MXPA06008593A - Derivados 1,3,5-trisustituidos de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonista del receptor canabinoide 1. - Google Patents

Derivados 1,3,5-trisustituidos de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonista del receptor canabinoide 1.

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MXPA06008593A
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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados 1,3,5-trisustituidos de 4,5-dihidro-1H-pirazol como antagonistas de CB1, a metodos para la preparacion de estos compuestos y a nuevos compuestos intermedios utiles para la sintesis de dichos derivados de pirazol; la invencion tambien se refiere al uso de un compuesto descrito en la presente para la fabricacion de un medicamento que proporciona un efecto beneficioso; los compuestos tienen la formula general (I) (ver formula (I)) donde los simbolos tienen los significados dados en la especificacion.

Description

DERIVADOS 1,3,5-TRISUSTITUIDOS DE 4.5-DIHIDRO-1H-PIRAZOL QUE TIENEN ACTIVIDAD ANTAGONISTA DEL RECEPTOR CANABINOIDE 1 MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a derivados 1 ,3,5-trisustituidos de 4,5-dihidro-1 H-pirazol como antagonistas de CB-i, a métodos para la preparación de estos compuestos y a nuevos compuestos intermedios útiles para la síntesis de dichos derivados de pirazol. La invención también se refiere al uso de un compuesto descrito en la presente para la fabricación de un medicamento que proporciona un efecto beneficioso. Un efecto beneficioso se describe en la presente o es aparente para un experto en la técnica a partir de la especificación y del conocimiento general de la técnica. La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o condición. Más particularmente, la invención se refiere a un nuevo uso para el tratamiento de una enfermedad o condición descrita en la presente o aparente para un experto en la técnica a partir de la especificación y del conocimiento general de la técnica. En modalidades de la invención se usan compuestos específicos descritos en la presente para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de trastornos en los cuales están implicados receptores canabinoides o que pueden ser tratados mediante la manipulación de estos receptores.
En la WO 8805046, se describieron derivados de N-aril-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-carboxamida como insecticidas, pero no como antagonistas del receptor cannabinoide. Los derivados de 3,4-diaril-4,5-dihidropirazol-1-carboxamidina se conocen como antagonistas del receptor CB! (vea WO 0170700, WO 0276949, WO 0326647 y WO 026648). Sin embargo, los derivados de 4,5-dihidropirazol descritos en esta invención tienen un molde de sustitución 1 ,3,5 significativamente diferente y, consecuentemente, deben prepararse mediante una ruta sintética completamente diferente. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que un antagonismo o agonismo inverso potente y selectivo de receptores canabinoides CBT está presente en los nuevos derivados 1 ,3,5-trisustituidos de 4,5-dihidro-1 H-pirazol de fórmula (I), los tautómeros y las sales de los mismos donde: - R-i y R2 representan independientemente fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden estar sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo formado por alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o Ri y/o R2 representan naftilo, - X representa uno de los subgrupos (i) o (ii), donde - R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3 ramificado o lineal, - R4 representa un grupo alquilo de C?-8 o cicloalquil-C3-8-alquilo-C?-2 ramificado o lineal, alcoxi de C?-8 ramificado o lineal, cicloalquilo de C3-8, bicicloalquilo de C5-10, tricicloalquilo de C6-?o, grupos que pueden contener uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, 1 -3 grupos metilo, un grupo etilo o 1-3 átomos de flúor, o R representa un grupo fenilo, fenoxi, bencilo, fenetilo o fenilpropilo, opcionalmente sustituido sobre su anillo fenilo con 1 -3 sustituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba mencionado, o R4 representa un grupo piridilo o tienilo, o R4 representa un grupo NR5R6 donde R5 y R6 - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C?-3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, o 3 y 4 - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C1-3 ramificado o lineal, fenilo, amino, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, - R representa un grupo bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden estar sustituidos sobre su anillo aromático con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado, que pueden ser iguales o diferentes, o R7 representa alquilo de C1-8 ramificado o lineal, alquenilo de C3-8, cicloalquilo de C3-?0, bicicloalquilo de C5-10, tricicloalquilo de C6-?o o cicloalquenilo de C5-8 o R representa naftilo o R7 representa un grupo amino o R7 representa un grupo dialquilamino de C-?-8, un grupo monoalquilamino de C?-8 o un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y que puede contener un heteroátomo del grupo (O, S) y que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C-?-3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, - R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-3 ramificado o lineal, - R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-8 ramificado o lineal, cicloalquilo de C3-8 o heteroalquilo de C2-?0, grupos que pueden estar sustituidos con un grupo ceto, grupo trifluorometilo o un átomo de flúor, o Rg representa un grupo amino, hidroxi, fenoxi o benciloxi o Rg representa un grupo alcoxi C1-8 ramificado o lineal, que puede estar sustituido con un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo o un átomo de flúor, o Rg representa un grupo fenilo, bencilo, piridilo, tienilo, piridilmetilo o fenetilo donde los anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1 , 2 ó 3 de los sustituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado, o Rg representa un grupo NR?0Rn con la condición de que R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y donde R10 y Rn son iguales o diferentes y representan alquilo de Ct_ o trifluoroalquilo de C2-4 o R-io y R-p - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados -forman una porción heterocíclica saturada o no saturada que tiene 4 a 8 átomos anulares, porción heterocíclica que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) cuya porción heterocíclica puede estar sustituida con un grupo alquilo de C-?-2 o R8 y Rg - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados - forman una porción heterocíclica, monocíclica o bicíclica, saturada o no saturada que tiene 4 a 10 átomos anulares, porción heterocíclica que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) o un grupo ceto o un grupo -SO2-, porción que puede estar sustituida con un grupo alquilo de C?-2, hidroxi, fenilo, metilamino, dimetilamino, acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidro-1 H-azepinilo. En los compuestos de fórmula (I) está presente al menos un centro quiral (en la posición C5 de la porción 4,5-dihidro-1 H-pirazol). La invención se refiere tanto a los racematos, las mezclas de diastereómeros como así también a los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I). La invención también se refiere tanto al isómero E, al isómero Z como así también a las mezclas E/Z de los compuestos de fórmula (I). Los profármacos son agentes terapéuticos que son inactivos de por sí, pero que son transformados en uno o más metabolitos activos. Los profármacos son derivados bioreversibles de moléculas de fármacos, usados para superar algunas barreras que limitan la utilidad de la molécula del fármaco madre. Estas barreras incluyen, pero no están limitadas a, solubilidad, permeabilidad, estabilidad, metabolismo presistémico y limitaciones del blanco (Medicinal Chemistry: Principies and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutícs", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004). Los profármacos, es decir los compuestos que al ser administrados a humanos por cualquier ruta conocida son metabolizados a compuestos que tienen la fórmula (I), pertenecen a la invención. Esto se refiere en particular a compuestos con grupos amino primarios o secundarios o hidroxi. Tales compuestos pueden hacerse reaccionar con ácidos orgánicos para proporcionar compuestos de fórmula (I) que presentan un grupo adicional que puede ser separado fácilmente después de la administración, por ejemplo, pero no estando limitado a, amidina, enamina, una base de Mannich, un derivado de hidroxil-metileno, un derivado de O-(aciloximetilencarbamato), carbamato, éster, amida o enaminona. La invención se refiere particularmente a compuestos de fórmula donde ' (1) - Ri y R2 representan independientemente fenilo, grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes Y, que pueden ser ¡guales o diferentes, del grupo formado por alquilo de C1-3 o alcoxi de C -3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o Ri y/o R2 representan naftilo, tienilo o piridilo, - X representa uno de los subgrupos (i) o (ii), donde - R3 representa un átomo de hidrógeno, - R4 representa un grupo alquilo de C1-8 ramificado o lineal, alcoxi de C?-8 ramificado o lineal o cicloalquilo de C3-8, grupos que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo o 1-3 átomos de flúor, o R representa un grupo fenoxi, piridilo o tienilo, o R4 representa un grupo NR5R6 donde R5 y Re - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) o R3 y R - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) y grupo heterocíclico que puede estar sustituido con un grupo metilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, - R7 representa un grupo fenilo, grupo fenilo que puede estar sustituido sobre su anillo aromático con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado, que pueden ser iguales o diferentes, o R7 representa alquilo de C1-8 ramificado o lineal, cicloalquilo de C3-10 o bicicloalquilo de C5-10, o R7 representa naftilo o R7 representa un grupo amino o R7 representa un grupo dialquilamino de C?-8, un grupo monoalquilamino de C?-8 o un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y grupo heterocíclico que puede contener un heteroátomo del grupo (O, S) y grupo heterocíclico que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C?-3 ramificado o lineal o hidroxi, - R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3 ramificado o lineal, - Rg representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-]-8 ramificado o lineal o cicloalquilo de C3-8, grupos que pueden estar sustituidos con un grupo trifluorometilo o un átomo de flúor, o Rg representa un grupo amino, hidroxi, fenoxi o benciloxi o Rg representa un grupo alcoxi de C-?-8 ramificado o lineal, o R9 representa un grupo fenilo donde el anillo aromático puede estar sustituido con 1 , 2 ó 3 de los sustituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado, o Rg representa un grupo NR-ioR-n con la condición de que R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y donde R-io y R-n son iguales o diferentes y representan alquilo de C?- o trifluoroalquilo de C2-4 o R-io y R?? - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados -forman una porción heterocíclica saturada o no saturada que tiene 4 a 8 átomos anulares, porción heterocíclica que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) o Re y R9 - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados - forman una porción heterocíclica, monocíclica o bicíclica, saturada o no saturada que tiene 4 a 10 átomos anulares, porción heterocíclica que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) o un grupo ceto o un grupo -SO2-, y a tautómeros, estereoisómeros, profármacos y sales de los mismos. También se encontró que compuestos con la fórmula general (I) en la cual el significado de R4 es fenilo, es decir, compuestos descritos en WO 8805046, son activos como antagonistas del receptor CB-i. Debido a la actividad antagonista CBi potente, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, en particular obesidad juvenil y obesidad inducida por fármacos, adicción, trastornos de control de impulsos, apetencia, dependencia de fármacos y trastornos neurológicos tales como trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, temblor, epilepsia, esclerosis múltiple, daño traumático del cerebro, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneocerebral, síncope, daño de la columna vertebral, trastornos neuroinflamatorios, esclerosis en placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización, como así también para el tratamiento de trastornos dolorosos, incluyendo trastornos con dolor neuropático, y otras enfermedades que implican neurotransmisión cannabinoide, incluyendo el tratamiento de choque séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, vómito, náusea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, cirrosis del hígado y trastornos sexuales. La actividad moduladora del receptor cannabinoide de los compuestos de la invención los hace particularmente útiles en el tratamiento de obesidad, obesidad juvenil y obesidad inducida por fármacos, al ser usados en combinación con inhibidores de lipasa. Ejemplos específicos de compuestos que pueden ser usados en tales preparaciones de combinación son (pero no están restringidos a) el inhibidor sintético de lipasa orlistat, inhibidores de lipasa aislados a partir de microorganismos tales como lipstatina (a partir de Streptomyces toxytricini), ebelactona B (a partir de Streptomyces aburaviensis), derivados sintéticos de estos compuestos, como así también extractos vegetales conocidos por poseer actividad inhibitoria de lipasa, por ejemplo extractos de Alpinia officinarum o compuestos aislados de tales extractos, como 3-metiletergalangina (a partir de A. officinarum).
Aspectos generales de síntesis En el esquema 1 se resume la síntesis de compuestos que tienen la fórmula (I) donde X representa el subgrupo (i). Los compuestos intermedios que tienen la fórmula general (Vil) pueden obtenerse de acuerdo con métodos conocidos, vea por ejemplo: WO88/05046 y referencias citadas en la misma. Los compuestos intermedios que tienen la fórmula (V) pueden obtenerse de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo: Shawali et al., J. Heterocyclic Chem. 2003, 40 (2), 207 y referencias citadas en la misma. La diazotación de compuestos que tienen la fórmula (II) puede proporcionar un cloruro de diazonio de fórmula (III) mediante tratamiento con NaNO2 bajo condiciones acidas (HCl). La copulación de (III) con un derivado de 2-cloro-3-oxobutanoato de alquilo, tal como 2-cloro-3-oxobutanoato de etilo (IV), puede proporcionar un derivado de 2-cloro(hidrazono)acetato de fórmula general (V). La reacción de (V) con un derivado de alqueno de fórmula (VI) puede proporcionar un análogo 1 ,5-disustituido de 4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-carboxilato de fórmula general (Vil). Un compuesto de fórmula general (Vil) puede reaccionar con una amina R3R NH, preferentemente en presencia de trimetilaluminio (Me3AI) para proporcionar un compuesto de fórmula (I), donde X representa el subgrupo (i) y R3 y R4 tienen el significado dado precedentemente en la página 2. Información adicional sobre reacciones de amidación de esteres catalizadas por trimetilaluminio A1(CH3)3 puede encontrarse en: J.l. Levin, E. Turos, S.M. Weinreb, Synth Commun. (1982), 12, 989-993.
ESQUEMA 1 (fX) (Vlll) (Vil) Alternativamente, un compuesto de fórmula general (Vil) puede hidrolizarse para formar el ácido carboxílico (Vlll) correspondiente. El ácido carboxílico (Vlll) resultante puede hacerse reaccionar con una amina R3R NH para proporcionar el compuesto de fórmula (I), donde X representa el subgrupo (i) y R3 y R4 tienen el significado dado precedentemente en la página 2, vía métodos de activación y copulación tal como la formación de un éster activo, o en presencia de un así llamado agente de copulación, tal como, por ejemplo DCC, HBTU, BOP, CIP (hexafluorofosfato de 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazolinio), PyAOP (hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio) y similares. Información adicional sobre métodos de activación y copulación de aminas a ácidos carboxílicos puede encontrarse en: a) M. Bodanszky y A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7; b) K. Akaji et al., Tetrahedron Lett., (1994), 35, 3315-3318); c) F. Albericio et al., Tetrahedron Lett.,(1997), 38, 4853-4856). Alternativamente, el ácido carboxílico (Vlll) puede hacerse reaccionar con un agente de halogenación tal como cloruro de tionilo (SOCl2) para proporcionar el cloruro de carbonilo (IX) correspondiente. El compuesto (IX) puede hacerse reaccionar con una amina R3R NH para proporcionar un compuesto de fórmula (I), donde X representa el subgrupo (i) y R-i, R2, R3 y R4 tienen el significado dado precedentemente en la página 2. La síntesis de compuestos que tienen la fórmula (I) donde X representa un subgrupo (ii) se resume en el esquema 2. Un compuesto de fórmula general (Vil) puede ser convertido en el derivado de carboxamidina (X) correspondiente, por ejemplo usando trimetilaluminio (Me3Al) y NH CI, seguido por un tratamiento con una base acuosa. Información sobre una conversión tal de un éster en una carboxamidina puede encontrarse en Tetrahedron. Lett. 2002, 43, 419 (Gielen et al.). Los compuestos de fórmula general (X) donde R^ y R2 tienen el significado dado precedentemente en la página 2 son nuevos. Un compuesto de fórmula general (X) puede hacerse reaccionar con un cloruro de sulfonilo R7SO2CI en presencia de una base tal como N-diisopropiletilamina (DIPEA) para proporcionar un compuesto de fórmula (I), donde X representa el subgrupo (ii) y Ri, R2 y R7 tienen el significado dado precedentemente en la página 2, y R8 y Rg representan un átomo de hidrógeno. Un compuesto intermedio de fórmula general R7SO2NH2 puede prepararse a partir del compuesto R7SO2CI correspondiente o mediante protocolos de síntesis relacionados (vea, por ejemplo, McManus et al., J. Med. Chem. 1965, 8, 766). Un cloruro de carbonilo de fórmula general (IX) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula general R7SO2NH2 en presencia de una base tal como, por ejemplo, NaH para proporcionar un compuesto de fórmula general (XI), donde R-i, R2 y R7 tienen el significado indicado precedentemente en las páginas 2 y 3. Los compuestos de fórmula general (XI) donde R-i, R2 y R7 tienen el significado dado precedentemente en las páginas 2 y 3 son nuevos. El compuesto de fórmula (XI) puede hacerse reaccionar con un agente de halogenación, por ejemplo un agente de cloración tal como PCI5 y similar para proporcionar un compuesto de fórmula (XII), donde Z representa un átomo de cloro o bromo. Los compuestos de fórmula general (XII) donde R-i, R2 y R7 tienen el significado dado precedentemente en la página 2 son nuevos. El compuesto (XII) puede hacerse reaccionar con una amina de fórmula general R8R9NH para proporcionar un compuesto de fórmula general (I), donde X representa el subgrupo (ii) y Ri, R2, R , R8 y Rg tienen el significado proporcionado precedentemente en las páginas 1-3.
ESQUEMA 2 (¡i), donde X representa el subgrupo (¡i) La selección de un método de síntesis particular depende de factores tales como la compatibilidad de los grupos funcionales con los reactivos utilizados, la posibilidad de utilizar grupos de protección, catalizadores, reactivos de activación y copulación y las características estructurales finales presentes en el compuesto final preparado. De acuerdo con estos procedimientos pueden prepararse los compuestos siguientes. El propósito de dichos compuestos es ilustrar la invención adicionalmente con mayor detalle y, por lo tanto, los compuestos no restringen el alcance de la invención de cualquier modo.
Preparaciones farmacéuticas Los compuestos de la invención pueden ser llevados a formas adecuadas para la administración mediante procesos usuales, usando substancias auxiliares tales como materiales excipientes líquidos o sólidos. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse entéricamente, oralmente, parenteralmente (intramuscularmente o intravenosamente), rectalmente o localmente (tópicamente). Pueden ser administradas en la forma de soluciones, polvos, tabletas, cápsulas (incluyendo microcápsulas), ungüentos (cremas o geles) o supositorios. Excipientes adecuados para tales formulaciones son los rellenos y diluyentes líquidos o sólidos, solventes, emulsionantes, lubricantes, saborizantes, colorantes y/o sustancias reguladoras de pH farmacéuticamente usuales. Sustancias auxiliares frecuentemente usadas que pueden mencionarse son carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, lactoproteína, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado de pescado, aceite de girasol, maní o ajonjolí, polietilenglicol y solventes tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes mono- y polihídricos tal como glicerol. Los compuestos de la presente invención son administrados generalmente como composiciones farmacéuticas que son modalidades importantes y nuevas de la invención debido a la presencia de los compuestos, más particularmente los compuestos específicos descritos en la presente. Tipos de composiciones farmacéuticas que pueden usarse incluyen, pero no están limitados a, tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, supositorios, suspensiones y otros tipos descritos en la presente o aparentes para un experto en la técnica a partir de la especificación y el conocimiento general de la técnica. En modalidades de la invención, se provee un empaque o equipo farmacéutico que comprende uno o más contenedores llenados con uno o más de los ingredientes de una composición farmacéutica de la invención. Con tal contenedor (tales contenedores) pueden estar asociados varios materiales escritos, tales como instrucciones de uso o una nota en la forma exigida por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, nota que refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, el uso o la venta para la administración humana o veterinaria.
Métodos farmacológicos Afinidad in vitro por receptores canabinoides CBi La afinidad de los compuestos de la invención por receptores canabinoides CB-i puede determinarse utilizando preparaciones de la membrana de células de ovario del hámster chino (CHO) en las cuales se encuentra el receptor cannabinoide CB-i humano transfectado establemente, conjuntamente con [3H]CP-55,940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de membrana celular recientemente preparada con el [3H]-ligando, con o sin el agregado de compuestos de la invención, se realiza la separación del ligando libre o del ligando ligado mediante la filtración por filtros de fibra de vidrio. La radioactividad sobre el filtro se mide mediante conteo de centelleo líquido.
Antagonismo in vitro del receptor cannabinoide CB-^ El antagonismo in vitro del receptor CB-i puede ser evaluado con el receptor CBi humano clonado en células de ovario del hámster chino (CHO). Células CHO se cultivan en un medio de cultivo de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM), suplementado con 10% de suero de ternero fetal inactivado por calor. El medio es aspirado y reemplazado por DMEM sin suero de ternero fetal, pero conteniendo ácido [3H]-araquidónico, e incubado durante la noche en una estufa de cultivo celular (5% CO2/95% aire; 37°C; atmósfera saturada con agua). Durante este período el ácido [3H]-araquidónico es incorporado en los fosfolípidos de la membrana. El día del ensayo, el medio se aspira y las células se lavan tres veces usando 0.5 mL de DMEM que contiene 0.2% de albúmina de suero bovino (BSA). La estimulación del receptor CB-i mediante WIN 55.212-2 lleva a la activación de la PLA2, seguido por la liberación de ácido [3H]-araquidónico en el medio. Esta liberación inducida por WIN 55.212-2 es antagonizada mediante antagonistas del receptor CB-i en dependencia de su concentración.
Antagonismo in vivo del receptor cannabinoide CB-i El antagonismo in vivo de CBi puede ser evaluado con el ensayo de hipotensión en ratas inducido por CP-55.940. Ratas macho con tensión normal (225-300 g; Harían, Horst, Países Bajos) son anestesiadas con pentobarbital (80 mg/kg ip). Se mide la presión sanguínea, vía una cánula insertada en la arteria carótida izquierda, mediante un transductor de presión Spectramed DTX-plus (Spectramed B.V., Bilthoven, Países Bajos). Después de la amplificación mediante un amplificador Carrier Nihon Kohden (tipo AP-621 G; Nihon Kohden B.V., Amsterdam, Países Bajos), la señal de la presión sanguínea es registrada en una computadora personal (Compaq Deskpro 386s), mediante un programa de adquisición de datos Po-Ne-Mah (Po-Ne-Mah Inc., Storrs, USA). La frecuencia cardiaca se deriva de la señal de presión pulsátil. Todos los compuestos se administran oralmente en la forma de una microsuspensión en metilcelulosa al 1 %, 30 minutos antes de la inducción de la anestesia, es decir 60 minutos antes de la administración del agonista del receptor CB-i CP-55.940. El volumen de inyección es 10 ml/kg. Después de la estabilización hemodinámica, se administra el agonista del receptor CB-i CP-55.940 (0.1 mg/kg i.v.) y se establece el efecto hipotensor. (Wagner, J. A.; Jarai, Z.; Batkai, S.; Kunos, G. Hemodynamic effects of cannabinoids: coronary and cerebral vasodilation mediated by cannabinoid CB-i receptors. Eur. J. Pharmacol. 2001 , 423, 203-210). Pueden obtenerse sales farmacéuticamente aceptables usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, o con un ácido orgánico.
Dosis La afinidad de los compuestos de la invención por receptores canabinoides se determinó según lo descrito precedentemente. A partir de la afinidad de ligadura medida para un compuesto dado de fórmula (I), es posible estimar una dosis efectiva mínima teórica. A una concentración del compuesto igual al doble del valor Ki medido, probablemente el 100% de los receptores cannabinoide estará ocupado por el compuesto. La conversión de esta concentración a mg de compuesto por kg de peso corporal del paciente proporciona una dosis efectiva mínima teórica, asumiendo una biodisponibilidad ideal. Consideraciones farmacocinéticas, farmacodinámicas y otras consideraciones pueden cambiar la dosis realmente administrada a un valor mayor o menor. La dosis convenientemente administrada es 0.001 -1000 mg/kg, preferentemente 0.1-100 mg/kg de peso corporal del paciente.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Síntesis de compuestos específicos Compuestos 1-4 Parte A A una solución agitada de 4-cloroanilina (15.68 gramos, 0.123 mol) en hielo (30 mi) y ácido clorhídrico concentrado (30 mi) se agrega lentamente una solución de NaNO2 (9.0 gramos, 0.13 mol) en agua (16 mi) y la solución resultante se agita durante una hora a 0-5°C y se agrega subsecuentemente a una mezcla fría de NaOAc (32 gramos, 0.39 mol), etanol (520 mi) y 2-cloro-3-oxobutanoato de etilo (16.6 mi, 0.12 mol). Después de agitar la mezcla resultante durante 1 hora, el precipitado formado se recolecta por filtración, se lava con etanol y se seca in vacuo para proporcionar 2-cloro[(4-clorofenil)hidrazono]acetato de etilo (22.99 gramos, rendimiento 73%). Punto de fusión: 147.5-149.5°C. 1 H-RMN (200 MHz, CDCI3): 51.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.16 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.30 (br d, J = 8 Hz, 2H), 8.31 (br s, 1 H).
Parte B A una solución en ebullición agitada de 2-cloro[(4-clorofenil)hidrazono]acetato de etilo (22.95 gramos, 0.088 mol) y estireno (30.3 mi, 0.264 mol) en benceno (140 mi) se agrega trietilamina (34.3 mi, 0.247 mol) y la solución resultante se calienta a temperatura de reflujo durante 1 hora. La solución resultante se enfría a temperatura ambiente y el precipitado formado se separa mediante filtración y se lava con tolueno. El filtrado se concentra in vacuo y se purifica mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano) para proporcionar 1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-3-carboxilato de etilo (27.2 gramos, rendimiento 94%) en la forma de un jarabe que solidifica lentamente con reposo. 1H-RMN(200 MHz, CDCI3): d 1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.06 (dd, J = 18 y 7 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 18 y 13 Hz, 1 H), 4.33 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.38 (dd, J = 13 y 7 Hz, 1 H), 7.02 (br d, J = 8 Hz, 2H), 7.08-7.40 (m, 7H).
Parte C A una suspensión agitada de 1-(4-cIorofenil)-5-fenil-4,5-dih¡dro-(1 H)-pirazol-3-carboxilato de etilo (23.0 gramos, 0.07 mol) en metanol (200 mi) se agrega agua (15 mi) y NaOH concentrado (10 mi) y la solución resultante se calienta a temperatura de reflujo durante 2 horas. El metanol se separa parcialmente mediante evaporación y el residuo se disuelve en una mezcla de agua y acetato de etilo. Sucesivamente se agregan hielo, HCl concentrado (20 mi) y acetato de etilo, la capa de acetato de etilo se recolecta, se seca sobre MgSO4 se filtra y se concentra in vacuo. El residuo resultante se lava con éter dietílico (100 mi) y éter diisopropílico respectivamente, para proporcionar ácido 1 -(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-3-carboxílico (16.46 gramos, rendimiento 78%). Punto de fusión: 177-179°C.
Parte D A una suspensión agitada de ácido 1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-3-carboxílico (1.50 gramos, 5 mmol) en acetonitrilo anhidro (40 mi) se agregan sucesivamente N-diisopropiletilamina (DI PEA) (1.92 mi, 11 mmol), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-iI-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) (2.08 g, 5.5 mmol) y 1-aminopiperidina (0.59 mi, 5.5 mmol) y la mezcla resultante se hace reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas en una atmósfera de N2. La mezcla se concentra y se agrega a una mezcla de acetato de etilo y NaHCO3 acuoso. La capa de acetato de etilo se recolecta, se seca sobre MgSO , se filtra y se concentra in vacuo. El residuo resultante se recristaliza de acetonitrilo para proporcionar N-(piperidin-1 -il)-1 -(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-3-carboxamida (compuesto 1 ), 1.34 gramos, rendimiento 70%). Punto de fusión: 189-192°C.
De un modo análogo se prepararon los compuestos de fórmula numerados más abajo, los compuestos 2, 3 y 4: COMPUESTO 2 N-(piperidin-1-M)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofen¡p-4,5-dihidro-(1H)- pirazol-3-carboxamida. Punto de fusión: 185-187°C COMPUESTO 3 N-(piperidin-1-il)-1-(2,4-diclorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3- carboxamida. Punto de fusión: 163-165°C COMPUESTO 4 N-(ciclohexil)-1-(2,4-diclorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3- carboxamida. Punto de fusión: 160-163.5°C Compuesto 4 0 COMPUESTOS 5 Y 6 Parte A Una suspensión agitada de NH4CI (2.68 g, 0.05 mol) en tolueno (25 mi) se enfría a 0°C en una atmósfera de N2. Se agrega lentamente una solución de Me3AI en tolueno (25 mi de una solución 2 M) y la mezcla se deja adquirir la temperatura ambiente. Se agrega lentamente una solución de 1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-3-carboxilato de etilo (3.29 gramos, 10 mmol) en tolueno (25 mi) y la mezcla de reacción se agita a 80°C durante 16 horas. Después de enfriar a 0°C, se agrega lentamente metanol y se separa el precipitado formado mediante filtración. El filtrado se concentra y el residuo se disuelve en una mezcla de diclorometano y metanol. El precipitado formado se separa mediante filtración. El filtrado se concentra y el residuo remanente se cristaliza a partir de diclorometano para proporcionar 1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-3-carboxamidina.HCI (2.70 g, rendimiento 73%). 1 H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): d 3.08 (dd, J = 18 y 7 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J = 18 y 13 Hz, 1 H), 5.84 (dd, J = 13 y 7 Hz, 1 H), 7.15-7.46 (m, 9H), 8.85 (br s, 2H), 9.00 (br s, 2H). En forma análoga se preparó 1-(2,4-diclorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-3-carboxamidina.HCI. 1 H-RMN (200 MHz, DMSO-d6 con el agregado de algo de ácido trifluoroacético): d 3.32 (dd, J = 18 y 7 Hz, 1 H), 3.82 (dd, J = 18 y 13 Hz, 1 H), 6.08 (dd, J = 13 y 7 Hz, 1 H), 7.13-7.31 (m, 6H), 7.42 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.95 (br s, 2H), 9.05 (br s, 2H).
Parte B A una solución agitada de 1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-3-carboxamidina.HCI (1.87 gramos, 5 mmol) y cloruro de 4-fluorofenilsulfonilo (0.97 g, 5 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 mi) se agrega trietilamina (2.1 mi, 15 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la concentración in vacuo, el residuo se disuelve en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se recolecta, se seca sobre MgSO , se filtra y se concentra in vacuo. La mezcla resultante se recristaliza de éter metil-t-butílico para proporcionar N-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-3-carboxamidina (1.22 gramos, rendimiento 54%). Punto de fusión: 200-203.5°C.
Compues o De un modo análogo se preparó el compuesto 6: COMPUESTO 6 N-r(4-fluorofenil)sulfonin-1-(2,4-diclorofen¡n-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)- pirazol-3-carboxamidina. Punto de fusión: 167-169.5°C COMPUESTOS 7-9 Parte A A una solución agitada de ácido 1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-3-carboxílico (3.01 gramos, 10 mmol) en tolueno (30 mi) se agrega cloruro de tionilo (SOCl2) (2.9 mi, 40 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 80°C durante 1 hora. Después de una concentración fuerte in vacuo, el residuo se disuelve en acetonitrilo anhidro (50 mi) para proporcionar la solución A. A una solución agitada de 4-clorofenilsulfonamida (1.92 gramos, 10 mmol) en acetonitrilo (50 mi) se agrega NaOH concentrado (1.3 mi, 25 mmol). A la mezcla resultante se agrega lentamente la solución A. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregan ácido clorhídrico (50 mi de una solución 1 N) y agua (50 mi). El precipitado se recolecta mediante filtración, se lava con agua, se disuelve en diclorometano, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra in vacuo. El residuo resultante se recristaliza a partir de etanol para proporcionar N-[(4-clorofenil)sulfonil]-1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-3-carboxamida (4.25 gramos, rendimiento 79%). Punto de fusión: 226-229°C. En forma análoga se prepararon N-[(4-clorofenil)sulfonil]-1-(2,4-diclorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-3-carboxamida (punto de fusión: 178-181 °C) y N-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1 -(2,4-diclorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamida (punto de fusión: 175-177°C).
Parte B Una mezcla agitada de N-[(4-clorofenil)sulfonil]-1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-3-carboxamida (2.36 gramos, 5 mmol), PCI5 (1.15 g, 5.5 mmol) y clorobenceno (50 mi) se calienta durante 90 minutos a 140°C. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, el residuo se disuelve en diclorometano y se agregan sucesivamente metilamina.HCI (0.34 g, 5 mmol) y DIPEA (1.74 mi, 10 mmol). La mezcla resultante se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, se lava dos veces con agua, se seca sobre MgSO , se filtra y se concentra in vacuo. El residuo resultante se purifica adicionalmente mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano/acetona = 99/1 (v/v)), seguido por cristalización a partir de éter diisopropílico para proporcionar N-[(4-clorofenil)sulfonil]-N'-metil-1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-3-carboxamidina (0.36 gramos, rendimiento 15%). Punto de fusión: 134-144°C. Rf (gel de sílice, éter dietílico = 0.4).
De un modo análogo se prepararon los compuestos de fórmula (I) enumerados más abajo: COMPUESTO 8 N-r(4-clorofenil)sulfonin-N'-metil-1-(2,4-diclorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro- (1H)-pirazol-3-carboxamidina. Punto de fusión: 128-130.5°C. Rf (gel de sílice, éter dietílico = 0.4) COMPUESTO 9 N-l^-trifluorometinfenillsulfonil N'-metil-l-í? -diclorofenin-d-fenil-^S-dihidro-(1H)-pirazol-3-carboxamidina. Punto de fusión: 157-159°C. Rf (gel de sílice, éter dietílico = 0.5) COMPUESTOS 10 Y 11 Parte A A una solución agitada de ácido 1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-3-carboxíIico (3.01 gramos, 10 mmol) en tolueno (30 mi) se agrega cloruro de tionilo (SOCI2) (2.9 mi, 40 mmol) y la mezcla resultante se calienta a 80°C durante 1 hora. Después de una concentración fuerte in vacuo, el residuo se disuelve en acetonitrilo anhidro (50 mi) para proporcionar la solución B. A una solución agitada enfriada con hielo de piperidín-1-sulfonamida (3.28 gramos, 20 mmol) en acetonitrilo anhidro (50 mi) se agrega NaH (dispersión al 60%, 0.80 g, 20 mmol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. A la suspensión resultante se agrega lentamente la solución B. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentra subsecuentemente in vacuo. Al residuo se agregan ácido clorhídrico (solución 1 N) y diclorometano). La capa de diclorometano se recolecta, se lava con agua, se seca sobre MgS0 l se filtra y se concentra in vacuo. El residuo resultante se recristaliza a partir de etanol para proporcionar N-[(piperin-1-il)sulfonil]-1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-3-carboxamida (3.68 gramos, rendimiento 82%). Punto de fusión: 239.5-241.5°C). En forma análoga se preparó N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-1 -(2,4-diclorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-3-carboxam¡da. Punto de fusión: 176-179°C.
Parte B Una mezcla agitada de N-[(piperidin-1-il)sulfoniI]-1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-3-carboxamida (2.23 gramos, 5 mmol), PCI5 (1.15 g, 5.5 mmol) y clorobenceno (50 mi) se calienta durante 90 minutos a 140°C. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, seguido por concentración in vacuo, el residuo se disuelve en diclorometano y se agregan sucesivamente metilamina.HCl (0.34 g, 5 mmol) y DIPEA (1.74 mi, 10 mmol). La mezcla resultante se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se lava dos veces con agua, se seca sobre MgSO , se filtra y se concentra in vacuo. El residuo resultante se purifica adicionalmente mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, diclorometano), seguido por cristalización de éter diisopropílico para proporcionar N-[(piperidin-1-il)sulfonil]-N'-metil-1-(4-clorofenil)-5-fenil-4,5-dihidro-(1 H)-pirazol-3-carboxamidina (1.12 gramos, rendimiento 49%). Punto de fusión: 141-144°C. Rf (gel de sílice, éter dietílico = 0.2).
De un modo análogo se ha preparado el compuesto de fórmula I) mencionado más abajo: COMPUESTO 11 N-f(morfolin-4-ipsulfonill-N'-metil-1-(2,4-diclorofenip-5-fenil-4,5-dihidro- (1H)-pirazol-3-carboxamidina. Punto de fusión: 161-165°C. Rf (gel de sílice, diclorometano/acetona = 98/2 (v/v) = 0.15) EJEMPLO 2 Formulaciones usadas en estudios animales Para administración oral (p.o.): A la cantidad deseada (0.5-5 mg) del compuesto 3 sólido en un tubo de vidrio, se agregaron algunas perlas de vidrio y el sólido se trituró mediante agitación con formación de vórtice durante 2 minutos. Después del agregado de 1 mi de una solución de 1 % de metilcelulosa en agua y 2% (v/v) de Poloxamer 188 (Lutrol F68), el compuesto se suspendió mediante agitación con formación de vórtice durante 10 minutos. El pH se ajustó a 7 con unas pocas gotas de NaOH acuoso (0.1 N). Las partículas remanantes de la suspensión se suspendieron adicionalmente mediante un baño ultrasónico.
Para administración intraperitoneal (i.p.): A la cantidad deseada (0.5-15 mg) del compuesto 3 sólido en un tubo de vidrio, se agregaron algunas perlas de vidrio y el sólido se trituró mediante agitación con formación de vórtice durante 2 minutos. Después del agregado de 1 mi de una solución de 1 % de metilcelulosa y 5% de manitol en agua, el compuesto se suspendió mediante agitación con formación de vórtice durante 10 minutos. Finalmente el pH se ajustó a 7.
EJEMPLO 3 Resultados farmacológicos Los datos in vitro de afinidad y funcionales del receptor cannabinoide obtenidos de acuerdo con los protocolos arriba mencionados se muestran en el siguiente cuadro.
CUADRO 1 Datos farmacológicos

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Compuestos de la fórmula general (I) , • (o ; donde: - Ri y R2 representan independientemente fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden estar sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo formado por alquilo de C-?-3 o alcoxi de C-t-3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o R-i y/o R2 representan naftilo, - X representa uno de los subgrupos (i) o (ii), donde - R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-3 ramificado o lineal, - R representa un grupo alquilo de C?-8 o cicloalquil-C3-8- alquilo-C-?-2 ramificado o lineal, alcoxi de C?-3 ramificado o lineal, cicloalquilo de C3.8, bicicloalquilo de C5-10, tricicloalquilo de Cß-io. grupos que pueden contener uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y grupos que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo o 1-3 átomos de flúor, o R4 representa un grupo fenoxi, bencilo, fenetilo o fenilpropilo, opcionalmente sustituido sobre su anillo fenilo con 1-3 sustituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba mencionado, o R4 representa un grupo piridilo o tienilo, o R representa un grupo NR5RT donde R5 y RT - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos -forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) y grupo heterocíclico que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C?-3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, o R3 y R4 - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) y grupo heterocíclico que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C?-3 ramificado o lineal, fenilo, amino, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, -R7 representa un grupo bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden estar sustituidos sobre su anillo aromático con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado, que pueden ser iguales o diferentes, o R representa alquilo de C?-8 ramificado o lineal, alquenilo de C3- 8, cicloalquilo de C3-?o, bicicloalquilo de C5-?o, tricicloalquilo de C6-10 o cicloalquenilo de C5-8 o R7 representa naftilo o R7 representa un grupo amino o R7 representa un grupo dialquilamino de C?-8, un grupo monoalquilamino de C?-8 o un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y grupo heterocíclico que puede contener un heteroátomo del grupo (O, S) y que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C?-3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, - R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?_3 ramificado o lineal, - Rg representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-8 ramificado o lineal, cicloalquilo de C3-8 o heteroalquilo de C2-?0, grupos que pueden estar sustituidos con un grupo ceto, grupo trifluorometilo o un átomo de flúor, o R9 representa un grupo amino, hidroxi, fenoxi o benciloxi o Rg representa un grupo alcoxi de C1-8 ramificado o lineal, que puede estar sustituido con un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo o un átomo de flúor, o Rg representa un grupo fenilo, bencilo, piridilo, tienilo, piridilmetilo o fenetilo donde los anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1 , 2 ó 3 de los sustituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado, o Rg representa un grupo NR10 11 con la condición de que R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y donde R-io y Rn son iguales o diferentes y representan alquilo de C1-4 o trifluoroalquilo de C2-4 o R-?0 y Rn -conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados - forman una porción heterocíclica saturada o no saturado que tiene 4 a 8 átomos anulares, porción heterocíclica que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) y la porción heterocíclica saturada o no saturada puede estar sustituida con un grupo alquilo de C?-2 o Re y Rg - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados - forman una porción heterocíclica, monocíclica o bicíclica, saturada o no saturada que tiene 4 a 10 átomos anulares, porción heterocíclica que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) o un grupo ceto o un grupo -SO2-, porción que puede estar sustituida con un grupo alquilo de C?_2, hidroxi, fenilo, metilamino, dimetilamino, acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidro-1 H-azepinilo, y todos los estereoisómeros, como así también las sales y profármacos de los mismos, que son derivados de los compuestos que tienen la fórmula (I) en donde un grupo está presente el cual se remueve fácilmente después de la administración, seleccionado del grupo que consiste en amidina, enamina, una base de Mannich, un derivado de hidroxil-metileno, un derivado de O-(aciIoximetilencarbamato), carbamato, o enaminona.
2.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados por la fórmula general (I) (0 donde - Ri y R2 representan independientemente fenilo, grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes Y, que pueden ser iguales o diferentes, del grupo formado por alquilo de C?-3 o alcoxi de C1-3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o R-i y/o R2 representan naftilo, tienilo o piridilo, - X representa uno de los subgrupos (i) o (ii), donde - R3 representa un átomo de hidrógeno, - R representa un grupo alquilo de C?-8 ramificado o lineal, alcoxi de C1-8 ramificado o lineal o cicloalquilo de C3-8, grupos que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxi, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo o 1-3 átomos de flúor, o R4 representa un grupo fenoxi, piridilo o tienilo, o R representa un grupo NR5R6 donde R5 y R6 - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) o R3 y R4 - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos heteroátomos del grupo (O, N, S) y que puede estar sustituido con un grupo metilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, - R representa un grupo fenilo, grupo fenilo que puede estar sustituido sobre su anillo aromático con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado, que pueden ser iguales o diferentes, o R7 representa alquilo de C-?-8 ramificado o lineal, cicloalquilo de C3-10 o bicicloalquilo de C5-?0, o R7 representa naftilo o R7 representa un grupo amino o R7 representa un grupo dialquilamino de C?-8, un grupo monoalquilamino de C?-8 o un grupo heterocíclíco, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y grupo heterocíclico que puede contener un heteroátomo del grupo (O, S) y grupo heterocíclico que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C1-3 ramificado o lineal o hidroxi, - R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-3 ramificado o lineal, - R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-8 ramificado o lineal o cicloalquilo de C3-8, grupos que pueden estar sustituidos con un grupo trifluorometilo o un átomo de flúor, o Rg representa un grupo amino, hidroxi, fenoxi o benciloxi o R9 representa un grupo alcoxi de C?_8 ramificado o lineal, o Rg representa un grupo fenilo donde el anillo aromático puede estar sustituido con 1 , 2 ó 3 de los sustituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado, o Rg representa un grupo NR10R11 con la condición de que R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y donde R10 y Rn son iguales o diferentes y representan alquilo de C1-4 o trifluoroalquilo de C2- o R10 y R-11 - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados - forman una porción heterocíclica saturada o no saturada que tiene 4 a 8 átomos anulares, porción heterocíclica que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) o R8 y Rg - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados - forman una porción heterocíclica, monocíclica o bicíclica, saturada o no saturada que tiene 4 a 10 átomos anulares, porción heterocíclíca que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) o un grupo ceto o un grupo -SO2-, y todos los estereoisómeros, como así también las sales y profármacos de los mismos, que son derivados de los compuestos que tienen la fórmula (I) en donde un grupo está presente el cual se remueve fácilmente después de la administración, seleccionado del grupo que consiste en amidina, enamina, una base de Mannich, un derivado de hidroxil-metileno, un derivado de O-(acíloximetilencarbamato), carbamato, o enaminona.
3.- Composiciones farmacéuticas que comprenden, además de un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o al menos una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo una cantidad farmacológicamente activa de al menos un compuesto de una de las reivindicaciones 1-2, o una sal del mismo.
4.- Compuestos de la fórmula general (X), tautómeros de los mismos y sales de los mismos donde R-i y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1 , siendo tales compuestos útiles en la síntesis de compuestos de fórmula general (I).
5.- Compuestos de la fórmula general (XI) donde R-i, R2 y R7 tienen los significados dados en la reivindicación 1 , siendo tales compuestos útiles en la síntesis de compuestos de fórmula general (I).
6.- Compuestos de la fórmula general (XII) . ' ( «) donde R-i, R2 y R7 tienen los significados dados en la reivindicación 1 y donde Z representa un átomo de Cl o Br, siendo tales compuestos útiles en la síntesis de compuestos de fórmula general (I).
7.- Uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos que implican neurotransmisión cannabinoide, tales como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, en particular obesidad juvenil y obesidad inducida por fármacos, adicción, trastornos de control de impulsos, apetencia, dependencia de fármacos y trastornos neurológicos tales como trastornos neurodegenerativos, demencia, distonía, espasticidad muscular, temblor, epilepsia, esclerosis múltiple, daño traumático del cerebro, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneocerebral, síncope, daño de la columna vertebral, trastornos neuroinfiamatorios, esclerosis en placa, encefalitis viral, trastornos relacionados con desmielinización, como así también para el tratamiento de trastornos dolorosos, incluyendo trastornos con dolor neuropático, y otras enfermedades que implican neurotransmisión cannabinoide, incluyendo el tratamiento de choque séptico, glaucoma, cáncer, diabetes, vómito, náusea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, cirrosis del hígado y trastornos sexuales.
8.- Un método para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos que implican neurotransmisión cannabinoide CBT tales como psicosis, ansiedad, depresión, déficit de atención, trastornos de memoria, trastornos cognitivos, trastornos del apetito, obesidad, adicción, trastornos de control de impulsos, dependencia de fármacos y trastornos neurológicos tales como demencia, distonía, espasticidad muscular, temblor, epilepsia, esclerosis múltiple, daño traumático del cerebro, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplejía cerebral, trauma craneocerebral, como así también para el tratamiento de trastornos con dolor neuropático, y otras enfermedades que implican neurotransmisión cannabinoide, incluyendo glaucoma, cáncer, vómito, náusea, asma, enfermedades respiratorias, trastornos gastrointestinales, úlceras gástricas, diarrea, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, cirrosis del hígado y trastornos sexuales, caracterizado porque se usa un compuesto de fórmula (I) donde: - Ri y R2 representan independientemente fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden estar sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes Y, que pueden ser ¡guales o diferentes, del grupo formado por alquilo de C-?-3 o alcoxi de C?-3, fenilo, hidroxi, cloro, bromo, fluoro, yodo, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, metiisulfonilo, carboxilo, trifluorometilsulfonilo, ciano, carbamoilo, sulfamoilo y acetilo, o Ri y/o R2 representan naftilo, - X representa uno de los subgrupos (i) o (ii), donde - R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-3 ramificado o lineal, - R4 representa un grupo alquilo de C1-8 o cicloalquiI-C3-8-alquilo-C?-2 ramificado o lineal, alcoxi de C?-8 ramificado o lineal, cicloalquilo de C3-8> bicicloalquilo de C5-10, tricicloalquilo de C6-?o, grupos que pueden contener uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y grupos que pueden estar sustituidos con un grupo hidroxí, 1-3 grupos metilo, un grupo etilo o 1-3 átomos de flúor, o R representa un grupo fenilo, fenoxi, bencilo, fenetilo o fenilpropilo, opcionalmente sustituido sobre su anillo fenilo con 1-3 sustituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba mencionado, o R4 representa un grupo piridilo o tienilo, o R4 representa un grupo NR5R6 donde R5 y RT - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos -forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y grupo heterocíclico que puede estar sustituido con un grupo alquilo de d-3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, o R3 y R4 - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos - forman un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos del grupo (O, N, S) y grupo heterocíclico que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C1-3 ramificado o lineal, fenilo, amino, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, -R representa un grupo bencilo, fenilo, tienilo o piridilo, grupos que pueden estar sustituidos sobre su anillo aromático con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado, que pueden ser iguales o diferentes, o R7 representa alquilo de C-i-s ramificado o lineal, alquenilo de C3- s, cicloalquilo de C3-10, bicicloalquilo de C5-?0, tricicloalquilo de C6-?o o cicloalquenilo de C5-8 o R7 representa naftilo o R7 representa un grupo amino o R7 representa un grupo dialquilamino de C -8, un grupo monoalquilamino de C?-8 o un grupo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado o no saturado que tiene 4 a 10 átomos anulares, grupo heterocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y grupo heterocíclico que puede contener un heteroátomo del grupo (O, S) y grupo heterocíclico que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C?-3 ramificado o lineal, fenilo, hidroxi o trifluorometilo o un átomo de flúor, - R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-]-3 ramificado o lineal, - Rg representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-?-8 ramificado o lineal, cicloalquilo de C3-8 o heteroalquilo de C2-?0, grupos que pueden estar sustituidos con un grupo ceto, grupo trifluorometilo o un átomo de flúor, o Rg representa un grupo amino, hidroxi, fenoxí o benciloxi o R9 representa un grupo alcoxi de C?-8 ramificado o lineal, que puede estar sustituido con un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo o un átomo de flúor, o Rg representa un grupo fenilo, bencilo, piridilo, tienilo, piridilmetilo o fenetilo donde los anillos aromáticos pueden estar sustituidos con 1 , 2 ó 3 de los sustituyentes Y, donde Y tiene el significado arriba indicado, o Rg representa un grupo NR10Rn con la condición de que R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y donde R-io y R-n son iguales o diferentes y representan alquilo de C-?-4 o trifluoroalquilo de C2-4 o R 0 y Rn -conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados - forman una porción heterocíclica saturada o no saturada que tiene 4 a 8 átomos anulares, porción heterocíclica que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) y porción heterocíclica saturada o no saturada que puede estar sustituida con un grupo alquilo de C1-2 o R8 y R9 - conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados - forman una porción heterocíclica, monocíclica o bicíclica, saturada o no saturada que tiene 4 a 10 átomos anulares, porción heterocíclica que contiene uno o dos átomos del grupo (O, N, S) o un grupo ceto o un grupo -SO2-, porción que puede estar sustituida con un grupo alquilo de C?-2, hidroxi, fenilo, metilamino, dimetilamino, acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o hexahidro-1 H-azepinilo, y tautómeros, estereoisómeros, profármacos y sales del mismo, que son derivados de los compuestos que tienen la fórmula (I) en donde un grupo está presente el cual se remueve fácilmente después de la administración, seleccionado del grupo que consiste en amidina, enamina, una base de Mannich, un derivado de hidroxil-metileno, un derivado de O-(aciloximetilencarbamato), carbamato, o enaminona.
9.- Uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde dichos trastornos son trastornos de alimentación, en particular obesidad, obesidad juvenil y obesidad inducida por fármacos.
10.- Uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de alimentación, en particular obesidad, obesidad juvenil y obesidad inducida por fármacos, en donde dicha composición farmacéutica también contiene al menos un inhibidor de lipasa.
11.- Uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde dicho inhibidor de lipasa es orlistat o lipstatina.
MXPA06008593A 2004-01-30 2005-01-27 Derivados 1,3,5-trisustituidos de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonista del receptor canabinoide 1. MXPA06008593A (es)

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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200533657A (en) * 2004-02-17 2005-10-16 Esteve Labor Dr Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1749820A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
US7829581B2 (en) 2005-07-15 2010-11-09 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Prodrugs of pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
WO2007009699A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A Use of substituted pyrazoline compounds and their derivatives for the treatment of cannabinoid system-associated diseases
ES2330992B1 (es) * 2005-07-15 2010-07-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos de pirazolina heterociclilsustituidos, su preparacion y uso como medicamentos.
EP1743642A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of substituted pyrazoline compounds and their derivatives for the treatment of cannabinoid system-associated diseases
ES2337005B1 (es) * 2005-07-15 2011-01-10 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos de pirazolina azepan o azocansustituidos, su preparacion ysu uso como medicamentos.
EP1849784A1 (en) * 2006-04-26 2007-10-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Indoline-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1743890A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments
WO2007009705A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. (rac)-n-piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydr0-1h-pyrazole-3-carboxamide hydrates
EP1745783A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-24 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
ES2327379B1 (es) * 2005-07-15 2010-05-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos de pirazolina indolinsustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
ES2348374B1 (es) * 2005-07-15 2011-08-02 Laboratorios Del Dr Esteve, S.A. Formulaciones farmaceuticas orales que comprenden compuestos de pirazolina sustituidos.
EP1743888A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Carbonyl substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as CB1 receptor modulators
ES2326461B1 (es) * 2005-07-15 2010-04-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Polimorfo de n-priperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-dicloforenil)-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida y su uso como modulador de receptores de cannabinoides.
WO2007009698A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A Combination of pyrazoline type cannabinoid receptor antagonist and statin
EP1849776A1 (en) * 2006-04-26 2007-10-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Azepane- or Azocane-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1749819A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. (rac)-N-piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamide hydrates
WO2007009682A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Oral pharmaceutical formulations comprising substituted pyrazoline compounds
EP1757588A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Polymorph of N-Piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamide and its use as a cannabinoid receptor modulator
EP1743892A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1910302A1 (en) * 2005-07-15 2008-04-16 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Carbonyl substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as cb1 receptor modulators
EP1745781A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-24 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of pyrazoline type cannabinoid receptor antagonist and statin
WO2007017124A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Amorphous phase of a substituted pyrazoline, its preparation and use as medicament
EP1757589A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Amorphous phase of a substituted pyrazoline, its preparation and use as medicament
EP1911747A1 (en) 2006-10-11 2008-04-16 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Sulfonamide substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as CB1 modulators
EP1946778A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-23 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Active substance combination for the treatment of diabetes
EP1946777A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-23 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline for preventing weight gain
EP1944295A1 (en) * 2007-01-15 2008-07-16 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Non-racemic mixtures of (R)-N-piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamide and (S)-N-piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamide
ES2328653B1 (es) * 2007-01-15 2010-05-28 Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. Combinacion de sustancias activas para el tratamiento de la diabetes.
ES2330071B1 (es) * 2007-01-15 2010-07-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de sustancias activas.
EP1946779A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-23 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Combination of substituted pyrazolines and agent for treating dyslipidemia
EP1947089A1 (en) * 2007-01-18 2008-07-23 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. A-polymorph of a substituted pyrazoline, its preparation and use as medicaments
US8410135B2 (en) 2007-06-15 2013-04-02 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5 dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators
EA201070019A1 (ru) * 2007-06-15 2010-06-30 Солвей Фармасьютикалс Б.В. 4,5-дигидро-(1н)-пиразольные производные как модуляторы каннабиноидных св-рецепторов
WO2009037244A2 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Solvay Pharmaceuticals B.V. 5-aryl-4,5-dihydro-(1h)-pyrazoles as cannabinoid cb1 receptor agonists
EP2042175A1 (en) * 2007-09-21 2009-04-01 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Dose regimens of CB1-Receptor ligands in the treatment of obesity
TW200948798A (en) * 2008-04-23 2009-12-01 Solvay Pharm Bv (5R)-1, 5-diaryl-4, 5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamidine derivatives having CB1-antagonistic activity
CA2889697C (en) 2012-11-13 2023-03-14 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
US11155521B2 (en) 2012-11-13 2021-10-26 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
WO2014208939A1 (en) * 2013-06-28 2014-12-31 Hanmi Pharm. Co., Ltd. 1,5-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrazole-3-carboxamidine derivatives as cannabinoid cb1 receptor antagonist, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
CA2948349C (en) * 2014-05-09 2023-03-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrazole derivatives and their use as cannabinoid receptor mediators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06500333A (ja) * 1990-01-09 1994-01-13 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺節足動物性のピラゾリン類、ピラゾリジン類およびヒドラジン類
WO1993018038A1 (en) * 1992-03-02 1993-09-16 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal amides
RU2245878C2 (ru) * 2000-03-23 2005-02-10 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Производные 4,5-дигидро-1н-пиразола, обладающие cb1-антагонистической активностью
PL363751A1 (en) * 2001-03-22 2004-11-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
RU2299199C2 (ru) * 2001-09-21 2007-05-20 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Новые производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, имеющие cb1-антагонистическую активность
CN1529595A (zh) * 2001-09-21 2004-09-15 ������ҩ�����޹�˾ 具有效cb1-拮抗活性的4,5-2氢-1h-吡唑衍生物

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CA2552940A1 (en) 2005-08-18

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