5-디하이드로-1H-피라졸은 정신의학 및 신경학적 장애의 치료에 대한 유용성을 갖는 강력한 칸나비스-1(CB₁) 수용체 길항제이다.

칸나비노이드는 인도 대마 칸나비스 사티바 엘(Cannabis Sativa L.)에 존재하며, 몇세기 동안 약제로서 사용되어 왔다[참조: Mechoulam, R.; Feigenbaum, J.J. Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159]. 그러나, 지난 수십년 동안, 칸나비노이드 분야에서의 연구는 칸나비노이드 수용체 및 이들의 (내인성) 효능제 및 길항제에 대한 중추적인 정보를 밝혀내었다. 칸나비노이드 수용체의 2종의 상이한 아형(CB₁및 CB₂)의 발견 및 후속적인 클로닝은 신규한 칸나비노이드 수용체 길항체에 대한 조사를 자극하였다[참조: Munro, S.; Thomas, K.L.; Abu-Shaar, M. Nature 1993, 365, 61. Matsuda, L.A.; Bonner, T.I. Cannabinoid Receptors, Pertwee, R.G. Ed.1995, 117, Academic Press, London]. 또한, 제약 회사들은 칸나비노이드계의 장애와 관련된 질환의 치료를 위해 칸나비노이드 약물의 개발에 관심을 가지게 되었다. 뇌내에서의 CB₁수용체의 광범위한 분포와 함께 CB₂수용체의 엄격한 말초 국재화는 CB₁수용체를 정신의학 및 신경학적 장애의 양방 분야에서 CNS-지시된 약물에 대한 매우 흥미로운 분자 표적으로 만든다[참조: Consroe, P. Neurobiology of Disease 1998, 5, 534. Pop, E. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999, 1, 587. Greenberg, D.A. Drug News Perspect. 1999, 12, 458]. 지금까지, 3종의 별개의 CB₁수용체 길항제가 공지되어 있다. 사노피(Sanofi)는 선택적 CB₁수용체 길항제로서 이들의 디아릴피라졸 유사체를 개시하였다. 대표적인 예는 SR-141716A이며, 이는 현재 정신의학적 장애에 대해 II기 임상 개발되고 있다[참조: Dutta, A.K.; Sard, H.; Ryan, W.; Razdan, R.K.; Compton, D.R.; Martin, B.R. Med. Chem. Res. 1994, 5, 54. Lan, R.; Liu, Q.; Fan, P.; Lin, S.; Fernando, S.R.; NcCallion, D.; Pertwee, R.; Makriyannis, A. J. Med. Chem. 1999, 42, 769. Nakamura-Palacios, E.M.; Moerschbaecher, J.M.; Barker, L.A. CNS Drug Rev. 1999, 5, 43]. 아미노알킬인돌이 CB₁수용체 길항제로서 개시되어 있다. 대표적인 예는 요오도프라바돌린(AM-630)이며, 이는 1995년에 소개되었다. AM-630은 CB₁수용체 길항제이나, 때때로 약한 부분 효능제로서 작용한다[참조: Hosohata, K.; Quock, R.M.; Hosohata, Y.; Burkey, T.H.; Makriyannis, A.; Consroe, P.;Roeske, W.R.; Yamamura, H.I. Life Sc. 1997, 61, PL115]. 보다 최근에, 엘리 릴리(Eli Lilly)의 연구자들은 선택적 CB₁수용체 길항제로서 아릴-아로일 치환된 벤조푸란(예를 들어, LY-320135)을 기술하였다[참조: Felder, C.C.; Joyce, K.E.; Briley, E.J.; Glass, M.; Mackie, K.P.; Fahey, K.J.; Cullinan, G.J.; Hunden, D.C.; Johnson, D.W.; Chaney, M.O.; Koppel, G.A.; Brownstein, M. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 291]. 최근에, 3-알킬-5,5'-디페닐이미다졸리딘디온이 칸나비노이드 수용체 리간드로서 기술되었으며, 이는 칸나비노이드 길항제로 지시되어 있다[참조: Kanyonyo, M.; Govaerts, S.J.; Hermans, E.; Poupaert, J.H., Lambert, D.M. Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2233]. 흥미롭게도, 다수의 CB₁수용체 길항제가 시험관내에서 역 효능제로서 작용하는 것으로 보고되어 있다[참조: Landsman, R.S.; Burkey, T.H.; Consroe, P.; Roeske, W.R.; Yamamura, H.I. Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, R1]. 최근의 개설은 칸나비노이드 연구 분야에서 현재 상태의 정확한 개관을 제공한다[참조: Mechoulam, R.; Hanus, L.; Fride, E. Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199. Lambert, D.M. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635. Mechoulam, R.; Fride, E.; Di Marzo, V. Eur. J. Pharmacol. 1998, 359, 1].

놀랍게도, 본 발명에 이르러, 화학식 I의 4,5-디하이드로 피라졸 환의 4-위치에서 S 배위를 갖는 신규한 4,5-디하이드로-1H-피라졸 유도체의 에난티오머, 이의 전구약물, 이의 호변이성체 및 이의 염이 상응하는 R-에난티오머보다 매우 강력하고 선택적인 칸나비스 CB₁-수용체의 길항제인 것으로 밝혀졌다.

상기식에서,

R 및 R₁은 동일하거나 상이하고, 3-피리딜 또는 4-피리딜이거나, 할로겐 또는 메톡시로 치환될 수 있는 페닐이고,

R₂및 R₃은 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬 (1-3 C) 또는 디메틸아미노이고,

R₄는 할로겐, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 알킬 (1-3 C)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있는 페닐이다.

강력한 CB₁길항 활성으로 인해, 본 발명에 따르는 화합물은 정신의학적 장애, 예를 들어, 정신병, 불안, 우울, 주의력 결핍, 기억력 장애 및 식욕 장애, 비만, 신경학적 장애, 예를 들어, 치매, 긴장 이상, 파킨슨병, 알츠하이머병, 간질, 헌팅턴병, 튜렛 증후군, 뇌 허혈의 치료뿐만 아니라, 통증 장애 및 칸나비노이드 신경전달을 포함한 기타 CNS-질환의 치료에서, 및 위장 장애 및 심혈관 장애의 치료에서 사용하기에 적합하다.

칸나비노이드 CB₁수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화성은 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포의 막 제제를 사용하여 측정하는데, 여기서, 사람 칸나비스 CB₁수용체를 방사성 리간드로서의 [3H]CP-55,940과 함께 안정하게 형질감염시킨다. 본 발명의 화합물의 첨가 또는 비첨가하에 갓 제조된 세포 막 제제를 [3H]-리간드와 배양한 후에, 결합되고 유리된 리간드의 분리를 유리 섬유 필터를 통한 여과에의해 수행한다. 필터 상에서의 방사능은 액체 신틸레이션 카운팅에 의해 측정한다.

본 발명의 화합물의 칸나비노이드 CB₁길항 활성은 CHO 세포를 사용하는 기능 연구에 의해 측정하는데, 여기서, 사람 칸나비노이드 CB₁수용체를 안정하게 발현시킨다. 아데닐릴 사이클라제는 포스콜린을 사용하여 자극하고, 사이클릭 AMP의 축적량을 정량화함으로써 측정한다. CB₁수용체 효능제(예를 들어, CP-55,940 또는 (R)-WIN-55,212-2)에 의한 CB₁수용체의 부수적인 활성화는 농도-의존성 방식으로 cAMP의 포스콜린-유도된 축적을 약화시킬 수 있다. 이러한 CB₁수용체-매개된 반응은 본 발명의 화합물과 같은 CB₁수용체 길항제에 의해 길항시킬 수 있다.

본 발명은 화학식 I의 화합물의 E 이성체, Z 이성체 및 E/Z 이성체에 관한 것이다.

상기 화합물은 보조 물질 및/또는 액체 또는 고체 담체 물질을 사용하는 통상의 방법에 의해 투여하기에 적합한 형태로 제조할 수 있다.

본 발명의 화학식 III의 화합물(하기 참조)은 공지된 방법, 예를 들어, a) EP 0021506; b) DE 2529689에 따라 수득할 수 있다.

본 발명에 따르는 라세미 화합물에 대해 적합한 합성법은 다음과 같다:

합성 경로 A

경로 A의 단계 1

염기의 존재하에서의 화학식 III의 화합물과 화학식 IV 또는 이의 적합한 염 형태와의 반응. 당해 반응은 화학식 V의 4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘 유도체를 제공한다.

상기식에서,

R₅는 저급 알킬 그룹, 예를 들어, 2-메틸-2-티오슈도우레아이고,

기호는 위에서 언급한 바와 같다.

R, R₁, R₂및 R₃이 화학식 I의 화합물에 대해 본원에서 상기한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 V의 화합물은 신규하다.

별법으로, 화학식 III의 화합물을 소위 구아닐화제와 반응시킨다. 이러한 구아닐화제의 예는 1H-피라졸-1-카복스아미딘 및 이의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염) 및 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-카복스아미딘 및 이의 염(예를 들어, 니트레이트 염) 등이다. 당해 반응은 화학식 V의 카복스아미딘 유도체를 제공한다.

별법으로, 화학식 III의 화합물을 소위 보호된 구아닐화제와 반응시킨다. 이러한 보호된 구아닐화제의 예는 N-(벤질옥시카보닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘, N-(3급-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘 및 N,N'-비스-(3급-부톡시카보닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘 등이다. 당해 반응은 탈보호 후에 화학식 V의 화합물을 제공한다.

경로 A의 단계 2

화학식 V의 화합물을 화학식 R₄-SO₂X(여기서, R₄는 위에서 언급된 의미를 가지고, X는 할로겐 원자이다)의 임의로 치환된 화합물과 반응시킨다. 당해 반응은 바람직하게는 비양성자성 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 중에서 염기, 트리에틸아민의 존재하에 수행한다.

합성 경로 A1

경로 A1의 단계 1

화학식 III의 화합물과 화학식 VI의 티오이소시아네이트 유도체와의 반응.

화학식 III

당해 반응은 바람직하게는 불활성 유기 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 중에서 수행한다.

당해 반응은 화학식 VII의 티오카복스아미드 유도체를 제공한다. R, R₁및R₄가 화학식 I에 대해 본원에서 상기한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 VII의 화합물은 신규하다.

경로 A1의 단계 2

수은(II) 염, 예를 들어, HgCl₂의 존재하에서의 화학식 VII의 화합물과 아민과의 반응은 화학식 I의 화합물을 제공한다. 당해 반응은 바람직하게는 극성 유기 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 중에서 수행한다.

합성 경로 A2

경로 A2의 단계 1

화학식 III의 화합물과 화학식 VIII의 카바메이트 에스테르 유도체와의 반응.

화학식 III

상기식에서,

R₆은 저급 알킬 그룹, 예를 들어, 메틸이다.

당해 반응은 바람직하게는 불활성 유기 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산 중에서 수행한다.

당해 반응은 화학식 IX의 4,5-디하이드로피라졸-1-카복스아미드 유도체를 제공한다. R, R₁및 R₄가 화학식 I의 화합물에 대해 본원에서 상기한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 IX의 화합물은 신규하다.

경로 A2의 단계 2

화학식 IX의 화합물과 할로겐화제, 예를 들어, PCl₅와의 반응은 화학식 X의 4,5-디하이드로피라졸-1-카복스이미도일 할로게나이드 유도체를 제공한다.

상기식에서,

R₇은 할로겐 원자, 예를 들어, 클로로이다.

당해 반응은 바람직하게는 불활성 유기 용매, 예를 들어, 클로로벤젠 중에서 수행한다.

R, R₁및 R₄가 화학식 I에 대해 본원에서 상기한 바와 같은 의미를 가지고,R₇이 할로겐 원자인 화학식 X의 화합물은 신규한다.

경로 A2의 단계 3

화학식 X의 화합물과 아민과의 반응은 화학식 I의 화합물을 제공한다.

당해 반응은 바람직하게는 불활성 유기 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 수행한다.

합성 경로 A3

경로 A3의 단계 1

화학식 III의 화합물과 화학식 XI의 디티오이미도카본산 에스테르 유도체와의 반응.

화학식 III

상기식에서,

R₈은 C_1-3알킬 그룹이다.

당해 반응은 바람직하게는 극성 유기 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 중에서 수행한다.

당해 반응은 화학식 XII의 카복스이미도티오산 에스테르 유도체를 제공한다.

R, R₁및 R₄가 화학식 I에 대해 본원에서 상기한 바와 같은 의미를 가지고, R₈이 C_1-3알킬 그룹을 갖는 화학식 XII의 화합물은 신규하다.

경로 A3의 단계 2

화학식 XII의 화합물과 아민과의 반응은 화학식 I의 화합물을 제공한다.

당해 반응은 바람직하게는 극성 유기 용매, 예를 들어, 메탄올 중에서 수행한다.

실시예 I

3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-N-((4-플루오로페닐)설포닐)-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘

A부: 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸(5.13g, 20.0mmol), 2-메틸-2-티오슈도우레아 하이드로요오다이드(5.00g, 23.0mmol) 및 피리딘(10ml)의 교반된 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열한다. 실온에서 하룻밤 동안 정치시킨 후, 디에틸 에테르를 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집한다. 당해 침전물을 디에틸 에테르 분획으로 3회 세척하여, 고체(9g)를 수득한다. 융점: ~230℃. 당해 고체를 메탄올(20ml)에 용해시킨다. 생성된 용액에 2N 수산화나트륨 용액(12ml) 및 물(200ml)을 연속 첨가한다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 및 이어서 디이소프로필 에테르로 2회 세척한다. 생성된 고체를 진공하에 건조시켜, 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘(5.1g, 88% 수율)을 수득한다. 융점: 187-189℃.

B부: 아세토니트릴(10ml) 중의 3-(4-클로로메틸)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘(0.50g, 1.68mmol) 및 4-플루오로페닐설포닐 클로라이드(0.34g, 1.75mmol)의 교반된 혼합물에 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(0.020g, 0.175mmol) 및 트리에틸아민(1ml)을 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반한다. 2N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 에틸아세테이트(400ml)로 추출한 후에, 에틸아세테이트 층을 진공하에 농축시킨다. 생성된 조 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/디에틸 에테르 = 1/1(v/v), 이어서 에틸아세테이트)에 의해 추가로 정제한다. 후속적인 진공하 농축은 고체3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-N-((4-플루오로페닐)설포닐)-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘(0.55g, 72% 수율)을 제공한다. 융점: 214-215℃.

유사한 방법으로 하기한 화학식 I의 화합물을 제조한다:

4,5-디하이드로-N-((4-플루오로페닐)설포닐)-3-(4-메톡시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘: 융점: 155-156℃.

4,5-디하이드로-3-(4-메톡시페닐)-4-(4-메톡시페닐)-N-((4-메톡시페닐)설포닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘: 융점: 148-150℃.

3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-N-((2,4,6-트리메틸페닐)설포닐)-1H-피라졸-1-카복스아미딘: 융점: 221-222℃.

실시예 II

N¹,N¹-디메틸-N²-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘

A부: 아세토니트릴(200ml) 중의 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸(12.0g, 46.8mmol), [(4-클로로페닐)설포닐]디티오이미도카본산 디메틸 에스테르(CAS: 13068-12-7)(9.20g, 31.1mmol) 및 트리에틸아민(15ml)의 교반된 혼합물을 환류 온도에서 20시간 동안 가열한다. 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸(12.0g, 46.8mmol)의 추가 분획을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 온도에서 추가의 16시간 동안 가열한다. 진공하에 농축시킨 후에, 디클로로메탄을 첨가하고, 생성된 용액을 물로 2회 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 여과하고 진공하에 증발시킨 후에, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(디에틸 에테르/석유 에테르 = 1/1(v/v))에 의해 추가로 정제하여, 3-(4-클로로페닐)-N-((4-클로로페닐)설포닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스이미도티오산 메틸 에스테르(12.5g, [(4-클로로페닐)설포닐]디티오이미도카본산 디메틸 에스테르를 기준으로 하여 80% 수율)를 비결정성 고체로서 수득한다.

B부:메탄올(75ml) 중의 3-(4-클로로페닐)-N-((4-클로로페닐)설포닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스이미도티오산 메틸 에스테르(4.20g, 8.30mmol)의 교반된 혼합물에 디메틸아민(10ml) 및 디클로로메탄(75ml)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 진공하 증발 및 후속적인 플래쉬 크로마토그래피 정제(디에틸 에테르/석유 에테르 = 1/1(v/v), 이어서 디에틸 에테르)는 고체를 제공하고, 이를 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 추가로 정제하여, N¹-디메틸-N²-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘(2.63g, 63% 수율)을 수득한다. 융점: 182℃.

유사한 방법으로 하기한 화학식 I의 화합물을 제조한다:

N-메틸-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-(3-피리딜)-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 101-105℃.

N-메틸-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-(4-피리딜)-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 112-115℃.

실시예 III

N-메틸-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘

A부: 1,4-디옥산(20ml) 중의 N-((4-클로로페닐)설포닐)카밤산 메틸 에스테르(CAS: 34543-04-9)(2.99g, 12.0mmol) 및 피리딘(4ml)의 용액에 3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸(3.39g, 13.2mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 진공하에 농축시킨 후, 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 물, 1N HCl 및 물로 연속적으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 용적이 20ml로 되도록 진공하에 농축시킨다. 메틸-3급-부틸 에테르(60ml)를 첨가하고, 생성된 용액을 용적이 20ml로 되도록 농축시킨다. 형성된 결정을 여과에 의해 수집하고, 메틸-3급-부틸 에테르로부터 재결정화시켜, 3-(4-클로로페닐)-N-((4-클로로페닐)설포닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미드(4.75g, 76% 수율)를 수득한다. 융점: 211-214℃.

B부:클로로벤젠(40ml) 중의 3-(4-클로로페닐)-N-((4-클로로페닐)설포닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미드(3.67g, 7.75mmol) 및 오염화인(1.69g, 8.14mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한다. 진공하에 농축시킨 후, 형성된 N-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스이미도일 클로라이드를 디클로로메탄에 현탁시키고, 냉 메틸아민(1.5ml)과 반응시킨다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르로부터 결정화시켜, N-메틸-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘(2.29g, 61% 수율)을 수득한다. 융점: 96-98℃(분해).

유사한 방법으로 하기한 화학식 I의 화합물을 제조한다:

N-메틸-N'-((3-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 156-160℃.

N-프로필-N'-((4-플루오로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 129-138℃.

N-(2-프로필)-N'-((4-플루오로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 110-112℃.

N-(2-프로필)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-피리딜)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 비결정.

N¹-에틸-N¹-메틸-N²-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 184℃.

N¹-에틸-N¹-메틸-N²-((4-플루오로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 173-176℃.

N¹,N¹-디메틸-N²-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 195-196℃.

N¹,N¹-디메틸-N²-((3-메틸페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 195-198℃.

N¹,N¹-디메틸-N²-((3-메톡시페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 204-206℃.

N-에틸-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 비결정.

N-디메틸아미노-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 155-159℃.

N-메틸-N'-((4-트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 비결정.

N¹,N¹-디메틸-N²-((2-메틸페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 148-151℃.

N-메틸-N'-((2,4-디플루오로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 융점: 85℃.

실시예 IV

(-)-(4S)-N-메틸-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘

(-)-(4S)-N-메틸-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘(7.16g, 0.0147mmol)([α²⁵ _D] = -150°, c = 0.01, MeOH)(융점: 169-170℃)을 라세미 N-메틸-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘(18g, 0.037mmol)의 Chiralpak AD, 20㎛ 키랄 정지 상을 이용하는 키랄 크로마토그래피 분리에 의해 수득한다. 이동 상은 헥산/에탄올(80/20(v/v)) 및 0.1% 수산화암모늄(25% 수용액)의 혼합물로 이루어져 있다.

유사한 방법으로 하기한 광학적으로 순수한 화합물을 상응하는 라세미체로부터 제조한다:

(-)-(4S)-N-에틸-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘([α²⁵ _D] = -126°, c = 0.01, CHCl₃); 융점: 172-175℃; 정지 상: Chiralcel OD. 이동상: 헵탄/2-프로판올(85/15(v/v))의 혼합물.

(-)-(4S)-N-디메틸아미노-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘([α²⁵ _D] = -132°, c = 0.01, CHCl₃); 융점: 218-224℃; 정지 상: Chiralcel OD. 이동상: 헵탄/2-프로판올(85/15(v/v))의 혼합물.

(-)-(4S)-N-메틸-N'-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘([α²⁵ _D] = -131°, c = 0.01, CHCl₃); 융점: 157-160℃; 정지 상: Chiralcel OD. 이동상: 헵탄/2-프로판올(85/15(v/v))의 혼합물.

(-)-(4S)-N¹,N¹-디메틸-N²-((2-메틸페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘([α²⁵ _D] = -88°, c = 0.01, MeOH); 융점: 비결정; 정지 상: Chiralpak AD. 이동상: 에탄올.

(-)-(4S)-N-메틸-N'-((2,4-디플루오로페닐)설포닐)-3-(4-클로로페닐)-4,5-디하이드로-4-페닐-1H-피라졸-1-카복스아미딘([α²⁵ _D] = -129°, c = 0.01, MeOH); 융점: 비결정; 정지 상: Chiralpak AD. 이동상: 메탄올.

Claims

화학식 I의 4,5-디하이드로 피라졸 환의 4-위치에서 S 배위를 갖는 에난티오머, 이의 호변 이성체, 이의 전구약물 및 이의 염.

화학식 I

상기식에서,

R 및 R₁은 동일하거나 상이하고, 3-피리딜 또는 4-피리딜이거나, 할로겐 또는 메톡시로 치환될 수 있는 페닐이고,

R₂및 R₃은 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬 (1-3 C) 또는 디메틸아미노이고,

R₄는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 알킬 (1-3 C)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있는 페닐이다.
제1항에 있어서, R이 그룹 4-클로로페닐이고, R₁이 페닐이고, R₂가 수소이고, R₃이 메틸이고, R₄가 4-클로로페닐인 화학식 I의 화합물 및 이의 염.
제1항에서 청구된 바와 같은 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물.
제1항에서 청구된 바와 같은 화합물을 투여하기에 적합한 형태로 제조함을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조 방법.
화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물을 좌선성 이성체 및 우선성 이성체로 분리함을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
제1항에서 청구된 바와 같은 화합물을 사용함을 특징으로 하는, 정신의학적 장애, 예를 들어, 정신병, 불안, 우울, 주의력 결핍, 기억력 장애 및 식욕 장애, 비만, 신경학적 장애, 예를 들어, 파킨슨병, 치매, 긴장 이상, 알츠하이머병, 간질, 헌팅턴병, 튜렛 증후군, 허혈, 통증 및 칸나비노이드 신경전달을 포함한 기타 CNS-질환의 치료 방법.
제1항에서 청구된 바와 같은 화합물을 사용함을 특징으로 하는, 칸나비노이드 신경전달을 포함한 위장 장애의 치료 방법.
제1항에서 청구된 바와 같은 화합물을 사용함을 특징으로 하는, 칸나비노이드 신경전달을 포함한 심혈관 장애의 치료 방법.