JP4693787B2 - Ｃｂ１拮抗活性を有する１，３，５−三置換４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体 - Google Patents

Ｃｂ１拮抗活性を有する１，３，５−三置換４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、ＣＢ１アンタゴニストとしての１，３，５−三置換４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、これらの化合物の製造方法、および前記ピラゾール誘導体の合成に有用な新規中間体に関する。本発明はまた、有益な効果を与える医薬品の製造のための本明細書に開示される化合物の使用にも関する。有益な効果は本明細書に開示されるか、若しくは本明細および当該技術分野の一般的知識から当業者に明らかである。本発明はまた、疾患若しくは状態を処置若しくは予防するための医薬品の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。より具体的には、本発明は、本明細書に開示されるか若しくは本明細および当該技術分野の一般的知識から当業者に明らかな疾患若しくは状態の処置のための新たな使用に関する。本発明の態様において、本明細書に開示される特定の化合物を、カンナビノイド受容体が関与するか若しくはそれらの受容体の操作を介して処置し得る障害の処置で有用な医薬品の製造に使用する。
特許文献１に、Ｎ−アリール−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が殺虫剤として記載されているが、しかしカンナビノイド受容体アンタゴニストとしてでない。３，４−ジアリール−４，５−ジヒドロピラゾール−１−カルボキサミジン誘導体はＣＢ１受容体アンタゴニストとして既知である（特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５を参照されたい）。しかしながら、本発明に記述される４，５−ジヒドロピラゾール誘導体は、大きく異なる１，３，５−置換パターンを有し、そして、結果として、全く異なる合成経路を介して製造されなければならない。
第ＷＯ ８８０５０４６号 第ＷＯ ０１７０７００号 第ＷＯ ０２７６９４９号 第ＷＯ ０３２６６４７号 第ＷＯ ０２６６４ ８号
［発明の要約］
カンナビノイド−ＣＢ１受容体の強力かつ選択的な拮抗作用若しくはインバースアゴニズムが、式（Ｉ）の新規１，３，５−三置換４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体、それらの互変異性体およびそれらの塩
Figure 0004693787
［式中、
−Ｒ１およびＲ２は独立にフェニル、チエニル若しくはピリジルを表し、それらの基は、分枝状若しくは直鎖状Ｃ１−３−アルキル若しくはアルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群からの、同一若しくは異なり得る、１、２若しくは３個の置換基Ｙで置換されうるか、または、Ｒ１および／若しくはＲ２はナフチルを表し、
−Ｘは下位基（ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ）（ｉ）若しくは（ｉｉ）の一方を表し、
Figure 0004693787
式中、
−Ｒ３は水素原子または分枝状若しくは直鎖状Ｃ１−３アルキル基を表し、
−Ｒ４は、分枝状若しくは直鎖状Ｃ１−８アルキル若しくはＣ３−８−シクロアルキル−Ｃ１−２−アルキル基、分枝状若しくは直鎖状Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキルを表し、それらの基は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）からの１個若しくはそれ以上のヘテロ原子を含有することができ、また、それらの基はヒドロキシ基、１〜３個のメチル基、１個のエチル基若しくは１〜３個のフルオロ原子で置換されうるか、または、Ｒ４は、それらのフェニル環上で１〜３個の置換基Ｙで場合によっては置換されているフェニル、フェノキシ、ベンジル、フェネチル若しくはフェニルプロピル基を表し、式中、Ｙは前述の意味するところを有するか、または、Ｒ４はピリジル若しくはチエニル基を表すか、または、Ｒ４は基ＮＲ５Ｒ６を表し、式中
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４ないし１０個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を形成し、その複素環基は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）からの１若しくは２個のヘテロ原子を含有し、また、その複素環基は分枝状若しくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基あるいはフルオロ原子で置換されうるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４ないし１０個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を形成し、その複素環基は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）からの１若しくは２個のヘテロ原子を含有し、また、その複素環基は分枝状若しくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、アミノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基あるいはフルオロ原子で置換されることができ、
−Ｒ７はベンジル、フェニル、チエニル若しくはピリジル基を表し、それらの基はそれらの芳香環上で１、２、３若しくは４個の置換基Ｙで置換されることができ、式中、Ｙは同一若しくは異なり得る、上で示されたところの意味するところを有するか、あるいは、Ｒ７は、Ｃ１−８分枝状若しくは直鎖状アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ５−１０ビシクロアルキル、Ｃ６−１０トリシクロアルキルまたはＣ５−８シクロアルケニルを表すか、あるいは、Ｒ-７はナフチルを表すか、あるいは、Ｒ７はアミノ基を表すか、あるいは、Ｒ７はＣ１−８ジアルキルアミノ基、Ｃ１−８モノアルキルアミノ基、または４ないし１０個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を表し、その複素環基は１若しくは２個の窒素原子を含有し、また、その複素環基は群（Ｏ、Ｓ）からの１個のヘテロ原子を含有することができ、また、その複素環基は分枝状若しくは直鎖状Ｃ１−３アルキル、フェニル、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基あるいはフルオロ原子で置換されることができ、
−Ｒ８は水素原子または分枝状若しくは直鎖状Ｃ１−３アルキル基を表し、
−Ｒ９は、水素原子、または分枝状若しくは直鎖状Ｃ１−８アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ-２−１０ヘテロアルキル基を表し、それらの基はケト基、トリフルオロメチル基若しくはフルオロ原子で置換されることができるか、あるいは、Ｒ９は、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシ若しくはベンジルオキシ基を表すか、あるいは、Ｒ９は、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基若しくはフルオロ原子で置換されうる分枝状若しくは直鎖状Ｃ１−８アルコキシ基を表すか、あるいは、Ｒ９はフェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチル若しくはフェネチル基を表し、ここで芳香環は置換基Ｙの１、２若しくは３個で置換されることができ、式中、Ｙは上で示されたところの意味するところを有するか、あるいは、
Ｒ９は基ＮＲ１０Ｒ１１を表すが、但し、Ｒ８が水素原子若しくはメチル基を表し、かつ、式中、Ｒ１０およびＲ１１は同一若しくは異なりかつＣ１−４アルキル若しくはＣ２−４トリフルオロアルキルを表すか、または、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４ないし８個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環部分を形成し、その複素環部分は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）からの１若しくは２個の原子を含有し、その飽和若しくは不飽和複素環部分は、Ｃ１−２アルキル基で置換されうるか、あるいは、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４ないし１０個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環部分を形成し、その複素環部分は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）からの１若しくは２個の原子またはケト基若しくは−ＳＯ２基を含有し、その部分はＣ１−２アルキル、ヒドロキシ、フェニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル若しくはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基で置換されうる］
に存在することが、今や、驚くべきことに見出された。
［発明の詳細な記述］
最低１個のキラリティー中心が式（Ｉ）の化合物中に（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール部分のＣ５位置に）存在する。本発明は、式（Ｉ）を有する化合物のラセミ体、ジアステレオマーの混合物および個々の立体異性体の双方に関する。本発明はまた、式（Ｉ）を有する化合物のＥ異性体、Ｚ異性体およびＥ／Ｚ混合物の双方にも関する。
プロドラッグは、それ自体不活性であるがしかし１種若しくはそれ以上の活性の代謝物に変換される治療的剤である。プロドラッグは、親薬物分子の利用性に対するいくつかの障害を克服するのに使用される薬物分子の生物可逆的（ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ）誘導体である。これらの障害は、限定されるものでないが、溶解性、浸透性、安定性、全身前（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ）代謝およびターゲッティングの制限を挙げることができる（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ、１９９４、ＩＳＢＮ ０−８５１８６−４９４−５、Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ編、ｐ．２１５；Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ、“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１４（３）、２７７−２８０、２００４；Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒら、“Ｌｅｓｓｏｎｓ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ｍａｒｋｅｔｅｄ ａｎｄ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４７、２３９３−２４０４、２００４）。プロドラッグ、すなわちいずれかの既知の経路によりヒトに投与される場合に式（１）を有する化合物に代謝される化合物は本発明に属する。とりわけ、これは一級若しくは二級アミノ若しくはヒドロキシ基をもつ化合物に関する。こうした化合物を有機酸と反応させて、限定されるものでないがアミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシルメチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミド若しくはエナミノンを挙げることができる、投与後に容易に除去される付加的な基が存在する、式（１）を有する化合物を生じさせ得る。
本発明は、とりわけ、式（Ｉ）
Figure 0004693787
［式中、
−Ｒ１およびＲ２は独立にフェニルを表し、そのフェニル基は、分枝状若しくは直鎖状Ｃ１−３−アルキル若しくはアルコキシ、フェニル、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルの群からの、同一若しくは異なり得る、１、２若しくは３個の置換基Ｙで置換されうるか、または、Ｒ１および／若しくはＲ２はナフチル、チエニル若しくはピリジルを表し、
−Ｘは下位基（ｉ）若しくは（ｉｉ）の一方を表し、
Figure 0004693787
式中、
−Ｒ３は水素原子を表し、
−Ｒ４は、分枝状若しくは直鎖状Ｃ１−８アルキル、分枝状若しくは直鎖状Ｃ１−８アルコキシまたはＣ３−８シクロアルキル基を表し、それらの基は、ヒドロキシ基、１〜３個のメチル基、１個のエチル基若しくは１〜３個のフルオロ原子で置換されうるか、あるいは、Ｒ４はフェノキシ、ピリジル若しくはチエニル基を表すか、あるいは、Ｒ４は基ＮＲ５Ｒ６を表し、式中
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４ないし１０個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を形成し、その複素環基は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）からの１若しくは２個のヘテロ原子を含有するか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４ないし１０個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を形成し、その複素環基は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）からの１若しくは２個のヘテロ原子を含有し、また、その複素環基はメチル、ヒドロキシ若しくはトリフルオロメチル基またはフルオロ原子で置換されることができ、
−Ｒ７はフェニル基を表し、そのフェニル基はその芳香環上で１、２、３若しくは４個の置換基Ｙで置換されることができ、式中、Ｙは同一若しくは異なり得る、上で示されたところの意味するところを有するか、あるいは、Ｒ７は、Ｃ１−８分枝状若しくは直鎖状アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたはＣ５−１０ビシクロアルキルを表すか、あるいは、Ｒ-７はナフチルを表すか、あるいは、Ｒ７はアミノ基を表すか、あるいは、Ｒ７はＣ１−８ジアルキルアミノ基、Ｃ１−８モノアルキルアミノ基、または４ないし１０個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環基を表し、その複素環基は１若しくは２個の窒素原子を含有し、また、その複素環基は群（Ｏ、Ｓ）からの１個のヘテロ原子を含有することができ、また、その複素環基は分枝状若しくは直鎖状Ｃ１−３アルキルまたはヒドロキシ基で置換されることができ、
−Ｒ８は水素原子または分枝状若しくは直鎖状Ｃ１−３アルキル基を表し、
−Ｒ９は、水素原子、あるいは、分枝状若しくは直鎖状Ｃ１−３アルキルまたは
Ｃ３−８シクロアルキル基を表し、それらの基はトリフルオロメチル基若しくはフルオロ原子で置換されることができるか、あるいは、Ｒ９は、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシ若しくはベンジルオキシ基を表すか、あるいは、Ｒ９は分枝状若しくは直鎖状Ｃ１−８アルキル基を表すか、あるいは、Ｒ９はフェニル基を表し、ここで芳香環は置換基Ｙの１、２若しくは３個で置換されることができ、式中、Ｙは上で示されたところの意味するところを有するか、あるいは、
Ｒ９は基ＮＲ１０Ｒ１１を表すが、但し、Ｒ８が水素原子若しくはメチル基を表し、また、式中、Ｒ１０およびＲ１１は同一若しくは異なりかつＣ１−４アルキル若しくはＣ２−４トリフルオロアルキルを表すか、または、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４ないし８個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環部分を形成し、その複素環部分は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）からの１若しくは２個の原子を含有するか、あるいは、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４ないし１０個の環原子を有する飽和若しくは不飽和の単環若しくは二環の複素環部分を形成し、その複素環部分は群（Ｏ、Ｎ、Ｓ）からの１若しくは２個の原子またはケト基若しくは−ＳＯ２基を含有する］
を有する化合物、
ならびにそれらの互変異性体、立体異性体、プロドラッグおよび塩
に関する。
Ｒ４の意味するところがフェニルである一般式（Ｉ）をもつ化合物、すなわち第ＷＯ ８８０５０４６号明細書に記述される化合物がＣＢ１受容体アンタゴニストとして活性であることもまた見出された。
強力なＣＢ１拮抗活性により、本発明の化合物は、精神病、不安、うつ、注意欠陥、記憶障害、認識障害、食欲障害、肥満、とりわけ若年肥満および薬物誘発性肥満、嗜癖、衝動調節障害、強い欲求、薬物依存のような精神医学障害、ならびに神経変性障害、認知症、ジストニー、筋痙縮、振戦、多発性硬化症、外傷性脳傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病、トゥレット症候群、脳虚血、脳卒中、頭蓋脳外傷、卒中、脊髄損傷、神経炎症性障害、斑硬化症、ウイルス性脳炎、脱髄関連障害のような神経学的障害の処置での使用、ならびにニューロパシー性疼痛障害を包含する疼痛障害、ならびに敗血症ショック、緑内障、癌、糖尿病、嘔吐、悪心、喘息、呼吸器疾患、胃腸障害、胃潰瘍、下痢、心血管系障害、アテローム硬化症、肝硬変および性的障害の処置を包含するカンナビノイド神経伝達を伴う他の疾患の処置に適する。
本発明の化合物のカンナビノイド受容体調節活性は、リパーゼ阻害剤とともに使用される場合に、肥満、若年肥満および薬物誘発性肥満の処置においてそれらをとりわけ有用にする。こうした組合せ製剤で使用し得る化合物の特定の例は、合成リパーゼ阻害剤オルリスタット、リプスタチン（ストレプトミセス トキシトリチニ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｏｘｙｔｒｉｃｉｎｉ）から）、エベラクトンＢ（ストレプトミセス アブラビエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ａｂｕｒａｖｉｅｎｓｉｓ）から）のような微生物から単離されるリパーゼ阻害剤、これらの化合物の合成誘導体、ならびにリパーゼ阻害活性を有することが既知の植物の抽出物、例えばリョウキョウ（Ａｌｐｉｎｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）の抽出物若しくは３−メチルエーテルガラニン（リョウキョウ（Ａ．ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）から）のようなこうした抽出物から単離される化合物である（がしかしそれらに制限されない）。
合成の全般的局面
Ｘが下位基（ｉ）を表す、式（Ｉ）を有する化合物の合成をスキーム１に概説する。一般式（ＶＩＩ）を有する中間体は既知の方法に従って得ることができる。例えば：第ＷＯ８８／０５０４６号明細書およびその中に引用される参考文献を参照されたい。式（Ｖ）を有する中間体は、既知の方法、例えばＳｈａｗａｌｉら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２００３、４０（２）、２０７およびその中に引用される参考文献に従って得ることができる。
式（ＩＩ）を有する化合物のジアゾテート化（ｄｉａｚｏｔａｔｉｏｎ）は、酸性条件下（ＨＣｌ）でのＮａＮＯ２での処理により式（ＩＩＩ）の塩化ジアゾニウムを生じ得る。２−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（ＩＶ）のようなアルキル２−クロロ−３−オキソブタン酸エステル誘導体との（ＩＩＩ）のカップリングは、一般式（Ｖ）の２−クロロ（ヒドラゾノ）酢酸エステル誘導体を生じ得る。式（ＶＩ）のアルケン誘導体との（Ｖ）の反応は一般式（ＶＩＩ）の１，５−二置換−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エステルアナログを生じ得る。一般式（ＶＩＩ）の化合物は、好ましくはトリメチルアルミニウム（Ｍｅ３Ａｌ）の存在下アミンＲ３Ｒ４ＮＨと反応させて、Ｘが下位基（ｉ）を表しかつＲ３およびＲ４が２ページに上に示されるところの意味するところを有する式（Ｉ）の化合物を生じ得る。エステルのトリメチルアルミニウムＡｌ（ＣＨ３）３に促進されるアミド化反応に関するさらなる情報は、Ｊ．Ｉ．Ｌｅｖｉｎ、Ｅ．Ｔｕｒｏｓ、Ｓ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ、Ｓｙｎｔｈ Ｃｏｍｍｕｎ．（１９８２）、１２、９８９−９９３に見出され得る。
Figure 0004693787
スキーム１
あるいは、一般式（ＶＩＩ）の化合物を対応するカルボン酸（ＶＩＩＩ）に加水分解し得る。生じるカルボン酸（ＶＩＩＩ）を、活性エステルの形成のような活性化およびカップリング方法を介して、若しくは例えばＤＣＣ、ＨＢＴＵ、ＢＯＰ、ＣＩＰ（ヘキサフルオロリン酸２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウム）、ＰｙＡＯＰ（ヘキサフルオロリン酸７−アザベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム）などのようないわゆるカップリング試薬の存在下でアミンＲ３Ｒ４ＮＨと反応させて、Ｘが下位基（ｉ）を表しかつＲ３およびＲ４が２ページに上に示されるところの意味するところを有する式（Ｉ）の化合物を生じ得る。アミンの活性化およびカルボン酸へのカップリング方法のさらなる情報は：
ａ）Ｍ．ＢｏｄａｎｓｚｋｙとＡ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ：Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ニューヨーク、１９９４；ＩＳＢＮ：０−３８７−５７５０５−７；
ｂ）Ｋ．Ａｋａｊｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９４）、３５、３３１５−３３１８）；
ｃ）Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９９７）、３８、４８５３−４８５６）
に見出し得る。
あるいは、カルボン酸（ＶＩＩＩ）を塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）のようなハロゲン化剤と反応させて対応するカルボニル塩化物（ＩＸ）を生じ得る。化合物（ＩＸ）をアミンＲ３Ｒ４ＮＨと反応させて、Ｘが下位基（ｉ）を表しかつＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が２ページに上に示されたところの意味するところを有する式（Ｉ）の化合物を生じ得る。
Ｘが下位基（ｉｉ）を表す式（Ｉ）を有する化合物の合成をスキーム２に概説する。
一般式（ＶＩＩ）の化合物を、例えばトリメチルアルミニウム（Ｍｅ３Ａｌ）およびＮＨ４Ｃｌを使用すること、次いで水性塩基での処理により対応するカルボキサミジン誘導体（Ｘ）に転化し得る。エステルのカルボキサミジンへのこうした転化に関する情報は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔ．２００２、４３、４１９（Ｇｉｅｌｅｎら）に見出し得る。Ｒ１およびＲ２が２ページに上に示されたところの意味するところを有する一般式（Ｘ）の化合物は新規である。一般式（Ｘ）の化合物は、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）のような塩基の存在下に塩化スルホニルＲ７ＳＯ２Ｃｌと反応させて、Ｘが下位基（ｉｉ）を表しかつＲ１、Ｒ２およびＲ７が２ページに上で示されたところの意味するところを有し、ならびにＲ８およびＲ９が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物を生じ得る。
一般式Ｒ７ＳＯ２ＮＨ２の中間体は、対応する化合物Ｒ７ＳＯ２Ｃｌから、若しくは合成上関係するプロトコル（例えば；ＭｃＭａｎｕｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９６５、８、７６６を参照されたい）により製造し得る。一般式（ＩＸ）の塩化カルボニルを、例えばＮａＨのような塩基の存在下で一般式Ｒ７ＳＯ２ＮＨ２の化合物と反応させて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が２および３ページに上で示されたところの意味するところを有する一般式（ＸＩ）の化合物を生じ得る。Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が２および３ページに上で示されたところの意味するところを有する一般式（ＸＩ）の化合物は新規である。式（ＸＩ）の化合物をハロゲン化剤、例えばＰＣｌ５などのような塩素化剤と反応させて、Ｚがクロロ若しくはブロモ原子を表す式（ＸＩＩ）の化合物を生じ得る。Ｒ１、Ｒ２およびＲ７が２ページに上で示されたところの意味するところを有する一般式（ＸＩＩ）の化合物は新規である。化合物（ＸＩＩ）を一般式Ｒ８Ｒ９ＮＨのアミンと反応させて、Ｘが下位基（ｉｉ）を表しかつＲ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が１〜３ページに上で示されたところの意味するところを有する一般式（Ｉ）の化合物を生じ得る。
Figure 0004693787
スキーム２
特定の合成方法の選択は、使用される試薬との官能基の適合性、保護基、触媒、活性化およびカップリング試薬を使用する可能性、ならびに製造されている最終化合物中に存在する最終的な構造の特徴のような因子に依存する。
これらの手順に従って以下の化合物を製造し得る。それらは本発明をより詳細にさらに具体的に説明することを意図しており、そして従って、本発明の範囲をいかなる方法でも制限すると思われない。
製薬学的製剤
本発明の化合物は、液体若しくは固体担体物質のような補助物質を使用する通常の方法によって投与に適する形態にもたらし得る。本発明の製薬学的組成物は、経腸、経口、非経口（筋肉内若しくは静脈内）、直腸または局所（ｌｏｃａｌｌｙ）（局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ））で投与しうる。それらは、溶液、粉末、錠剤、カプセル剤（マイクロカプセルを包含する）、軟膏剤（クリーム剤若しくはゲル剤）または坐剤の形態で投与し得る。こうした製剤に適する賦形剤は、製薬学的に通例の液体若しくは固体の増量剤（ｆｉｌｌｅｒ）および増量剤（ｅｘｔｅｎｄｅｒ）、溶媒、乳剤、滑沢剤、着香料、着色剤ならびに／若しくは緩衝物質である。挙げられうる頻繁に使用される補助物質は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトールおよび他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、魚肝油、ヒマワリ、ラッカセイ若しくはゴマ油のような動物および植物油、ポリエチレングリコール、ならびに例えば滅菌水および一価若しくはグリセロールのような多価アルコールのような溶媒である。
本発明の化合物は、一般に、化合物、より具体的には本明細書に開示される特定の化合物の存在により本発明の重要かつ新規の態様である製薬学的組成物として投与される。使用されうる製薬学的組成物の型は、限定されるものでないが、錠剤、咀嚼可能な錠剤、カプセル剤、溶液、非経口溶液、坐剤、懸濁剤、ならびに本明細書に開示されるか若しくは本明細および当該技術分野の一般的知識から当業者に明らかな他の型を挙げることができる。本発明の態様において、本発明の製薬学的組成物の成分の１種若しくはそれ以上を充填した１個若しくはそれ以上の容器を含んでなる製薬学的包装若しくはキットが提供される。使用説明書、または医薬品の製造、使用若しくは販売を規制する行政当局により規定される形態の通知（この通知は、ヒト若しくは家畜の投与のための製造、使用若しくは販売の当局による承認を反映する）のような多様な文書資料がこうした容器（１個若しくは複数）に付随し得る。
薬理学的方法
カンナビノイド−ＣＢ１受容体に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ親和性
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０とともにヒトカンナビノイドＣＢ１受容体が安定にトランスフェクトされているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を使用して測定し得る。本発明の化合物の添加を伴う若しくは伴わない、新たに調製した細胞膜調製物の［３Ｈ］リガンドとのインキュベーション後に、結合したおよび遊離のリガンドの分離をガラス繊維フィルターでの濾過により実施する。フィルター上の放射活性を液体シンチレーション計数により測定する。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのカンナビノイド−ＣＢ１受容体拮抗作用
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＣＢ１受容体拮抗作用は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞にクローン化したヒトＣＢ１受容体を用いて評価し得る。ＣＨＯ細胞を、１０％熱不活性化ウシ胎児血清を補充したダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）培地中で増殖させる。培地を吸引し、そしてウシ胎児血清を含まないがしかし［３Ｈ］−アラキドン酸を含有するＤＭＥＭにより置換しかつ細胞培養ストーブ（５％ＣＯ２／９５％空気；３７℃；水飽和雰囲気）中で一夜インキュベートする。この期間に［３Ｈ］−アラキドン酸が膜リン脂質中に取り込まれる。試験日に培地を吸引し、そして０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する０．５ｍｌのＤＭＥＭを使用して細胞を３回洗浄する。ＷＩＮ ５５，２１２−２によるＣＢ１受容体の刺激は、ＰＬＡ２の活性化、次いで［３Ｈ］−アラキドン酸の培地中への放出につながる。このＷＩＮ ５５，２１２−２誘発性の放出は、ＣＢ１受容体アンタゴニストにより濃度依存性に拮抗される。
ｉｎ ｖｉｖｏでのカンナビノイド−ＣＢ１受容体拮抗作用
ｉｎ ｖｉｖｏでのＣＢ１拮抗作用は、ラットにおけるＣＰ−５５，９４０誘発性低血圧試験で評価し得る。雄性正常血圧ラット（２２５〜３００ｇ；Ｈａｒｌａｎ、オランダ・ホースト）をペントバルビタール（８０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ）で麻酔する。血圧を、Ｓｐｅｃｔｒａｍｅｄ ＤＴＸ−ｐｌｕｓ圧変換器（Ｓｐｅｃｔｒａｍｅｄ Ｂ．Ｖ．、オランダ・ビルトーフェン）によって、左頚動脈に挿入したカニューレを介して測定する。日本光電の搬送増幅器（型ＡＰ−６２１Ｇ；Ｎｉｈｏｎ Ｋｏｈｄｅｎ Ｂ．Ｖ．、オランダ・アムステルダム）による増幅後、血圧シグナルを、Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈのデータ収集プログラム（Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈ Ｉｎｃ．、米国ストーズ）によってパーソナルコンピュータ（Ｃｏｍｐａｑ Ｄｅｓｋｐｒｏ ３８６ｓ）に登録する。心拍数は拍動圧シグナルから得る。全化合物を、麻酔の誘導（ＣＢ１受容体アゴニストＣＰ−５５，９４０の投与前６０分である）の３０分前に１％メチルセルロース中のマイクロサスペンションとして経口投与する。注入容量は１０ｍｌ／ｋｇである。血行動態安定後に、ＣＢ１受容体アゴニストＣＰ−５５，９４０（０．１ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）を投与し、そして降圧効果を確立する。（Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．Ａ．；Ｊａｒａｉ，Ｚ．；Ｂａｔｋａｉ，Ｓ．；Ｋｕｎｏｓ，Ｇ．Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１、４２３、２０３−１０）。
製薬学的に許容できる塩は、当該技術分野で公知の標準的手順を使用して、例えば本発明の化合物を適する酸、例えば塩酸のような無機酸若しくは有機酸と混合することにより得ることができる。
用量
カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性を上述されたとおり測定した。式（１）の所定の化合物について測定された結合親和性から、理論上の最低有効用量を推定し得る。測定されたＫｉ値の２倍に等しい化合物濃度で、おそらくカンナビノイド受容体の１００％が化合物により占有されるであろう。その濃度を患者１ｋｇあたりの化合物のｍｇに変換することは、理想的生物学的利用能を想定した理論上の最低有効用量を生じる。薬物動態、薬動力学および他の考慮が、実際に投与される用量をより高い若しくはより低い値に変えうる。便宜上投与される投薬量は０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ患者体重である。
［実施例］
特定の化合物の合成
化合物１〜４
Ａ部：氷（３０ｍｌ）および濃塩酸（３０ｍｌ）中の４−クロロアニリン（１５．６８グラム、０．１２３ｍｏｌ）の攪拌した溶液に、水（１６ｍｌ）中のＮａＮＯ２（９．０グラム、０．１３ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、そして生じる溶液を０〜５℃で１時間攪拌し、そしてその後ＮａＯＡｃ（３２グラム、０．３９ｍｏｌ）、エタノール（５２０ｍｌ）および２−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（１６．６ｍｌ、０．１２ｍｏｌ）の冷混合物に添加する。生じる混合物を１時間攪拌した後、形成される沈殿物を濾過により収集し、エタノールで洗浄しかつ真空中で乾燥して２−クロロ［（４−クロロフェニル）ヒドラゾノ］酢酸エチル（２２．９９グラム、７３％収率）を生じる。融点：１４７．５〜１４９．５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．４０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、８．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
Ｂ部：ベンゼン（１４０ｍｌ）中の２−クロロ［（４−クロロフェニル）ヒドラゾノ］酢酸エチル（２２．９５グラム、０．０８８ｍｏｌ）およびスチレン（３０．３ｍｌ、０．２６４ｍｏｌ）の攪拌した沸騰溶液にトリエチルアミン（３４．３ｍｌ、０．２４７ｍｏｌ）を添加し、そして生じる溶液を還流温度で１時間加熱する。生じる溶液を室温に冷却し、そして形成された沈殿物を濾過により取り出しかつトルエンで洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）により精製して、１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２７．２グラム、９４％収率）をシロップとして生じ、それは静置に際してゆっくりと固化する。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．３８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１８および７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝１８および１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝１３および７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８−７．４０（ｍ、７Ｈ）。
Ｃ部：メタノール（２００ｍｌ）中の１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２３．０グラム、０．０７ｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に水（１５ｍｌ）および濃ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を添加し、そして生じる溶液を還流温度で２時間加熱する。メタノールを蒸発により部分的に除去し、そして残渣を水および酢酸エチルの混合物に溶解する。氷、濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）および酢酸エチルを連続して添加し、酢酸エチル層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮する。生じる残渣をジエチルエーテル（１００ｍｌ）およびジイソプロピルエーテルでそれぞれ洗浄して、１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボン酸（１６．４６グラム、７８％収率）を生じる。融点：１７７〜１７９℃。
Ｄ部：無水アセトニトリル（４０ｍｌ）中の１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボン酸（１．５０グラム、５ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液に、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．９２ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）（２．０８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および１−アミノピペリジン（０．５９ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を連続して添加し、そして生じる混合物を室温でＮ２雰囲気中１６時間反応させる。該混合物を濃縮し、そして酢酸エチルおよび水性ＮａＨＣＯ３の混合物に添加する。酢酸エチル層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮する。生じる残渣をアセトニトリルから再結晶して、Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物１）、１．３４グラム、７０％収率）を生じる。融点：１８９〜１９２℃。
Figure 0004693787
類似の様式で、下に列挙される式（Ｉ）を有する化合物すなわち化合物２、３および４を製造した。
化合物２：Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミド。融点：１８５〜１８７℃。
Figure 0004693787
化合物３：Ｎ−（ピペリジン−１−イル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミド。融点：１６３〜１６５℃。
Figure 0004693787
化合物４：Ｎ−シクロヘキシル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミド。融点：１６０〜１６３．５℃。
Figure 0004693787
化合物５および６
Ａ部：トルエン（２５ｍｌ）中のＮＨ４Ｃｌ（２．６８ｇ、０．０５ｍｏｌ）の攪拌した懸濁液をＮ２雰囲気中で０℃に冷却する。トルエン中のＭｅ３Ａｌ溶液（２Ｍ溶液２５ｍｌ）をゆっくりと添加し、そして混合物を室温に達せさせる。トルエン（２５ｍｌ）中の１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３．２９グラム、１０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、そして反応混合物を８０℃で１６時間攪拌する。０℃に冷却した後にメタノールをゆっくりと添加し、そして形成される沈殿物を濾過により取り出す。濾液を濃縮しかつ残渣をジクロロメタンおよびメタノールの混合物に溶解する。形成される沈殿物を濾過により取り出す。濾液を濃縮しかつ残存する残渣をジクロロメタンから結晶化して、１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミド．ＨＣｌ（２．７０ｇ、７３％収率）を生じる。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１８および７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝１８および１３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄｄ、Ｊ＝１３および７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．４６（ｍ、９Ｈ）、８．８５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、９．００（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
同様に、１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミジン．ＨＣｌを製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、若干のトリフルオロ酢酸の添加を伴うＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．３２（ｄｄ、Ｊ＝１８および７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝１８および１３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３および７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．３１（ｍ、６Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、９．０５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
Ｂ部：無水アセトニトリル（２０ｍｌ）中の１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミジン．ＨＣｌ（１．８７グラム、５ｍｍｏｌ）および塩化４−フルオロフェニルスルホニル（０．９７ｇ、５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にトリエチルアミン（２．１ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を室温で１６時間攪拌する。真空中での濃縮後に、残渣を酢酸エチルおよび水の混合物に溶解する。酢酸エチル層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮する。生じる残渣をメチル−ｔ−ブチルエーテルから再結晶して、Ｎ−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミジン（１．２２グラム、５４％収率）を生じる。融点：２００〜２０３．５℃。
Figure 0004693787
類似の様式で化合物６を製造した。
化合物６：Ｎ−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミジン。融点：１６７〜１６９．５℃。
Figure 0004693787
化合物７〜９
Ａ部：トルエン（３０ｍｌ）中の１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボン酸（３．０１グラム、１０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（２．９ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を８０℃で１時間加熱する。真空中での徹底的な濃縮後に、残渣を無水アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解して溶液Ａを生じる。アセトニトリル（５０ｍｌ）中の攪拌した溶液４−クロロフェニルスルホンアミド（１．９２グラム、１０ｍｍｏｌ）に濃ＮａＯＨ（１．３ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を添加する。生じる混合物に溶液Ａをゆっくりと添加する。生じる混合物を室温で１６時間攪拌する。塩酸（１Ｎ溶液５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加する。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。生じる残渣をエタノールから再結晶して、Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミド（４．２５グラム、７９％収率）を生じる。融点：２２６〜２２９℃。
同様に、Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミド（融点：１７８〜１８１℃）、およびＮ−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミド（融点：１７５〜１７７℃）を製造した。
Ｂ部：Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミド（２．３６グラム、５ｍｍｏｌ）、ＰＣｌ５（１．１５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびクロロベンゼン（５０ｍｌ）の攪拌した混合物を１４０℃で９０分間加熱する。混合物を室温に冷却した後、残渣をジクロロメタンに溶解し、そしてメチルアミン．ＨＣｌ（０．３４ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を連続して添加する。生じる混合物を室温で１６時間攪拌し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮する。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／アセトン＝９９／１（ｖ／ｖ／）、次いでジイソプロピルエーテルからの再結晶によりさらに精製して、Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミジン（０．３６グラム、１５％収率）を生じる。融点：１３４〜１４４℃。Ｒｆ（シリカゲル、ジエチルエーテル＝０．４）。
Figure 0004693787
類似の様式で、下に列挙される式（Ｉ）を有する化合物を製造した。
化合物８：Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミジン。融点：１２８〜１３０．５℃。Ｒｆ（シリカゲル、ジエチルエーテル＝０．４）。
Figure 0004693787
化合物９：Ｎ−｛［（４−トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ’−メチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミジン。融点：１５７〜１５９℃。Ｒｆ（シリカゲル、ジエチルエーテル＝０．５）。
Figure 0004693787
化合物１０および１１
Ａ部：トルエン（３０ｍｌ）中の１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボン酸（３．０１グラム、１０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（２．９ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を８０℃で１時間加熱する。真空中での徹底的な濃縮後に、残渣を無水アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解して溶液Ｂを生じる。無水アセトニトリル（５０ｍｌ）中のピペリジン−１−スルホンアミド（３．２８グラム、２０ｍｍｏｌ）の氷冷した攪拌した溶液にＮａＨ（６０％分散系、０．８０ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を室温で１時間攪拌する。生じる懸濁液に溶液Ｂをゆっくりと添加する。生じる混合物を室温で１６時間攪拌し、そしてその後真空中で濃縮する。塩酸（１Ｎ溶液）およびジクロロメタンを残渣に添加する。ジクロロメタン層を収集し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮する。生じる残渣をエタノールから再結晶して、Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミド（３．６８グラム、８２％収率）を生じる。融点：２３９．５〜２４１．５℃。
同様に、Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミドを製造した。融点：１７６〜１７９℃。
Ｂ部：Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）スルホニル］−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミド（２．２３グラム、５ｍｍｏｌ）、ＰＣｌ５（１．１５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびクロロベンゼン（５０ｍｌ）の攪拌した混合物を１４０℃で９０分間加熱する。混合物を室温に冷却し、次いで真空中での濃縮後、残渣をジクロロメタンに溶解し、そしてメチルアミン．ＨＣｌ（０．３４ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７４ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を連続して添加する。生じる混合物を室温で１時間攪拌し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮する。生じる残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）、次いでジイソプロピルエーテルからの再結晶によりさらに精製して、Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミジン（１．１２グラム、４９％収率）を生じる。融点：１４１〜１４４℃。Ｒｆ（シリカゲル、ジエチルエーテル＝０．２）。
Figure 0004693787
類似の様式で、下に列挙される式（Ｉ）を有する化合物を製造した。
化合物１１：Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ’−メチル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミジン。融点：１６１〜１６５℃。Ｒｆ（シリカゲル、ジクロロメタン／アセトン＝９８／２（ｖ／ｖ）＝０．１５）。
Figure 0004693787
動物試験で使用される製剤
経口（ｐ．ｏ．）投与のため：ガラスチューブ中の所望の量（０．５〜５ｍｇ）の固体の化合物３に数個のガラスビーズを添加し、そして固体を２分間ボルテックス攪拌することにより微粉砕した。水中１％メチルセルロースおよび２％（ｖ／ｖ）のＰｏｌｏｘａｍｅｒ １８８（Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ６８）の溶液１ｍｌの添加後に、化合物を１０分間ボルテックス攪拌することにより懸濁した。ｐＨを、数滴の水性ＮａＯＨ（０．１Ｎ）で７に調節した。懸濁液中の残存する粒子を、超音波浴を使用することによりさらに懸濁した。
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与のため：ガラスチューブ中の所望の量（０．５〜１５ｍｇ）の固体の化合物３に数個のガラスビーズを添加し、そして固体を２分間ボルテックス攪拌することにより微粉砕した。水中１％メチルセルロースおよび５％マンニトールの溶液１ｍｌの添加後に、化合物を１０分間ボルテックス攪拌することにより懸濁した。最後にｐＨを７に調節した。
薬理学的試験結果
上に示されたプロトコルに従って得られたカンナビノイド受容体の親和性および機能のｉｎ ｖｉｔｒｏデータのデータを下表に示す。
Figure 0004693787

Claims (6)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0004693787
    ［式中、
    −Ｒ 1 およびＲ 2 は、非置換であるか、またはクロロ、ブロモ、フルオロ及びヨードから選択される同一若しくは異なる１若しくは２個の置換基で置換されている、フェニルであり、
    −Ｘは下位基（ｉ）若しくは（ｉｉ）の一方を表し、
    Figure 0004693787
     式中、
    −Ｒ 3 は水素原子であり、
    −Ｒ 4 は、Ｃ 3-8 シクロアルキル基、または基ＮＲ 5 Ｒ 6 を表し、式中
    Ｒ 5 およびＲ 6 は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４ないし１０個の環原子を有する飽和の単環の複素環基を形成し、
    −Ｒ 7 は、非置換であるか、またはクロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル若しくはトリフルオロメトキシから選択される同一若しくは異なる１若しくは２個の置換基で置換されている、フェニル基を表すか、あるいは、Ｒ 7 は、１個の窒素原子を含有し及び１個のＯ−原子を含有してもよい、４ないし１０個の環原子を有する飽和の単環の複素環基を表し、
    −Ｒ 8 は水素原子を表し、
    −Ｒ 9 は、水素原子、または分枝状若しくは直鎖状Ｃ 1-8 アルキルを表す］
    の化合物、ならびにその塩。
  2. 製薬学的に許容できる担体および／若しくは最低１種の製薬学的に許容できる補助物質に加え、有効成分として、薬理学的に活性の量の請求項１に記載の最低１種の化合物若しくはその塩を含んでなる、製薬学的組成物。
  3. 式（Ｘ）の化合物、それらの互変異性体およびそれらの塩であって、
    Figure 0004693787
    式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１に示される意味するところを有し、こうした化合物は式（Ｉ）の化合物の合成で有用である、上記化合物。
  4. 式（ＸＩ）の化合物であって、
    Figure 0004693787
    式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ7は請求項１に示される意味するところを有し、こうした化合物は式（Ｉ）の化合物の合成で有用である、上記化合物。
  5. 式（ＸＩＩ）の化合物であって、
    Figure 0004693787
    式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ7は請求項１に示されるところの意味するところを有し、また、式中、ＺはＣｌ若しくはＢｒ原子を表し、こうした化合物は式（Ｉ）の化合物の合成で有用である、上記化合物。
  6. 医薬としての使用のための請求項１に記載の化合物若しくはその塩。
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