JP2006513266A - 11−ベータ−水酸化ステロイド脱水素酵素−1阻害剤としてのトリアゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化67】
Description
R1は、
アリールカルボニル、
(CH2)n−アリール、及び
(CH2)n−ヘテロアリール
(式中、アリール及びヘテロアリールは置換されておらず、又はR5から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている)からなる群から選択され、
R2は、
水素、
C1−8アルキル、
C2−6アルケニル、及び
(CH2)n−C3−6シクロアルキル
(式中、アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは置換されておらず、又はR8及びオキソから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている)からなる群から選択され、
各R4は、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
オキソ、
C1−3アルキル、及び
C1−3アルコキシ
からなる群から独立に選択され、
R3は、
水素、
C1−10アルキル、
C2−10アルケニル、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル、
(CH2)n−アリール、及び
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル
(式中、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは置換されておらず、又はR5から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは置換されておらず、又はR8及びオキソから独立に選択される1〜5個の基で置換されている)からなる群から選択され、
R5及びR8は、
水素、
ホルミル、
C1−6アルキル、
(CH2)n−アリール、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR7、
(CH2)nN(R7)2、
シアノ、
(CH2)nCO2R7、
NO2、
(CH2)nNR7SO2R6、
(CH2)nSO2N(R7)2、
(CH2)nS(O)pR6、
(CH2)nSO2OR7、
(CH2)nNR7C(O)N(R7)2、
(CH2)nC(O)N(R7)2、
(CH2)nNR6C(O)R6、
(CH2)nNR6CO2R7、
O(CH2)nC(O)N(R7)2、
CF3、
CH2CF3、
OCF3、
OCHCF2、及び
OCH2CF3
(式中、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは置換されておらず、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、R5及びR8中のいずれのメチレン(CH2)炭素原子も置換されておらず、又はハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立に選択される1〜2個の基で置換されており、或いは2個の置換基は、同じメチレン(CH2)炭素原子上で、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル基を形成する)からなる群から独立に選択され、
各R6は、
C1−8アルキル、
(CH2)n−アリール、
(CH2)n−ヘテロアリール、及び
(CH2)n−C3−7シクロアルキル
(式中、アルキル及びシクロアルキルは置換されておらず、又はハロゲン、オキソ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており、アリール及びヘテロアリールは置換されておらず、又はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている)からなる群から独立に選択され、
或いは2個のR6基は、それらが結合している原子と一緒に、O、S及びNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい5〜8員環単環構造又は二環構造を形成し、
各R7は水素又はR6である)
Xは単結合であり、
R1は、非置換フェニル又は非置換ナフチルであり、或いはR5から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル又はナフチルであり、
R2はシクロプロピル、C1−3アルキル又はC2−3アルケニルであり、
R3は非置換C1−6アルキルであり、又はR8及びオキソから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているC1−6アルキルである。
Xは単結合であり、
R1は、非置換フェニル又は非置換ナフチルであり、或いはR5から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル又はナフチルであり、
R2はシクロプロピル、C1−3アルキル又はC2−3アルケニルであり、
R3は、非置換フェニル又は非置換ヘテロアリールであり、或いはR5から独立に選択される1〜3個の置換基を含むもので置換されているフェニル又はヘテロアリールである。
構造式Iで定義される化合物の有効量と、
(a)ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DP−IV)阻害剤、
(b)(i)PPARγ作用物質、(ii)PPARα作用物質、(iii)PPARα/γ二重作用物質及び(iv)ビグアナイドからなる群から選択されるインスリン増感剤、
(c)インスリン及びインスリン模倣物、
(d)スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質、
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤、
(f)グルカゴン受容体拮抗物質、
(g)GLP−1、GLP−1アナログ及びGLP−1受容体作用物質、
(h)GIP、GIP模倣物及びGIP受容体作用物質、
(i)PACAP、PACAP模倣物及びPACAP受容体3作用物質、
(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、(ii)金属イオン封鎖剤、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、(iv)コレステロール吸収阻害剤、(v)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤及び(vi)抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール降下剤、
(k)PPARδ作用物質、
(l)抗肥満化合物、
(m)回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
(n)グルココルチコイド以外の抗炎症剤、
(o)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、及び
(p)カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル(ramapril)、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗物質、レニン阻害剤などのアンジオテンシン系又はレニン系に作用する薬剤を含めた降圧薬
からなる群から選択される化合物とを、(1)高血糖、(2)低耐糖能、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満症、(5)脂質障害、(6)異脂肪血症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその続発症、(13)血管再狭窄、(14)すい炎、(15)腹部肥満、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎症、(19)神経障害、(20)代謝症候群、(21)高血圧症、並びにインスリン抵抗性が一構成成分である他の病気及び障害からなる群から選択される病気を治療するのに有効な量で哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者において、前記病気を治療する方法。
(1)構造式Iの化合物と、
(2)
(a)DP−IV阻害剤、
(b)(i)PPARγ作用物質、(ii)PPARα作用物質、(iii)PPARα/γ二重作用物質及び(iv)ビグアナイドからなる群から選択されるインスリン増感剤、
(c)インスリン及びインスリン模倣物、
(d)スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質、
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤、
(f)グルカゴン受容体拮抗物質、
(g)GLP−1、GLP−1アナログ及びGLP−1受容体作用物質、
(h)GIP、GIP模倣物及びGIP受容体作用物質、
(i)PACAP、PACAP模倣物及びPACAP受容体3作用物質、
(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、(ii)金属イオン封鎖剤、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、(iv)コレステロール吸収阻害剤、(v)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤及び(vi)抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール降下剤、
(k)PPARδ作用物質、
(l)抗肥満化合物、
(m)回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
(n)グルココルチコイド以外の抗炎症剤、
(o)タンパク質チロシンホスファターゼ1B(PTP−1B)阻害剤、及び
(p)カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗物質、レニン阻害剤などのアンジオテンシン系又はレニン系に作用する薬剤を含めた降圧薬
からなる群から選択される化合物と、
(3)薬剤として許容される担体と
を含む薬剤組成物を開示する。
本発明の化合物は、11β−HSD2よりも11β−HSD1の選択的阻害剤である。11β−HSD1の阻害は、コルチゾルレベルを下げ、それに関係する病気を治療するのに有用であるが、11β−HSD2を阻害すると高血圧などの重度の副作用を伴う。
上昇したコルチゾルレベルの効果は、血流中の高レベルのコルチゾルを特徴とする代謝病であるクッシング症候群の患者においても認められる。クッシング症候群患者は、NIDDMを発症することが多い。
コルチゾルレベルが過剰であると、おそらく肝臓糖新生が増大するために、肥満を伴う。腹部肥満は、糖不耐性、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、及び高血圧、高VLDL、低HDLなどの代謝症候群の他の要因と密接に関連している。Montague等、Diabetes、2000、49:883〜888。したがって、11β−HSD1阻害剤の有効量を投与することは、肥満症の治療又は管理に有用である。11β−HSD1阻害剤による長期治療は、特に患者が11β−HSD1阻害剤を食事制限及び運動と併用する場合に、肥満症の発生を遅延させ、又は予防するのにも有用である。
脳におけるコルチゾルレベルが過剰であると、神経毒が増強されて、神経細胞の損失又は機能不全をもたらすこともある。認知障害は、加齢、及び過剰な脳内コルチゾルレベルと関連がある。J.R.Seckl及びB.R.Walker、Endocrinology、2001、142:1371〜1376、及びその中の引用文献を参照されたい。11β−HSD1阻害剤の有効量を投与すると、加齢に伴う認知障害、及び神経細胞の機能不全が軽減し、改善し、管理され、又は予防される。11β−HSD1阻害剤は、不安及びうつ病を治療するのにも有用なことがある。
上述したように、11β−HSD1活性の阻害、及びコルチゾル量の低下は、高血圧を治療し、又は管理するのに有利である。高血圧及び異脂肪血症は、アテローム性動脈硬化症を発症する一因となるので、本発明の11β−HSD1阻害剤の治療有効量の投与は、アテローム性動脈硬化症を治療し、管理し、その発症を遅延させ、又は予防するのに特に有利なことがある。
単離されたネズミすい臓β細胞において11β−HSD1活性を阻害すると、グルコースによって刺激されるインスリン分泌が改善される(B.Davani等、J.Biol.Chem.、2000、275:34841〜34844)。グルココルチコイドは、インビボでインスリン分泌を抑制することが判明した。(B.Billaudel等、Horm.Metab.Res.,1979,11:555〜560)。
最近のデータによれば、グルココルチコイド標的受容体及び11β−HSD酵素のレベルと、緑内障罹患率との間に関連があることが示唆されている(J.Stokes等、Invest.Ophthamol.、2000、41:1629〜1638)。したがって、11β−HSD1活性を阻害することは、緑内障治療において眼内圧を下げるのに有用である。
結核、乾せんなどのある病態においては、また、過剰なストレスの条件下においてさえ、細胞による応答が患者にとって実際により有利であり得るときに、グルココルチコイド活性が高いと、免疫応答が、液性応答へ移行する。11β−HSD1活性が阻害され、それに伴いグルココルチコイドレベルが低下すると、免疫応答が細胞による応答へ移行する。D.Mason、Immunology Today、1991、12:57〜60、及びG.A.W.Rook、Bailler’s Clin.Endocrinol.Metab.、1999、13:576〜581参照。
グルココルチコイドは骨形成を阻害し、正味の骨組織が失われる恐れがある。11β−HSD1は、骨吸収の役割を果たす。11β−HSD1の阻害は、骨粗鬆症によって骨組織が失われるのを予防するのに有利である。C.H.Kim等、J.Endocrinol.,1999、162:371〜379;C.G.Bellows等、Bone、1998、23:119〜125;及びM.S.Cooper等、Bone、2000、27:375〜381参照。
本発明の化合物を用いた治療によって、以下の疾患、障害及び病気、すなわち(1)高血糖、(2)低耐糖能、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満症、(5)脂質障害、(6)異脂肪血症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高HDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその続発症、(13)血管再狭窄、(14)すい炎、(15)腹部肥満、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎症、(19)神経障害、(20)代謝症候群、(21)高血圧、及びインスリン抵抗性が一構成成分である他の障害を治療し、管理し、予防し、又は遅延させることができる。
(a)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤、
(b)(i)グリタゾン(例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾンなど)などのPPARγ作用物質、及びKRP−297などのPPARα/γ二重作用物質、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラートなどのPPARα作用物質を含めた他のPPARリガンド、並びに(ii)メトホルミン、フェンホルミンなどのビグアナイドを含めたインスリン増感剤、
(c)インスリン及びインスリン模倣物、
(d)トルブタミド、グリピジド、メグリチナイド及び関連物質などのスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質、
(e)アカルボースなどのα−グルコシダーゼ阻害剤、
(f)国際公開第98/04528号、国際公開第99/01423号、国際公開第00/39088号及び国際公開第00/69810号に開示された物質などのグルカゴン受容体拮抗物質、
(g)GLP−1、GLP−1アナログ、及び国際公開第00/42026号及び国際公開第00/59887号に開示されたものなどのGLP−1受容体作用物質、
(h)GIP、国際公開第00/58360号に開示されたものなどのGIP模倣物、及びGIP受容体作用物質、
(i)PACAP、PACAP模倣物、及び国際公開第01/23420号に開示されたものなどのPACAP受容体3作用物質、
(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン及び他のスタチン)、(ii)胆汁酸金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、(iv)エゼチマイブ、ベータ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害剤、(v)例えば、アバシミベ(avasimibe)などのアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び(vi)プロブコールなどの抗酸化剤などのコレステロール降下剤、
(k)国際公開第97/28149号に開示された物質などのPPARδ作用物質、
(l)フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドY1又はY5拮抗物質、CB1受容体逆作用物質及び拮抗物質、β3アドレナリン受容体作用物質、メラノコルチン−受容体作用物質、特にメラノコルチン−4受容体作用物質、グレリン拮抗物質、メラニン凝集ホルモン(MCH)受容体拮抗物質などの抗肥満化合物、
(m)回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
(n)アスピリン、非ステロイド抗炎症薬、アザルフィジン、選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤などのグルココルチコイド以外の炎症性疾患用薬剤、
(o)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、及び
(p)カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗物質、レニン阻害剤などのアンジオテンシン系又はレニン系に作用する薬剤を含めた降圧薬
などであるが、これらだけに限定されない。
試験化合物のインビトロでの酵素活性をシンチレーション近接アッセイ(SPA)によって評価した。端的に述べると、トリチウム化コルチゾン基質、NADPH補因子、及び滴定された構造式Iの化合物を11β−HSD1酵素とともに37℃でインキュベートしてコルチゾルへの転化を進めた。このインキュベーション後に、抗コルチゾルモノクローナル抗体と、18β−グリチルレチン酸などの非特異的11β−HSD阻害剤とをあらかじめブレンドされたタンパク質A被覆SPAビーズ調製物を各ウェルに添加した。この混合物を15℃で振とうし、次いで96ウェルプレートに適切な液体シンチレーションカウンターで読み取った。阻害されていない対照ウェルに対する阻害率を計算し、IC50曲線を作成した。このアッセイを11β−HSD2に同様に適用し、それによってトリチウム化コルチゾル及びNADをそれぞれ基質及び補因子として使用した。アッセイを開始するために、基質(25nM 3H−コルチゾン+1.25mM NADPHの50mM HEPES緩衝剤、pH7.4)40μLを96ウェルプレートの指定ウェルに添加した。この化合物を10mMでDMSOに溶解し、続いてDMSOで50倍に希釈した。次いで、希釈材料を7回4倍滴定した。次いで、各滴定化合物1μLを2つ組で基質に添加した。反応を開始するために、CHO形質移入体由来の11β−HSD1ミクロソーム10μLを、出発材料の約10%の転化率を得るのに適切な濃度で各ウェルに添加した。阻害率を最終的に計算するために、最小及び最大アッセイ、すなわち、基質を含み化合物も酵素も含まないセット(バックグラウンド)と、基質と酵素を含みいかなる化合物も含まない別のセット(最大シグナル)を一連のウェルに添加した。これらのプレートを低速で軽く遠心分離して試薬をプールし、接着剤片で密封し、静かに混合し、37℃で2時間インキュベートした。インキュベーション後、抗コルチゾルモノクローナル抗体と式Iの化合物をあらかじめ懸濁したSPAビーズ45μLを各ウェルに添加した。これらのプレートを再度密封し、15℃で1.5時間以上静かに振とうした。Topcountなどのプレートベースの液体シンチレーションカウンターでデータを収集した。抗コルチゾル抗体/コルチゾル結合の阻害を制御するために、1.25nM[3]Hコルチゾルを加えた基質を指定の単一ウェルに添加した。200μM化合物1μLを、酵素の代わりに緩衝剤10μLとともにこれらのウェルの各々に添加した。計算されたあらゆる阻害は、SPAビーズ上の抗体に結合したコルチゾルと干渉する化合物によるものであった。
一般に、試験化合物を哺乳動物に経口投与し、所定時間、通常1〜24時間置いた。トリチウム化コルチゾンを静脈内注射し、数分後に血液を採取した。分離した血清からステロイドを抽出し、HPLCで分析した。3H−コルチゾン及びその還元生成物である3H−コルチゾルの相対レベルを、化合物及びビヒクルを投与した対照群について測定した。絶対転化率及び阻害率をこれらの値から計算した。
本発明の構造式Iの化合物を以下のスキーム及び実施例の手順に従って、適切な材料を用いて調製することができ、以下の具体例によってさらに例証する。しかし、実施例に示す化合物は、本発明とみなされる属(genus)のみを形成するものと解釈すべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製をさらに詳細に示すものである。当業者は、以下の調製手順の条件及びプロセスの既知の変形例をこれらの化合物を調製するために使用できることを容易に理解できるはずである。本化合物は、一般に、中性の形で単離されるが、有機溶媒に溶解し、続いて適切な酸を添加し、さらに蒸発、沈殿又は結晶化させて、トリアゾール部分を薬剤として許容される塩にさらに転化することができる。他に断らない限り、温度はすべて℃である。質量スペクトル(MS)は、エレクトロスプレーイオン質量分析(ESMS)によって測定された。
本発明の化合物の調製に使用する[2.2.2]ビシクロオクチル中間体の調製に使用される手順を以下に示す。
−5℃の4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(1−A、国際公開第00/69841号)(7.95g、35.3mmol)及びヨードメタン(5.43mL、87.2mmol)のDMF(90mL)磁気撹拌溶液に、水素化ナトリウム(60%分散液、2.17g、54.2mmol)を一括添加した。その混合物を30分間撹拌し、室温に加温し、さらに2時間撹拌した。DMFの大部分を減圧除去し、その残渣を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。混合有機相を水及び飽和塩水で洗浄し、脱水した(MgSO4)。溶媒を減圧除去した後の残渣をへキサンですり潰し、シリカゲル上でへキサン−CH2Cl2(2:3)を用いてクロマトグラフにかけて4−ベンジルオキシ−2−メトキシベンゾニトリル(1−B)を得た。MS:m/z 240(M+1);1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 7.47(d、1H、J=8.4Hz)、7.36〜7.45(m、5H)、6.58(dd、1H、J=2.3、8.4Hz)、6.57(d、1H、J=2.3Hz)、5.10(s、2H)、3.88(s、3H)ppm。
激しく撹拌した4−ベンジルオキシ−2−メトキシベンゾニトリル(1−B)(1.20g、5.0mmol)、アジ化ナトリウム(732mg、11.3mmol)及びトリエチルアミン塩酸塩(1.54g、11.3mmol)のトルエン(6mL)懸濁液を110℃で48時間加熱した。その褐色の懸濁液を冷却し、水(15mL)を添加し、混合物を30分間撹拌した。有機層を分離し、水(5mL)で抽出した。混合した水抽出物を、濃HClを用いてpH約1に酸性化した。最初に沈殿した粘性物質(gum)を30分間撹拌して固化させた。その固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて5−[4−(ベンジルオキシ)−2−メトキシフェニル]−2H−テトラゾール(1−C)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 12.9(vbs、1H)、7.37(d、1H、J=8.7Hz)、7.34〜7.48(m、5H)、6.78(dd、1H、J=2.3、8.7Hz)、6.70(d、1H、J=2.3Hz)、5.15(s、2H)、4.05(s、3H)ppm。
塩化オキサリル(3.49ml、40mmol)を、N−メチル−4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド(1−D)(952mg、4.0mmol)の無水CH2Cl2溶液に室温で滴下した。激しいガス発生が収まった後に、溶液を室温で2時間撹拌した。CH2Cl2を室温、次いで50℃で慎重に減圧除去した。その透明シロップ状残渣をトルエン(8mL)に溶解し、5−[4−(ベンジルオキシ)−2−メトキシフェニル]−2H−テトラゾール(1−C)(1.13g、4.0mmol)を添加した。その混合物を120℃で9時間加熱した。その混合物を冷却し、沈殿固体をろ過し、トルエンで洗浄し、乾燥させてトリアゾール塩酸塩を得た。この塩をCH2Cl2と10%K2CO3水溶液に分配した。水相をCH2Cl2で2回抽出した。混合CH2Cl2抽出物を脱水(MgSO4)し、減圧濃縮した。その残渣をシリカゲル上で5%MeOH/CH2Cl2を用いてクロマトグラフにかけて、3−[4−(ベンジルオキシ)−2−メトキシフェニル]−4−メチル−5−(4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール(1−E)を得た。MS:m/z 474(M+1);1H NMR(500MHz、CDCl3):87.33〜7.47(m、6H)、6.65(dd、1H、J=2.3、8.5Hz)、6.60(d、1H、J=2.3Hz)、5.10(s、2H)、3.75(s、3H)、3.48(s、3H)、2.08(m、6H)、1.51(m、6H)、1.00〜1.35(m、8H)、0.89(t、3H、J=7.2)ppm。
3−[4−(ベンジルオキシ)−2−メトキシフェニル]−4−メチル−5−(4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール(1−E)(272mg、0.572mmol)のMeOH(8mL)溶液を、10%Pd/C触媒(27mg)を用いて室温、大気圧で19時間水素化した。触媒をろ過し、MeOHで洗浄した。MeOHを減圧除去して3−メトキシ−4−[4−メチル−5−(4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]フェノール(1−F)を得た。MS:m/z 384(M+1);1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ 9.94(s 1H)、7.09(d、1H、J=8.3)、6.53(d、1H、J=1.6Hz)、6.46(dd、1H、J=2.2、8.2Hz)、3.72(s、3H)、3.40(s、3H)、1.95(m、6H)、1.44(m、6H)、1.07−1.33(m、8H)、0.86(t、3H、J=7.2)。
(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2M/へキサン、53mL、106mmol)を4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(2−A)(20.3g、90.6mmol)の塩化メチレン(100mL)及びメタノール(40mL)溶液に黄色の色が消えなくなるまで徐々に添加した。室温で10分間撹拌した後に、溶液を減圧濃縮してメチル4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート(2−B)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 0.89(t、3H);1.20(m、8H);1.39(m、6H);1.77(m、6H);3.65(s、3H)ppm。
ヒドラジン(無水、103mL、88.7mmol)をメチル4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート(2−B)のエチレングリコール(180mL)の溶液に添加し、混合物を還流させながら17時間撹拌した。室温に冷却した後に、混合物を水(1500mL)に注ぎ、塩化メチレン(3x600mL)で抽出した。混合抽出物を水、塩水で2回抽出し、脱水し(MgSO4)、減圧濃縮して、4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボヒドラジド(2−C)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 0.90(t、3H);1.21(m、8H);1.43(m、6H);1.74(m、6H);3.85(ブロード s、2H);6.81(ブロード s、1H)ppm。
塩化2−クロロ−1,3−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−3−イウム(5.07g、30.0mmol)を、2−メチル−4−メトキシ安息香酸(2−D)(856mg、5.0mmol)及び4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボヒドラジド(2−C)(1.25g、5.25mmol)の塩化メチレン(60mL)溶液に添加し、続いてトリエチルアミン(8.36mL、60mmol)を添加し、混合物を室温で48時間撹拌した。その混合物を塩化メチレンで希釈し、水、1N HCl、10%NaHCO3、塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、へキサン:酢酸エチル、9:1)によって精製して、2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−5−(4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,3,4−オキサジアゾール(2−E)を得た。質量スペクトル:369(M+1);1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 0.93(t、3H);1.27(m、8H);1.56(m、6H);2.03(m、6H);2.70(s、3H);3.89(s、3H);6.86(m、2H);7.89(d、1H)ppm。
2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−5−(4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,3,4−オキサジアゾール(2−E)(988mg、2.68mmol)、トリフルオロ酢酸メチルアンモニウム(9.72g、67mmol、等モルのメチルアミンとトリフルオロ酢酸をエーテル中で混合し、続いて減圧濃縮して調製された)、及びメチルアミン(2M/MeOH、33mL、67mmol)をガラス製高圧容器中で150℃で114時間撹拌した。その混合物を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンと水で分配した。水相を塩化メチレンで抽出し、その混合抽出物を塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)減圧濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル:へキサン、7:3、次いで9:1)によって精製して、3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−4−メチル−5−(4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール(2−F)を得た。質量スペクトル:382(M+1);1H NMR(500MHz,、CDCl3):δ 0.93(t、3H);1.27(m、8H);1.56(m、6H);2.12(m、6H);2.18(s、3H);3.49(s、3H);3.87(s、3H);6.85(m、2H);7.24(d、1H)ppm。
三臭化ホウ素(1M/CH2Cl2、3.21mL、3.21mmol)を3−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−4−メチル−5−(4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール(2−F)(410mg、1.07mmol)の塩化メチレン(6mL)の溶液に0℃で添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。この溶液を水、10%NaHCO3で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧濃縮した。その残渣を分取TLC(シリカゲル、MeOH:塩化メチレン、5:95)で精製して、3−メチル−4−[4−メチル−5−(4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]フェノール(2−G)を得た。質量スペクトル:393(M+1);1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 0.93(t、3H);1.27(m、8H);1.56(m、6H);1.97(s 3H);2.12(m、6H);3.50(s、3H);6.65(m、2H);6.98(d、1H)ppm。
塩化オキサリル(505μL、5.79mmol)を、4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(3−A)の混合物の塩化メチレン(10mL)溶液に滴下した。この溶液を室温で3時間撹拌し、次いで減圧濃縮して塩化4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボニル(3−B)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 0.90(t、3H);1.21(m、8H);1.45(m、6H);1.88(m、6H)ppm。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.44mL、11.1mmol)を4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(3−A)(1.09g、4.45mmol)の混合物に添加し、メチルアミン塩酸塩(1.5g、22.3mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物を塩化メチレンで希釈した後に、水、塩水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧濃縮してN−メチル−4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド(3−C)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 0.91(t、3H);1.22(m、8H);1.43(m、6H);1.77(m、6H);2.82(d、3H)ppm。
塩化オキサリル(846μl、9.7mmol)をN−メチル−4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド(3−C)(230mg、0.97mmol)の塩化メチレン(2.0mL)溶液に滴下し、混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒及び過剰の試薬を減圧除去して塩化N−メチル−4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシイミドイル(carboximidoyl)(3−D)を得た。トルエン(1.5mL)、次いで5−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−1H−テトラゾール(3−E)(204mg、0.97mmol)を添加し、その混合物を18時間還流させた。その反応物を室温に冷却し、沈殿物をろ過し、冷トルエン、へキサンで洗浄し、塩化メチレンに溶解し、脱水し(MgSO4)、減圧濃縮して、3−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−4−メチル−5−(4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール(3−F)を得た。質量スペクトル:402(M+1);1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 0.94(t、3H);1.27(m、8H);1.56(m、6H);2.13(m、6H);3.56(s、3H);3.89(s、3H);6.95(dd、1H);7.07(d、1H);7.43(d、1H)。
三臭化ホウ素(135μL、1.43mmol)を、0℃の3−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−4−メチル−5−(4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール(3−F)(287mg、0.714mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に滴下した。この混合物を室温で2.5時間撹拌した。その溶液を水、10%NaHCO3で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%MeOH/塩化メチレン)で精製して、3−クロロ−4−[4−メチル−5−(4−ペンチルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]フェノール(3−G)を得た。質量スペクトル:388(M+1);1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 0.93(t、3H);1.26(m、8H);1.56(m、6H);2.13(m、6H);3.58(s、3H);6.69(dd、1H);6.92(d、1H);7.09(d、1H)ppm。
臭化[2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)エチル](トリフェニル)ホスホニウム(4−A、Synthesis:532(1986))(5.99g、12.7mmol)を無水THF(200mL)中で撹拌した。ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム(20.4mL、2Mトルエン溶液、10.2mmol)を添加した。その反応物を30分間撹拌した。次いで、この反応混合物を−78℃に冷却した。メチル4−ホルミルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレートをカニューレを用いて−78℃で添加した。この反応物を室温に終夜加温した。THFを減圧蒸発させて体積を減少させた。水100mLを添加した。次いで、その混合物をジエチルエーテル100mLを用いて層分離させた。エーテルを抽出し、脱水した(MgSO4)。生成物(メチル4−[(1E)−3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパ−1−エニル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート(4−B))をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(10/90酢酸エチル−へキサン混合物)によって精製した。
メチル4−[(1E)−3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロパ−1−エニル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート(4−B)(1.1g)をエタノール(75mL)中で撹拌した。スパチュラ1杯の炭素担持10%Pd(150mg)を添加した。水素バルーンを添加し、混合物を水素雰囲気中で3時間撹拌した。炭素担持パラジウムをろ過し、エタノールを減圧除去して、メチル4−[3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート(4−C)を得た。
メチル4−[3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート(4−C)(1.0g、3.38mmol)を90%メタノール/10%水(50mL)溶液中で撹拌した。過剰の水酸化カリウム(2.0g)を添加した。その混合物を終夜撹拌した。冷却混合物を1N塩酸(100mL)によって酸性化し、次いで酢酸エチル(100mL)で2回洗浄した。混合有機層を脱水した(MgSO4)。酢酸エチルを減圧除去して、純粋な4−[3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(4−D)を得た。
4−[3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(4−D)(0.200g、0.708mmol)を2−(トリフルオロメチル)安息香酸ヒドラジド(4−E)(0.173g、0.847mmol)と混合し、トルエンから2回共沸混合させた。次いで、その混合物を無水塩化メチレン(10mL)中で撹拌した。塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(4−F)(0.718g、4.25mmol)、続いてトリエチルアミン1.184mLを添加した。その反応物を2時間撹拌した。この反応物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。得られたオキサジアゾール、2−{4−[3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル}−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル−1,3,4−オキサジアゾール(4−G)をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(50/50酢酸エチル−へキサン混合物)によって精製した。
2−{4−[3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル}−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾール(4−G)(0.158g)を90%アセトン/10%水(20mL)混合物中で撹拌した。p−トルエンスルホン酸(10mg)をこの溶液に添加した。その反応物を1時間加熱還流させた。アセトンを減圧蒸発させて体積を減少させた。次いで、この混合物を、酢酸エチル(25mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)で相分離させた。酢酸エチル層を抽出し、脱水した(MgSO4)。溶媒を減圧除去して、純粋な5−(4−{5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)ペンタン−2−オン(4−H)を得た。
5−(4−{5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)ペンタン−2−オン(4−H)(0.072g)をメタノール(2mL)中、0℃で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(20mg)を添加した。その反応物を室温に撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル(15mL)と水(15mL)を用いて相分離させた。酢酸エチル層を抽出し、脱水した(MgSO4)。溶媒を減圧除去して、純粋な5−(4−{5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)ペンタン−2−オール(4−I)を得た。
5−(4−{5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)ペンタン−2−オール(4−I)(50mg)を密封バイアルの2Mメチルアミンのメタノール(2.5mL)溶液中に入れた。小さなスパチュラ1杯のメチルアミンTFA塩を添加し、バイアルを密封した。密封バイアルを150℃に3日間加熱した。反応物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、水で洗浄し(15mL)、脱水した(MgSO4)。酢酸エチルを減圧除去した。生成物、5−(4−{1−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−H−1,2,4−トリアゾル−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)ペンタン−2−オール(4−J)を、分取逆相HPLC(C−18シリカゲルカラム、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝アセトニトリル−水勾配)によって精製した。純粋なトリアゾールを含む溶出液を10%NaHCO3によって塩基性にし、減圧蒸発してアセトニトリルの大部分を除去し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を脱水し(MgSO4)、濃縮し、残渣を減圧乾燥させて所望の化合物を得た。MS(ESI+)=422.5(M+1);1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 1.21(2H、m)、1.23(3H、d、J=6.5Hz)、1.29(2H、m)、1.57(6H、m)、2.13(6H、m)、3.47(3H、s)、3.85(1H、m)、7.51(1H、m)、7.70(2H、m)、7.85(1H、m)ppm。
4−[3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(4−D)(0.300g、1.06mmol)を2−クロロ−4−メトキシベンゾヒドラジド(5−E)(0.255g、1.275mmol)と混合し、トルエンから2回共沸混合させた。次いで、この混合物を無水塩化メチレン(15mL)中で撹拌した。塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(5−F)(1.075g、6.36mmol)、続いてトリエチルアミン1.77mLを添加した。その反応物を2時間撹拌した。この反応物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。得られたオキサジアゾール、2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−{4−[3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル}−1,3,4−オキサジアゾール(5−G)をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(50/50酢酸エチル−へキサン混合物)によって精製した。
2−{4−[3−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル}−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,5−オキサジアゾール(4−G)(0.158g)を90%アセトン/10%水(20mL)混合物中で撹拌した。p−トルエンスルホン酸(15mg)をこの溶液に添加した。その反応物を1時間加熱還流させた。アセトンを減圧蒸発させて体積を減少させた。次いで、この混合物を、酢酸エチル(25mL)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)で相分離させた。酢酸エチル層を抽出し、脱水した(MgSO4)。溶媒を減圧除去して、純粋な5−{4−[5−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル}ペンタン−2−オン(5−H)を得た。
5−{4−[5−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル}ペンタン−2−オン(5−H)(0.150g、0.373mmol)をメタノール(5mL)中、0℃で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.0169g、0.448mmol)を添加した。その反応物を室温に撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル(20mL)と水(20mL)を用いて相分離させた。酢酸エチル層を抽出し、脱水した(MgSO4)。溶媒を減圧除去して、5−{4−[5−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル}ペンタン−2−オール(5−I)を得た。
5−{4−[5−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル}ペンタン−2−オール(5−I)(50mg)を密封バイアルの2Mメチルアミンのメタノール(2.5mL)溶液中に入れた。小さなスパチュラ1杯のメチルアミンTFA塩を添加し、バイアルを密封した。密封バイアルを150℃に24時間加熱した。その反応物を酢酸エチル(15mL)で希釈し、水で洗浄し(15mL)、脱水した(MgSO4)。酢酸エチルを減圧除去した。生成物、5−{4−[5−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−1−メチル−1−H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル}ペンタン−2−オール(5−J)を分取TLC(5%メタノール/95%酢酸エチル)によって精製した。
5−{4−[5−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−1−メチル−1−H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル}ペンタン−2−オール(5−J)(0.036g、0.086mmol)を、DMF0.5mLを含む小さなバイアルに入れた。ナトリウムエタンチオラート(0.0218g、0.260mmol)をこの溶液に添加した。バイアルを密封し、100℃に1.5時間加熱した。反応が不完全であったので、さらにナトリウムエタンチオラート1.5当量(0.011g)を添加した。バイアルを再度密封し、100℃で1時間加熱した。生成物、3−クロロ−4−{5−[4−(4−ヒドロキシペンチル)ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル]−1−メチル−1−H−1,2,4−トリアゾル−3−イル}フェノール(5−K)を、分取逆相HPLC(C−18シリカゲルカラム、0.1%トリフルオロ酢酸緩衝アセトニトリル−水勾配)によって精製した。純粋なトリアゾールを含む溶出液を10%NaHCO3によって塩基性にし、減圧蒸発してアセトニトリルの大部分を除去し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を脱水し(MgSO4)、濃縮し、残渣を減圧乾燥させて所望の化合物を得た。MS(ESI+)=404.4(M+1)。
4−(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(7−A)(0.906g、4.27mmol)のジクロロメタン(20mL)懸濁液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.04g、6.41mmol)を添加した。反応物はガスを発生しながらすぐに透明溶液になった。この混合物を室温で1時間撹拌した後に、4−フルオロベンズアミドキシムを添加した(1.98g、12.8mmol)。撹拌を終夜続けた。次いで、この混合物を濃縮し、残渣をトルエン中で16時間還流させた。この混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって、溶離剤としてへキサン/酢酸エチル(7/1)を用いて精製して、白色固体のメチル4−[3−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート酸(carboxylate acid)(7−B)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 1.96〜1.99(m、6H)、2.08−2.14(m、6H)、3.71(s、3H)、7.16〜7.20(m、2H)、8.08〜8.10(m、2H)ppm。ESI−MS m/z(M+H)349.2。
エステル(7−B)(1.01g、3.06mmol)をKOH(0.52g、9.18mmol)を用いてメタノール/水(95/5、20mL)中で処理した。反応混合物を60℃で12時間加熱した後に、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出した。水層を1N HCl水溶液で酸性化すると、白色固体が分離沈殿した。固体4−[3−(4−フルオロフェニル)−1,2,4−オキサジアゾル−5−イル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(7−C)を収集し、トルエンと同時に蒸発させてさらに乾燥させた。ESI−MS m/z(M+H)317.2。
まず、酸(7−C)(138.9mg、0.439mmol)と2−(トリフルオロメチル)安息香酸ヒドラジド(7−D)(89.7mg、0.439mmol)の混合物をトルエンとともに3回同時蒸発させた。この混合物に溶媒としてジクロロメタン(7mL)を添加した。得られた懸濁液に、塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム(743mg、4.39mmol)、続いてトリエチルアミン(1.2mL、8.78mmol)を添加した。この混合物を窒素下、室温で48時間撹拌して、反応を確実に終了させた。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、1N HCl、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、最後に塩水で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにかけ、溶離剤としてへキサン/酢酸エチル(3/1)を用いて精製して、白色固体の3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−{5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(7−E)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 2.25(s、12H)、7.21(t、J=8.7Hz、2H)、7.74〜7.76(m、2H)、7.91(m、1H)、8.11〜8.15(m、3H)ppm。ESI−MS m/z(M+H)485.2。
上記1,2,4−オキサジアゾール(7−E)(115.2mg、0.238mmol)とメチルアミンのトリフルオロ酢酸塩(1.73g、11.9mmol)との混合物の2Mメチルアミン/メタノール(4mL)溶液を封管中150℃で48時間加熱した。次いで、その混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンにとり、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を濃縮し、残渣を逆相HPLCにかけ溶離剤としてTFA緩衝アセトニトリル/水(40〜80%)を用いて精製した。生成物を含む画分を混合し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、アセトニトリル/水から凍結乾燥させて、3−(4−フルオロフェニル)−5−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,2,4−オキサジアゾール(7−F)を得た。1H NMR(CDCl3) δ 2.25〜2.35(m、12H)、3.53(s、3H)、7.21(t、J=8.7Hz、2H)、7.54(m、1H)、7.73(m、2H)、7.88(m、1H)、8.13(m、2H)。ESI−MS m/z(M+H) 498.2。
参考文献
Chapman,N.B、Sotheeswaran,S.及びToyne,K.J、J.Org.Chem、35:917〜923(1970)
室温の4−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(8−A)(70mg、0.30mmol)の塩化メチレン(1mL)磁気撹拌溶液に、2M塩化オキサリルの塩化メチレン(0.61mL、1.22mmol)溶液を添加した。DMF触媒を2滴添加して反応を触媒した。その反応物を30分間撹拌し、溶媒及び試薬を減圧除去した。塩化メチレン(1mL)、続いて4−(ベンジルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)安息香酸ヒドラジド(8−B)(141mg、0.46mmol)及びトリエチルアミン(0.07mL、0.46mmol)を残渣に添加した。この反応物を終夜室温で撹拌して、中間体8−C、N’−[4−(ベンジルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]−4−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボヒドラジドを得た。これは、単離されなかった。次いで、粗製生成物(8−C)に、2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム塩化物(257mg、1.52mmol)、追加のトリエチルアミン(0.42mL、3.04mmol)及び塩化メチレン(2mL)を添加した。この反応物を室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を塩化メチレン(30mL)で希釈し、水(30mL)で2回、塩水(30mL)で1回洗浄した。混合水層を塩化メチレン(25mL)で1回抽出した。混合有機層を脱水(MgSO4)し、溶媒を減圧除去した。残渣をクロマトグラフ(シリカ、溶離剤:10%酢酸エチルのへキサン溶液)にかけて、2−[4−(ベンジルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(4−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,3,4−オキサジアゾール(8−D)を得た。MS:m/z 505(M+1)。
メチルアミンのトリフルオロ酢酸塩(380mg、2.61mmol)及び2−[4−(ベンジルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(4−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−1,3,4−オキサジアゾール(8−D)を2Mメチルアミンのメタノール溶液(1.3mL、2.61mmol)に懸濁し、150℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチル(25mL)と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(30mL)に分配した。層を分離させ、水層を酢酸エチル(25mL)で2回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、脱水(MgSO4)し、溶媒を減圧除去した。次いで、残渣をメタノール(8mL)に溶解し、逆相クロマトグラフィー(10%アセトニトリル(0.1%TFA)/水(0.1%TFA)から100%アセトニトリル(0.1%TFA)への勾配溶出)に10分間(20mL/min)かけて精製した。生成物を含む画分を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(25mL)と塩化メチレン(15mL)に分配した。層を分離させ、水層を塩化メチレン(15mL)で3回抽出し、脱水し(MgSO4)、溶媒を減圧除去して、3−[4−(ベンジルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−5−(4−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール(8−E)を得た。MS:m/z 518(M+1)。
3−[4−(ベンジルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−5−(4−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール(8−E)(27mg、0.05mmol)を、10%炭素担持パラジウム(4mg)を添加した酢酸エチル/メタノール(1:1、4mL)に溶解した。次いで、この反応物を水素雰囲気中に置き、室温、室内圧力で3時間撹拌した。水素雰囲気を適切に排気した後に、メタノール(40mL)を用いてパラジウムをフィルターによってろ過した。ろ液を収集し、溶媒を減圧除去して、4−[4−メチル−5−(4−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]−3−(トリフルオロメチル)フェノール(8−F)を得た。MS:m/z 428(M+1);1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 1.92(6H、m)、2.11(6H、m)、3.41(3H、s)、7.17(2H、m)、7.24(1H、m)、7.31(2H、m)、7.38(3H、m)ppm。
4−エチル−1−カルボキシルビシクロ[2.2.2]オクタン(Chapman,N.B.等 J.Org.Chem.、1970、35、917)(45mg、0.26mmol)の1mL脱気DMF撹拌溶液に、メチルアミン(2M THF溶液、1mL、2mmol)、トリエチルアミン(0.075mL、0.53mmol)及びTFFH(70mg、0.26mmol)を添加した。この溶液を室温で1時間撹拌し、次いで酢酸エチル20mLで希釈し、1N HCl水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。褐色油状残渣をフラッシュシリカゲルカラムに充填し、酢酸エチルのへキサン溶液10〜40%勾配で溶出させた。4−エチル−N−メチルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド(9−B)を透明無色オイルとして単離した。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 0.80(3H、t、J=7.2Hz)、1.18(2H、q、J=7.2Hz)、1.42(6H、m)、1.76(6H、m)、2.81(3H、d、J=6.1Hz)。
9−B(45mg、0.23mmol)の無水CH2Cl2 0.25mL撹拌溶液に塩化オキサリル(2M CH2Cl2溶液、0.29mL、0.58mmol)及び1滴の無水DMFを添加した。この溶液を室温で2時間撹拌し、濃縮した。黄色残渣を無水トルエンに再溶解させ、5−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2H−テトラゾール(9−C)を添加した。反応混合物を不活性雰囲気中で加熱還流し、さらに1.5時間撹拌した後、室温に冷却した。固体をろ過し、トルエンで洗浄し、次いで塩化メチレンに再溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を脱水し、次いで濃縮した。黄色残渣を、短いフラッシュシリカゲルプラグにかけ、0%〜3%メタノール/塩化メチレン溶液勾配で溶出させて精製した。3−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−5−(4−エチルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール(9−D)を白色粉末として単離した。MS(ESI+)=360.3(M+1);1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 0.82(3H、t、J=7.0Hz)、1.22(2H、q、J=7.0Hz)、1.52(6H、m)、2.10(6H、m)、3.55(3H、s)、3.88(3H、s)、6.92(1H、dd、J=8.4Hz、J=2.8Hz)、7.04(1H、d、J=2.4Hz)、7.41(1H、d、J=8.4Hz)。
トリアゾール9−D(30mg、0.08mmol)を無水塩化メチレン0.5mLに溶解し、不活性雰囲気中に置き、0℃に冷却した。この溶液に、BBr3(1M CH2Cl2溶液、0.25mL、0.25mmol)を添加し、冷却浴をすぐに外した。反応物を2時間撹拌し、次いで塩化メチレン20mLで希釈し、1N NaOH水溶液及び塩水で洗浄した。残渣を逆相HPLCによるクロマトグラフにかけ、0〜100%アセトニトリル水溶液勾配で溶出させた。生成物、3−クロロ−4−[5−(4−エチルビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル]フェノール(9−E)を白色粉末として単離した。MS(ESI+)=346.2(M+1);1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 0.85(3H、t、J=7.5Hz)、1.25(2H、q、J=7.5Hz)、1.55(6H、m)、2.13(6H、m)、3.58(3H、s)、6.68(1H、dd、J=8.4Hz、J=2.6Hz)、6.91(1H、d、J=2.6Hz)、7.10(1H、d、J=8.4Hz)。
ジエチル(エチルスルホノメタン)ホスホネート(1.12g、4.6mmol)(Popoff,I.C.等 J.Org.Chem.34:1128〜30(1969))及び4−カルボメトキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシアルデヒド(10−1)(0.82g、4.2mmol)(Adcock,W.、Kok,G.B. J.Org.Chem.50:1079〜1087(1985))を無水メタノール8mLに溶解した。この混合物を窒素雰囲気中に置き、氷浴中で冷却し、0.5Mナトリウムメトキシドのメタノール溶液(8.8mL、4.4mmol)で処理した。反応混合物を4時間還流させ、次いで室温に冷却し、減圧濃縮し、次いで水2mLで処理し、冷蔵庫に終夜放置した。この混合物をろ過し、固体を少量の1:1冷MeOH/水で洗浄した。得られた白色固体を収集し、減圧乾燥させて不飽和スルホン10−2を得た。MS(ESI+)=287(M+1)。
スルホン10−2(880mg、3.08mmol)を酢酸エチル/メタノール1:2混合物(30mL)に溶解し、窒素雰囲気中に置き、次いで10%Pd/C(800mg)で処理した。反応物を水素雰囲気中に置き、90分間激しく撹拌した。得られた溶液をセライトを通してろ過し、メタノール及び酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、白色固体のメチル4−[2−(エチルスルホニル)エチル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート(10−3)を得た。
エステル10−3(880mg、3mmol)を10%水/メタノール溶液(100mL)に溶解し、水酸化カリウム1gで処理した。反応物を60℃で1時間、次いで45℃で終夜加熱した。この混合物を減圧濃縮し、次いで1M HClでpH2に酸性化し、3分割した塩化メチレンで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、4−[2−(エチルスルホニル)エチル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(10−4)を得た。
カルボン酸10−4(810mg、2.96mmol)を窒素雰囲気中で無水塩化メチレン12mLに溶解し、塩化オキサリル(2M塩化メチレン溶液、4.4mL、8.8mmol)、続いて5滴のDMFで処理した。反応物を窒素雰囲気中、室温で90分間撹拌し、次いで濃縮し、減圧下に20分間置いた。酸塩化物を無水塩化メチレン(12mL)に溶解し、氷浴で冷却し、次いでメチルアミン溶液(2M THF溶液、8.9mL、17.8mmol)で滴下処理した。アミンを添加後、冷却浴を外し、反応物を周囲温度で30分間撹拌した。この混合物を塩化メチレン200mLで希釈し、1N HCl水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、0〜3.5%メタノール/塩化メチレン勾配で溶出させて、白色粉末の4−[2−(エチルスルホニル)エチル]−N−メチルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド10−5を得た。MS(ESI+)=288(M+1)。
メチルアミド10−5(220mg、0.77mmol)を無水塩化メチレン(2mL)に溶解し、塩化オキサリル(2M塩化メチレン溶液、0.77mL、1.54mmol)及びDMF(2滴)で処理した。この溶液を室温で1時間撹拌し、次いで溶媒を減圧蒸発させて除去した。残渣を無水トルエン(2mL)に再溶解させ、5[2−(トリフルオロメチル)フェニル]1H−テトラゾール(214mg、1mmol)で処理した。混合物を18時間還流させた。反応物を室温に冷却し、クリーム色の沈殿物をろ過し、洗浄して、粗製生成物300mgをHCl塩として得た。この塩を塩化メチレン/1N HClにとり、2分割した追加の塩化メチレンで水層を洗浄した。有機層を混合し、濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによるクロマトグラフにかけた。0〜5%メタノール/塩化メチレン勾配で溶出を実施した。適切な画分を混合し、濃縮して、3−{4−[2−(エチルスルホニル)エチル]ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル}−4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール(10−6)の白色粉末を得た。MS(ESI+)=456.2(M+1);1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 1.46(3H、t、J=7.3Hz)、1.63(6H、m)、1.78(2H、m)、2.19(6H、m)、2.96(2H、m)、3.05(2H、q、J=7.2Hz)、3.50(3H、s)、7.56(1H、m)、7.72(2H、m)、7.87(1H、m)ppm。
臭化(ベンジルオキシカルボニルメチル)トリフェニルホスホニウム(4.6g、9.4mmol)をトルエンから2回共沸混合させ、次いで無水THF 30mLに懸濁させた。ヘキサメチルジシラジドカリウム(0.5Mトルエン溶液、16.8mL、8.4mmol)を室温で滴下し、黄色溶液を1時間撹拌すると、乳白色になった。4−カルボメトキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシアルデヒド(11−1)(0.50g、2.55mmol)(Adcock,W.,Kok,G.B. J.Org.Chem.50:1079〜1087(1985))及び安息香酸(0.015g、0.13mmol)の無水THF 2mL溶液を調製し、室温でシリンジで滴下した。この混合物を90℃に加熱し、還流温度で撹拌し、その後、混合物を酢酸エチル200mLで希釈し、各50mLの1N HCl(2回)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカ上でクロマトグラフにかけ、5%〜10%酢酸エチル/へキサン勾配で溶出させて、メチル4−[(1E)−3−(ベンジルオキシ)−3−オキソプロパ−1−エン−1−イル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート(11−2)の無色オイルを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 7.4(5H、m)、6.94(1H、d、J=17Hz)、5.77(1H、d、J=17Hz)、5.21(2H、s)、3.69(3H、s)、1.86(6H、m)、1.63(6H、m)ppm。
ジエステル11−2(0.625g、1.90mmol)を酢酸エチル/メタノール1:1混合物(30mL)に溶解し、窒素雰囲気中に置き、次いで10%Pd/C(500mg)及び酢酸0.1mLで処理した。反応物を水素雰囲気中に置き、2時間激しく撹拌した。得られた溶液をセライトを通してろ過し、溶媒を減圧除去した。残渣を酢酸エチル200mLと1N NaOH溶液200mLに分配した。水層を分離し、中和し、次いで塩化メチレン50mLで3回抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧除去して、3−[4−(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル]プロパン酸(11−3)を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 3.62(3H、s)、2.20(2H、ブロード t、J=9Hz)、1.75(6H、m)、1.47(2H、ブロード t、J=9Hz)、1.38(6H、m)ppm。
カルボン酸11−3(400mg、1.67mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、ボラン(1M THF溶液、2.17mL、1.3当量)を室温で滴下した。2時間後、反応物を1N HCl 50mLに添加し、次いで塩化メチレン50mLで3回抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧除去して、粗製メチル4−(3−ヒドロキシプロピル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート(11−4)を得た。これを精製せずに次の段階に使用した。1H NMR(500MHz、CD3OD):δ 3.66(3H、s)、3.62(2H、t、J=6.5Hz)、1.78(6H、m)、1.50(2H、m)、1.41(2H、m)、1.17(2H、m)ppm。
ヒドロキシエステル11−4(430mg、1.9mmol)を窒素雰囲気中で無水塩化メチレン2.5mLに溶解し、ピリジン(0.5mL)及び塩化メタンスルホニル(0.368mL、4.8mmol)で処理し、室温で4時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、1N HCl水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。こうして得られた粗製メチル4−{3−[(メチルスルホニル)オキシ]プロピル}ビシクロ−[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート(11−5)を精製せずに次の反応に使用した。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 4.22(2H、t、J=7.5Hz)、3.68(3H、s)、3.04(3H、s)、1.82(6H、m)、1.70(2H、m)、1.44(6H、m)、1.24(2H、m)ppm。
メシレート11−5(3.30g、10.9mmol)をDMF(20mL)に溶解し、ナトリウムエタンチオラート(1.82g、21.7mmol)で処理した。この溶液を45℃で3時間撹拌し、次いで混合物を酢酸エチル100mLで希釈し1N HCl水溶液、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮してメチル4−[3−(エチルチオ)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート(11−6)を粗製オイルとして得た。これを精製せずに次の段階に使用した。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 3.68ppm(3H、s)、2.56(2H、q、J=7Hz)、2.51(2H、t、J=7.5Hz)、1.80(6H、m)、1.52(2H、m)、1.42(6H、m)、1.28(2H、t、J=7Hz)、1.02(2H、m)。
スルフィド11−6(3.0g、11mmol)を塩化メチレン(50mL)に溶解し、m−クロロ過安息香酸(75%、6.2g)で処理した。この溶液を室温で2時間撹拌し、次いで混合物を塩化メチレン100mLで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次いで亜硫酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回洗浄し、さらに塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮してメチル4−[3−(エチルスルホニル)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート(11−7)を粗製オイルとして得た。これを精製せずに次の段階に使用した。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 3.68ppm(3H、s)、2.56(2H、q、J=7Hz)、2.51(2H、t、J=7.5Hz)、1.80(6H、m)、1.52(2H、m)、1.42(6H、m)、1.28(2H、t、J=7Hz)、1.02(2H、m)ppm。
スルホン11−7(3.1g、10mmol)を9:1 MeOH/水(50mL)に溶解し、水酸化カリウム(3g)で処理した。この溶液を終夜室温で撹拌し、次いで混合物を1N HClで酸性化し、塩化メチレン50mLで4回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して4−[3−(エチルスルホニル)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸(11−8)を得た。これを精製せずに次の段階に使用した。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 3.03(2H、q、J=7Hz)、2.94(2H、dd、J=7.5Hz)、1.84(8H、m)、1.45(8H、m)、1.30(2H、m)ppm。
カルボン酸11−8(3.0g、11mmol)を窒素雰囲気中で無水塩化メチレン50mLに溶解し、塩化オキサリル(2M塩化メチレン溶液、16.2mL、32.4mmol)、続いて5滴のDMFで処理した。反応物を窒素雰囲気中、室温で90分間撹拌し、次いで濃縮し、減圧下に20分間置いた。酸塩化物を無水塩化メチレン(12mL)に溶解し、氷浴で冷却し、次いでメチルアミン溶液(2M THF溶液、27mL、54mmol)で滴下処理した。メチルアミンを添加後、冷却浴を外し、反応物を周囲温度で30分間撹拌した。この混合物を塩化メチレン200mLで希釈し、1N HCl水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、0〜3%メタノール/酢酸エチル勾配で溶出させて、白色粉末の4−[3−(エチルスルホニル)プロピル]−N−メチルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミド11−9を得た。MS(ESI+)=302(M+1)。
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 5.56(1H、br s)、3.02(2H、q、J=7Hz)、2.94(2H、dd、J=7.5Hz)、2.82(3H、d、J=4Hz)、1.80(8H、m)、1.45(9H、m)、1,28(2H、m)ppm。
メチルアミド11−9(0.470g、1.56mmol)を無水塩化メチレン(5mL)に溶解し、塩化オキサリル(2M塩化メチレン溶液、1.56mL、3.12mmol)及びDMF(2滴)で処理した。この溶液を室温で1時間撹拌し、次いで溶媒を減圧蒸発させて除去した。残渣を無水トルエン(7mL)に再溶解させ、5[2−(トリフルオロメチル)フェニル]1H−テトラゾール(368mg、1.72mmol)で処理した。混合物を18時間還流させた。反応物を室温に冷却し、沈殿物をろ過し、洗浄して、粗製生成物300mgをHCl塩として得た。塩を塩化メチレン/1N HClにとり、2分割した追加の塩化メチレンで水層を洗浄した。有機層を混合し、濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによるクロマトグラフにかけた。0〜5%メタノール/塩化メチレン勾配で溶出を実施した。適切な画分を混合し、濃縮して、3−{4−[3−(エチルスルホニル)プロピル]ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル}−4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾール(11−10)の白色粉末を得た。MS(ESI+)=470.4(M+1)。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 7.87(1H、m)、7.72(2H、m)、7.56(1H、m)、3.49(3H、s)、3.05(2H、q、J=7.2Hz)、2.96(2H、m)、2.18(6H、m)、1.86(2H、m)、1.62(6H、m)、1.46(3H、t、J=7.3Hz)、1.36(2H、m)ppm。
メチル4−フェニルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート12−A(Chapman,N.B.等 J.Org.Chem.、1970、35、917)(4.80g、19.6mmol)の1,2−ジクロロエタン(2ml、1M)撹拌溶液に、フッ化メタンスルホニル(4.05ml、58.9mmol)、続いて塩化アルミニウム(9.17g、68.8mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気中、周囲温度で終夜撹拌し、続いて追加のフッ化メタンスルホニル(4.05ml、58.9mmol)及び塩化アルミニウム(9.17g、68.8mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で3時間加熱し、次いで室温に冷却し、ジクロロメタン300ml及び水200mlで希釈した。層を分離させ、水層を各100mlのジクロロメタンで2回洗浄した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、脱水(MgSO4)し、減圧濃縮した。粗製生成物を順相フラッシュシリカゲルカラムのクロマトグラフにかけ、10〜50%EtOAc/へキサン勾配で溶出させて12−B(純度>95%)1.4gを得た。その材料をEtOAcから再結晶化して化合物12−Bを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 1.93(6H、m)、1.99(6H、m)、3.08(3H、s)、3.73(3H、s)、7.55(2H、d、J=8.3Hz)、7.90(2H、d、J=8.1Hz)ppm。
実施例11、段階Gに記載した手順を用いて、エステル12−B(1.1g、3.4mmol)を加水分解して、定量収率でカルボン酸12−Cを調製した。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 1.98(6H、m)、2.04(6H、m)、3.11(3H、s)、7.58(2H、d、J=7.8Hz)、7.92(2H、d、J=7.9Hz)ppm。
ヒドラジン(0.124ml、4mmol)、及び実施例9、段階Aと類似の標準カップリング手順を用いて、カルボン酸12−C(0.99g、3.2mmol)をヒドラジド12−Dに転化した。粗製生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ0〜2%MeOH/CH2Cl2勾配で溶出させて精製して白色粉末を得た。MS(ESI+)=323.2(M+1)。
12−D(0.67g、2.1mmol)のEtOH(11ml)懸濁液に、アルデヒド12−E(0.36g、2.1mmol)を添加し、混合物を18時間還流させた。溶媒を減圧除去し、固体残渣を塩化チオニル(2.9ml、40mmol)中75℃で2時間加熱し、次いで蒸発乾固させた。この残渣をメチルアミン(2M THF、2ml)及びメチルアミン(40%水溶液、1ml)によって70℃で18時間処理した。揮発分を減圧除去し、その固体をフラッシュシリカゲルカラムのクロマトグラフ(10〜25%アセトン/へキサン勾配)にかけて化合物12−Fを得た。MS(ESI+)=492.3(M+1);
1H NMR(500MHz、CDCl3)(2種類の異性体比3:2):主異性体:δ 2.00(6H、m)、2.14(6H、m)、3.10(3H、s)、3.28(3H、d、J=5.1Hz)、5.71(1H、br.s)、7.47(1H、m)、7.59(3H、m)、7.72(1H、d、J=7.9Hz)、7.92(2H、m)、8.26(1H、d、J=7.9Hz)、8.70(1H、br.s)ppm;副異性体:δ 2.00(6H、m)、2.32(6H、m)、2.98(3H、d、J=4.7Hz)、3.10(3H、s)、4.70(1H、br.s)、7.47(1H、m)、7.59(4H、m)、7.92(2H、m)、8.30(1H、d、J=7.8Hz)、8.56(1H、br.s)ppm。
12−F(0.58g、1.2mmol)のEtOH(5ml)溶液を40℃に加熱し、次いで塩化第二鉄(0.4g、2.4mmol)の水(1ml)溶液で処理した。得られた混合物を90℃で18時間加熱した。さらに塩化第二鉄(0.4g、2.4mmol)を添加し、反応物を90℃で24時間加熱した。揮発物を減圧除去し、その固体をCH2Cl2に再溶解し、EDTA飽和水溶液及び塩水で洗浄し、次いで脱水し(MgSO4)、ストリッピングした。粗製生成物を精製し、4−J(実施例4、段階G)の精製について述べた条件を用いて単離して化合物12−Gを得た。
MS(ESI+)=490.3(M+1)、1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 2.06(6H、m)、2.31(6H、m)、3.08(3H、s)、3.52(3H、s)、7.52(1H、m)、7.59(2H、d、J=8.4Hz)、7.71(2H、m)、7.86(1H、m)、7.92(2H、d、J=8.6Hz)ppm。
4−(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸13−A(Chapman,N.B.等 J.Org.Chem.、1970、35、917)(4.0g、18.9mmol)を、実施例10、段階C及びDに記載した方法を用いて、メチル4−[(メチルアミノ)カルボニル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート13−Bに転化した。生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ0〜5%MeOH/CH2Cl2勾配で溶出させて精製して白色固体を得た。MS(ESI+)=226.2(M+1)。
メチル4−[(メチルアミノ)カルボニル]ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート13−B(2.76g、12.3mmol)を、実施例10、段階Eに記載した手順を用いて1,2,4−トリアゾール13−Cに転化した。反応混合物からHCl塩として沈殿した生成物をCH2Cl2に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回洗浄し、脱水し(MgSO4)、ストリッピングして白色固体を得た。 MS(ESI+)=394.2(M+1);
1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 2.00(6H、m)、2.18(6H、m)、3.48(3H、s)、3.72(3H、s)、7.51(1H、m)、7.71(2H、m)、7.85(1H、m)ppm。
メチルエステル13−C(1.19g、3.0mmol)の5%H2O/MeOH(30ml)溶液を窒素雰囲気中、KOH(0.51g、9.0mmol)によって60℃で18時間処理した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈し(150ml)、EtOAcで洗浄し、HCl水溶液(1N)でpH=3に酸性化した。沈殿をろ過し、少量の水及びエーテルで洗浄し、減圧乾燥させて、淡紅色の固体(0.87g、76%)を得た。その固体の一部(0.67g、1.77mmol)をCH2Cl2(15ml)に懸濁させ、窒素雰囲気中、カルボニルジイミダゾール(0.57g、3.54mmol)で室温で処理した。2時間後、濃水酸化アンモニウムを添加し(40ml)、反応物を18時間撹拌した。粗製混合物を水(150ml)で希釈し、3分割したCH2Cl2(70ml)で抽出した。有機洗浄分を混合し、塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ストリッピングして白色粉末の化合物13−Dを得た。MS(ESI+)=379.3(M+1)。
カルボキサミド13−D(0.64g、1.7mmol)及び塩化シアヌール(0.47g、2.53mmol)のDMF(15ml)溶液を窒素雰囲気中、室温で撹拌した。2時間後、DMFを減圧除去し、その固体をCH2Cl2(100ml)に再溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、ストリッピングして、淡黄色固体のニトリル13−Eを得た。MS(ESI+)=361.3(M+1);1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 2.15(6H、m)、2.22(6H、m)、3.47(3H、s)、7.51(1H、m)、7.72(2H、m)、7.87(1H、m)ppm。
ニトリル13−E(0.56g、1.6mmol)及びヒドロキシルアミン(50%水溶液、4ml)のエタノール(40ml)溶液を80℃で18時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。その固体をトルエンに懸濁し、溶媒を減圧除去し、その固体を減圧乾燥させた。得られた白色粉末の一部(0.050g、0.13mmol)を、あらかじめ撹拌した4,4,4−トリフルオロ酪酸(0.072g、0.51mmol)及びカルボニルジイミダゾール(0.082g、0.51mmol)のCH2Cl2(3ml)溶液に添加した。得られた混合物を室温で48時間撹拌し、次いで濃縮した。その固体をトルエンに再懸濁させ、窒素雰囲気中で3時間還流させた。粗製生成物を精製し、4−J(実施例4、段階G)の精製について述べた条件を用いて単離して白色粉末13−Fを得た。
MS(ESI+)=500.2(M+1);1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 2.12(6H、m)、2.30(6H、m)、2.73(2H、m)、3.18(2H、m)、3.54(3H、s)、7.61(1H、m)、7.74(2H、m)、7.87(1H、m)ppm。
実施例13、段階Eに記載した方法を用いて、ニトリル13−E(0.053g、0.14mmol)及び3,3,3−トリフルオロメチルプロピオン酸(0.036ml、0.41mmol)からトリアゾール14−Bを調製した。3−(4−{4−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−4H−1,2,4−トリアゾル−3−イル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−5−(3,3,3−トリフルオロエチル)−1,2,4−オキサジアゾール(14−B)を白色粉末として単離した。MS(ESI+)=486.2(M+1);1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 2.14(6H、m)、2.31(6H、m)、3.53(3H、s)、3.81(2H、q、J=9.5Hz)、7.57(1H、m)、7.73(2H、m)、7.87(1H、m)ppm。
0℃の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(9.1g、12.8mmol)のTHF(50ml)撹拌溶液に、ヘキサメチルジシラジドカリウム(0.5Mトルエン溶液、48.6ml)を5分間滴下した。得られた混合物を室温に1時間加温し、次いで再度0℃に冷却し、メチル4−ホルミルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート15−A(Chapman,N.B.等 J.Org.Chem.、1970、35、917)(2.5g、12.8mmol)で処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでEtOAc(350ml)で希釈した。有機相をHCl水溶液(1N)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄し、次いで脱水し(Na2SO4)、減圧濃縮した。得られた固体を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、0〜4%EtOAc/へキサン勾配で溶出させて精製した。得られたメチル4−ビニルビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート15−Bを無色オイルとして単離した。
オレフィン15−B(1.6g、8.3mmol)のTHF(20ml)撹拌溶液に9−BBN(0.5M THF溶液、49ml)を滴下した。この溶液を室温で18時間撹拌し、次いでエタノール(14.5ml)、NaOH水溶液(5N、5ml)及び過酸化水素(30%水溶液、9.7ml)で連続処理した。反応混合物をHCl水溶液(1N)でpH=2に酸性化し、CH2Cl2で3回抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、脱水(Na2SO4)し、ストリッピングした。得られたアルコール15−Cをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、30〜50%EtOAc/へキサン勾配で溶出させて精製し、透明無色オイルとして単離した。
アルコール15−C(1.5g、7.1mmol)のCH2Cl2(7.5ml)、ピリジン(1.5ml)溶液を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(1.65ml、21.3mmol)を5分間滴下して処理した。反応混合物を室温に加温し、次いで3時間撹拌した。EtOAc(300ml)を添加し、有機相をHCl(1N)水溶液で3回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で2回及び塩水で洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、ストリッピングして、白色固体のメチル4−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキシレート15−Dを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 1.52(6H、m)、1.66(2H、t、J=7.1Hz)、1.84(6H、m)、3.04(3H、s)、3.69(3H、s)、4.29(2H、t、J=7.2Hz)ppm。
15−D(0.25g、0.86mmol)、トリフルオロメタンスルフィン酸カリウム(0.3g、1.72mmol)及びヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.15g、0.4mmol)のDMF(5ml)溶液を窒素雰囲気中140℃で5時間加熱した。次いで、この溶液を室温に冷却し、EtOAc(100ml)で希釈し、HCl水溶液(1N)で2回洗浄し、さらに塩水で洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、ストリッピングし、フラッシュシリカゲルによりクロマトグラフにかけて、5〜20%EtOAc/へキサン勾配で溶出させて精製した。得られたトリフルオロメチルスルホン15−Eを白色固体として単離した。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ 1.50(6H、m)、1.78(2H、m)、1.82(6H、m)、3.17(2H、m)、3.67(3H、s)ppm。
実施例10、段階C及びDに記載した方法を用いて、メチルエステル15−E(0.035g、0.11mmol)をメチルアミド15−Fに転化した。N−メチル−4−{2−[(トリフルオロメチル)スルホニル]エチル}ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボキサミドを白色固体として単離した;MS(ESI+)=328.2(M+1)。
実施例10、段階Eに概説した手順を用いて、メチルアミド15−F(0.030g、0.092mmol)をトリアゾール15−Gに転化した。4−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−(4−{2−[(トリフルオロメチル)スルホニル]エチル}ビシクロ[2.2.2]オクタ−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール(15−G)を白色固体として単離した;MS(ESI+)=496.4(M+1)。
本発明の化合物の経口組成物の具体的な実施態様として、実施例1〜15のいずれか50mgを、十分に粉砕されたラクトースとともに処方して総量580〜590mgとし、サイズ0の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
Claims (49)
- 構造式Iの化合物、又は薬剤として許容されるその塩。
各pは独立に0、1又は2であり、
各nは独立に0、1又は2であり、
Xは、単結合、O、S(O)p、NR6、
R1は、
アリールカルボニル、
(CH2)n−アリール、及び
(CH2)n−ヘテロアリール
(式中、アリール及びヘテロアリールは置換されておらず、又はR5から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている)からなる群から選択され、
R2は、
水素、
C1−8アルキル、
C2−6アルケニル、及び
(CH2)n−C3−6シクロアルキル
(式中、アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは置換されておらず、又はR8及びオキソから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている)からなる群から選択され、
各R4は、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
オキソ、
C1−3アルキル、及び
C1−3アルコキシ
からなる群から独立に選択され、
R3は、
水素、
C1−10アルキル、
C2−10アルケニル、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル、
(CH2)n−アリール、及び
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル
(式中、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは置換されておらず、又はR5から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、アルキル、アルケニル及びシクロアルキルは置換されておらず、又はR8及びオキソから独立に選択される1〜5個の基で置換されている)からなる群から選択され、
R5及びR8は、
水素、
ホルミル、
C1−6アルキル、
(CH2)n−アリール、
(CH2)n−ヘテロアリール、
(CH2)n−ヘテロシクリル、
(CH2)nC3−7シクロアルキル、
ハロゲン、
OR7、
(CH2)nN(R7)2、
シアノ、
(CH2)nCO2R7、
NO2、
(CH2)nNR7SO2R6、
(CH2)nSO2N(R7)2、
(CH2)nS(O)pR6、
(CH2)nSO2OR7、
(CH2)nNR7C(O)N(R7)2、
(CH2)nC(O)N(R7)2、
(CH2)nNR6C(O)R6、
(CH2)nNR6CO2R7、
O(CH2)nC(O)N(R7)2、
CF3、
CH2CF3、
OCF3、
OCHCF2、及び
OCH2CF3
(式中、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは置換されておらず、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されており、R5及びR8中のいずれのメチレン(CH2)炭素原子も置換されておらず、又はハロゲン、ヒドロキシ及びC1−4アルキルから独立に選択される1〜2個の基で置換されており、或いは2個の置換基は、同じメチレン(CH2)炭素原子上で、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル基を形成する)からなる群から独立に選択され、
各R6は、
C1−8アルキル、
(CH2)n−アリール、
(CH2)n−ヘテロアリール、及び
(CH2)n−C3−7シクロアルキル
(式中、アルキル及びシクロアルキルは置換されておらず、又はハロゲン、オキソ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノから独立に選択される1〜5個の置換基で置換されており、アリール及びヘテロアリールは置換されておらず、又はシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されている)からなる群から独立に選択され、
或いは2個のR6基は、それらが結合している原子と一緒に、O、S及びNC1−4アルキルから選択される別のヘテロ原子を場合によっては含んでいてもよい5〜8員環単環構造又は二環構造を形成し、
各R7は水素又はR6である) - R2がシクロプロピル、C1−3アルキル又はC2−3アルケニルであり、R1が非置換フェニル又は非置換ナフチルであり、或いはR5から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル又はナフチルである、請求項1に記載の化合物。
- R5が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ及びC1−3アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。
- R2がメチルであり、R4が水素である、請求項3に記載の化合物。
- Xが単結合であり、
R1が、非置換フェニル又は非置換ナフチルであり、或いはR5から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル又はナフチルであり、
R2が、シクロプロピル、C1−3アルキル又はC2−3アルケニルであり、
R3が、非置換C1−6アルキルであり、又はR8及びオキソから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているC1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物。 - R5がハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ及びC1−3アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
- R2がメチルであり、R4が水素である、請求項6に記載の化合物。
- R8がハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル及び(非置換、又はハロゲン及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の基で置換された)フェニルからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
- R2がメチルであり、R4が水素である、請求項8に記載の化合物。
- R5がハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ及びC1−3アルキルスルホニルからなる群から選択され、R8はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルスルホニル及び(非置換、又はハロゲン及びトリフルオロメチルから独立に選択される1〜3個の基で置換された)フェニルからなる群から選択される、請求項5に記載の化合物。
- R2がメチルであり、R4が水素である、請求項10に記載の化合物。
- Xが単結合であり、
R1が、非置換フェニル又は非置換ナフチルであり、或いはR5から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル又はナフチルであり、
R2がシクロプロピル、C1−3アルキル又はC2−3アルケニルであり、
R3が、非置換フェニル又は非置換ヘテロアリールであり、或いはR5から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル又はヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。 - R2がメチルであり、R4が水素である、請求項12に記載の化合物。
- R3が非置換フェニルであり、又はR5から独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項12に記載の化合物。
- R5が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3アルキルチオ及びC1−3アルキルスルホニルからなる群から選択される、請求項14に記載の化合物。
- R2がメチルであり、R4が水素である、請求項15に記載の化合物。
- R3が、非置換オキサジアゾリルであり、又はR5から独立に選択される1〜2個の置換基を含むもので置換されているオキサジアゾリルである、請求項12に記載の化合物。
- R5が非置換フェニルであり、又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びC1−4アルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項17に記載の化合物。
- R2がメチルであり、R4が水素である、請求項18に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量を哺乳動物患者に投与することを含む、治療を必要とする前記患者における高血糖、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物の抗糖尿病治療有効量を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者におけるインシュリン非依存性糖尿病を治療する方法。
- 肥満症を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者における肥満症を治療する方法。
- X症候群を治療するのに有効な量の式1に記載の化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者におけるX症候群を治療する方法。
- 異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL及び高LDLからなる群から選択される脂質障害を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者における前記脂質障害を治療する方法。
- アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者におけるアテローム性動脈硬化症を治療する方法。
- (1)高血糖、(2)低耐糖能、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満症、(5)脂質障害、(6)異脂肪血症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその続発症、(13)血管再狭窄、(14)すい炎、(15)腹部肥満、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎症、(19)神経障害、(20)X症候群、(21)高血圧症、並びにインスリン抵抗性が一構成成分である他の病気及び障害からなる群から選択される病気を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者において前記病気を治療する方法。
- (1)高血糖、(2)低耐糖能、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満症、(5)脂質障害、(6)異脂肪血症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその続発症、(13)血管再狭窄、(14)すい炎、(15)腹部肥満、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎症、(19)神経障害、(20)X症候群、(21)高血圧症、並びにインスリン抵抗性が一構成成分である他の病気及び障害からなる群から選択される病気の発症を遅延させるのに有効な量の請求項1に記載の化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者において前記病気の発症を遅延させる方法。
- (1)高血糖、(2)低耐糖能、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満症、(5)脂質障害、(6)異脂肪血症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその続発症、(13)血管再狭窄、(14)すい炎、(15)腹部肥満、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎症、(19)神経障害、(20)X症候群、(21)高血圧症、並びにインスリン抵抗性が一構成成分である他の病気及び障害からなる群から選択される病気を発症するリスクを軽減するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者において前記病気を発症するリスクを軽減する方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量と、
(a)DP−IV阻害剤、
(b)(i)PPAR作用物質及び(ii)ビグアナイドからなる群から選択されるインスリン増感剤、
(c)インスリン及びインスリン模倣物、
(d)スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質、
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤、
(f)グルカゴン受容体拮抗物質、
(g)GLP−1、GLP−1模倣物及びGLP−1受容体作用物質、
(h)GIP、GIP模倣物及びGIP受容体作用物質、
(i)PACAP、PACAP模倣物及びPACAP受容体3作用物質、
(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、(ii)金属イオン封鎖剤、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、(iv)PPARα作用物質、(v)PPARα/γ二重作用物質、(vi)コレステロール吸収阻害剤、(vii)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに(viii)抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール降下剤、
(k)PPARδ作用物質、
(l)抗肥満化合物、
(m)回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
(n)グルココルチコイド以外の抗炎症剤、
(o)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、及び
(p)カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗物質、レニン阻害剤などのアンジオテンシン系又はレニン系に作用する薬剤を含めた降圧薬
からなる群から選択される化合物の、(1)高血糖、(2)低耐糖能、(3)インスリン抵抗性、(4)肥満症、(5)脂質障害、(6)異脂肪血症、(7)高脂血症、(8)高トリグリセリド血症、(9)高コレステロール血症、(10)低HDLレベル、(11)高LDLレベル、(12)アテローム性動脈硬化症及びその続発症、(13)血管再狭窄、(14)すい炎、(15)腹部肥満、(16)神経変性疾患、(17)網膜症、(18)腎症、(19)神経障害、(20)X症候群、(21)高血圧症、並びにインスリン抵抗性が一構成成分である他の病気及び障害からなる群から選択される病気を治療するのに有効な量とを哺乳動物患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする前記患者において、前記病気を治療する方法。 - 請求項1に記載の化合物の治療有効量及びHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を哺乳動物患者に投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDLレベル、高LDLレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症からなる群から選択される病気を、このような病気の治療を必要とする前記患者において、治療する方法。
- 前記HMG−CoAレダクターゼ阻害剤がスタチンである、請求項39に記載の方法。
- 前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ZD−4522及びリバスタチンからなる群から選択される、請求項40に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療有効量及びHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を、治療を必要とする哺乳動物患者に投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低HDLレベル、高LDLレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び異脂肪血症、並びにそのような病気の続発症からなる群から選択される病気を発症するリスクを軽減する方法。
- 請求項1に記載の化合物の有効量及びHMG−CoAレダクターゼ阻害剤をヒト患者に投与することを含む、治療を必要とする前記患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させる、又はその発症リスクを軽減する方法。
- 前記HMG−CoAレダクターゼ阻害剤がスタチンである、請求項42に記載の方法。
- 前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ZD−4522及びリバスタチンからなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- 前記スタチンがシンバスタチンである、請求項45に記載の方法。
- コレステロール吸収阻害剤を投与することをさらに含む、請求項46に記載の方法。
- 前記コレステロール吸収阻害剤はエゼチマイブである、請求項47に記載の方法。
- (1)請求項1に記載の化合物と、
(2)
(a)DP−IV阻害剤、
(b)(i)PPAR作用物質及び(ii)ビグアナイドからなる群から選択されるインスリン増感剤、
(c)インスリン及びインスリン模倣物、
(d)スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質、
(e)α−グルコシダーゼ阻害剤、
(f)グルカゴン受容体拮抗物質、
(g)GLP−1、GLP−1模倣物及びGLP−1受容体作用物質、
(h)GIP、GIP模倣物及びGIP受容体作用物質、
(i)PACAP、PACAP模倣物及びPACAP受容体3作用物質、
(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、(ii)金属イオン封鎖剤、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、(iv)PPARα作用物質、(v)PPARα/γ二重作用物質、(vi)コレステロール吸収阻害剤、(vii)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに(viii)抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール降下剤、
(k)PPARδ作用物質、
(l)抗肥満化合物、
(m)回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
(n)グルココルチコイド以外の抗炎症剤、
(o)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤、及び
(p)カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンなどのアンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗物質、レニン阻害剤などのアンジオテンシン系又はレニン系に作用する薬剤を含めた降圧薬
からなる群から選択される化合物と、
(3)薬剤として許容される担体と
を含む薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (4)
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---|---|---|---|
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007500232A (ja) * | 2003-05-29 | 2007-01-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 11−ベータ−水酸化ステロイド脱水素酵素−1の阻害剤としてのトリアゾール誘導体 |
JP2008509146A (ja) * | 2004-08-06 | 2008-03-27 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1の阻害剤としてのスルホニル化合物 |
JP2010524937A (ja) * | 2007-04-18 | 2010-07-22 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Smoアンタゴニストであるトリアゾール誘導体 |
JP2012511576A (ja) * | 2008-12-12 | 2012-05-24 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 11ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型のインヒビターの新規結晶性形態 |
US9073828B2 (en) | 2010-03-04 | 2015-07-07 | Central Glass Company, Limited | Preparation method for perfluoroalkane sulfinate |
JP2019515042A (ja) * | 2016-05-05 | 2019-06-06 | カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー | 統合ストレス経路のモジュレーター |
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Families Citing this family (141)
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---|---|---|---|---|
US7199102B2 (en) * | 2000-08-24 | 2007-04-03 | The Regents Of The University Of California | Orally administered peptides synergize statin activity |
US7723303B2 (en) * | 2000-08-24 | 2010-05-25 | The Regents Of The University Of California | Peptides and peptide mimetics to treat pathologies characterized by an inflammatory response |
US8568766B2 (en) * | 2000-08-24 | 2013-10-29 | Gattadahalli M. Anantharamaiah | Peptides and peptide mimetics to treat pathologies associated with eye disease |
US20060148725A1 (en) * | 2001-12-21 | 2006-07-06 | The Miriam Hospital | Selective 11beta HSD inhibitors and methods of use thereof |
US20030148987A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-08-07 | Morris David J. | Selective 11beta-HSD inhibitors and methods of use thereof |
EP1496838B1 (en) | 2002-03-12 | 2010-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted amides |
AR040241A1 (es) * | 2002-06-10 | 2005-03-23 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia |
JO2397B1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-06-17 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors |
GEP20084540B (en) | 2003-01-14 | 2008-11-25 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
US20060183897A1 (en) * | 2003-03-18 | 2006-08-17 | Chakravarty Prasun K | Biaryl substituted triazoles as sodium channel blockers |
AR044503A1 (es) * | 2003-03-18 | 2005-09-14 | Merck & Co Inc | Triazoles sustituidos con biarilo como bloqueantes del canal de sodio |
US20050020550A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-01-27 | Morris David J. | Selective testicular 11beta-HSD inhibitors and methods of use thereof |
TWI335328B (en) | 2003-07-14 | 2011-01-01 | Arena Pharm Inc | Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related hereto |
US20100087413A1 (en) | 2003-09-22 | 2010-04-08 | Thomas Wilckens | Prevention and treatment of inflammation-induced and/or immune-mediated bone loss |
US8415354B2 (en) | 2004-04-29 | 2013-04-09 | Abbott Laboratories | Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
US7880001B2 (en) * | 2004-04-29 | 2011-02-01 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme |
US20100222316A1 (en) | 2004-04-29 | 2010-09-02 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
CA2566387A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-12-01 | Chemocentryx, Inc. | Aryl sulfonamides as chemokine receptor ccr9 antagonists |
MX2007001540A (es) * | 2004-08-10 | 2007-04-23 | Incyte Corp | Compuestos amido y sus usos como farmaceuticos. |
GB0418877D0 (en) * | 2004-08-24 | 2004-09-29 | Univ Edinburgh | Heart |
CN101014578B (zh) * | 2004-09-16 | 2011-01-19 | 安斯泰来制药有限公司 | 三唑衍生物或其盐 |
RU2448977C2 (ru) * | 2004-09-16 | 2012-04-27 | Зе Риджентс Оф Зи Юнивесити Оф Кэлифонье | Обладающий способностью облегчать по меньшей мере один симптом воспалительного состояния пептид, содержащая его фармацевтическая композиция и способ лечения атеросклероза с их помощью |
AU2005314043A1 (en) | 2004-12-06 | 2006-06-15 | The Regents Of The University Of California | Methods for improving the structure and function of arterioles |
RS52927B (en) * | 2004-12-24 | 2014-02-28 | Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd | TREATMENT OR PROPHYLAX PROCEDURE |
EP2835367A1 (en) * | 2005-01-05 | 2015-02-11 | AbbVie Inc. | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
NZ555966A (en) | 2005-01-05 | 2011-03-31 | Abbott Lab | Adamantyl derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
US8198331B2 (en) * | 2005-01-05 | 2012-06-12 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
US20090192198A1 (en) | 2005-01-05 | 2009-07-30 | Abbott Laboratories | Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme |
MY148521A (en) * | 2005-01-10 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto |
BRPI0609062A2 (pt) * | 2005-03-03 | 2010-02-17 | F. Hofmann-La Roche Ag | composição farmacêutica, compostos, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de deidrogenase de hidroxiesteróide-11ß e utilização dos compostos |
GB0506133D0 (en) * | 2005-03-24 | 2005-05-04 | Sterix Ltd | Compound |
US20100120789A1 (en) * | 2005-03-24 | 2010-05-13 | Nigel Vicker | Compound |
WO2006105127A2 (en) | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Takeda San Diego, Inc. | Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
CA2602781C (en) | 2005-04-05 | 2011-02-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1h-pyrazole 4-carboxylamides, their preparation and their use as 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase |
US8952176B2 (en) | 2005-06-07 | 2015-02-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Heterocyclic compound having type I 11 β hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity |
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US7579360B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
WO2006134604A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Hetero Drugs Limited | Combination composition of cholesterol absorption inhibitor and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme a (hmg-coa) reductase inhibitor |
US7622492B2 (en) | 2005-08-31 | 2009-11-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrazolones as inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase |
JP4879988B2 (ja) | 2005-09-29 | 2012-02-22 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | メラノコルチン−4受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体 |
AU2006304434B2 (en) * | 2005-10-20 | 2012-04-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 |
CA2635211A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-08-02 | Merck & Co., Inc. | Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 |
JP5068768B2 (ja) | 2006-01-18 | 2012-11-07 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 11ベータ−hsd1阻害剤としてのチアゾール |
WO2007088895A1 (ja) * | 2006-01-31 | 2007-08-09 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-アリールアミノ-1,2,4-トリアゾール誘導体 |
ZA200807451B (en) * | 2006-03-16 | 2010-01-27 | Astellas Pharma Inc | A triazole derivative or salt thereof |
AU2007229322B2 (en) * | 2006-03-20 | 2012-04-05 | Novartis Ag | Method of treatment or prophylaxis inflammatory pain |
JP5240775B2 (ja) | 2006-03-30 | 2013-07-17 | 塩野義製薬株式会社 | I型11βヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害活性を有するイソキサゾール誘導体およびイソチアゾール誘導体 |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
JP5266219B2 (ja) * | 2006-07-14 | 2013-08-21 | ケモセントリックス, インコーポレイテッド | トリアゾリルフェニルベンゼンスルホンアミド類 |
US7718683B2 (en) | 2006-07-14 | 2010-05-18 | Chemocentryx, Inc. | Triazolyl phenyl benzenesulfonamides |
CN101511800B (zh) * | 2006-07-14 | 2013-02-27 | 坎莫森特里克斯公司 | 三唑基苯基苯磺酰胺 |
EP2061767B1 (de) | 2006-08-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung |
EP2083831B1 (en) | 2006-09-22 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
DE102006058207A1 (de) * | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Universitätsklinikum Schleswig-Holstein | Verfahren zur Herstellung spezifischer Inhibitoren der 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 mit Nor-Oleanan- oder Nor-Ursan-Grundgerüsten |
DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
EP2145884B1 (en) | 2007-04-02 | 2014-08-06 | Msd K.K. | Indoledione derivative |
US7776877B2 (en) | 2007-06-22 | 2010-08-17 | Chemocentryx, Inc. | N-(2-(hetaryl)aryl) arylsulfonamides and N-(2-(hetaryl) hetaryl arylsulfonamides |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
JP5736098B2 (ja) | 2007-08-21 | 2015-06-17 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物 |
US8557767B2 (en) | 2007-08-28 | 2013-10-15 | Uab Research Foundation | Synthetic apolipoprotein E mimicking polypeptides and methods of use |
DK2195331T3 (da) * | 2007-08-28 | 2014-02-03 | Uab Research Foundation | Syntetiske polypeptider, der efterligner apolipoprotein e, og anvendelsesmetoder |
US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
MX2011000179A (es) | 2008-07-03 | 2011-04-05 | Astellas Pharma Inc | Derivado de triazol o su sal. |
TW201014822A (en) | 2008-07-09 | 2010-04-16 | Sanofi Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
EP2350010B1 (en) | 2008-10-30 | 2014-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isonicotinamide orexin receptor antagonists |
JO2870B1 (en) | 2008-11-13 | 2015-03-15 | ميرك شارب اند دوهم كورب | Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes |
EP2358200A4 (en) | 2008-11-17 | 2012-05-16 | Merck Sharp & Dohme | BICYCLIC AMINES SUBSTITUTED FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
ES2350077B1 (es) | 2009-06-04 | 2011-11-04 | Laboratorios Salvat, S.A. | Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. |
CA2768577A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
WO2011011506A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
WO2011019538A1 (en) | 2009-08-13 | 2011-02-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
DK2470552T3 (en) | 2009-08-26 | 2014-02-17 | Sanofi Sa | NOVEL, CRYSTALLINE, heteroaromatic FLUORGLYCOSIDHYDRATER, MEDICINES COVERING THESE COMPOUNDS AND THEIR USE |
CN102595897A (zh) | 2009-09-02 | 2012-07-18 | 默沙东公司 | 作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-iv抑制剂的氨基四氢吡喃 |
CN103221391B (zh) | 2010-01-27 | 2018-07-06 | 艾尼纳制药公司 | (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法 |
WO2011103256A1 (en) | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2011146358A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
US8933024B2 (en) | 2010-06-18 | 2015-01-13 | Sanofi | Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
WO2012024183A1 (en) | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiroxazolidinone compounds |
UA112418C2 (uk) | 2010-09-07 | 2016-09-12 | Астеллас Фарма Інк. | Терапевтичний болезаспокійливий засіб |
CA2812061A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012120057A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120058A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120056A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120053A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120055A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
WO2012120050A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
CA2831334A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
JP2014518890A (ja) | 2011-06-02 | 2014-08-07 | インターベット インターナショナル ベー. フェー. | イミダゾール誘導体 |
AU2012271009A1 (en) | 2011-06-16 | 2013-11-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
US9422266B2 (en) | 2011-09-30 | 2016-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
WO2013062838A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted piperidinyl compounds useful as gpr119 agonists |
WO2013068328A1 (en) | 2011-11-07 | 2013-05-16 | Intervet International B.V. | Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors |
WO2013068439A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Intervet International B.V. | 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors |
JP6101279B2 (ja) | 2011-11-15 | 2017-03-22 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | Gpr119アゴニストとして有用な置換シクロプロピル化合物 |
EP2814485A4 (en) | 2012-02-17 | 2015-08-26 | Merck Sharp & Dohme | DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES |
KR20140145624A (ko) | 2012-04-16 | 2014-12-23 | 카네크 파마 인코포레이티드 | Ptp-1b 억제제에 대한 전구체로서의 융합된 방향족 포스포네이트 유도체 |
WO2014018350A1 (en) | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
WO2015089809A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic substituted heteroaryl compounds |
US10065945B2 (en) | 2014-01-24 | 2018-09-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isoquinoline derivatives as MGAT2 inhibitors |
WO2015176267A1 (en) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
WO2016022448A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
WO2016022742A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
US10100042B2 (en) | 2014-08-08 | 2018-10-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds |
US10413593B2 (en) | 2014-10-24 | 2019-09-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Co-agonists of the glucagon and GLP-1 receptors |
AU2016205361C1 (en) | 2015-01-06 | 2021-04-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
KR102603199B1 (ko) | 2015-06-22 | 2023-11-16 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | S1p1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (r)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 l-아르기닌 염 |
WO2017062334A1 (en) | 2015-10-05 | 2017-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors |
EP3235813A1 (en) | 2016-04-19 | 2017-10-25 | Cidqo 2012, S.L. | Aza-tetra-cyclo derivatives |
TW201808888A (zh) | 2016-05-05 | 2018-03-16 | 嘉來克生命科學有限責任公司 | 整合應激途徑之調節劑 |
TW201808903A (zh) | 2016-05-05 | 2018-03-16 | 嘉來克生命科學有限責任公司 | 整合應激途徑之調節劑 |
US20200321533A1 (en) * | 2016-05-24 | 2020-10-08 | President And Fellows Of Harvard College | Compounds for organic light emitting diode materials |
WO2017201683A1 (en) | 2016-05-25 | 2017-11-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists |
WO2018034918A1 (en) | 2016-08-15 | 2018-02-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease |
EP3496715B1 (en) | 2016-08-15 | 2021-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease |
WO2018107415A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hydroxy isoxazole compounds useful as gpr120 agonists |
MX2019009841A (es) | 2017-02-16 | 2020-01-30 | Arena Pharm Inc | Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria. |
CR20200054A (es) | 2017-08-09 | 2020-03-21 | Denali Therapeutics Inc | Compuestos, composiciones y métodos |
KR102616949B1 (ko) * | 2017-09-14 | 2023-12-22 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 고리형 구조를 갖는 화합물 |
JP7324196B2 (ja) * | 2017-11-02 | 2023-08-09 | カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー | 統合的ストレス経路の調節剤 |
EP3704115A1 (en) | 2017-11-02 | 2020-09-09 | Calico Life Sciences LLC | Modulators of the integrated stress pathway |
TWI771621B (zh) | 2018-10-11 | 2022-07-21 | 美商嘉來克生命科學有限責任公司 | 整合應激路徑之前藥調節劑 |
CA3129609A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Denali Therapeutics Inc. | Eukaryotic initiation factor 2b modulators |
WO2020167706A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists |
WO2020205688A1 (en) | 2019-04-04 | 2020-10-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes |
US20230018413A1 (en) | 2019-08-08 | 2023-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists |
EP3842449A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stapled olefin co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors |
EP3842060A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stapled lactam co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors |
EP3842061A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-06-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stapled triazole co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors |
WO2022040070A1 (en) | 2020-08-18 | 2022-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2304505A1 (en) * | 1997-09-24 | 1999-04-01 | Nova Molecular, Inc. | Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease |
SE0001899D0 (sv) * | 2000-05-22 | 2000-05-22 | Pharmacia & Upjohn Ab | New compounds |
GB0101447D0 (en) | 2001-01-19 | 2001-03-07 | Univ Edinburgh | Regulation of glucocorticoid concentration |
GB0107383D0 (en) | 2001-03-23 | 2001-05-16 | Univ Edinburgh | Lipid profile modulation |
IL161154A0 (en) | 2001-11-22 | 2004-08-31 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
IL160630A0 (en) | 2001-11-22 | 2004-07-25 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
BR0214344A (pt) | 2001-11-22 | 2004-09-14 | Biovitrum Ab | Inibidores de 11 - beta - hidroxi esteróide desidrogenase tipo 1 |
US20030148987A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-08-07 | Morris David J. | Selective 11beta-HSD inhibitors and methods of use thereof |
EP1474139B1 (en) * | 2002-02-01 | 2007-11-21 | Merck & Co., Inc. | 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 inhibitors useful for the treatment of diabetes, obesity and dyslipidemia |
AU2003217046A1 (en) | 2002-04-05 | 2003-10-27 | The University Of Edinburgh | Pharmaceutical compositions comprising a 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor and a diuretic agent |
AR040241A1 (es) * | 2002-06-10 | 2005-03-23 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia |
BR0312957A (pt) | 2002-07-27 | 2005-06-14 | Astrazeneca Ab | Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito inibidor de 11betahsd1 em um animal de sangue quente, tal como o homem, em necessidade de tal tratamento |
JO2397B1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-06-17 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Terazol derivatives as beta-hydroxy steroid dihydrogenase-1 inhibitors |
CA2526712A1 (en) * | 2003-05-29 | 2004-12-09 | Merck & Co., Inc. | Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase-1 |
-
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2009
- 2009-02-03 US US12/364,902 patent/US20090181994A1/en not_active Abandoned
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007500232A (ja) * | 2003-05-29 | 2007-01-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 11−ベータ−水酸化ステロイド脱水素酵素−1の阻害剤としてのトリアゾール誘導体 |
JP2008509146A (ja) * | 2004-08-06 | 2008-03-27 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 11−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1の阻害剤としてのスルホニル化合物 |
JP2010524937A (ja) * | 2007-04-18 | 2010-07-22 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Smoアンタゴニストであるトリアゾール誘導体 |
JP2012511576A (ja) * | 2008-12-12 | 2012-05-24 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 11ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型のインヒビターの新規結晶性形態 |
US9073828B2 (en) | 2010-03-04 | 2015-07-07 | Central Glass Company, Limited | Preparation method for perfluoroalkane sulfinate |
JP2019515042A (ja) * | 2016-05-05 | 2019-06-06 | カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー | 統合ストレス経路のモジュレーター |
JP2021107415A (ja) * | 2016-05-05 | 2021-07-29 | カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー | 統合ストレス経路のモジュレーター |
JP2021501779A (ja) * | 2017-11-02 | 2021-01-21 | カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー | 統合的ストレス経路の調節剤 |
JP7184889B2 (ja) | 2017-11-02 | 2022-12-06 | カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー | 統合的ストレス経路の調節剤 |
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