ES2330993B1 - Combinacion de antagonista del receptor de cannabinoides de tipo pirazolina y estatina. - Google Patents
Combinacion de antagonista del receptor de cannabinoides de tipo pirazolina y estatina. Download PDFInfo
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Abstract
Combinación de antagonista del receptor de
cannabinoides de tipo pirazolina y estatina.
La presente invención se refiere a una
combinación de principios activos que comprende al menos un
compuesto de pirazolina sustituido y al menos un compuesto de
estatina, un medicamento que comprende dicha combinación de
principios activos, una formulación farmacéutica que comprende dicha
combinación de principios activos y el uso de dicha combinación de
principios activos para la fabricación de un medicamento.
Description
Combinación de antagonista del receptor de
cannabinoides de tipo pirazolina y estatina.
La presente invención se refiere a una
combinación de principios activos que comprende al menos un
compuesto de pirazolina sustituido y al menos un compuesto de
estatina, un medicamento que comprende dicha combinación de
principios activos, una formulación farmacéutica que comprende dicha
combinación de principios activos y el uso de dicha combinación de
principios activos para la fabricación de un medicamento.
La conversión de
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (HMG-CoA) en mevalonato es una etapa inicial en la
ruta biosintética del colesterol. Esta etapa está catalizada por la
enzima HMG-CoA reductasa. Las estatinas inhiben que
HMG-CoA catalice esta conversión. Las estatinas,
como tales, son agentes hipolipemiantes bastante potentes y son
útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares. Un problema de seguridad relacionado con el uso
de las estatinas es el desarrollo de rabdomiólisis, la degradación
patológica del músculo esquelético, que puede conducir a
insuficiencia renal aguda cuando los productos de degradación dañen
el riñón. En consecuencia, existe todavía una gran demanda de
agentes cardioprotectores potentes, posiblemente, que muestren
menos incidentes de los efectos secundarios no deseados de las
estatinas, o, al menos, menos pronunciados.
Por tanto, un objeto de la presente invención
era proporcionar un medicamento que es adecuado para la profilaxis
y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
De manera sorprendente, se ha encontrado ahora
que la eficacia farmacológica de las estatinas está apoyada por su
administración en combinación con uno o más compuestos de pirazolina
sustituidos de fórmula general I y/o I' facilitadas a continuación.
En consecuencia, puede disminuirse la dosificación del compuesto de
estatina y puede reducirse la incidencia e intensidad de efectos
secundarios no deseados.
Por tanto, en uno de sus aspectos, la presente
invención se refiere a una combinación de principios activos que
comprende
- (A)
- al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I
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en la
que
R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{3} representa un grupo cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o
policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3}
representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5},
R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático, no
ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente
al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno
lineal o ramificado; un resto -SO_{2}-R^{6}; o
un resto -NR^{7}R^{8}, con la condición de que R^{4} y
R^{5} no representen idénticamente hidrógeno;
R^{6} representa un grupo alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico; o un grupo
arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o
unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,
R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático, no
ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente
al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno
lineal o ramificado,
opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos.
y/o
al menos un compuesto de pirazolina sustituido
de fórmula general I',
\vskip1.000000\baselineskip
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en la
que
R^{1'} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado,
R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} independientemente
entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno,
CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R^{8'}, SH, SR^{8'}, SOR^{8'},
SO_{2}R^{8'}, NH_{2}, NHR^{8'}, NR^{8'}R^{9'},
-(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{8'} o
-(C=O)-NR^{8'}R^{9'} en los que R^{8'} y
R^{9'} para cada sustituyente representan independientemente
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5'} y R^{6'} independientemente entre sí
representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10'}, SH, SR^{10'},
SOR^{10'}, NH_{2}, NHR^{10'}, NR^{10'}R^{11'},
-(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10'}
y -(C=O)-NR^{10'}R^{11'}, en los que R^{10'} y
opcionalmente R^{11'} para cada sustituyente representa
independientemente alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado;
R^{7'} representa hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de
halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R^{10'}, SH, SR^{10'}, SOR^{10'},
NH_{2}, NHR^{10'}, NR^{10'}R^{11'},
-(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10'}
y -(C=O)-NR^{10'}R^{11'}, en los que R^{10'} y
opcionalmente R^{11'} para cada sustituyente representa
independientemente alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado;
opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos.
y
- (B)
- al menos un compuesto seleccionado del grupo de las estatinas.
Preferiblemente, se puede excluir una
combinación de principios activos que comprende como componente (B)
al menos un inhibidor de lipasa. Algunos ejemplos específicos de
dichos inhibidores de lipasa son el inhibidor sintético de lipasa
orlistat, inhibidores de lipasa aislados de microorganismos, tales
como lipstatina (de Streptomyces toxytricini), ebelactona B
(de Streptomyces eburaviensis), derivados sintéticos de estos
compuestos, así como extractos de plantas que se sabe que poseen
actividad inhibidora de lipasa, por ejemplo, extractos de
Alpinia officinarum o compuestos aislados de dichos
extractos, tales como 3-metiletergalangin (de A.
Officinarum).
Preferiblemente, la combinación de principios
activos según la presente invención comprende uno o más compuestos
de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, en los que R^{1} representa un grupo fenilo, que
está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo
alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de
halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2},
NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los
que R' y R'' para cada sustituyente representan independientemente
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{1} representa un grupo fenilo, que está
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más
preferiblemente R^{1} representa un grupo fenilo, que está
sustituido con un átomo de cloro en la posición 4.
Además, preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, en los que R^{2} representa un grupo fenilo, que
está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo
alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de
halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2},
-(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NH_{2},
NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'' en los
que R' y R'' para cada sustituyente representan independientemente
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{2} representa un grupo fenilo, que está
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más
preferiblemente R^{2} un grupo fenilo, que está disustituido con
dos átomos de cloro en las posiciones 2 y 4.
Además, preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, en los que R^{3} representa un grupo
cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3}
representa un resto -NR^{4}R^{5}, preferiblemente R^{3}
representa un grupo cicloalifático C_{3-8}
saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno como miembros de anillo,
que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o
policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3}
representa un resto -NR^{4}R^{5}, más preferiblemente R^{3}
representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo
piperazinilo, en los que cada uno de estos grupos puede estar
sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6},
o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}.
Además, preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, en los que R^{4} y R^{5}, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático
C_{1-6}, no ramificado o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al
menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente
al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6
miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente
al menos monosustituido y/o unirse a través de un grupo metileno
(-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2})-, un
resto -SO_{2}-R^{6}, o un resto
-NR^{7}R^{8}, preferiblemente uno de estos residuos R^{4} y
R^{5} representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos
residuos R^{4} y R^{5} representa un grupo cicloalifático
C_{3-8}, saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con
un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos
monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado
con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos
monosustituido, un resto -SO_{2}-R^{6}, o un
resto -NR^{7}R^{8}, o R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes,
representan cada uno un grupo alquilo C_{1-6},
más preferiblemente uno de los residuos R^{4} y R^{5} representa
un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{4} y R^{5}
representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo piperidinilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo piperazinilo opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo triazolilo opcionalmente al menos
monosustituido, un resto -SO_{2}-R^{6}, o un
resto -NR^{7}R^{8}, o R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes,
representan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo
n-butilo, un grupo sec-butilo o un
grupo terc-butilo.
Además, preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, en los que R^{6} representa un grupo alifático
C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico y/o unido a través de un grupo metileno
(-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2})-,
preferiblemente R^{6} representa un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo cicloalifático saturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado
con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo fenilo, que
está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}.
Además, preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, en los que R^{7} y R^{8}, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático
C_{1-6}, no ramificado o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo
cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al
menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente
al menos monosustituido, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6
miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente
al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo metileno
(-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2})-,
preferiblemente R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
C_{1-6}.
Más preferiblemente, la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, en la que
R^{1} representa un grupo fenilo, que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo,
etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
R^{2} representa un grupo fenilo, que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo,
etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un
grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de
estos grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, o R^{3} representa un resto
-NR^{4}R^{5},
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado; un resto
-SO_{2}-R^{6}; un grupo pirrolidinilo; un grupo
piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo
homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; un grupo
triazolilo; en los que cada uno de los anillos heterocíclicos puede
estar sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, idénticos o diferentes, y
R^{6} representa un grupo fenilo, que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, que pueden ser idénticos o
diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
También, más preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, en la que
R^{1} representa un anillo de fenilo, que está
monosustituido con un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo
de cloro, en su posición 4,
R^{2} representa un anillo de fenilo, que está
disustituido con dos átomos de halógeno, preferiblemente átomos de
cloro, en sus posiciones 2 y 4,
R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un
grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo
homo-piperazinilo, un grupo morfolinilo, o un resto
-NR^{4}R^{5},
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5} representa a grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un resto
-SO_{2}-R^{6}, un grupo pirrolidinilo, un grupo
piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo
homo-piperazinilo, un grupo morfolinilo, o un grupo
triazolilo, en los que cada uno de los anillos heterocíclicos pueden
estar sustituidos con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, idénticos o diferentes, y
R^{6} representa un grupo fenilo, que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, que pueden ser idénticos o
diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Incluso más preferiblemente, la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I facilitada
anteriormente, seleccionados del grupo que consiste en
- \quad
- N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
- \quad
- [1,2,4]-triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- (4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- [5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona y
- \quad
- N-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsulfonamida,
opcionalmente en forma de uno de
los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros,
un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los
mismos.
Además, más preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención puede comprender
como compuesto de pirazolina de fórmula general I uno de los
siguientes compuestos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en cada caso opcionalmente en forma
de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato
correspondiente de los
mismos.
También, preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I'
facilitada anteriormente, en la que al menos uno de R^{2'},
R^{3'} o R^{4'} representa hidrógeno, mientras que al menos uno
de R^{2'}, R^{3'} o R^{4'} es diferente de hidrógeno.
También, preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I'
facilitada anteriormente, en la que R^{7'} representa
hidrógeno.
También, preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I'
facilitada anteriormente, en la que R^{2'}, R^{3'} y R^{4'}
independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno
o CF_{3}, preferiblemente R^{2'}, R^{3'} y R^{4'}
independientemente entre sí representan hidrógeno, metilo, etilo,
F, Cl, Br y CF_{3}.
También, preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I'
facilitada anteriormente, en la que R^{5'} y R^{6'}
independientemente entre sí representan un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno
o CF_{3}, preferiblemente R^{5'} y R^{6'} independientemente
entre sí representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
También, preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I'
facilitada anteriormente, en la que R^{2'} representa un átomo de
cloro en la posición 4 del anillo de fenilo, mientras que R^{3'} y
R^{4'} representan hidrógeno.
También, preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I'
facilitada anteriormente, en la que R^{5'} y R^{6'} representan
cada uno átomos de cloro en las posiciones 2 y 4 del anillo de
fenilo, mientras que R^{7'} representa hidrógeno.
También, preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I'
facilitada anteriormente, en la que R^{1'} representa hidrógeno,
metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.
También, preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I'
facilitada anteriormente, en la que los compuestos de fórmula
general I' están representados por la siguiente estructura II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1'} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado,
R^{12'} o R^{13'} independientemente entre
sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br
y CF_{3},
R^{14'} o R^{15'} independientemente entre
sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, metilo, etilo, F, Cl, Br y
CF_{3},
opcionalmente en forma de uno de
los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros,
un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los
mismos.
También, preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I'
facilitada anteriormente, en la que, en la estructura general II,
R^{12'} y R^{13'} independientemente entre sí representan
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno o CF_{3}, preferiblemente
R^{12'} y R^{13'} independientemente entre sí representan
hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
También, preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I'
facilitada anteriormente, en la que, en la estructura general II,
R^{14'} y R^{15'} independientemente entre sí representan un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un
átomo de halógeno o CF_{3}, preferiblemente R^{14'} y R^{15'}
independientemente entre sí representan metilo, etilo, F, Cl, Br y
CF_{3}.
También, preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I'
facilitada anteriormente, en la que, en la estructura general II,
R^{13'} representa Cl y R^{12'} representa hidrógeno.
También, preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I'
facilitada anteriormente, en la que, en la estructura general II,
R^{14'} y R^{15'} cada uno representan Cl.
También, preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención comprende uno o más
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I'
facilitada anteriormente, en la que, en la estructura general II,
R^{1'} representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente
hidrógeno.
También, preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención comprende el
compuesto
ácido
5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
opcionalmente en forma de uno de
los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros,
un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos como compuesto de fórmula general
I'.
También, más preferiblemente la combinación de
principios activos según la presente invención puede comprender
como compuesto de pirazolina de fórmula general I' uno de los
siguientes compuestos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en cada caso opcionalmente en forma
de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato
correspondiente de los
mismos.
El otro componente activo de la combinación de
principios activos de la invención, el componente (B), es un
compuesto de estatina.
El término "estatina" tal como se utiliza
en el presente documento es sinónimo a los términos "inhibidor de
la
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A reductasa" e "inhibidor de la HMG-CoA
reductasa" y estos términos pueden utilizarse de manera
intercambiable en el presente documento.
Las estatinas englobadas en la presente
invención incluyen, pero no se limitan a,
4''-hidroximevastatina-lactona,
A-87049, AF-15831, aloxistatina,
besilato de amlodipino, acetato de angiopeptina,
somatostatina-28 de rape, AR-121,
aSS-28, atorvastatina, atorvastatina cálcica,
avasimiba, AY-27773,
Bay-w-6228, bervastatina,
BIM-23014C, BIM-23027,
BIM-23052, BIM-23056,
BIM-23197, BIM-23206,
BIM-23268, BIM-23268D,
BIM-23454, BIM-23627,
BN-52030, BN-82176,
BW-B633C, carvastatina, cerivastatina,
CETi-1, CI-981, cilastatina,
colesevelam, compactina, crilvastatina, CS-500,
CS-514, CS-866PRV, dalvastatina,
DC13-116, DC-23-99,
dihidrocompactina, E-64-d,
EN-100, eptastatina sódica, ES-305,
ES-6864, ES-8891, EST, estatina A,
Et-3,4-defostatina, ezetimiba,
F-10463A, fibrostatina A, fluindostatina,
fluindostatina sódica, fluvastatina, folipastatina, grelina,
glenvastatina, HR-780, ICI-213878,
implitapida, INS-1,
iso-simvastatin-6-ona,
itavastatina, ITM-014, KB-3305,
kodaistatina A, kodaistatina B, kodaistatina C, kodaistatina D,
KS-01-018,
KS-01-019, L-054264,
L-054522, L-054852,
L-154803, L-166143,
L-362855, L49-vcMMAF,
L-637312, L-642957,
L-669262, L-796778,
L-797591, L-803087,
L-817818, acetato de lanreótida, nistatina
liposomal, lipstatina, lovastatina, loxistatina,
LS-2904,
metoxima-3,4-defostatina,
mevastatina, mevinolina, MK-733,
MK-791, MK-803,
ML-236B, MND-21, monacolina K,
MT5-hAST, mumbaistatina, NCX-6550,
NCX-6553, NCX-6554, niacina,
nisvastatina, NK-104, NKS-104,
NO-pravastatina, NR-300s, omacor, P
23924A, pancreastatina, pitavastatina, plastatina,
PMD-387, pravastatina, PRL-2894,
R-212, RG-12561, rivastatina,
Ro-090154,
Ro-18-0647,
Ro-18-0647/002, rosuvastatina,
RS-8891, S-4522,
S-8921, salbostatina, SB-710411,
esquizostatina, escifostatina,
SDZ-221-047ac, simvastatina,
SQ-31000, escualestatina, SR 42654, SR 42991, SR
43062, SR-43571, SR-43845,
SRI-62320, sinvinolina, tesaglitazar,
tetrahidrolipstatina, TF-802, tolrestat,
tolrestatina, trestatina, U-70504E, velostatina,
WOC-3B, XU-620,
XU-62-320, YH-137,
YH-138, YM-548, ácido zaragozoico A
y
ZD-4522.
ZD-4522.
Los expertos en la técnica reconocerán que
algunas de las estatinas anteriores contienen o bien un grupo ácido
carboxílico libre o bien uno de amina libre como parte de su
estructura química. Algunas estatinas contienen restos de lactona,
que existen en equilibrio con la forma de ácido carboxílico libre.
Tales lactonas pueden mantenerse como carboxilatos preparando sales
farmacéuticamente activas de la lactona. Tales sales también están
englobadas en la presente invención.
Preferiblemente, el compuesto de estatina del
componente (B) puede seleccionarse del grupo que consiste en
atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, pravastatina,
cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, compactina,
dihidrocompactina, lovastatina, dalvastatina y fluindostatina,
opcionalmente en la forma de una sal correspondiente o un solvato
correspondiente de los mismos.
Más preferiblemente, el compuesto de estatina
del componente (B) puede seleccionarse del grupo que consiste en
atorvastatina, atorvastatina cálcica, rosuvastatina, rosuvastatina
sódica, simvastatina, pravastatina, pravastatina sódica,
cerivastatina, cerivastatina sódica, mevastatina, velostatina,
fluvastatina, fluvastatina sódica, compactina, dihidrocompactina,
lovastatina, dalvastatina y fluindostatina.
Las estatinas pueden prepararse mediante métodos
bien conocidos por los expertos en la técnica. En particular, puede
prepararse simvastatina mediante el método descrito en el documento
US 4.346.227, puede prepararse cerivastatina mediante el método
descrito en los documentos US 5.502.199, EP617019 o EP0325130, puede
prepararse mevastatina mediante el método descrito en el documento
US 3.983.140, puede prepararse velostatina mediante el método
descrito en los documentos US 4.448.784 y US 4.450.171, puede
prepararse fluvastatina mediante el método descrito en los
documentos US 4.739.073 o EP0244364, puede prepararse compactina
mediante el método descrito en el documento US 4.804.770, puede
prepararse lovastatina mediante el método descrito en los documentos
US 4.231.938 o EP0306210, puede prepararse dalvastatina mediante el
método descrito en el documento EP 738510, puede prepararse
fluindostatina mediante el método descrito en el documento EP
363934, puede prepararse atorvastatina mediante el método descrito
en el documento US 4.681.893, puede prepararse atorvastatina cálcica
mediante el método descrito en el documento US 5.273.995, puede
prepararse rosuvastatina mediante el método descrito en el documento
US 5.260.440 y puede prepararse dihidrocompactina mediante el
método descrito en el documento US 4.450.171. Las partes
respectivas de las descripciones se incorporan como referencia al
presente documento y forman parte de la presente descripción.
\newpage
La estructura de algunas de las estatinas
utilizadas en la presente invención se representan a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Más preferida es una combinación de principios
activos de la invención que comprende
- (A)
- al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} representa un grupo fenilo, que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo,
etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
R^{2} representa un grupo fenilo, que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo,
etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un
grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en el que cada uno de
estos grupos puede estar sustituido con uno o más de grupos alquilo
C_{1-6}, o R^{3} representa un resto
-NR^{4}R^{5},
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado; un
resto-SO_{2}-R^{6}; un grupo
pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un
grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; un
grupo triazolilo; en los que cada uno de los anillos heterocíclicos
puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, idénticos o diferentes,
y
y
R^{6} representa un grupo fenilo, que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, que pueden ser idénticos o
diferentes.
opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos.
y/o
\newpage
al menos un compuesto de pirazolina sustituido
de fórmula general I' representada por la siguiente estructura
II:
en la
que
R^{1'} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado,
R^{12'} o R^{13'} independientemente entre
sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br
y CF_{3},
R^{14'} o R^{15'} independientemente entre
sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, metilo, etilo, F, Cl, Br y
CF_{3},
opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos.
y
- (B)
- al menos un compuesto de estatina seleccionado del grupo que consiste en atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, compactina, dihidrocompactina, lovastatina, dalvastatina y fluindostatina, opcionalmente en la forma de una sal correspondiente o un solvato correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Incluso más preferida es una combinación de
principios activos de la invención que comprende
uno o más compuestos de pirazolina sustituidos
de fórmula general I seleccionados del grupo que consiste en
- \quad
- N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
- \quad
- [1,2,4]-triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-Cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- (4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- [5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona y
- \quad
- N-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsulfonamida,
opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos.
y/o
ácido
5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, o un solvato correspondiente de los mismos,
y
- (B)
- al menos un compuesto de estatina seleccionado del grupo que consiste en atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, compactina, dihidrocompactina, lovastatina, dalvastatina y fluindostatina, opcionalmente en la forma de una sal correspondiente o un solvato correspondiente de los mismos.
Los compuestos de pirazolina sustituidos
utilizados según la invención pueden obtenerse, por ejemplo,
mediante el siguiente procedimiento, según el cual al menos un
compuesto de benzaldehído de fórmula general II
en la que R^{1} tiene el
significado facilitado anteriormente, se hace reaccionar con un
compuesto de piruvato de fórmula general
(III)
en la que G representa un grupo OR,
siendo R un radical alquilo C_{1-6} ramificado o
no ramificado, preferiblemente un radical etilo, o G representa un
grupo O^{-}K siendo K un catión, preferiblemente un catión
monovalente, más preferiblemente un catión de metal alcalino,
incluso más preferiblemente un catión sodio, para dar un compuesto
de fórmula general
(IV)
en la que R^{1} tiene el
significado facilitado anteriormente, que opcionalmente se aísla y/u
opcionalmente se purifica, y que se hace reaccionar con una
fenilhidrazina opcionalmente sustituida de fórmula
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o con una sal correspondiente de la
misma, en la que R^{2} tiene el significado facilitado
anteriormente, bajo atmósfera inerte, para dar un compuesto de
fórmula
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1} y R^{2} tienen
el significado facilitado anteriormente, que opcionalmente se aísla
y/u opcionalmente se purifica, y se transfiere opcionalmente bajo
una atmósfera inerte a un compuesto de fórmula
(VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que los sustituyentes R^{1}
y R^{2} tienen el significado facilitado anteriormente y A
representa un grupo saliente, por medio de la reacción con un
agente activante, aislándose opcionalmente y/u purificándose
opcionalmente dicho compuesto, y al menos un compuesto de fórmula
general (VI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general
R^{3}H, en la que R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}, en
el que R^{4} y R^{5} tienen el significado facilitado
anteriormente, para dar un compuesto de pirazolina sustituido de
fórmula general I, en la que R^{3} representa un resto
-NR^{4}R^{5},
y/o al menos un compuesto de fórmula general
(VII) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general
R^{3}H, en la que R^{3} tiene el significado facilitado
anteriormente para dar un compuesto de fórmula general (I)
facilitada anteriormente, que opcionalmente se aísla y/u
opcionalmente se purifica.
El procedimiento también se ilustra en el
esquema I facilitado a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción del compuesto de benzaldehído de
fórmula II con un compuesto de piruvato de fórmula III se lleva a
cabo preferiblemente en presencia de al menos una base, más
preferiblemente en presencia de un hidróxido de metal alcalino, tal
como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio o un metóxido de
metal alcalino, tal como metóxido de sodio, como se describe, por
ejemplo, en Synthetic communications, 26(11),
2229-33, (1996). La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
descripción. Preferiblemente, puede utilizarse piruvato de sodio
como el compuesto de piruvato. Preferiblemente, dicha reacción se
lleva a cabo en un medio de reacción prótico tal como un alcohol
alquílico C_{1-4} o mezclas de estos. También
pueden utilizarse mezclas de tales alcoholes con agua, por ejemplo,
etanol/agua.
La temperatura de reacción, así como la duración
de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las
temperaturas de reacción preferidas oscilan desde -10ºC hasta el
punto de ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción
adecuados pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta
varias horas.
También se prefiere llevar a cabo la reacción
del compuesto de benzaldehído de fórmula II con un compuesto de
piruvato de fórmula III en condiciones catalizadas por ácido, más
preferiblemente llevando a reflujo la mezcla en diclorometano en
presencia de trifluorometanosulfonato de cobre (II) tal como se
describe, por ejemplo, en Synlett, (1), 147-149,
2001. La descripción respectiva se incorpora como referencia al
presente documento y forma parte de la descripción.
La reacción del compuesto de fórmula (IV) con
una fenilhidrazina sustituida de fórmula (V) se lleva a cabo
preferiblemente en un medio de reacción adecuado, tal como alcoholes
o éteres C_{1-4}, tales como dioxano o
tetrahidrofurano o mezclas de al menos dos de estos compuestos
anteriormente mencionados. También preferiblemente, dicha reacción
puede llevarse a cabo en presencia de un ácido, mediante lo cual el
ácido puede ser orgánico, tal como ácido acético y/o inorgánico,
tal como ácido clorhídrico. Además, la reacción también puede
llevarse a cabo en presencia de una base, tal como piperidina,
piperazina, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de
sodio o etóxido de sodio, o también puede utilizarse una mezcla de
al menos dos de estas bases.
La temperatura de reacción, así como la duración
de la reacción, puede variar en un amplio intervalo. Las
temperaturas de reacción preferidas oscilan desde la temperatura
ambiente, es decir, aproximadamente 25ºC, hasta el punto de
ebullición del medio de reacción. Los tiempos de reacción adecuados
pueden variar, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias
horas.
El grupo carboxílico del compuesto de fórmula
(VI) puede activarse para reacciones posteriores mediante la
introducción de un grupo saliente adecuado según métodos
convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (VI) se transfieren a un
cloruro de ácido, un anhídrido de ácido, un anhídrido mixto, un
éster alquílico C_{1-4}, un éster activado tal
como éster p-nitrofenílico. Otros métodos bien
conocidos para la activación de ácidos incluyen la activación con
N,N-diciclohexilcarbodiimida o hexafluorofosfato de
benzotriazol-N-oxotris(dimetilamino)fosfonio
(BOP)).
Si dicho compuesto activado de fórmula (VII) en
un cloruro de ácido, se prepara preferiblemente mediante la
reacción del ácido correspondiente de fórmula (VI) con cloruro de
tionilo o cloruro de oxalilo, mediante lo cual dicho agente de
cloración también se utiliza como disolvente. Preferiblemente,
también puede utilizarse un disolvente adicional. Los disolventes
adecuados incluyen hidrocarburos tales como benceno, tolueno o
xileno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano,
cloroformo o tetracloruro de carbono, éteres tales como dietil
éter, dioxano, tetrahidrofurano o dimetoxietano. También pueden
utilizarse mezclas de dos o más disolventes de una clase o dos o
más disolventes de diferentes clases. La temperatura de reacción
preferida oscila desde 0ºC hasta el punto de ebullición del
disolvente y los tiempos de reacción desde varios minutos hasta
varias horas.
Si dicho compuesto activado de fórmula (VII) es
un anhídrido mixto, dicho anhídrido puede prepararse
preferiblemente, por ejemplo, mediante la reacción del ácido
correspondiente de fórmula (VI) con cloroformiato de etilo en
presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, en un
disolvente adecuado.
La reacción de fórmula general (VII) con un
compuesto de fórmula general HR^{3} para dar compuestos según la
invención se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base
tal como trietilamina, en un medio de reacción tal como cloruro de
metileno. La temperatura está preferiblemente en el intervalo de
desde 0ºC hasta el punto de ebullición del medio de reacción. El
tiempo de reacción puede variar en un amplio intervalo, por
ejemplo, desde varias horas hasta varios días.
La reacción de fórmula general (VII) con un
compuesto de fórmula general HR^{3} para dar compuestos de fórmula
general I, en la que R^{3} representa un grupo cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de
anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o
policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o un grupo arilo
o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, puede llevarse a cabo según
métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la
técnica, por ejemplo Pascual, A., J. Prakt Chem., 1999,
341(7), 695-700; Lin, S. et al.,
Heterocycles, 2001, 55(2), 265-277; Rao, P.
et al., J. Org. Chem., 2000, 65(22),
7323-7344, Pearson D.E y Buehler, C.A., Synthesis,
1972, 533-542 y las referencias citadas en el mismo.
Las descripciones respectivas se incorporan como referencia al
presente documento y forma parte de la presente descripción.
Preferiblemente dicha reacción se lleva a cabo
en presencia de un ácido de Lewis, que se selecciona preferiblemente
del grupo que consiste en FeCl_{3}, ZnCl_{2} y AlCl_{3}, en
un medio de reacción adecuado tal como tolueno, benceno,
tetrahidrofurano o medios de reacción similares. La temperatura está
preferiblemente en el intervalo de desde 0ºC hasta el punto de
ebullición del medio de reacción, más preferiblemente de desde 15
hasta 25ºC. El tiempo de reacción puede variar en un amplio
intervalo, por ejemplo, desde varios minutos hasta varias
horas.
Las reacciones anteriormente mencionadas que
suponen la síntesis del anillo de
4,5-dihidro-pirazol o la reacción
de un compuesto que comprende dicho anillo se llevan a cabo bajo una
atmósfera inerte, preferiblemente nitrógeno o argón, para evitar la
oxidación del sistema cíclico.
Durante los procedimientos descritos
anteriormente puede ser necesaria y/o deseable la protección de los
grupos sensibles o de reactivos. La introducción de grupos
protectores convencionales, además de su eliminación, puede
realizarse mediante métodos bien conocidos por los expertos en la
técnica.
Si los compuestos de pirazolina sustituidos de
fórmula general (I) se obtienen en forma de una mezcla de
estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diastereómeros,
dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos habituales
conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos
cromatográficos o cristalización con reactivos quirales. También es
posible obtener estereoisómeros puros a través de la síntesis
estereoselectiva.
Las sales de los compuestos activos utilizados
según la invención pueden obtenerse según un procedimiento en el
que al menos uno de los compuestos que tienen al menos un grupo
básico se hace reaccionar con al menos un ácido inorgánico y/u
orgánico, preferiblemente en presencia de un medio de reacción
adecuado. Los medios de reacción adecuados incluyen, por ejemplo,
cualquiera de los facilitados anteriormente. Los ácidos inorgánicos
adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos orgánicos
adecuados son, por ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido tartárico, o derivados de los mismos, ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido
canforsulfónico.
Las sales de los compuestos activos utilizados
según la invención pueden prepararse también según un método en el
que al menos uno de los compuestos que tiene al menos un grupo ácido
se hace reaccionar con una o más bases adecuadas, preferiblemente
en presencia de un medio de reacción adecuado. Las bases adecuadas
son, por ejemplo, hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen
cationes adecuados, derivados por ejemplo de metales alcalinos,
metales alcalinotérreos o cationes orgánicos, por ejemplo
[NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en el que n es 0,
1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo
C_{1-4} ramificado o no ramificado. Los medios de
reacción adecuados son, por ejemplo, cualquiera de los facilitados
anteriormente.
También pueden obtenerse los solvatos,
preferiblemente hidratos, de los compuestos de pirazolina
tiocarbonilsustituidos de fórmula general (I), de los
correspondientes estereoisómeros, de los correspondientes N-óxidos o
de las correspondientes sales de los mismos mediante procedimientos
habituales conocidos por los expertos en la técnica.
También pueden obtenerse compuestos de
pirazolina sustituidos de fórmula general I, que comprenden anillos,
saturados, insaturados o aromáticos que contienen un átomo de
nitrógeno en la forma de sus N-óxidos mediante métodos bien
conocidos por los expertos en la técnica y utilizarse en la
combinación de principios activos de la presente invención.
Los expertos en la técnica entienden que el
término compuestos de pirazolina sustituidos tal como se utiliza en
el presente documento debe entenderse que también engloba derivados
tales como éteres, ésteres y complejos de estos compuestos. El
término "derivados" tal como se usa en esta solicitud se define
en el presente documento con el significado de un compuesto químico
que se ha sometido a una derivación química partiendo de un
compuesto activo para cambiar (mejorar para uso farmacéutico)
cualquiera de sus propiedades fisico-químicas,
especialmente un denominado profármaco, por ejemplo, sus ésteres y
éteres. Ejemplos de métodos bien conocidos para producir un
profármaco de un compuesto activo dado son conocidos por los
expertos en la técnica y pueden encontrarse, por ejemplo, en
Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of
Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (abril de 2002). La
descripción respectiva se incorpora como referencia al presente
documento y forma parte de la descripción.
La purificación y el aislamiento de los
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I de la
invención, de un correspondiente estereoisómero, o sal, o N-óxido,
o solvato o cualquier producto intermedio de los mismos puede
llevarse a cabo, si se desea, mediante métodos convencionales
conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, métodos
cromatográficos o recristalización.
La combinación de principios activos de la
invención puede comprender los componentes (A) y (B) en una razón
molar de componente (A) con respecto a componente (B) en el
intervalo de 1:10 a 10:1, preferiblemente de 1:5 a
5:1.
5:1.
La combinación de principios activos de la
invención es adecuada para la administración a seres humanos,
incluyendo lactantes, niños y personas mayores, además de
animales.
Preferiblemente, la cantidad total de (de los)
principio(s) activo(s) según el componente (A),
calculada como compuesto(s) libre(s), que va a
administrarse al paciente en un periodo de 24 horas no supera los
800 mg, preferiblemente no supera los 500 mg.
La cantidad total de (de los) principios
activo(s) según el componente (B), calculada como
compuesto(s) libre(s), que va a administrarse al
paciente en un periodo de 24 horas no supera preferiblemente los 160
mg, más preferiblemente no supera los 80 mg.
Preferiblemente, la combinación de principios
activos de la invención comprende los componentes (A) y (B) en las
razones molares anteriormente definidas y dentro de los límites
facilitados anteriormente para la dosis máxima que va administrarse
por día. Los medicamentos a base de la combinación de principios
activos de la invención pueden administrarse preferiblemente una
vez al día, dos veces al día o tres veces al día, más
preferiblemente una vez al día o dos veces al día, lo más preferido
una vez al día.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a un medicamento que comprende una combinación de principios
activos de la invención y opcionalmente al menos un principio
activo adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia
auxiliar.
Específicamente, el medicamento de la invención
es adecuado para la modulación de los receptores de cannabinoides,
preferiblemente los receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}); y/o
para la inhibición de la HMG-CoA reductasa.
El medicamento de la invención es
particularmente útil para la profilaxis y/o el tratamiento de la
enfermedad cardíaca coronaria, isquemia miocárdica, angina de
pecho, aterosclerosis, hipertensión, hiperlipidemia, trastornos en
las lipoproteínas, hipercolesterolemia, o para reducir el riesgo
cardíaco.
Riesgo cardíaco tal como se usa en el presente
documento significa que un sujeto (ser humano o animal) padecerá un
episodio cardíaco adverso futuro tal como, por ejemplo, infarto de
miocardio, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, isquemia
cardíaca. El riesgo cardíaco puede calcularse utilizando la ecuación
de riesgo de Framingham, tal como se da a conocer con respecto al
estudio cardíaco Framingham, en Wilson et al., Am. J.
Cardiol. 1987, 59(14):91G-94G. La parte
respectiva de la descripción se incorpora como referencia al
presente documento y forma parte de la presente descripción.
El medicamento de la invención también es
adecuado para la modulación de receptores de cannabinoides,
preferiblemente los receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}); para
la regulación de los niveles de triglicéridos en el plasma
sanguíneo; para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso central; para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos del sistema cardiovascular; para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos del sistema inmunitario; para la
profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema endocrino;
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema
respiratorio; para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
del tracto gastrointestinal y/o para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos reproductores.
También se prefiere particularmente el uso de al
menos uno de los compuestos de pirazolina tal como se definen en el
presente documento y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento del síndrome metabólico.
El síndrome metabólico y las definiciones del
mismo se describen en detalle por Eckel et al., The Lancet,
Vol. 365 (2005), 1415-1428, incluido como referencia
en el presente documento. Una de las definiciones respectivas la
estableció la OMS en 1998 (tal como se describe en Alberti et
al., Diabet. Med. 1998, 15, páginas 539-53, la
respectiva descripción de la misma se incorpora como referencia al
presente documento y forma parte de la presente descripción). La
otra definición, más extendida, del síndrome metabólico la
estableció el Adult Treatment Panel (panel de tratamiento de
adultos) (ATP III) del US National Cholesterol Education Program
(programa nacional de educación sobre colesterol de los Estados
Unidos) (NCEP) en 2001, tal como se describe en JAMA 2001; 285;
2486-97, la respectiva descripción de la misma se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
El síndrome metabólico se caracteriza por una
interacción de varios parámetros fisiológicos tales como los
triglicéridos, lípidos, tensión arterial, glucemia y niveles de
insulina.
Aun cuando la obesidad puede desempeñar un papel
crítico en el desarrollo del síndrome metabólico, muchos de sus
aspectos son independientes del peso, especialmente algunos
parámetros lipídicos. Especialmente, la influencia positiva sobre
los aspectos independientes del peso del síndrome metabólico (véase,
por ejemplo, Pagotto y Pasquali, The Lancet, Vol. 365 (2005), 1363,
1364, incluido como referencia en el presente documento) como
algunos parámetros sanguíneos, especialmente parámetros lipídicos,
es una de las principales y sorprendentes ventajas de los
compuestos de pirazolina sustituidos utilizados según la
invención.
Otro aspecto de la invención es el uso de uno o
más compuestos de pirazolina, tal como se definen en el presente
documento, para la fabricación de un medicamento para la mejora de
factores de riesgo cardiovasculares y/o metabólicos, tales como uno
o más de los siguientes factores:
- \quad
- Triglicéridos elevados, en los que los niveles elevados de triglicéridos se entiende preferiblemente que son > 150 mg/dl,
- \quad
- Colesterol de las HDL bajo, en el que los niveles bajos de colesterol de las HDL se entiende preferiblemente que son < 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres,
- \quad
- Hipertensión, en la que hipertensión se entiende preferiblemente que es > 130/85 mmHg,
- \quad
- Alteración de la glucosa en ayunas, en la que la alteración de la glucemia en ayunas se entiende preferiblemente que es > 110 mg/dl,
- \quad
- Resistencia a la insulina
- \quad
- Dislipidemia.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención es el uso de uno o
más compuestos de pirazolina, tal como se definen en el presente
documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de los aspectos independientes del peso del síndrome
metabólico.
\newpage
Otro aspecto de la invención es un método para
mejorar los factores de riesgo cardiovasculares y/o metabólicos,
tales como uno o más de los siguientes factores:
- \quad
- Triglicéridos elevados, en los que los niveles elevados de triglicéridos se entiende preferiblemente que son > 150 mg/dl,
- \quad
- Colesterol de las HDL bajo, en el que los niveles bajos de colesterol de las HDL se entiende preferiblemente que son < 40 mg/dl en hombres y < 50 mg/dl en mujeres,
- \quad
- Hipertensión, en la que hipertensión se entiende preferiblemente que es > 130/85 mmHg,
- \quad
- Alteración de la glucosa en ayunas, en la que la alteración de la glucemia en ayunas se entiende preferiblemente que es > 110 mg/dl,
- \quad
- Resistencia a la insulina
- \quad
- Dislipidemia,
en un sujeto, preferiblemente un
ser
humano.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la invención es un método para
tratar los aspectos independientes del peso del síndrome
metabólico.
Puesto que los compuestos de pirazolina, tal
como se definen en el presente documento, tienen también un efecto
positivo sobre la razón de las lipoproteínas de baja densidad (LDL)
con respecto a las lipoproteínas de alta densidad (HDL), es decir,
disminuyen los niveles de LDL y/o elevan los niveles de HDL; también
son útiles como material de recubrimiento o material de
recubrimiento conjunto en endoprótesis para prevenir
reestenosis.
Además, el medicamento de la invención también
es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más de
los siguientes trastornos:
- \quad
- trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en bulimia; anorexia; caquexia; obesidad y diabetes mellitus tipo II (diabetes no insulinodependiente), más preferiblemente de la obesidad; psicosis; alcoholismo y/o adicción al alcohol; abuso de nicotina y/o tabaquismo; abuso de drogas y/o drogadicción; abuso de fármacos y/o farmacodependencia; esquizofrenia; ansiedad; depresión; epilepsia; trastornos neurodegenerativos, preferiblemente enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; enfermedad de Alzheimer y/o esclerosis múltiple; trastornos cerebelosos; trastornos espinocerebelosos; trastornos cognitivos; traumatismo craneal; ataques de pánico; neuropatía periférica; glaucoma; migraña; enfermedad de Raynaud; temblores; trastornos compulsivos; demencia senil; trastornos tímicos; discinesia tardía; trastornos bipolares; trastornos óseos incluyendo osteoporosis o enfermedad ósea de Paget; cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral; cáncer óseo; cáncer de labio; cáncer de boca; cáncer de esófago; cáncer de estómago; cáncer de hígado; cáncer de vejiga; cáncer de páncreas; cáncer de ovarios; cáncer cervical; cáncer de pulmón; cáncer de mama; cáncer de piel; cáncer de colon; cáncer intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon; cáncer intestinal y cáncer de próstata, trastornos de movimiento inducidos por medicamentos; distonía; choque endotoxémico; accidente cerebrovascular; choque hemorrágico; hipotensión; insomnio; trastornos inmunológicos; placas escleróticas; vómitos; diarrea; asma; trastornos de la memoria; prurito; dolor; o para la potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos; o para influir en el tránsito intestinal.
El medicamento también es adecuado para la
profilaxis y/o el tratamiento de uno o más de los trastornos
seleccionados del grupo que consiste en demencia y trastornos
relacionados, preferiblemente para la profilaxis y/o tratamiento de
uno o más tipos de demencia seleccionados del grupo que consiste en
pérdida de memoria, demencia vascular, deterioro cognitivo leve,
demencia frontotemporal y enfermedad de Pick; trastornos por
atracones compulsivos; obesidad juvenil; obesidad inducida por
fármacos; depresión atípica; adicciones de comportamiento;
trastornos del déficit de atención; síndrome de Tourette; supresión
de comportamientos relacionados con la recompensa; por ejemplo,
evitar el condicionamiento por un lugar, tales como la supresión de
la preferencia condicionadas por un lugar inducida por cocaína y
morfina; impulsividad; disfunción sexual; preferiblemente, para la
profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de disfunción
sexual seleccionados del grupo que consiste en dificultad eréctil y
disfunción sexual femenina; trastornos convulsivos; náuseas; emesis;
enfermedad neuroinflamatoria, preferiblemente para la profilaxis
y/o el tratamiento de uno o más tipos de enfermedades
neuroinflamatorias seleccionadas del grupo que consiste en
esclerosis múltiple, trastornos relacionados con la
desmielinización, síndrome de Guillan-Barré,
encefalitis viral y accidentes cerebrovasculares; trastornos
neurológicos; espasticidad muscular; lesión traumática del cerebro;
lesión de la médula espinal; trastornos de la inflamación e
inmunomoduladores, preferiblemente para el tratamiento y/o la
profilaxis de uno o más tipos de trastornos de inflamación e
inmunomoduladores seleccionados del grupo que consiste en linfomas
cutáneos de células T, artritis reumatoide, lupus eritematoso
sistémico, sepsis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática,
displasia broncopulmonar, enfermedad retinal, escleroderma,
isquemia renal, infarto de miocardio, isquemia cerebral, nefritis,
hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica,
psoriasis, rechazo de transplantes, dermatitis atópica, vasculitis,
alergia, rinitis alérgica estacional, enfermedad de Crohn,
enfermedad inflamatoria del intestino, obstrucción reversible de
las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria
adulta, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y bronquitis;
apoplejía cerebral; traumatismo craneocerebral; trastornos de daño
neuropático; úlceras gástricas; aterosclerosis, y cirrosis
hepática.
Los expertos en la técnica entienden que los
componentes (A) y (B) de la combinación de principios activos,
además de los diferentes componentes de los componentes (A), pueden
administrarse simultánea o consecutivamente entre sí, en los que en
cada caso los componentes (A) (incluyendo uno o ambos de los
compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I y I') y
(B) pueden administrarse por medio de las mismas o diferentes rutas
de administración, por ejemplo, por vía oral o por vía parenteral.
Preferiblemente ambos componentes (A) y (B) se administran
simultáneamente en una y la misma forma de administración.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de una combinación de principios farmacológicamente activos
de la invención para la preparación de un medicamento para la
modulación de receptores de cannabinoides, preferiblemente los
receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}); y/o para la inhibición de
la HMG-CoA reductasa.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de una combinación de principios farmacológicamente activos
de la invención para la preparación de un medicamento para la
profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad cardíaca coronaria,
isquemia miocárdica, angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión,
hiperlipidemia, trastornos en las lipoproteínas,
hipercolesterolemia, o para reducir el riesgo cardíaco.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de una combinación de principios farmacológicamente activos
de la invención para la preparación de un medicamento para
modulación de receptores de cannabinoides, preferiblemente los
receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}); para la regulación de los
niveles de triglicéridos en el plasma sanguíneo; para la profilaxis
y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central; para
la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema
cardiovascular; para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos
del sistema inmunitario; para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos del sistema endocrino; para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos del sistema respiratorio; para la
profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto
gastrointestinal y/o para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos reproductores.
El uso de la preparación de un medicamento para
la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más de los siguientes
trastornos:
- \quad
- trastornos de la ingestión de alimentos, preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en bulimia; anorexia; caquexia; obesidad y diabetes mellitus tipo II (diabetes no insulinodependiente), más preferiblemente de la obesidad; psicosis; alcoholismo y/o adicción al alcohol; abuso de nicotina y/o tabaquismo; abuso de drogas y/o drogadicción; abuso de fármacos y/o farmacodependencia; esquizofrenia; ansiedad; depresión; epilepsia; trastornos neurodegenerativos, preferiblemente enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; enfermedad de Alzheimer y/o esclerosis múltiple; trastornos cerebelosos; trastornos espinocerebelosos; trastornos cognitivos; traumatismo craneal; ataques de pánico; neuropatía periférica; glaucoma; migraña; enfermedad de Raynaud; temblores; trastornos compulsivos; demencia senil; trastornos tímicos; discinesia tardía; trastornos bipolares; trastornos óseos incluyendo osteoporosis o enfermedad ósea de Paget; cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer cerebral; cáncer óseo; cáncer de labio; cáncer de boca; cáncer de esófago; cáncer de estómago; cáncer de hígado; cáncer de vejiga; cáncer de páncreas; cáncer de ovarios; cáncer cervical; cáncer de pulmón; cáncer de mama; cáncer de piel; cáncer de colon; cáncer intestinal y cáncer de próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de cánceres seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon; cáncer intestinal y cáncer de próstata, trastornos de movimiento inducidos por medicamentos; distonía; choque endotoxémico; accidente cerebrovascular; choque hemorrágico; hipotensión; insomnio; trastornos inmunológicos; placas escleróticas; vómitos; diarrea; asma; trastornos de la memoria; prurito; dolor; o para la potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos; o para influir en el tránsito intestinal; o para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste en demencia y trastornos relacionados, preferiblemente para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más tipos de demencia seleccionados del grupo que consiste en pérdida de memoria, demencia vascular, deterioro cognitivo leve, demencia frontotemporal y enfermedad de Pick; trastornos por atracones compulsivos; obesidad juvenil; obesidad inducida por fármacos; depresión atípica; adicciones de comportamiento; trastornos del déficit de atención; síndrome de Tourette; supresión de comportamientos relacionados con la recompensa; por ejemplo, evitar el condicionamiento por un lugar, tales como la supresión de la preferencia condicionadas por un lugar inducida por cocaína y morfina; impulsividad; disfunción sexual; preferiblemente, para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de disfunción sexual seleccionados del grupo que consiste en dificultad eréctil y disfunción sexual femenina; trastornos convulsivos; náuseas; emesis; enfermedad neuroinflamatoria, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más tipos de enfermedades neuroinflamatorias seleccionadas del grupo que consiste en esclerosis múltiple, trastornos relacionados con la desmielinización, síndrome de Guillan-Barré, encefalitis viral y accidentes cerebrovasculares; trastornos neurológicos; espasticidad muscular; lesión traumática del cerebro; lesión de la médula espinal; trastornos de la inflamación e inmunomoduladores, preferiblemente para el tratamiento y/o la profilaxis de uno o más tipos de trastornos de inflamación e inmunomoduladores seleccionados del grupo que consiste en linfomas cutáneos de células T, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, sepsis, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, displasia broncopulmonar, enfermedad retinal, escleroderma, isquemia renal, infarto de miocardio, isquemia cerebral, nefritis, hepatitis, glomerulonefritis, alveolitis fibrosante criptogénica, psoriasis, rechazo de transplantes, dermatitis atópica, vasculitis, alergia, rinitis alérgica estacional, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de insuficiencia respiratoria adulta, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y bronquitis; apoplejía cerebral; traumatismo craneocerebral; trastornos de daño neuropático; úlceras gástricas; aterosclerosis, y cirrosis hepática.
se prefiere
particularmente.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere a formulaciones farmacéuticas en diferentes formas
farmacéuticas que comprenden una combinación de principios activos
de la invención y opcionalmente al menos un principio activo
adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar.
Preferiblemente, la formulación farmacéutica de
la invención es adecuada para administración oral o parenteral, más
preferiblemente para administración oral, intravenosa,
intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, intratecal, rectal,
transdérmica, transmucosa o nasal.
La formulación farmacéutica de la invención para
administración oral se selecciona preferiblemente del grupo que
consiste en comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, gotas, geles,
zumos, jarabes, disoluciones y suspensiones.
La formulación farmacéutica de la presente
invención para administración oral también puede estar en forma de
sistemas multiparticulados, preferiblemente micropartículas,
microcomprimidos, microgránulos o gránulos, opcionalmente sometida
a compresión para dar un comprimido, rellena en una cápsula o
suspendida en un líquido adecuado. Los expertos en la técnica
conocen los líquidos adecuados.
Las formulaciones farmacéuticas respectivas
también pueden contener (dependiendo de su vía de administración)
una o más sustancias auxiliares conocidas por los expertos en la
técnica. Las formulaciones farmacéuticas según la presente
invención pueden producirse según procedimientos habituales
conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, a partir de
los índices de "Pharmaceutics: the Science of Dosage Forms",
segunda edición, Aulton, M.E. (Ed.) Churchill Livingstone,
Edimburgo (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology",
segunda edición, Swarbrick, J. y Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker,
Inc. Nueva York (2002); "Modern Pharmaceutics", cuarta
edición, Banker G.S. y Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. Nueva
York 2002 y "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy",
Lachman L., Lieberman H. y Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger,
Filadelfia (1986). Las descripciones respectivas se incorporan como
referencia al presente documento y forman parte de la presente
descripción.
En una realización de la presente invención, la
formulación farmacéutica comprende uno o ambos de los componentes
(A) y (B) al menos parcialmente en una forma de liberación
sostenida. Preferiblemente, la formulación farmacéutica de la
invención comprende el componente (B) al menos parcialmente en una
forma de liberación sostenida.
Mediante la incorporación de uno o ambos de
estos componentes al menos parcial o completamente en una forma de
liberación sostenida, es posible prolongar la duración de su efecto,
teniendo en cuenta los efectos beneficiosos de una forma de
liberación sostenida de este tipo, por ejemplo, el mantenimiento de
concentraciones uniformes en sangre.
Los expertos en la técnica conocen formas de
liberación sostenidas adecuadas, así como materiales y métodos para
su preparación, por ejemplo a partir de los índices de
"Modified-Release Drug Delivery Technology",
Rathbone, M.J. Hadgraft, J. y Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker,
Inc., Nueva York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled
Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva
York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol. I, Basic
Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRC Press Inc., Boca Raton (1983) y de
Takada, K. y Yoshikawa, H., "Oral Drug delivery", Encyclopedia
of Controlled Drug Delivery, Matiowitz, E. (Ed.), John Wiley &
Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix,
J., "Oral drug delivery, small intestine and colon",
Encylopedia of Controlled Drug Delivery, Matiowitz, E. (Ed.), John
Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2,
698-728. Las descripciones respectivas se incorporan
como referencia al presente documento y forman parte de la
descripción.
Si la formulación farmacéutica según la presente
invención comprende al menos uno de los componentes (A) y (B) al
menos parcialmente en una forma de liberación sostenida, dicha
liberación sostenida puede conseguirse preferiblemente mediante la
aplicación de al menos un recubrimiento o la provisión de una matriz
que comprende al menos un material de liberación sostenida.
El material de liberación sostenida es
preferiblemente a base de un polímero opcionalmente modificado,
insoluble en agua, natural, semisintético o sintético, o una cera o
grasa o alcohol graso o ácido graso, naturales, semisintéticos o
sintéticos o en una mezcla de al menos dos de estos componentes
anteriormente mencionados.
Los polímeros insolubles en agua utilizados para
producir un material de liberación sostenida son preferiblemente a
base de una resina acrílica, que se selecciona preferiblemente del
grupo de poli(met)acrilatos, particularmente de
manera preferida poli((met)acrilatos de alquilo
(C_{1-4})), poli((met)acrilatos de
dialquilamino(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}))
y/o copolímeros o mezclas de los mismos, y de manera muy
particularmente preferida copolímeros de acrilato de etilo y
metacrilato de metilo con una razón molar monomérica de 2:1
(Eudragit NE30D®), copolímeros de acrilato de etilo, metacrilato de
metilo y cloruro de trimetilamonio-metacrilato de
etilo (con una razón molar monomérica de 1:2:0,1 (Eudragit RS®),
copolímeros de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de
trimetilamonio-metacrilato de etilo con una razón
molar monomérica de 1:2:0,2 (Eudragit RL®), o una mezcla de al menos
dos de los copolímeros anteriormente mencionados. Estos materiales
de recubrimiento están disponibles comercialmente como dispersiones
de látex acuosas al 30% en peso, es decir, como Eudragit RS30D®,
Eudragit NE30D® o Eudragit RL30D®, y también pueden utilizarse como
tales para fines de recubrimiento.
En otra realización, el material de liberación
sostenida es a base de derivados de celulosa insolubles en agua,
preferiblemente alquilcelulosas, de manera particularmente preferida
etilcelulosa o ésteres de celulosa, por ejemplo, acetato de
celulosa. Las dispersiones acuosas de etilcelulosa están disponibles
comercialmente, por ejemplo, bajo las marcas registradas Aquacoat®
o Surelease®.
Como ceras, grasas o alcoholes grasos naturales,
semisintéticos o sintéticos, el material de liberación sostenida
puede ser a base de cera de carnauba, cera de abejas, monoestearato
de glicerol, monobehenato de glicerol, ditripalmitoestearato de
glicerol, cera microcristalina, alcohol cetílico, alcohol
cetilestearílico o una mezcla de al menos dos de estos
componentes.
Los polímeros anteriormente mencionados del
material de liberación sostenida también pueden comprender un
plastificante convencional fisiológicamente aceptable, en cantidades
conocidas por los expertos en la técnica.
Ejemplos de plastificantes adecuados son
diésteres lipófilos de un ácido dicarboxílico
C_{6}-C_{40} alifático o aromático y un alcohol
C_{1}-C_{8} alifático, por ejemplo, ftalato de
dibutilo, ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo o sebacato de
dietilo, ésteres de ácido cítrico hidrófilos o lipófilos, por
ejemplo citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de
acetiltributilo o citrato de acetiltrietilo, polietilenglicoles,
propilenglicol, ésteres de glicerol, por ejemplo, triacetina,
Myvacet® (mono y diglicéridos acetilados, de
C_{23}H_{44}O_{5} a C_{25}H_{47}O_{7}), triglicéridos de
cadena media (Miglyol®), ácido oleico o mezclas de al menos dos de
dichos plastificantes.
Las dispersiones acuosas de Eudragit RS® y
opcionalmente Eudragit RL® contienen preferiblemente citrato de
trietilo. El material de liberación sostenida puede comprender uno o
más plastificantes en cantidades de, por ejemplo, el 5 al 50% en
peso basado en la cantidad de polímero(s)
utilizado(s).
El material de liberación sostenida también
puede contener otras sustancias auxiliares convencionales conocidas
por los expertos en la técnica, por ejemplo, lubricantes, pigmentos
coloreados o tensioactivos.
La formulación farmacéutica de la presente
invención también puede comprender al menos uno de los componentes
(A) y (B) recubiertos por una forma de recubrimiento entérica que se
disuelve como una función del pH. Debido a este recubrimiento,
parte o toda la formulación farmacéutica puede pasar a través del
estómago sin disolverse y los componentes (A) y/o (B) sólo se
liberan en el tracto intestinal. El recubrimiento entérico se
disuelve preferiblemente a un pH de entre 5 y 7,5.
El recubrimiento entérico puede ser a base de
cualquier material entérico conocido por los expertos en la
técnica, por ejemplo, de copolímeros de ácido
metacrílico/metacrilato de metilo con una razón molar monomérica de
1:1 (Eudragit L®), copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de
metilo con una razón molar monomérica de 1:2 (Eudragit S®),
copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etilo con una razón
molar monomérica de 1:1 (Eudragit L30D-55®),
copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de metilo/metacrilato de
metilo con una razón molar monomérica de 7:3:1 (Eudragit FS®),
laca, acetato-succinatos de
hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalatos de
celulosa o una mezcla de al menos dos de estos componentes, que
también pueden utilizarse opcionalmente en combinación con los
poli(met)acrilatos insolubles en agua anteriormente
mencionados, preferiblemente en combinación con Eudragit NE30D® y/o
Eudragit RL® y/o Eudragit RS®.
Los recubrimientos de las formulaciones
farmacéuticas de la presente invención pueden aplicarse mediante los
procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la
técnica, por ejemplo de Johnson, J.L., "Pharmaceutical tablet
coating", Coatings Technology Handbook (segunda edición), Satas,
D. y Tracton, A.A. (Eds), Marcel Dekker, Inc. Nueva York, (2001),
863-866; Carstensen, T., "Coating Tablets in
Advanced Pharmaceutical Solids", Swarbrick, J. (Ed.), Marcel
Dekker, Inc. Nueva York (2001), 455-468; Leopold,
C.S., "Coated dosage forms for colon-specific
drug delivery", Pharmaceutical Science & Technology Today,
2(5), 197-204 (1999), Rhodes, C.T. y Porter,
S.C., Coatings, en Encyclopedia of Controlled Drug Delivery.
Matiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York
(1999), Vol. 1, 299-311. Las descripciones
respectivas se incorporan como referencia al presente documento y
forman parte de la presente descripción.
En otra realización, la formulación farmacéutica
de la presente invención contiene uno o ambos de los componentes
(A) y (B) no sólo en forma de liberación sostenida, sino también en
forma no sostenida. Mediante la combinación con la forma de
liberación inmediata puede conseguirse una dosis inicial alta para
la rápida aparición del efecto beneficioso. La liberación lenta de
la forma de liberación sostenida evita entonces que disminuya el
efecto beneficioso. Una formulación farmacéutica de este tipo es
particularmente útil para el tratamiento de problemas de salud
agudos.
Esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante
una formulación farmacéutica que tenga al menos un recubrimiento de
liberación inmediata que comprende al menos uno de los componentes
(A) y (B) para proporcionar una rápida aparición del efecto
beneficioso después de la administración al paciente.
La determinación in-vitro
de la afinidad de los compuestos de pirazolina sustituidos de la
invención por los receptores CB_{1}/CB_{2} se lleva a cabo tal
como se describió en la publicación de Ruth A. Ross, Heather C.
Brockie et al., "Agonist-inverse agonist
characterization at CB_{1} and CB_{2} cannabinoid receptors of
L-759633, L759656 y AM630", British Journal of
Pharmacology, 126, 665-672, (1999), en la que se
utilizan los receptores CB_{1} y CB_{2} humanos transfectados
de Receptor Biology, Inc. El radioligando utilizado para ambos
receptores es [^{3}H]-CP55940. Las partes
respectivas se incorporan como referencia al presente documento y
forman parte de la presente descripción.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sabe que las sustancias con afinidad por los
receptores de cannabinoides producen un amplio intervalo de efectos
farmacológicos. También se sabe que la administración intravenosa de
una sustancia con afinidad por los receptores de cannabinoides en
ratones produce analgesia, hipotermia, sedación y catalepsia.
Individualmente, ninguno de estos efectos puede considerarse como
una prueba de que una sustancia probada tenga afinidad por los
receptores de cannabinoides, ya que todos estos efectos son comunes
para diversas clases de agentes activos en el sistema nervioso
central. Sin embargo, las sustancias que muestran todos estos
efectos, es decir, las sustancias que son activas en este modelo
denominado de tétrada, se considera que tienen afinidad por los
receptores de cannabinoides. Se ha mostrado además que los
antagonistas del receptor de cannabinoides son sumamente eficaces
en el bloqueo de los efectos de un agonista de cannabinoides en el
modelo de tétrada de ratón.
El modelo de tétrada se describe, por ejemplo,
en la publicación de A. C. Howlett et al, International Union
of Pharmacology XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors,
Pharmacol Rev 54, 161-202, 2002 y David R. Compton
et al., "In-vivo Characterization of
a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A): Inhibition
of Tetrahidrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist
Activity", J. Pharmacol. Exp. Ther. 277, 2,
586-594, 1996. Las partes correspondientes de la
descripción se incorporan como referencia al presente
documento.
\vskip1.000000\baselineskip
En todos los experimentos siguientes se utilizan
ratones NMRI macho con un peso de 20-30 g (Harlan,
Barcelona, España).
Antes de las pruebas en los procedimientos
conductuales facilitados a continuación, los ratones se aclimatan
al entorno experimental. Los valores de control de previos al
tratamiento se determinaron para medir la analgesia mediante
latencia en placa caliente (en segundos), la temperatura rectal, la
sedación y la catalepsia.
Con el fin de determinar la actividad agonista
de la sustancia que va a probarse, se inyecta a los ratones por vía
intravenosa la sustancia que va a probarse o el vehículo solo. 15
minutos después de la inyección, se mide la latencia de analgesia
en placa caliente. 20 minutos después de la inyección se mide la
temperatura rectal, la sedación y la catalepsia.
Con el fin de determinar la actividad
antagonista, se utiliza el procedimiento idéntico que para la
determinación de los efectos agonistas, pero con la diferencia de
que la sustancia que va a evaluarse para determinar su actividad
antagonista se inyecta 5 minutos antes de la inyección intravenosa
de 1,25 mg/kg de Win-55,212, un conocido agonista
del receptor de cannabinoides.
\vskip1.000000\baselineskip
La analgesia en placa caliente se determina
según el método descrito en Woolfe D. et al. "The
evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride
(Demerol)", J. Pharmacol. Exp. Ther. 80,
300-307,1944. La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
Los ratones se sitúan sobre una placa caliente
(analgesímetro Harvard) a 55 \pm 0,5ºC hasta que muestran una
sensación dolorosa, lamiéndose sus patas o saltando, y se registra
el tiempo para que se produzcan estas sensaciones. Esta lectura se
considera como el valor basal (B). El límite de tiempo máximo que se
permite que los ratones permanezcan sobre la placa caliente en
ausencia de cualquier respuesta dolorosa es de 40 segundos con el
fin de evitar lesiones cutáneas. Este periodo se denomina tiempo
límite (PC).
Quince minutos después de la administración de
la sustancia que va a probarse, los ratones se sitúan de nuevo
sobre la placa caliente y se repite el procedimiento anteriormente
descrito. Este periodo se denomina lectura posterior al tratamiento
(PT).
El grado de analgesia se calcula a partir de la
fórmula:
%\ de\ MPE\
de\ analgesia = (PT- B)/(PC-B)\ x\
100
MPE = máximo efecto posible.
\vskip1.000000\baselineskip
La sedación y la ataxia se determinan según el
método descrito en Desmet L. K. C. et al. "Anticonvulsive
properties of Cinarizine and Flunarizine in Rats and Mice",
Arzneim. -Forsch. (Frug Res) 25, 9, 1975. La descripción respectiva
se incorpora como referencia al presente documento y forma parte de
la presente descripción.
El sistema de puntuación elegido es
- 0:
- sin ataxia;
- 1:
- dudoso;
- 2:
- tranquilidad y silencio obvios;
- 3:
- ataxia pronunciada;
antes de, además de después del
tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
El porcentaje de sedación se determina según la
fórmula:
%\ de\
sedación = media\ aritmética/3\ X\
100
\vskip1.000000\baselineskip
La hipotermia se determina según el método
descrito en David R. Compton et al.
"In-vivo Characterization of a Specific
Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A) Inhibition of
Tetrahidrocannbinol- induced Responses and Apparent Agonist
Activity", J. Pharmacol Exp Ther. 277, 2,
586-594, 1996. La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
Se determinan las temperaturas rectales
iniciales con un termómetro (Yello Springs Instruments Co., Panlabs)
y una sonda de termistor insertada a 25 mm antes de la
administración de la sustancia que va a probarse. La temperatura
rectal se mide de nuevo 20 minutos después de la administración de
las sustancias que van a probarse. La diferencia de temperatura se
calcula para cada animal, de modo que las diferencias \geq -2ºC se
consideran que representan
actividad.
actividad.
\vskip1.000000\baselineskip
La catalepsia se determina según el método
descrito en Alpermann H. G. et al. "Pharmacological effets
of Hoe 249: A new potential antidepressant", Drugs Dev. Res. 25,
267-282. 1992. La descripción respectiva se
incorpora como referencia al presente documento y forma parte de la
presente descripción.
El efecto cataléptico de la sustancia que va a
probarse se evalúa según la duración de la catalepsia, poniéndose
los animales cabeza abajo con sus patas sobre la parte superior del
bloque de madera.
El sistema de puntuación elegido es:
Catalepsia durante:
más de 60 segundos = 6; 50 -60 segundos = 5,
40-50 segundos = 4, 30-40 segundos =
3, 20-30 segundos = 2, 5-10
segundos = 1, y menos de 5 segundos = 0.
El porcentaje de catalepsia se determina según
la fórmula siguiente:
%\ de\
catalepsia = media\ aritmética/6\ X\
100
\newpage
La presente invención se ilustra a continuación
con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan
solamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas se disolvieron
p-clorobenzaldehído (13,3 g, 95 mmoles) y piruvato
de etilo (10 g, 86 mmoles) en 150 mL de etanol absoluto. La
disolución se enfrió en hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una
disolución acuosa de NaOH (3,8 g en 45 mL de agua), manteniéndose la
temperatura inferior o igual a 10ºC, mediante lo cual se formó un
precipitado de color amarillo anaranjado. La mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora a 0ºC y adicionalmente durante 1,5 horas a
temperatura ambiente (aproximadamente a 25ºC). Después, la mezcla
de reacción se enfrió hasta aproximadamente 5ºC y se aisló la sal
sódica insoluble del ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
mediante filtración.
El filtrado se dejó en la nevera durante la
noche, mediante lo cual se formó más precipitado, que se separó por
filtración, se combinó con la primera fracción de la sal y se lavó
con dietil éter. La sal sódica del ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
se trató entonces con una disolución de HCl 2N, se agitó durante
algunos minutos y se separó mediante filtración ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
sólido y se secó para dar 12,7 g del producto deseado (70% del
rendimiento teórico).
IR (KBr, cm^{-1}): 3500-2500,
1719,3, 1686,5, 1603,4, 1587,8, 1081,9.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 7,4 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,5 (d, J=16,1 Hz, 1H), 7,6 (d,
J=8,4 Hz, 2H), 8,1(d, J=16,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
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Se mezclaron el ácido
4-(4-clorofenil)-2-oxo-3-butenoico
obtenido según la etapa a) (12,6 g, 60 mmoles), clorhidrato de
2,4-diclorofenilhidrazina (12,8 g, 60 mmoles) y
ácido acético glacial (200 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno y se
calentaron a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta la temperatura
ambiente (aproximadamente 25ºC) y se añadió a agua con hielo,
mediante lo cual se obtuvo una masa pegajosa que se extrajo con
cloruro de metileno. Las fracciones de cloruro de metileno
combinadas se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio, se
filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar un sólido amarillo
pálido (12,7 g, 57% del rendimiento teórico).
IR (KBr, cm^{-1}): 3200-2200,
1668,4, 1458, 1251,4, 1104,8.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 3,3 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 5,9 (dd, 1H),
7,09-7,25 (m, 7H).
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Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvió el
ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxílico
(2,5 g, 6,8 mmoles) obtenido según la etapa (b) en 4 mL de cloruro
de tionilo y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. El cloruro de
tionilo en exceso se elimina de la mezcla de reacción a presión
reducida y el residuo bruto resultante (2,6 g) se utiliza sin
purificación adicional.
IR (KBr, cm^{-1}): 1732,3, 1700, 1533,3,
1478,1, 1212,9, 826,6.
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Bajo atmósfera de nitrógeno, se disolvieron
N-aminopiperidina (0,6 mL, 5,6 mmoles) y
trietilamina (4 mL) en cloruro de metileno (25 mL). La mezcla
resultante se enfrió con hielo hasta 0ºC y se añadió gota a gota una
disolución del cloruro del ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-pirazol-3-carboxílico
obtenido en la etapa (c) en cloruro de metileno (15 mL). La mezcla
de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente
(aproximadamente 25ºC) durante la noche. Después, la mezcla de
reacción se lavó con agua, seguido por una disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio, entonces de nuevo con agua, se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad
en un rotavapor. El sólido bruto resultante se cristalizó en etanol.
El sólido cristalizado se separó mediante filtración y las aguas
madres se concentraron para dar una segunda fracción de producto
cristalizado. La dos fracciones se combinaron para dar una cantidad
total de 1,7 g (57% del rendimiento teórico) de
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
que tiene un punto de fusión de 183-186ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3222,9, 2934,9, 1647,4,
1474,7, 1268,3, 815,6.
^{1}H-RMN (CDCl3, \delta):
1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 2,8 (m, 4H), 3,3 (dd, J=6,1 y 18,3 Hz,
1H), 3,7 (dd, J=12,5 y 18,3 Hz, 1H), 5,7 (dd, J=6,1 y 12,5 Hz, 1H),
7,0-7,2 (m, 6H), 7,4 (s, 1H).
Los compuestos según los siguientes ejemplos
2-6 se han preparado de manera análoga al
procedimiento descrito en el ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Punto de fusión: 134-138ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3448, 1686, 1477, 1243,
1091, 821.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 3,1 (dd, J=6,2 y 17,9 Hz, 1H), 3,7 (dd, J=12,3 y 17,9 Hz,
1H), 5,9 (dd, J=6,2 y 12,3 Hz, 1H), 7,2-7,5 (m,
7H), 8,7 (s, 2H), 12,0 (sa, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Punto de fusión: 150-155ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3433, 1685, 1477, 1296,
1246, 1088, 1014, 825.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 2,7 (d, J=4,2 Hz, 3H), 3,0-3,4 (m, 9H),
3,6 (dd, J=11,9 y 17,9 Hz, 1H), 5,8 (dd, J=5,5 y 11,9 Hz, 1H), 7,1
(d, J=8,4 Hz, 2H), 7,25 (2d, J= 8,4 y 8,7 Hz, 3H), 7,4 (d, J=2,2 Hz,
1H), 7,5 (d, J=8,7 Hz, 1H), 9,8 (s, 1H), 11,2 (sa).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Este compuesto se obtuvo en forma de un
aceite.
IR (película, cm^{-1}): 2974, 1621, 1471,
1274, 1092, 820.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1,2 (m, 6H), 3,3-3,9 (m, 6H), 5,6 (dd,
J=5,8 y 11,7 Hz, 1H), 7-7,25 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Punto de fusión: 105-110ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 2934, 1622, 1470, 1446,
1266, 1010, 817.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1,7 (m, 6H), 3,4 (dd, J=5,7 y 17,9 Hz, 1H), 3,7 (m, 3H),
3,9 (m, 2H), 5,6 (dd, J=6,1 y 11,9 Hz, 1H), 7-7,25
(m, 7H).
\newpage
Ejemplo
6
Este compuesto se obtuvo en forma de un sólido
amorfo.
IR (KBr, cm^{-1}): 1697, 1481, 1436, 1340,
1169, 1074, 853.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 2,4 (s, 3H), 3,2 (dd, J=6,6 y 18,3 Hz, 1H), 3,6 (dd,
J=12,8 y 18,3 Hz, 1H), 5,8 (dd, J=6,6 y 12,8 Hz, 1H), 7 (d, J=8,2
Hz, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3-7,4 (m, 6H), 8 (d, J=8,1
Hz, 2H), 9 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Bajo gas nitrógeno como atmósfera inerte se
disolvió
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
(0,15 g, 332 mmoles) en 7 mL de diclorometano. La disolución
resultante se enfrió con hielo hasta 0ºC y se añadió ácido
m-cloroperbenzoico (0,204 g, 0,83 mmoles) en varias
porciones. Después de agitar durante 15 minutos, un control por
medio de cromatografía en capa fina mostró que no quedaba material
de partida. Entonces se añadió lentamente una disolución saturada
de bicarbonato de sodio, se separó la fase orgánica, se lavó con
agua, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. La disolución
filtrada se evaporó hasta sequedad y el producto bruto se purificó
por medio de cromatografía en columna dando 78 mg (50% del
rendimiento teórico) del N-óxido de
N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidropirazol-3-carboxamida
en forma de un sólido blanco que tenía un punto de fusión de
115-120ºC.
IR (KBr, cm^{-1}): 3202, 1678, 1654, 1474,
1309, 1107.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},
\delta): 1,6 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,55 (m,
2H), 3,3 (dd, J = 6,3 Hz y 18,2 Hz, 1H), 3,7 (m, 3H), 5,8 (dd, J =
6,3 Hz y 12,5 Hz, 1H), 7,0-7,3 (m, 7H), 8,5 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la afinidad de los compuestos de
pirazolina sustituidos de la invención por los receptores
CB_{1}/CB_{2}, tal como se describió anteriormente. Algunos de
los valores obtenidos se facilitan en la siguiente tabla I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede observarse a partir de los valores
facilitados en la tabla 1, los compuestos de pirazolina de la
invención son particularmente adecuados para regular el receptor de
CB_{1}.
\newpage
La determinación de la actividad cannabinoide se
determinó tal como se describió anteriormente. Algunos de los
valores obtenidos se facilitan en la siguiente tabla II:
\vskip1.000000\baselineskip
- i.v.
- intravenoso
- A:
- prueba de la placa caliente
- B:
- hipotermia
- C:
- catalepsia
- D:
- sedación
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede observarse a partir de los valores
facilitados en la tabla II, los compuestos de pirazolina de la
invención muestran un efecto antagonista.
Claims (49)
1. Combinación de principios activos que
comprende
- (A)
- al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R^{1} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,
- \quad
- R^{2} representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,
- \quad
- R^{3} representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5},
- \quad
- R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado; un resto -SO_{2}-R^{6}; o un resto -NR^{7}R^{8}, con la condición de que R^{4} y R^{5} no representen idénticamente hidrógeno;
- \quad
- R^{6} representa un grupo alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,
- \quad
- R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,
- \quad
- opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
y/o
al menos un compuesto de pirazolina sustituido
de fórmula general I',
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R^{1'} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
- \quad
- R^{2'}, R^{3'} y R^{4'} independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{8'}, SH, SR^{8'}, SOR^{8'}, SO_{2}R^{8'}, NH_{2}, NHR^{8'}, NR^{8'}R^{9'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{8'} o -(C=O)-NR^{8'}R^{9'} en los que R^{8'} y R^{9'} para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
- \quad
- R^{5'} y R^{6'} independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10'}, SH, SR^{10'}, SOR^{10'}, NH_{2}, NHR^{10'}, NR^{10'}R^{11'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10'} y -(C=O)-NR^{10'}R^{11'}, en los que R^{10'} y opcionalmente R^{11'} para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- R^{7'} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R^{10'}, SH, SR^{10'}, SOR^{10'}, NH_{2}, NHR^{10'}, NR^{10'}R^{11'}, -(C=O)-NH_{2}, -(C=O)-NHR^{10'} y -(C=O)-NR^{10'}R^{11'}, en los que R^{10'} y opcionalmente R^{11'} para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_{1-6} lineal o ramificado;
- \quad
- opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
y
- (B)
- al menos un compuesto de estatina.
2. Combinación de principios activos según la
reivindicación 1, caracterizada porque R^{1} representa un
grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR',
SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los
que R' y R'' para cada sustituyente representan independientemente
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{1} representa un grupo fenilo, que está
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más
preferiblemente R^{1} representa un grupo fenilo, que está
sustituido con un átomo de cloro en la posición 4.
3. Combinación de principios activos según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque R^{2} representa
un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CN, OH, NO_{2}, -(C=O)-R', SH, SR', SOR',
SO_{2}R', NH_{2}, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH_{2},
-(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'' en los
que R' y R'' para cada sustituyente representan independientemente
alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
preferiblemente R^{2} representa un grupo fenilo, que está
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}, más
preferiblemente R^{2} un grupo fenilo, que está disustituido con
dos átomos de cloro en las posiciones 2 y 4.
4. Combinación de principios activos según una o
más de las reivindicaciones 1-3,
caracterizada porque R^{3} representa un grupo
cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico,
opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3} representa un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3}
representa un resto -NR^{4}R^{5}, preferiblemente R^{3}
representa un grupo cicloalifático C_{3-8}
saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno como miembros de anillo,
que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o
policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R^{3}
representa un resto -NR^{4}R^{5}, más preferiblemente R^{3}
representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo
piperazinilo, en los que cada uno de estos grupos puede estar
sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6},
o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5}.
5. Combinación de principios activos según uno o
más de las reivindicaciones 1-4,
caracterizada porque R^{4} y R^{5}, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático
C_{1-6}, no ramificado o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al
menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente
al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6
miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente
al menos monosustituido y/o unirse a través de un grupo metileno
(-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2})-; un
resto -SO_{2}-R^{6}; o un resto
-NR^{7}R^{8}, preferiblemente uno de estos residuos R^{4} y
R^{5} representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos
residuos R^{4} y R^{5} representa un grupo cicloalifático
C_{3-8}, saturado o insaturado, opcionalmente al
menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con
un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos
monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado
con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos
monosustituido; un resto -SO_{2}-R^{6}; o un
resto -NR^{7}R^{8}, o R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes,
representan cada uno un grupo alquilo C_{1-6},
más preferiblemente uno de los residuos R^{4} y R^{5} representa
un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R^{4} y R^{5}
representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos
monosustituido; un grupo piperidinilo opcionalmente al menos
monosustituido; un grupo piperazinilo opcionalmente al menos
monosustituido; un grupo triazolilo opcionalmente al menos
monosustituido; un resto -SO_{2}-R^{6}; o un
resto -NR^{7}R^{8}, o R^{4} y R^{5}, idénticos o diferentes,
representan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo
n-butilo, un grupo sec-butilo o un
grupo terc-butilo.
6. Combinación de principios activos según uno o
más de las reivindicaciones 1-5,
caracterizada porque R^{6} representa un grupo alifático
C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo
cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico,
mono o policíclico y/o unido a través de un grupo metileno
(-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2})-,
preferiblemente R^{6} representa un grupo alquilo
C_{1-6}; un grupo cicloalifático saturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado
con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo fenilo, que
está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}.
7. Combinación de principios activos según una o
más de las reivindicaciones 1-6,
caracterizada porque R^{7} y R^{8}, idénticos o
diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático
C_{1-6}, no ramificado o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo
cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al
menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente
al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6
miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar
condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente
al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo metileno
(-CH_{2}-) o etileno (-CH_{2}-CH_{2})-,
preferiblemente R^{7} y R^{8}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
C_{1-6}.
8. Combinación de principios activos según una o
más de las reivindicaciones 1-7,
caracterizada porque
- \quad
- R^{1} representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
- \quad
- R^{2} representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
- \quad
- R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, o R^{3} representa un resto -NR^{4}R^{5},
- \quad
- R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
- \quad
- R^{5} representa un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado; un resto -SO_{2}-R^{6}; un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; un grupo triazolilo; en los que cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, idénticos o diferentes, y
- \quad
- R^{6} representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, que pueden ser idénticos o diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Combinación de principios activos según una o
más de las reivindicaciones 1-8,
caracterizada porque
- \quad
- R^{1} representa un anillo de fenilo, que está monosustituido con un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, en su posición 4,
- \quad
- R^{2} representa un anillo de fenilo, que está disustituido con dos átomos de halógeno, preferiblemente átomos de cloro, en sus posiciones 2 y 4,
- \quad
- R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homo-piperazinilo, un grupo morfolinilo, o un resto -NR^{4}R^{5},
- \quad
- R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
- \quad
- R^{5} representa a grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un resto -SO_{2}-R^{6}, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homo-piperazinilo, un grupo morfolinilo, o un grupo triazolilo, en los que cada uno de los anillos heterocíclicos pueden estar sustituidos con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, idénticos o diferentes, y
- \quad
- R^{6} representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6}, que pueden ser idénticos o diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Combinación de principios activos según una
o más de las reivindicaciones 1-9,
caracterizada porque el compuesto de pirazolina de fórmula
general I se selecciona del grupo que consiste en
- \quad
- N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
- \quad
- [1,2,4]-triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- (4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- [5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona y
- \quad
- N-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsulfonamida,
- \quad
- opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
11. Combinación de principios activos según una
o más de las reivindicaciones 1-10,
caracterizada porque el compuesto de pirazolina de fórmula
general I es uno de los siguientes compuestos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en cada caso opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Combinación de principios activos según una
o más de las reivindicaciones 1-11,
caracterizada porque al menos uno de R^{2'}, R^{3'} o
R^{4'} representa hidrógeno, mientras que al menos uno de
R^{2'}, R^{3'} o R^{4'} es diferente de
hidrógeno.
hidrógeno.
13. Combinación de principios activos según una
o más de las reivindicaciones 1-12,
caracterizada porque R^{7'} representa hidrógeno.
14. Combinación de principios activos según una
o más de las reivindicaciones 1-13,
caracterizada porque R^{2'}, R^{3'} y R^{4'}
independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno
o CF_{3}, preferiblemente R^{2'}, R^{3'} y R^{4'}
independientemente entre sí representan hidrógeno, metilo, etilo,
F, Cl, Br y CF_{3}.
15. Combinación de principios activos según una
o más de las reivindicaciones 1-14,
caracterizada porque R^{5'} y R^{6'} independientemente
entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6}
lineal o ramificado, un átomo de halógeno o CF_{3},
preferiblemente R^{5'} y R^{6'} independientemente entre sí
representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
16. Combinación de principios activos según una
o más de las reivindicaciones 1-15,
caracterizada porque R^{2'} representa un átomo de cloro
en la posición 4 del anillo de fenilo, mientras que R^{3'} y
R^{4'} representan hidrógeno.
17. Combinación de principios activos según una
o más de las reivindicaciones 1-16,
caracterizada porque R^{5'} y R^{6'} representan cada
uno átomos de cloro en las posiciones 2 y 4 del anillo de fenilo,
mientras que R^{7'} representa hidrógeno.
18. Combinación de principios activos según una
o más de las reivindicaciones 1-17,
caracterizada porque R^{1'} representa hidrógeno, metilo o
etilo, preferiblemente hidrógeno.
\newpage
19. Combinación de principios activos según una
o más de las reivindicaciones 1-18,
caracterizada porque los compuestos de fórmula general I'
están representados por la siguiente estructura II:
en la
que
- \quad
- R^{1'} representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
- \quad
- R^{12'} o R^{13'} independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
- \quad
- R^{14'} o R^{15'} independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
- \quad
- opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
20. Combinación de principios activos según la
reivindicación 19, caracterizada porque R^{12'} y R^{13'}
independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno
o CF_{3}, preferiblemente R^{12'} y R^{13'} independientemente
entre sí representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y
CF_{3}.
21. Combinación de principios activos según la
reivindicación 19 ó 20, caracterizada porque R^{14'} y
R^{15'} independientemente entre sí representan un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, un átomo de halógeno
o CF_{3}, preferiblemente R^{14'} y R^{15'} independientemente
entre sí representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF_{3}.
22. Combinación de principios activos según una
o más de las reivindicaciones 19-21,
caracterizada porque R^{13'} representa Cl y R^{12'}
representa hidrógeno.
23. Combinación de principios activos según una
o más de las reivindicaciones 19-22,
caracterizada porque R^{14'} y R^{15'} representan cada
uno Cl.
24. Combinación de principios activos según una
o más de las reivindicaciones 19-23,
caracterizada porque R^{1'} representa hidrógeno, metilo o
etilo, preferiblemente hidrógeno.
25. Combinación de principios activos según una
o más de las reivindicaciones 1-24,
caracterizada porque el compuesto de fórmula general I'
es
- \quad
- ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
26. Combinación de principios activos según una
o más de las reivindicaciones 1-25,
caracterizada porque el compuesto de pirazolina de fórmula
general I' es uno de los siguientes compuestos
- \quad
- en cada caso opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente de los mismos.
27. Combinación de principios activos según una
o más de las reivindicaciones 1-26, en la que el
compuesto de estatina del componente (B) se selecciona del grupo
que consiste en atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina,
pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina,
compactina, dihidrocompactina, lovastatina, dalvastatina y
fluindostatina, opcionalmente en la forma de una sal correspondiente
o un solvato correspondiente de los mismos.
28. Combinación de principios activos según la
reivindicación 27, en la que el compuesto de estatina del
componente (B) se selecciona del grupo que consiste en
atorvastatina, atorvastatina cálcica, rosuvastatina, rosuvastatina
sódica, simvastatina, pravastatina, pravastatina sódica,
cerivastatina, cerivastatina sódica, mevastatina, velostatina,
fluvastatina, fluvastatina sódica, compactina, dihidrocompactina,
lovastatina, dalvastatina y fluindostatina.
29. Combinación de principios activos según una
o más de las reivindicaciones 1-28 que comprende
- (A)
- al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I
en la
que
R^{1} representa un grupo fenilo, que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo,
etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
R^{2} representa un grupo fenilo, que está
opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo,
etilo, F, Cl, Br y CF_{3},
R^{3} representa un grupo pirrolidinilo, un
grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en el que cada uno de
estos grupos puede estar sustituido con uno o más de grupos alquilo
C_{1-6}, o R^{3} representa un resto
-NR^{4}R^{5},
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado,
R^{5} representa un grupo alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado; un resto
-SO_{2}-R^{6}; un grupo pirrolidinilo; un grupo
piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo
homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; un grupo
triazolilo; en los que cada uno de los anillos heterocíclicos puede
estar sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, idénticos o diferentes, y
R^{6} representa un grupo fenilo, que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo
C_{1-6}, que pueden ser idénticos o
diferentes.
opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos.
y/o
al menos un compuesto de pirazolina sustituido
de fórmula general I' representada por la siguiente estructura
II:
en la
que
R^{1'} representa hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado,
R^{12'} o R^{13'} independientemente entre
sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br
y CF_{3},
R^{14'} o R^{15'} independientemente entre
sí representan un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un grupo alcoxilo C_{1-6} lineal o
ramificado, un átomo de halógeno, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CN, OH, NO_{2}, SH, NH_{2}, metilo, etilo, F, Cl, Br y
CF_{3},
opcionalmente en forma de uno de los
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros,
en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los
mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato
correspondiente de los mismos.
y
- (B)
- al menos un compuesto de estatina seleccionado del grupo que consiste en atorvastatina, atorvastatina cálcica, rosuvastatina, rosuvastatina sódica, simvastatina, pravastatina, pravastatina sódica, cerivastatina, cerivastatina sódica, mevastatina, velostatina, fluvastatina, fluvastatina sódica, compactina, dihidrocompactina, lovastatina, dalvastatina y fluindostatina.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Combinación de principios activos según una
o más de las reivindicaciones 1-29, que
comprende
- (A)
- uno o más compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I seleccionados del grupo que consiste en
- \quad
- N-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida,
- \quad
- [1,2,4]-triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- (4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- dietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,
- \quad
- [5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona y
- \quad
- N-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsulfonamida,
- \quad
- opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
y/o
- \quad
- ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico
- \quad
- opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos,
y
- (B)
- al menos un compuesto de estatina seleccionado del grupo que consiste en atorvastatina, atorvastatina cálcica, rosuvastatina, rosuvastatina sódica, simvastatina, pravastatina, pravastatina sódica, cerivastatina, cerivastatina sódica, mevastatina, velostatina, fluvastatina, fluvastatina sódica, compactina, dihidrocompactina, lovastatina, dalvastatina y fluindostatina.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Combinación de principios activos una o más
de las reivindicaciones 1-30, caracterizada
porque la razón molar de componente (A) con respecto a componente
(B) está en el intervalo de 1:10 a 10:1, preferiblemente de 1:5 a
5:1.
32. Medicamento que comprende una combinación de
principios activos según una o más de las reivindicaciones 1 a 31,
y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u
opcionalmente al menos una sustancia auxiliar.
33. Medicamento según la reivindicación 32, para
la modulación de los receptores de cannabinoides, preferiblemente
los receptores de cannabinoides 1 (CB_{1}); y/o para la inhibición
de la HMG-CoA reductasa.
\newpage
34. Medicamento según la reivindicación 32 ó 33,
para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad coronaria,
isquemia miocárdica, angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión,
hiperlipidemia, trastornos de las lipoproteínas,
hipercolesterolemia o para reducir el riesgo cardíaco.
35. Uso de al menos una combinación de
principios activos según una o más de las reivindicaciones 1 a 31,
y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u
opcionalmente al menos una sustancia auxiliar para la fabricación
de un medicamento para la modulación de los receptores de
cannabinoides, preferiblemente los receptores de cannabinoides 1
(CB_{1}); y/o para la inhibición de la HMG-CoA
reductasa.
36. Uso de al menos una combinación de
principios activos según una o más de las reivindicaciones 1 a 31,
y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u
opcionalmente al menos una sustancia auxiliar para la fabricación
de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la
enfermedad coronaria, isquemia miocárdica, angina de pecho,
aterosclerosis, hipertensión, hiperlipidemia, trastornos de las
lipoproteínas, hipercolesterolemia o para reducir el riesgo
cardíaco.
37. Formulación farmacéutica que comprende una
combinación de principios activos según una o más de las
reivindicaciones 1 a 31, y opcionalmente al menos un principio
activo adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia
auxiliar.
38. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 37, caracterizada porque es adecuada para
administración oral o parenteral, más preferiblemente para
administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular,
subcutánea, intratecal, rectal, transdérmica, transmucosa o
nasal.
39. Formulación farmacéutica para administración
oral según la reivindicación 38, caracterizada porque está
en forma de un comprimido, una gragea, polvo, una cápsula, gotas, un
gel, zumo, jarabe, chicle, disolución o suspensión.
40. Formulación farmacéutica para administración
oral según la reivindicación 38 caracterizada porque está en
forma de sistemas multiparticulados, preferiblemente
micropartículas, microcomprimidos, microgránulos o gránulos,
opcionalmente sometida a compresión para dar un comprimido, rellena
en una cápsula o suspendida en un líquido adecuado.
41. Formulación farmacéutica para administración
oral según las reivindicaciones 38-40,
caracterizada porque comprende al menos un recubrimiento
entérico.
42. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 37-41, caracterizada porque
comprende el componente (A) y/o el componente (B) al menos
parcialmente en una forma de liberación sostenida.
43. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 42, caracterizada porque la liberación
sostenida puede conseguirse mediante al menos un recubrimiento o
matriz que comprende al menos un material de liberación
sostenida.
44. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 43, caracterizada porque el material de
liberación sostenida es a base de un polímero opcionalmente
modificado, insoluble en agua, natural, semisintético o sintético,
o una cera o grasa o alcohol graso o ácido graso naturales,
semisintéticos o sintéticos, o en una mezcla de al menos dos de
estos componentes anteriormente mencionados.
45. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 44, caracterizada porque el polímero insoluble
en agua es a base de una resina acrílica, que se selecciona
preferiblemente del grupo de poli(met)acrilatos,
poli((met)acrilatos de
dialquilamino(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}))
y/o copolímeros o mezclas de los mismos o una mezcla de al menos
dos de los polímeros anteriormente mencionados.
46. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 44, caracterizada porque los polímeros
insolubles en agua son derivados de celulosa, preferiblemente
alquilcelulosa, de manera particularmente preferida etilcelulosa o
ésteres de celulosa.
47. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 44, caracterizada porque la cera es cera de
carnauba, cera de abejas, monoestearato de glicerol, monobehenato
de glicerol, ditripalmitoestearato de glicerol, cera
microcristalina, o una mezcla de al menos dos de estos
componentes.
48. Formulación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 44-47,
caracterizada porque los polímeros se han utilizado en
combinación con uno o más plastificantes.
49. Formulación farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 37-48,
caracterizada porque comprende el componente (A) y/o (B) en
forma de liberación inmediata, así como en forma de liberación
sostenida.
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