JP2008509146A - 11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1の阻害剤としてのスルホニル化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Lは、連結基−(CH2)a−X−(CH2)b−を表し、この場合、
Xは、結合を表すか、O、S、NH、N(C1−3アルキル)、C(O)NH、NHC(O)、ビニル、アリール、アリールオキシおよびHARから成る群より選択され、
Lが、結合以外であるとき、前記基Lは、ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される1から5個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびHAR基は、1から5個の以下の基:ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Xが、O、S、NHまたはN(C1−3アルキル)であるとき、aとbの合計が2から6になるように、aは、2から6の整数を表し、bは、0から4の整数を表し、ならびに
Xが、結合、C(O)NH、NHC(O)、ビニル、アリール、アリールオキシまたはHARであるとき、aとbの合計が0から6になるように、aおよびbは、各々、0から6の整数を表し;
R1は、1から5個の以下の基:ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびHAR(前記アリールおよびHARは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で場合によってはさらに置換されている)で場合によっては置換されている、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリールまたはHARから成る群より選択される構成員を表し;
R2は、HまたはC1−3アルキルであり;ならびに
R3は、C1−4アルキル、ハロ、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、OH、C1−6アルキル−SO2−およびフェニル−SO2−から成る群より選択される1から4個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数6から12を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記C1−6アルキル−SO2−およびフェニル−SO2−のアルキルおよびフェニル部分は、1から3個のハロ、C1−3アルキル、ハロC1−3アルキル、C1−3アルコキシおよびハロC1−3アルコキシ基で場合によっては置換されている)
のスルホニル化合物またはこれらの医薬的に許容される塩に関する。
Lは、連結基−(CH2)a−X−(CH2)b−を表し、この場合、
Xは、結合を表すか、O、S、NH、N(C1−3アルキル)、C(O)NH、NHC(O)、ビニル、アリール、アリールオキシおよびHARから成る群より選択され、
Lが、結合以外であるとき、前記基Lは、ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される1から5個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびHAR基は、1から5個の以下の基:ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Xが、O、S、NHまたはN(C1−3アルキル)であるとき、aとbの合計が2から6になるように、aは、2から6の整数を表し、bは、0から4の整数を表し、ならびに
Xが、結合、C(O)NH、NHC(O)、ビニル、アリール、アリールオキシまたはHARであるとき、aとbの合計が0から6になるように、aおよびbは、各々、0から6の整数を表し;
R1は、1から5個の以下の基:ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびHAR(前記アリールおよびHARは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で場合によってはさらに置換されている)で場合によっては置換されている、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリールまたはHARから成る群より選択される構成員を表し;
R2は、HまたはC1−3アルキルであり;ならびに
R3は、C1−4アルキル、ハロ、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、OH、C1−6アルキル−SO2−およびフェニル−SO2−から成る群より選択される1から4個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数6から12を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記C1−6アルキル−SO2−およびフェニル−SO2−のアルキルおよびフェニル部分は、1から3個のハロ、C1−3アルキル、ハロC1−3アルキル、C1−3アルコキシおよびハロC1−3アルコキシ基で場合によっては置換されている)
によって表されるスルホニル誘導体またはこれらの医薬的に許容される塩に関する。
Lは、連結基−(CH2)a−X−(CH2)b−を表し、この場合、
Xは、結合を表すか、O、S、NH、N(C1−3アルキル)、C(O)NH、NHC(O)、ビニル、アリール、アリールオキシおよびHARから成る群より選択され、
Lが、結合以外であるとき、前記基Lは、ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される1から5個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびHAR基は、1から5個の以下の基:ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Xが、O、S、NHまたはN(C1−3アルキル)であるとき、aとbの合計が2から6になるように、aは、2から6の整数を表し、bは、0から4の整数を表し、ならびに
Xが、結合、C(O)NH、NHC(O)、ビニル、アリール、アリールオキシまたはHARであるとき、aとbの合計が0から6になるように、aおよびbは、各々、0から6の整数を表し;
R1は、1から5個の以下の基:ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびHAR(前記アリールおよびHARは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で場合によってはさらに置換されている)で場合によっては置換されている、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから成る群より選択される構成員を表し、;
R2は、HまたはC1−3アルキルであり;ならびに
R3は、C1−4アルキル、ハロ、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、OH、C1−6アルキル−SO2−およびフェニル−SO2−から成る群より選択される1から4個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数6から12を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記C1−6アルキル−SO2−およびフェニル−SO2−のアルキルおよびフェニル部分は、1から3個のハロ、C1−3アルキル、ハロC1−3アルキル、C1−3アルコキシおよびハロC1−3アルコキシ基で場合によっては置換されている)
の化合物またはこの医薬的に許容される塩に関する。
Lは、連結基−(CH2)a−X−(CH2)b−を表し、この場合、
Xは、結合を表すか、O、S、NH、N(C1−3アルキル)、C(O)NH、NHC(O)、ビニル、アリール、アリールオキシおよびHARから成る群より選択され、
Lが、結合以外であるとき、前記基Lは、ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される1から5個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびHAR基は、1から5個の以下の基:ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Xが、O、S、NHまたはN(C1−3アルキル)であるとき、aとbの合計が2から6になるように、aは、2から6の整数を表し、bは、0から4の整数を表し、ならびに
Xが、結合、C(O)NH、NHC(O)、ビニル、アリール、アリールオキシまたはHARであるとき、aとbの合計が0から6になるように、aおよびbは、各々、0から6の整数を表し;
R1は、1から5個の以下の基:ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびHAR(前記アリールおよびHARは、各々、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で場合によってはさらに置換されている)で場合によっては置換されている、アリールまたはHARから成る群より選択される構成員を表し;
R2は、HまたはC1−3アルキルであり;ならびに
R3は、C1−4アルキル、ハロ、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、OH、C1−6アルキル−SO2−およびフェニル−SO2−から成る群より選択される1から4個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数6から12を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記C1−6アルキル−SO2−およびフェニル−SO2−のアルキルおよびフェニル部分は、1から3個のハロ、C1−3アルキル、ハロC1−3アルキル、C1−3アルコキシおよびハロC1−3アルコキシ基で場合によっては置換されている)
の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩に関する。
Lが、−(CH2)a−X−(CH2)b−を表し、
Xが、結合、O、S、アリール、アリールオキシまたはHARを表し;
Xが、OまたはSを表すとき、a足すbの合計が2から6になるように、aが2、3または4であり、bが0から4であり;ならびに
Xが、結合、アリール、アリールオキシまたはHARであるとき、a足すbの合計が0から6になるように、aおよびbが、各々、0から6である、
式Iの化合物ならびにこれらの塩および溶媒和物に関する。本発明のこの部分集合の中で、他のすべての可変項は、当初定義したとおりである。
R1が、1から3個のフルオロ基で場合によっては置換されているC1−4アルキル基を表すか、1から2個のハロ、C1−3アルキル、モノ、ジもしくはトリフルオロC1−3アルキルまたはモノ、ジもしくはトリフルオロC1−3アルコキシ基で場合によっては置換されているフェニル基を表し;
Lが、−(CH2)a−X−(CH2)b−を表し、
Xが、結合、O、S、アリール、アリールオキシまたはHARを表し;
Xが、OまたはSを表すとき、a足すbの合計が2から6になるように、aが2、3または4であり、bが0から4であり;ならびに
Xが、結合、アリール、アリールオキシまたはHARであるとき、a足すbの合計が0から6になるように、aおよびbが、各々、0から6であり;
Qが、NR2R3を表すか、
R2が、Hを表し、ならびに
R3が、CH3、フルオロ、クロロ、CF3、OCH3、OCF3、およびCH3SO2から成る群より選択される1から3個の構成員で場合によっては置換されている、炭素原子数6から12を有する二環式または三環式アルキル部分を表す、
式Iの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物を含むような、本発明の化合物の1つの部分集合を記載する。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、式Iに関して当初定義したとおりである。
R1が、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルを表すか、ハロ、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで場合によっては置換されているフェニルを表し;
Lが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよび1,4−フェニレンから成る群より選択され;
Qが、NR2R3を表し;
R2が、Hを表し、ならびにR3が、CH3、フルオロ、クロロ、CF3、OCH3、OCF3、およびCH3SO2から成る群より選択される1から3個の構成員で場合によっては置換されている、炭素原子数6から12を有する二環式または三環式アルキル部分を表す、
式Iの化合物またはこれらの塩もしくは溶媒和物が挙げられる。この部分集合の中で、他のすべての可変項は、式Iに関して当初定義したとおりである。
(a)ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DP−IV)阻害剤;
(b)(i)PPARγ作動薬、(ii)PPARα作動薬、(iii)PPARα/β二重作動薬、および(iv)ビグアニドから成る群より選択される、インスリン増感剤;
(c)インスリンおよびインスリン模倣薬;
(d)スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質;
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤;
(f)グルカゴン受容体拮抗薬;
(g)GLP−1、GLP−1類似体およびGLP−1受容体作動薬;
(h)GIP、GIP模倣薬およびGIP受容体作動薬;
(i)PACAP、PACAP模倣薬およびPACAP受容体3作動薬;
(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、(ii)封鎖剤、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびこの塩、(iv)コレステロール吸収抑制剤、(v)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および(vi)抗酸化物質から成る群より選択されるコレステロール低下剤;
(k)PPARδ作動薬;
(l)抗肥満化合物、例えばNPY5およびCB1モジュレータ;
(m)回腸胆汁酸輸送体阻害剤;
(n)抗炎症薬(グルココルチコイド以外);
(o)プロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;ならびに
(p)アンギオテンシンまたはレニン系に対して作用するものをはじめとする抗圧剤、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体拮抗薬またはレニン阻害剤、例えばカプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン
から成る群より選択される化合物を前記患者に投与することを含み、前記化合物は、前記状態を治療するために有効な量で前記患者に投与する。
(1)構造式Iの化合物;
(2)以下から成る群より選択される化合物:
(a)DP−IV阻害剤;
(b)(i)PPARγ作動薬、(ii)PPARα作動薬、(iii)PPARα/β二重作動薬および(iv)ビグアニドから成る群より選択される、インスリン増感剤;
(c)インスリンおよびインスリン模倣薬;
(d)スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質;
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤;
(f)グルカゴン受容体拮抗薬;
(g)GLP−1、GLP−1類似体およびGLP−1受容体作動薬;
(h)GIP、GIP模倣薬およびGIP受容体作動薬;
(i)PACAP、PACAP模倣薬およびPACAP受容体3作動薬;
(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、(ii)封鎖剤、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびこの塩、(iv)コレステロール吸収抑制剤、(v)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤および(vi)抗酸化物質から成る群より選択されるコレステロール低下剤;
(k)PPARδ作動薬;
(l)抗肥満化合物;
(m)回腸胆汁酸輸送体阻害剤;
(n)抗炎症薬(グルココルチコイド以外);
(o)プロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤;ならびに
(p)アンギオテンシンまたはレニン系に対して作用するものをはじめとする抗圧剤、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体拮抗薬またはレニン阻害剤、例えばカプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン;ならびに
(3)医薬的に許容される担体
を含む医薬組成物を開示する。
本発明の化合物は、11β−HSD2に優先して11β−HSD1の選択的阻害剤である。11β−HSD1の阻害剤は、コルチゾール濃度の低下およびこれに関連した状態の治療に有用であるが、11β−HSD2の阻害は、深刻な副作用、例えば高血圧を随伴する。
血流中の高いコルチゾール濃度を特徴とする代謝性疾患であるクッシング症候群を有する患者においても、高レベルのコルチゾールの作用が観察される。クッシング症候群を有する患者は、NIDDMを発現することが多い。
コルチゾール濃度過多は、おそらく肝臓糖新生増加のため、肥満に関連付けられている。腹部脂胖症は、グルコース不耐性、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、およびメタボリック症候群またはX症候群の他の因子、例えば高血圧、VLDL上昇およびHDL低下と密接に関係している。Montagueら,Diabetes,2000,49:883−888。従って、11β−HSD1阻害剤の有効量の投与は、肥満の治療または制御に有用である。11β−HSD1阻害剤での長期治療は、特に、患者が11β−HSD1阻害剤を栄養制限食および運動と併用した場合、肥満の発症の遅延または予防にも有用である。
脳内のコルチゾール濃度過多は、神経毒の相乗作用によるニューロンの喪失または機能不全も生じさせることがある。認知障害は、加齢および脳内コルチゾール濃度過多に関連付けられている。J.R.Seckl and B.R.Walker,Endocrinology,2001,142:1371−1376、およびそこに引用されている参考文献を参照のこと。11β−HSD1阻害剤の有効量の投与により、加齢およびニューロン機能不全に関連した認知障害が低減、改善、制御または予防される。11β−HSD1の阻害剤は、不安およびうつ病の治療にも有用であり得る。
上で説明したように、11β−HSD1活性の阻害およびコルチゾールの量の低減は、高血圧の治療または制御に有益である。高血圧および脂質代謝異常は、アテローム硬化症発現の一因となるので、本発明の11β−HSD1阻害剤の治療有効量の投与は、アテローム硬化症の治療、制御、アテローム硬化症の発症の遅延、またはアテローム硬化症の予防に特に有益であり得る。
単離されたマウス膵臓β細胞における11β−HSD1活性の阻害は、グルコースにより誘発されるインスリン分泌を改善する(B.Davaniら,J.Biol.Chem.,2000,275:34841−34844)。グルココルチコイドがインビボでインスリン分泌を減少させることは証明されている。(B.Billaudelら,Horm.Metab.Res.,1979,11:555−560)。
最近のデータは、グルココルチコイドターゲット受容体および11β−HSD酵素の濃度と緑内障への罹病性との関係を示唆している(J.Stokesら,Invest.Ophthamol.,2000,41:1629−1638)。従って、11β−HSD1活性の阻害は、緑内障を治療する際の眼内圧の低減に有用である。
結核、乾癬などの一定の疾病状態では、およびストレス過剰状態のもとでさえ、実際に細胞ベースの応答がこの患者にとってより有益であり得るときには、高グルココルチコイド活性が免疫応答をホルモン応答に移行させる。11β−HSD1活性の阻害および付随的なグルココルチコイド濃度低下は、免疫応答を細胞ベースの応答に移行させる。D.Mason,Immunology Today,1991,12:57−60、およびG.A.W.Rook,Baillier’s Clin.Endocrinol.Metab.,1999,13:576−581参照。
グルココルチコイドは、骨形成を抑制することがあり、この結果、正味の骨量減少を生じさせることがある。11β−HSD1は、骨吸収において一定の役割を有する。11β−HSD1の阻害は、骨粗しょう症に起因する骨量減少の予防に有用である。C.H.Kimら,J.Endocrinol.,1999,162:371−379; C.G.Bellowsら,Bone,1998,23:119−125;およびM.S.Cooperら,Bone,2000,27:375−381。
本発明の化合物での治療により、次の疾病、疾患および状態を治療、制御、予防または遅延することができる: (1)高血糖、(2)低耐糖能、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満、(5)脂質障害、(6)脂質代謝異常、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDL濃度、(11)高LDL濃度、(12)アテローム硬化症およびこの続発症、(13)血管再狭窄、(14)膵臓炎、(15)腹部脂胖症、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎症、(19)神経障害、(20)メタボリック症候群またはX症候群、(21)高血圧、(22)認知機能障害、(23)緑内障、(24)うつ病、(25)不安、ならびにインスリン抵抗性が構成要素であるか、HSD−1阻害が適切である他の疾患。
(a)ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DP−IV)阻害剤;
(b)(i)PPARγ作動薬、例えばグリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾンなど)ならびに他のPPARリガンド、例えば、PPARα/γ二重作動薬(例えば、KRP−297)およびPPARα作動薬(例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート)ならびに(ii)ビグアニド、例えばメトホルミンおよびフェンホルミンをはじめとする、インスリン増感剤;
(c)インスリンおよびインスリン模倣薬;
(d)スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質、例えばトルブタミド、グリピジド、メグリチニドおよび関連物質;
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース;
(f)グルカゴン受容体拮抗薬、例えば、国際公開98/04528号、同99/01423号、同00/39088号および同00/69810号に開示されているもの;
(g)GLP−1、GLP−1類似体およびGLP−1受容体作動薬、例えば、WO00/42026号およびWO00/59887号に開示されているもの;
(h)GIP、GIP模倣薬(例えば、国際公開00/58360号に開示されているもの)およびGIP受容体作動薬;
(i)PACAP、PACAP模倣薬およびPACAP受容体3作動薬、例えば、WO01/23420号に開示されているもの;
(j)コレステロール低下剤、例えば、(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチンおよび他のスタチン)、(ii)胆汁酸封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはこの塩、(iv)コレステロール吸収抑制剤、例えば、エゼチミブおよびベータ−シトステロール、(v)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブなど、ならびに(vi)抗酸化物質、例えばプロブコール;
(k)PPARδ作動薬、例えば、WO97/28149号に開示されているもの;
(l)抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチド、Y1またはY5拮抗薬、CB1受容体逆作動薬および拮抗薬、β3アドレナリン受容体作動薬、メラノコルチン受容体作動薬、特にメラノコルチン−4受容体作動薬、グレリン拮抗薬およびメラニン凝集ホルモン(MCH)受容体拮抗薬;
(m)回腸胆汁酸輸送体阻害剤;
(n)グルココルチコイド以外の炎症状態において使用するための薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、アズルフィジンおよび選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤;
(o)プロテインチロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)阻害剤;ならびに
(p)アンギオテンシンまたはレニン系に対して作用するものをはじめとする抗圧剤、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体拮抗薬またはレニン阻害剤、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン。
本発明の構造式Iの化合物は、適切な材料を使用し、後続の図式および実施例の手順に従って調製することができ、後続の特定の実施例によってさらに例示される。しかし、これらの実施例において説明されている化合物が、本発明とみなされる唯一の種類となると解釈すべきではない。本実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに説明するものである。後続の調製手順の条件およびプロセスの公知変型を用いてこれらの化合物を調製できることは、当業者には容易に理解されるであろう。本化合物は、一般に、中性形態で単離される。すべての温度は、別様に注記されていなければ、摂氏度である。質量スペクトル(MS)は、エレクトロスプレーイオン質量分光法(ESMS)により測定した。
(エチルスルホンメタン)ホスホン酸ジエチル(1.12g、4.6mmol)(Popoff,I.C.ら,J.Org.Chem.34:1128−30(1969))および4−カルボメトキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシアルデヒド(1−1)(0.82g、4.2mmol)(Adcock,W.,Kok,G.B. J.Org.Chem.50:1079−1087(1985))を8mLの無水メタノールに溶解した。この混合物を窒素雰囲気下に置き、氷浴内で冷却し、メタノール中のナトリウムメトキシドの0.5M溶液(8.8mL、4.4mmol)で処理した。この反応混合物を4時間、還流下で保持し、次いで、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、次いで、2mLの水で処理し、冷蔵庫内に一晩放置した。この混合物を濾過し、固体を少量の冷1:1 MeOH/水で洗浄した。得られた白色の固体を回収し、真空下で乾燥させて、不飽和スルホン1−2を得た。MS(ESI+)=287(M+1)。
スルホン1−2(880mg、3.08mmol)を酢酸エチル/メタノールの1:2混合物(30mL)に溶解し、窒素雰囲気下に置き、次いで、10%Pd/C(800mg)で処理した。この反応物を水素雰囲気下に置き、90分間、激しく攪拌した。得られた溶液をセライトに通して濾過し、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、蒸発させて、4−[2−(エチルスルホニル)エチル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル(1−3)を白色の固体として得た。
エステル1−3(880mg、3mmol)を10%水/メタノール溶液(100mL)に溶解し、1gの水酸化カリウムで処理した。この反応物を60℃で1時間、次いで、45℃で一晩加熱した。この混合物を真空下で濃縮し、次いで、1MのHClでpH2に酸性化し、塩化メチレンで3回抽出した。有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、4−[2−(エチルスルホニル)エチル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(1−4)(810mg)を得た。
カルボン酸1−4(810mg、3mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、塩化オキサリル(4当量)および0.050mLのDMFで処理した。この反応物を室温で45分間攪拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去して、塩化4−[2−(エチルスルホニル)エチル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボニル(1−5)の定量的粗製収量を得た。
Myriad Core System/Miniblockを使用する並行合成技法を用いて、96化合物ライブラリーの一員としての酸塩化物1−5(810mg、2.96mmol)からアミド1−6を作製した。一般手順に従って、0.10mmolの各アミン(この生成物の2−アダマンチルアミン)を前記ミニブロック反応管に計り入れ、0.350mLの乾燥DMFおよび0.55mLの乾燥ジイソプロピルエチルアミンを各管に添加した。乾燥アセトニトリル中のこの酸塩化物の0.25M溶液を調製し、この溶液の0.400mLを各管に分取し、これらの反応物をインキュベートし、不活性窒素雰囲気下で一晩攪拌した。これらの生成物を、Waters Xterra MS C18 5um 19x50mm逆相カラムを装備した(質量スペクトルによる検出を伴う)Fraction Lynx HPLCを用い、水/アセトニトリル(0.1%TFA)の勾配を流すことにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮してアセトニトリルの一部を除去し、凍結乾燥させて、純粋な生成物4−[2−(エチルスルホニル)エチル]−N−メチルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド1−6を白色の綿毛状非晶質固体として生じさせた。
臭化(ベンジルオキシカルボニルメチル)トリフェニルホスホニウム(4.6g、9.4mmol)をトルエンから2回共沸させ、次いで、30mLの乾燥THFに懸濁させた。カリウムヘキサメチルジシラジド(トルエン中0.5M、16.8mL、8.4mmol)を室温で1滴ずつ添加し、この黄色溶液を1時間攪拌しならが放置した。すると乳白色になった。2mLの乾燥THF中の4−カルボメトキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシアルデヒド(2−1)(0.50g、2.55mmol)(Adcock,W.,Kok,G.B. J.Org.Chem.50:1079−1087(1985))および安息香酸(0.015g、0.13mmol)の溶液を調製し、室温で注射器により1滴ずつ添加した。この混合物を90℃に加熱し、還流温度で攪拌しながら放置し、次いで、この混合物を200mLの酢酸エチルで希釈し、50mL分の1N HCl(2回)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで順次洗浄した。硫酸マグネシウムを使用して有機層を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残留物を、ヘキサン中5%から10%の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカでのクロマトグラフィーに付して、4−[(1E)−3−(ベンジルオキシ)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル(2−2)を無色の油として生じさせた。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.4(5H,m),6.94(1H,d,J=17Hz),5.77(1H,d,J=17Hz),5.21(2H,s),3.69(3H,s),1.86(6H,m),1.63(6H,m)ppm。
ジエステル2−2(0.625g、1.90mmol)を酢酸エチル/メタノールの1:1混合物(30mL)に溶解し、窒素雰囲気下に置き、次いで、10%Pd/C(500mg)および0.1mLの酢酸で処理した。この反応物を水素雰囲気下に置き、2時間、激しく攪拌した。得られた溶液をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を200mLの酢酸エチルと200mLの1N NaOH溶液とで分配した。水性層を分離し、中和し、次いで、50mLの塩化メチレンで3回抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、3−[4−(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル]プロパン酸を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.62(3H,s),2.20(2H,ブロード t,J=9Hz),1.75(6H,m),1.47(2H,ブロード t,J=9Hz),1.38(6H,m)ppm。
カルボン酸2−3(400mg、1.67mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、ボラン(THF中の1M溶液、2.17mL、1.3当量)を室温で1滴ずつ添加した。2時間後、この反応物を50mLの1N HClに添加し、次いで、50mLの塩化メチレンで3回抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、粗製4−(3−ヒドロキシプロピル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル(2−4)を得、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ3.66(3H,s),3.62(2H,t,J=6.5Hz),1.78(6H,m),1.50(2H,m),1.41(2H,m),1.17(2H,m)ppm。
ヒドロキシエステル2−4(430mg、1.9mmol)を窒素雰囲気下で2.5mLの無水塩化メチレンに溶解し、ピリジン(0.5mL)および塩化メタンスルホニル(0.368mL、4.8mmol)で処理し、4時間、室温で攪拌した。この混合物を100mLの酢酸エチルで希釈し、HClの1N水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。このようにして得た粗製4−{3−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル}ビシクロ−[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル(2−5)を、さらに精製せずに次の反応で使用した。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.22(2H,t,J=7.5Hz),3.68(3H,s),3.04(3H,s),1.82(6H,m),1.70(2H,m),1.44(6H,m),1.24(2H,m)ppm。
メシレート2−5(3.30g、10.9mmol)をDMF(20mL)に溶解し、ナトリウムエタンチオラート(1.82g、21.7mmol)で処理した。この溶液を45℃で3時間攪拌し、次いで、この混合物を100mLの酢酸エチルで希釈し、HClの1N水溶液で2回洗浄し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、4−[3−(エチルチオ)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル(2−6)を粗製油として得、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。
スルフィド2−6(3.0g、11mmol)を塩化メチレン(50mL)に溶解し、m−クロロ過安息香酸(75%、6.2g)で処理した。この溶液を室温で2時間攪拌し、次いで、この混合物を100mLの塩化メチレンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次に、重硫酸ナトリウム飽和水溶液で2回、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で2回、およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、4−[3−(エチルスルホニル)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル(2−7)を粗製油として得、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.68ppm(3H,s),2.56(2H,q,J=7Hz),2.51(2H,t,J=7.5Hz),1.80(6H,m),1.52(2H,m),1.42(6H,m),1.28(2H,t,J=7Hz),1.02(2H,m)ppm。
スルホン2−7(3.1g、10mmol)を9:1 MeOH/水(50mL)に溶解し、水酸化カリウム(3g)で処理した。この溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、この混合物を1NのHClで酸性化し、50mLの塩化メチレンで4回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、4−[3−(エチルスルホニル)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(2−8)を得、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.03(2H,q,J=7Hz),2.94(2H,dd,J=7.5Hz),1.84(8H,m),1.45(8H,m),1.30(2H,m)ppm。
カルボン酸2−8(0.100g、0.348mmol)を窒素雰囲気下で2mLの塩化メチレンに溶解し、塩化オキサリル(塩化メチレン中2M、2当量、0.348mL、0.696mmol)で処理し、次いで、0.050mLのDMFで処理した。この反応物を室温、窒素下で90分間攪拌し、次いで、蒸発させ、20分間、真空下に置いた。この酸塩化物を無水塩化メチレン(2mL)に溶解し、次いで、トリエチルアミン(0.100mL)および2−アダマンチルアミン(2当量、105mg)で処理した。この反応物を周囲温度で1時間攪拌した。この混合物を20mLの塩化メチレンで希釈し、HClの1N水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。この生成物を、C18逆相カラムを装備した、UV検出を伴うGilson HPLCを使用し、水/アセトニトリル(0.1%TFA)の勾配を流して精製した。生成物を含有する画分を濃縮してアセトニトリルの一部を除去し、凍結乾燥させて、純粋なN−2−アダマンチル−4−[3−(エチルスルホニル)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド(2−9)を白色の飛散性非晶質固体として生じさせた。
1,2−ジクロロエタン(2mL、1M)中の4−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル(3−1)(Chapman,N.B.ら,J.Org.Chem.,1970,55,917)(4.80g、19.6mmol)の攪拌溶液に、フッ化メタンスルホニル(4.05mL、58.9mmol)、続いて三塩化アルミニウム(9.17g、68.8mmol)を添加した。この反応混合物を一晩、窒素雰囲気下、周囲温度で攪拌し、次いで、別分のフッ化メタンスルホニル(4.05mL、58.9mmol)および三塩化アルミニウム(9.17g、68.8mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で3時間加熱し、次いで、室温に冷却し、300mLのジクロロメタンおよび200mLの水で希釈した。層を分離し、水性層を100mL分(x2)のジクロロメタンで洗浄した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。この粗生成物を、10から50%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離する順相フラッシュシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付して、1.4gの12−B(純度>95%)を生じさせた。この材料をEtOAcから再結晶させて、スルホン3−2を生じさせた。
実施例1、段階Cにおいて説明した手順を用いて、エステル3−2(1.1g、3.4mmol)を加水分解することによりカルボン酸3−3を定量収率で調製した。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.98(6H,m),2.04(6H,m),3.11(3H,s),7.58(2H,d,J=7.8Hz),7.92(2H,d,J=7.9Hz)ppm。
カルボン酸3−3(0.060g、0.195mmol)を窒素雰囲気下で0.500mLの無水塩化メチレンに溶解し、PyBroP(1当量、0.195mmol、0.076g)で処理し、次いで、DIEA(3当量、0.102mL)で処理した。この反応物を室温で10分間攪拌し、次いで、2−アダマンチルアミン(1当量、0.029g)で処理した。反応物を周囲温度で16時間攪拌した。この反応物を、さらに処理することなく、シリカゲルクロマトグラフィー(Biotage Quad 3)を使用し、ヘキサン中20%から30%の酢酸エチルで溶離することにより、直接精製した。生成物を含有する画分を濃縮乾固させ、残留物をベンゼンから凍結乾燥させて、純粋な生成物N−2−アダマンチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド(3−4)を白色の飛散性非晶質固体として生じさせた。
0℃でTHF(50mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(9.1g、12.8mmol)の攪拌溶液に5分かけてカリウムヘキサメチルジシラジド(トルエン中0.5M、48.6mL)を1滴ずつ添加した。得られた混合物を1時間にわたって放置して室温に温め、次いで、再び0℃に冷却し、4−ホルミルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル(4−1)(Chapman,N.B.ら,J.Org.Chem.,1970,35,917)(2.5g、12.8mmol)で処理した。この反応混合物を室温で18時間攪拌し、EtOAc(350mL)で希釈した。有機相をHCl水溶液(1N)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。得られた固体を、0から4%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた4−ビニルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル(4−2)を透明無色の油として単離した。
THF(20mL)中のオレフィン4−2(1.6g、8.3mmol)の攪拌溶液に、9−BBN(THF中の0.5M、49mL)を1滴ずつ添加した。この溶液を18時間室温で攪拌しながら放置し、次いで、エタノール(14.5mL)、NaOH水溶液(5N、5mL)および過酸化水素(30%水溶液、9.7mL)で順次洗浄した。この反応混合物をHCl水溶液(1N)でpH=2に酸性化し、CH2Cl2で3回抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ストリッピングした。得られたアルコール4−3を、30から50%EtOAc/ヘキサンの傾斜で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明無色の油として単離した。
CH2Cl2(7.5mL)、ピリジン(1.5mL)中のアルコール4−3(1.5g、7.1mmol)の溶液を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(1.65mL、21.3mmol)を5分にわたって1滴ずつ滴下して処理した。この反応混合物を放置して室温に温め、次いで、3時間攪拌した。EtOAc(300mL)を添加し、有機相をHCl水溶液(1N)で3回、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で2回、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ストリッピングして、4−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸メチル(4−4)を白色の固体として生じさせた。
DMF(5mL)中のメシレート4−4(0.25g、0.86mmol)、トリフルオロメタンスルフィン酸カリウム(0.3g、1.72mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.15g、0.4mmol)の溶液を窒素雰囲気下、140℃で5時間加熱した。次に、この溶液を室温に冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、HCl水溶液(1N)で2回、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ストリッピングし、5から20%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。得られたトリフルオロメチルスルホン(4−5)を白色の固体として単離した。
スルホンエステル4−5(45mg、0.14mmol)を9:1 MeOH/水(1mL)に溶解し、水酸化カリウム(0.1g)で処理した。この溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、この混合物を1NのHClで酸性化し、50mLの塩化メチレンで4回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、4−{2−[(トリフルオロメチル)スルホニル]エチル}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸を得、これをさらに精製せずに使用した。この粗製カルボン酸を窒素雰囲気下で2mLの無水塩化メチレンに溶解し、塩化オキサリル(塩化メチレン中2M、2当量、0.14mL、0.28mmol)で処理し、次いで、0.010mLのDMFで処理した。この反応物を室温、窒素雰囲気下で90分攪拌し、次いで、蒸発させ、真空下に20分間置いた。この酸塩化物を無水塩化メチレン(1mL)に溶解し、次いで、トリエチルアミン(0.050mL)および2−アダマンチルアミン(2当量、0.28mmol)で処理した。この反応物を周囲温度で1時間攪拌した。この混合物を20mLの塩化メチレンで希釈し、HClの1N水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで洗浄し、蒸発させた。この生成物を、C18逆相カラムを装備した、UV検出を伴うGilson HPLCを使用し、水/アセトニトリル(0.1%TFA)の勾配を流して精製した。生成物を含有する画分を濃縮してアセトニトリルの一部を除去し、凍結乾燥させて、純粋な生成物N−2−アダマンチル−4−{2−[(トリフルオロメチル)スルホニル]エチル}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド(4−6)を白色の飛散性非晶質固体として生じさせた。
DMF(5mL)中のメシレート2−5(0.305g、1.00mmol、実施例2において説明したとおり調製したもの)、トリフルオロメタンスルフィン酸カリウム(2当量、0.343g、2.0mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.5当量、0.184g、0.50mmol)の溶液を窒素雰囲気下で5時間、135℃で加熱した。次に、この溶液を室温に冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、HCl水溶液(1N)で2回、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ストリッピングし、5から20%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶離するフラッシュシリカゲルでのクロマトグラフィーに付した。得られたトリフルオロメチルスルホン(5−1)を白色の固体として単離した。
スルホンエステル5−1(164mg、0.48mmol)を9:1 MeOH/水(3mL)に溶解し、水酸化カリウム(0.5g)で処理した。この溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、この混合物を1N HClで酸性化し、50mLの塩化メチレンで4回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、4−{2−[(トリフルオロメチル)スルホニル]エチル}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸を粗定量収率で得た。
上で説明したものに類似した手順に従って、次の式IIの化合物も調製した:
本発明の範囲内の経口組成物の特定の実施形態は、前記実施例のうちの1で説明した化合物50gと、Oサイズのハードゼラチンカプセルを満たすために580から590mgの合計量にするために充分なラクトースとを併せることによって調製した経口カプセルである。
シンチレーション近接アッセイ(SPA)により試験化合物のインビトロ酵素活性を評価した。一言でいえば、トリチウム化コルチゾン基質、NADPH補因子および構造式Iの滴定化合物を37℃で11β−HSD1酵素とともにインキュベートして、コルチゾールへの転化を進行させた。このインキュベーションの後、抗コルチゾールモノクローナル抗体および非特異的11β−HSD阻害剤、例えば18β−グリチルレチン酸、とプレブレンドしたプロテインA被覆SPAビーズの調製試料を各ウエルに添加した。この混合物を15℃で振盪し、次いで、96ウエルプレートに適する液体シンチレーションカウンタで読み取った。非阻害対照ウエルを基準にして阻害率を算出し、IC50曲線を作成した。滴定コルチゾールおよびNADをそれぞれ基質および補因子として用いることにより、このアッセイを11β−HSD2に同様に適用した。アッセイを始めるために、96ウエルプレート上の設計ウエルに40μLの基質(50mM HEPES Buffer(pH7.4)中、25nM 3H−コルチゾン + 1.25mM NADPH)を添加した。化合物を10mMでDMSOに溶解し、続いてこの後、DMSOで50倍希釈した。次に、数回、この希釈材料を4倍滴定した。次に、1μLの各滴定化合物を二重重複で基質に添加した。反応を開始させるために、CHOトランスフェクタントからの10μLの11β−HSD1ミクロソームを適切な濃度で各ウエルに添加して、出発原料の約10%の転化を生じさせた。阻害率の最終的な計算のために、一連のウエルに、アッセイの最小および最大を代表するもの:基質を含有し化合物または酵素を含有しない1セット(バックグラウンド)、ならびに基質および酵素を含有するが化合物を一切含有しないもう1つのセット(最大シグナル)を加えた。これらのプレートを遠心分離機で、短時間、低速でスピンして試薬をプールし、接着ストリップで封止し、穏やかに混合し、37℃で2時間インキュベートした。インキュベートした後、抗コルチゾールモノクローナル抗体および式Iの化合物を用いて予め懸濁させておいた45μLのSPAビーズを各ウエルに添加した。プレートを再び封止し、15℃で1.5時間より長く、穏やかに振盪した。Topcoutなどの液体シンチレーションカウンタに基づきプレートのデータを収集した。抗コルチゾール抗体/コルチゾール結合の阻害についての対照に、1.25nM[3]Hコルチゾールでスパイクした基質を添加して、シングルウエルを設計した。1μLの200μM 化合物を、酵素の代わりに10μLのバッファとともに、これらの各ウエル添加した。算出したいずれの阻害も、SPAビーズ上の抗体へのコルチゾールの結合に干渉する化合物に起因するものであった。
概略していうと、試験化合物を哺乳動物に経口投薬し、処方時間の間隔は、通常は1時間の24時間の間、あけた。滴定コルチゾンを静脈内注射し、この数分後、採血した。分離した血清からステロイドを抽出し、HPLCによって分析した。化合物およびビヒクル投与対照群の3H−コルチゾンおよびこの還元産物(3H−コルチゾール)の相対濃度を判定した。これらの値から絶対転化ならびに阻害率を算出した。
Claims (22)
- 構造式Iによって表される化合物またはこの医薬的に許容される塩
Qは、NR2R3を表すか、以下:
Lは、連結基−(CH2)a−X−(CH2)b−を表し、この場合、
Xは、結合を表すか、O、S、NH、N(C1−3アルキル)、C(O)NH、NHC(O)、ビニル、アリール、アリールオキシおよびHARから成る群より選択され、
Lが、結合以外であるとき、前記基Lは、ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される1から5個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびHAR基は、1から5個の以下の基:ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Xが、O、S、NHまたはN(C1−3アルキル)であるとき、aとbの合計が2から6になるように、aは、2から6の整数を表し、およびbは、0から4の整数を表し、ならびに
Xが、結合、C(O)NH、NHC(O)、ビニル、アリール、アリールオキシまたはHARであるとき、aとbの合計が0から6になるように、aおよびbは、各々、0から6の整数を表し;
R1は、1から5個の以下の基:ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびHAR(前記アリールおよびHARは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で場合によってはさらに置換されている)で場合によっては置換されている、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、アリールまたはHARから成る群より選択される構成員を表し;
R2は、HまたはC1−3アルキルであり;ならびに
R3は、C1−4アルキル、ハロ、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、OH、C1−6アルキル−SO2−およびフェニル−SO2−から成る群より選択される1から4個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数6から12を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記C1−6アルキル−SO2−およびフェニル−SO2−のアルキルおよびフェニル部分は、1から3個のハロ、C1−3アルキル、ハロC1−3アルキル、C1−3アルコキシおよびハロC1−3アルコキシ基で場合によっては置換されている)。 - 式Iの化合物またはこの医薬的に許容される塩
Qは、NR2R3を表すか、以下:
Lは、連結基−(CH2)a−X−(CH2)b−を表し、この場合、
Xは、結合を表すか、O、S、NH、N(C1−3アルキル)、C(O)NH、NHC(O)、ビニル、アリール、アリールオキシおよびHARから成る群より選択され、
Lが、結合以外であるとき、前記基Lは、ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される1から5個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびHAR基は、1から5個の以下の基:ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Xが、O、S、NHまたはN(C1−3アルキル)であるとき、aとbの合計が2から6になるように、aは、2から6の整数を表し、およびbは、0から4の整数を表し、ならびに
Xが、結合、C(O)NH、NHC(O)、ビニル、アリール、アリールオキシまたはHARであるとき、aとbの合計が0から6になるように、aおよびbは、各々、0から6の整数を表し;
R1は、1から5個の以下の基:ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびHAR(前記アリールおよびHARは、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で場合によってはさらに置換されている)で場合によっては置換されている、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルから成る群より選択される構成員を表し、;
R2は、HまたはC1−3アルキルであり;ならびに
R3は、C1−4アルキル、ハロ、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、OH、C1−6アルキル−SO2−およびフェニル−SO2−から成る群より選択される1から4個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数6から12を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記C1−6アルキル−SO2−およびフェニル−SO2−のアルキルおよびフェニル部分は、1から3個のハロ、C1−3アルキル、ハロC1−3アルキル、C1−3アルコキシおよびハロC1−3アルコキシ基で場合によっては置換されている)。 - 式Iの化合物またはこの医薬的に許容される塩
Qは、NR2R3を表すか、以下:
Lは、連結基−(CH2)a−X−(CH2)b−を表し、この場合、
Xは、結合を表すか、O、S、NH、N(C1−3アルキル)、C(O)NH、NHC(O)、ビニル、アリール、アリールオキシおよびHARから成る群より選択され、
Lが、結合以外であるとき、前記基Lは、ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノから選択される1から5個の基で場合によっては置換されており、
前記アリール、アリールオキシおよびHAR基は、1から5個の以下の基:ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシおよびアミノで場合によってはさらに置換されており、
Xが、O、S、NHまたはN(C1−3アルキル)であるとき、aとbの合計が2から6になるように、aは、2から6の整数を表し、およびbは、0から4の整数を表し、ならびに
Xが、結合、C(O)NH、NHC(O)、ビニル、アリール、アリールオキシまたはHARであるとき、aとbの合計が0から6になるように、aおよびbは、各々、0から6の整数を表し;
R1は、1から5個の以下の基:ハロ、シアノ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびHAR(前記アリールおよびHARは、各々、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから独立して選択される1から3個の置換基で場合によってはさらに置換されている)で場合によっては置換されている、アリールまたはHARから成る群より選択される構成員を表し;
R2は、HまたはC1−3アルキルであり;ならびに
R3は、C1−4アルキル、ハロ、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、OH、C1−6アルキル−SO2−およびフェニル−SO2−から成る群より選択される1から4個の置換基で場合によっては置換されている、炭素原子数6から12を有する二環式または三環式アルキル部分であり、前記C1−6アルキル−SO2−およびフェニル−SO2−のアルキルおよびフェニル部分は、1から3個のハロ、C1−3アルキル、ハロC1−3アルキル、C1−3アルコキシおよびハロC1−3アルコキシ基で場合によっては置換されている)。 - R1が、1から3個のフルオロ基で場合によっては置換されているC1−4アルキル基、あるいは1から2個のハロ、C1−3アルキル、モノ、ジもしくはトリフルオロC1−3アルキルまたはモノ、ジもしくはトリフルオロC1−3アルコキシ基で場合によっては置換されているフェニル基を表す、請求項1に記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、t−ブチル、2,2,2−トリフルオロエチル、あるいはハロ、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで場合によっては置換されているフェニルを表す、請求項4に記載の化合物。
- Lが、−(CH2)a−X−(CH2)b−を表し、
Xが、結合、O、S、アリール、アリールオキシまたはHARを表し;
Xが、OまたはSを表すとき、a足すbの合計が2から6になるように、aが2、3または4であり、bが0から4であり;ならびに
Xが、結合、アリール、アリールオキシまたはHARであるとき、a足すbの合計が0から6になるように、aおよびbが、各々、0から6である、
請求項1に記載の化合物。 - Lが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよび1,4−フェニレンから成る群より選択される、請求項6に記載の化合物。
- Qが、NR2R3を表す、請求項8に記載の化合物。
- Qが、NR2R3を表し、
R2が、Hを表し、および
R3が、CH3、フルオロ、クロロ、CF3、OCH3、OCF3、およびCH3SO2から成る群より選択される1から3個の構成員で場合によっては置換されている、炭素原子数6から12を有する二環式または三環式アルキル部分を表す、
請求項9に記載の化合物。 - R3が、CH3、フルオロ、クロロ、CF3、OCH3、OCF3、およびCH3SO2から成る群より選択される1から3個の構成員で場合によっては置換されている2−アダマンチルを表す、請求項10に記載の化合物。
- R3が、CH3、フルオロ、クロロ、CF3、OCH3、OCF3、およびCH3SO2から成る群より選択される1から3個の構成員で場合によっては置換されているエキソ−ボルニルを表す、請求項11に記載の化合物。
- R1が、1から3個のフルオロ基で場合によっては置換されているC1−4アルキル基、あるいは1から2個のハロ、C1−3アルキル、モノ、ジもしくはトリフルオロC1−3アルキルまたはモノ、ジもしくはトリフルオロC1−3アルコキシ基で場合によっては置換されているフェニル基を表し;
Lが、−(CH2)a−X−(CH2)b−を表し、
Xが、結合、O、S、アリール、アリールオキシまたはHARを表し;
Xが、OまたはSを表すとき、a足すbの合計が2から6になるように、aが2、3または4であり、およびbが0から4であり;ならびに
Xが、結合、アリール、アリールオキシまたはHARであるとき、a足すbの合計が0から6になるように、aおよびbが、各々、0から6であり;
Qが、NR2R3を表すか、または
R2が、Hを表し、ならびにR3が、CH3、フルオロ、クロロ、CF3、OCH3、OCF3およびCH3SO2から成る群より選択される1から3個の構成員で場合によっては置換されている、炭素原子数6から12を有する二環式または三環式アルキル部分を表す、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、メチルまたはエチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、t−ブチル、2,2,2−トリフルオロエチル、あるいはハロ、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシで場合によっては置換されているフェニルを表し;
Lが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよび1,4−フェニレンから成る群より選択され;
Qが、NR2R3を表し;
R2が、Hを表し、ならびにR3が、CH3、フルオロ、クロロ、CF3、OCH3、OCF3、およびCH3SO2から成る群より選択される1から3個の構成員で場合によっては置換されている、炭素原子数6から12を有する二環式または三環式アルキル部分を表す、
請求項13に記載の化合物。 - 医薬的に許容される担体と併せて請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項1に記載の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- インスリン非依存性糖尿病の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項1に記載の化合物の抗糖尿病有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 肥満の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項1に記載の化合物を、糖尿病を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
- メタボリック症候群またはX症候群の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項1に記載の化合物を、前記状態を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
- 脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLおよび高LDLから成る群より選択される脂質異常の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項1に記載の化合物を、前記脂質異常を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
- アテローム硬化症の治療をこうした治療が必要な哺乳動物患者において行う方法であって、請求項1に記載の化合物を、アテローム硬化症を治療するために有効な量で、前記患者に投与することを含む、前記方法。
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