MXPA05006726A - Derivados de triazol como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1. - Google Patents

Derivados de triazol como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1.

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Abstract

Los derivados triazol de formula estructural l son inhibidores selectivos de la 11 ¦-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1; los compuestos son utiles para el tratamiento de diabetes, tal como diabetes no insulinodependiente (DMNID), hiperglucemia, obesidad, resistencia a la insulina, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertension, sindrome metabolico y otros sintomas asociados a la DMNID.

Description

DERIVADOS DE TRIAZOL COMO INHIBIDORES DE 11-BETA- HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA-1 CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de triazol como inhibidores de ia enzima 1 1 -beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo I (11 P-HSD-1 o HSD-1 ) y a procedimientos de tratamiento de ciertas afecciones que utilizan dichos compuestos. Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de diabetes, tal como diabetes mellitus no insulinodependiente de tipo 2 (DMNID), resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipidíeos, hipertensión y otras enfermedades y afecciones.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La diabetes está causada por múltiples factores y se caracteriza lo más sencillamente por niveles elevados de glucosa plasmática (hiperglucemia) en estado de ayuno. Existen dos formar generalmente reconocidas de diabetes: diabetes de tipo 1 , o diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), en la que los pacientes producen poca o ninguna insulina, la hormona que regula la utilización de glucosa, y diabetes de tipo 2, o diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID), en la que los pacientes producen insulina e incluso exhiben hiperinsulinemia (niveles de insulina plasmáticos que son ¡guales o incluso elevados en comparación con los sujetos no diabéticos), mientras que al mismo tiempo demuestran hiperglucemia. La diabetes de tipo 1 se trata típicamente con insulina exógena administrada mediante inyección. Sin embargo, los diabéticos de tipo 2 desarrollan a menudo "resistencia a la insulina", de tal modo que se reduce el efecto de la insulina en la estimulación del metabolismo de glucosa y lípidos en los tejidos sensibles a insulina principales, es decir, tejido muscular, hepático y adiposo. Los pacientes que son resistentes a la insulina pero no diabéticos tienen niveles elevados de insulina que compensan su resistencia a la insulina, de modo que los niveles de glucosa sérica no son elevados. En pacientes con DMNID, los niveles plasmáticos de insulina, incluso cuando son elevados, son insuficientes para superar la pronunciada resistencia a la insulina, dando como resultado hiperglucemia. La resistencia a la insulina se debe principalmente a un defecto de unión de receptor que no se comprende todavía completamente. La resistencia a la insulina da como resultado una activación insuficiente de la captación de glucosa, una oxidación de la glucosa y un almacenamiento de glicógeno en el músculo reducidos, una represión por insulina inadecuada de la lipólisis en tejido adiposo y una producción y secreción inadecuada por el hígado. La hiperglucemia persistente e incontrolada que aparece en diabéticos está asociada a una morbilidad aumentada y una mortalidad prematura. La homeostasis de glucosa anormal está también asociada tanto directa como indirectamente a obesidad, hipertensión y alteraciones del metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas. Los diabéticos de tipo 2 tienen un riesgo aumentado de desarrollar complicaciones cardiovasculares, por ejemplo aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, apoplejía, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico de la homeostasis de glucosa, el metabolismo lipídico, la obesidad y la hipertensión son críticamente importantes en la gestión y el tratamiento clínicos de diabetes mellitus. Muchos pacientes que tienen resistencia a la insulina pero no han desarrollado diabetes de tipo 2 tienen también riesgo de desarrollar síntomas designados como "síndrome X" o "síndrome metabólico". El síndrome X o síndrome metabólico se caracteriza por resistencia a la insulina, junto con obesidad abdominal, hiperinsulinemia, alta presión sanguínea, LAD bajas y LMBD bajas. Estos pacientes, desarrollen o no diabetes mellitus evidente, tienen un resigo aumentado de desarrollar las complicaciones cardiovasculares enumeradas anteriormente. El tratamiento de diabetes de tipo 2 incluye típicamente ejercicio físico y dieta. El aumento del nivel plasmático de insulina mediante la administración de sulfonilureas (por ejemplo tolbutamida y glipizida) o meglitinida, que estimulan las células ß pancreáticas a secretar más insulina, y/o mediante la inyección de insulina cuando las sulfonilureas o meglitinida se vuelven ineficaces, puede dar como resultado concentraciones de insulina suficientemente altas para estimular los tejidos resistentes a la insulina. Sin embargo, puede dar como resultado niveles peligrosamente bajos de glucosa plasmática, y puede aparecer un nivel aumentado de resistencia a la insulina en última instancia. Las biguanidas aumentan la sensibilidad a la insulina, dando como resultado cierta corrección de la hipergiucemia. Sin embargo, muchas biguanidas, por ejemplo fenformina y metformina, causan acidosís láctica, náusea y diarrea. Las glitazonas (concretamente 5-benciltiazolidin-2,4-d¡onas) forman uña nueva clase de compuestos con el potencial de mejorar la hipergiucemia y otros síntomas de diabetes de tipo 2. Estos agentes aumentan sustancialmente la sensibilidad a la insulina en tejido muscular, hepático y adiposo, dando como resultado una corrección parcial o completa de los niveles plasmáticos elevados de glucosa sustancialmente sin causar hipoglucemia. Las glitazonas que se comercializan actualmente son agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR) de subtipo gamma. El agonismo PPAR-gamma se cree generalmente que es el responsable de la sensibilización mejorada a la insulina que se observa con las glitazonas. Los agonistas de PPAR más nuevos que se están desarrollando para el tratamiento de diabetes de tipo 2 y/o dislipidemia son agonistas de uno o más de los subtipos PPAR alfa, gamma y delta. Para una revisión de los agentes sensibilizadores de insulina y otros mecanismos para el tratamiento de diabetes de tipo 2 véase M. Tadayyon y S.A. Smith, "Insulin sensitisation in the treatment of Type 2 diabetes," Expert Opin. Investiq. Druqs, 12: 307-324 (2003). Existe una necesidad continua de nuevos procedimientos de tratamiento de diabetes y afecciones relacionadas tales como el síndrome metabólico. La presente invención satisface ésta y otras necesidades.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a bicicIo[2.2.2]-oct-1-il-1 ,2,4-triazoles de fórmula estructural I Estos derivados de biciclo[2.2.2]-octiltriazol son eficaces como inhibidores de ? ? ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (? ? ß-HSDI ). Son útiles por tanto para el tratamiento, control o prevención de trastornos sensibles a la inhibición de 1 1 ß-HSDI , tales como hiperglucemia, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2, trastornos lipidíeos, obesidad, aterosclerosis y síndrome metabólico. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a procedimientos para el tratamiento o el control de hiperglucemia, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2, obesidad, trastornos lipidíeos, aterosclerosis y síndrome metabólico mediante la administración de los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de biciclo[2.2.2]-oct-1-il-1 ,2,4-triazol útiles como inhibidores de ? ? ß-HSDl Los compuestos de la presente invención se describen mediante la fórmula estructural I: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la que cada p es independientemente 0, 1 ó 2; cada n es independientemente 0, 1 ó 2; X se selecciona del grupo constituido por un enlace sencillo, O, S(0)p, NR6 R1 se selecciona del grupo constituido por arilcarbonilo, (CH2)n-arilo, y (CH2)n-heteroarilo; estando arilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R5; R2 se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno, alquilo C-|-8, alquenilo C2-6. y (CH2)n-cicloalquilo C3-6, estando alquilo, alquenilo y cicloalquilo no sustituidos o sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R8 y oxo; cada R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hálogeno, hidroxi, oxo, alquilo Ci-3, y alcoxi C-j-3; R3 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10. (CH2)n-cicloalquilo C3-6, (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, y (CH2)n-heterociclilo; estando arilo, heteroarilo y heterociclilo no sustituidos o sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R5; y estando alquilo, alquenilo y cicloalquilo no sustituidos o sustituidos con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de R8 y oxo; R5 y R8 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, formilo, alquilo C1-6, (CH2)n-ar¡lo, (CH2)n-heteroarilo, (CH2)n-heterociclilo, (CH2)n-cicloalqu¡lo C3-7, halógeno, 0R7 (CH2)nN(R7)2) ciano, (CH2)nC02R7, N02, (CH2)nNR7S02R6, (CH2)nS02N(R7)2> (CH2)nS02OR7( (CH2)nNR7C(0)N(R7)2, (CH2)nC(0)N(R7)2l (CH2)nNR6C(0)R6, (CH2)nNR6C02R7, CF3, CH2CF3, OCF3, OCHCF2, y OCH2CF3; estando arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo no sustituidos o sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi y alcoxi C1-4; y estando cualquier átomo de carbono de metileno (CH2) en R5 y R8 no sustituido o sustituido con uno a dos grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo C1.4; o tomándose conjuntamente dos sustituyentes cuando están en el mismo átomo de carbono de metileno (CH2) con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo ciclopropilo; cada R6 se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C1-8, (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, y (CH2)n-cicloalquilo C3-7; estando alquilo y cicloalquilo no sustituidos o sustituidos con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, alcoxi C-|_4, alquil (Ci_4)tio, hidroxi, amino; y estando arilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de ciano, halógeno, hidroxi, amino, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-.4 y alcoxi C1-.4; o dos grupos R6 conjuntamente con el átomo al que están unidos forman un sistema de anillo mono- o bicíclico de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y N- alquilo C1-4; y cada R7 es hidrógeno o R6. En una realización de los compuestos de la presente invención, R2 es ciclopropilo, alquilo C1 -3, o alquenilo C2-3 y R1 es fenilo o naftilo, estando fenilo y naftilo no sustituidos o sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R5. En una clase de esta realización, R5 se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-.3, aicoxi C1-.3, alquil (Ci-3)tio y alquil (Ci- 3)sulfonilo. En una subclase de esta clase, R2 es metilo y R4 es hidrógeno. En una segunda realización de los compuestos de la presente invención, X es un enlace sencillo; R1 es fenilo o naftilo, estando fenilo y naftilo no sustituidos o sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R5; R2 es ciclopropilo, alquilo C1-3 o alquenilo C2-3; y R3 es alquilo C1-6 no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R8 y oxo. En una clase de esta segunda realización, R5 se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-3, aicoxi C1-.3, alquil (Ci-3)tio y alquil (C-|-3)sulfonilo. En una subclase de esta clase, R2 es metilo y R4 es hidrógeno. En otra clase de esta realización, R8 se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxi, alcoxi C-4, alquil (Ci-4)tio, alquil (Ci_4)sulfinilo, alquil (Ci_4)sulfonilo y fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno y trifluorometilo. En una subclase de esta clase, R2 es metilo y R es hidrógeno. En una tercera clase de esta realización, R5 se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquil (Ci-3)tio y alquil (Ci-3)sulfonilo, y R8 se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, alcoxi C1-4, alquil (Ci-4)tio, alquil (Ci-4)sulfonilo y fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno y trifluorometilo. En una subclase de esta clase, R2 es metilo y R4 es hidrógeno. En una tercera realización de los compuestos de la presente invención, X es un enlace sencillo R1 es fenilo o naftilo, estando fenilo y naftilo no sustituidos o sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R5; R2 es ciclopropilo, alquilo C1-.3 o alquenilo C2-3; y R3 es fenilo o heteroarilo, estando fenilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R5. En una clase de esta realización, R2 es metilo y R4 es hidrógeno. En otra clase de esta realización, R3 es fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R5. En una subclase de esta clase, R5 se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-.3, alquil (Ci_3)tio y alquil (Ci-3)sulfonilo. En una subclase de esta subclase, R2 es metilo y R4 es hidrógeno. En una tercera clase de esta realización, R3 es oxadiazolilo, no sustituido o sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de R5. En una subclase de esta clase, R5 es fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C1 -4, trifluorometilo, trifluorometoxi y alcoxi C1-.4. En una subclase de esta subclase, R2 es metilo y R4 es hidrógeno. Como se utilizan en la presente memoria, son aplicables las siguientes definiciones. "Alquilo", así como otros grupos que tienen el prefijo "ale", tales como alcoxi y alcanoílo, significa cadenas carbonadas que pueden ser lineales o ramificadas, y combinaciones de las mismas, a menos que la cadena carbonada se defina de otro modo. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y tere-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y similares. Cuando el número de átomos de carbono especificados lo permite, por ejemplo a partir de C-3-10, el término alquilo incluye también grupos cicloalquilo y combinaciones de cadenas alquilo lineales o ramificadas combinadas con estructuras cicloalquilo. Cuando no se especifica el número de átomos de carbono, se supone C-|-6. "Alquenilo" significa cadenas carbonadas que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas, a menos que la cadena carbonada se defina de otro modo. Los ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo y similares. Cuando el número de átomos de carbono especificado lo permite, por ejemplo a partir de C5-10, el término alquenilo incluye también grupos cicloalquenilo, y combinaciones de estructuras lineales, ramificadas y cíclicas. Cuando no se especifica el número de átomos de carbono, se supone C2-6- "Alquinilo" significa cadenas carbonadas que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Los ejemplo de alquinilo incluyen etinilo, propargilo, 3-metil-1-pentinilo, 2-heptinilo y similares. "Cicloalquilo" es un subconjunto de alquilo y significa un anillo carbocícliCo saturado que tiene un número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. Un grupo cicloalquilo es generalmente monocíclico, a menos que se indique otra cosa. Los grupos cicloalquilo son saturados a menos que se definan de otro modo.
El término "alcoxi" designa alcóxidos de cadena lineal o ramificada del número de átomos de carbono especificado (por ejemplo alcoxi C1-6), o cualquier número dentro de este intervalo [concretamente metoxi (MeO-), etoxi, isopropoxi, etc.]. El término "alquiltio" designa alquilsulfuros de cadena lineal o ramificada del número de átomos de carbono especificado (por ejemplo alquil (Ci-6)tio), o cualquier número dentro de este intervalo [concretamente metiltio (MeS-), etiltiio, isopropiltio, etc.]. El término "alquilamino" designa alquilaminas lineales o ramificadas del número de átomos de carbono especificado (por ejemplo alquil (Ci-6)amino), o cualquier número dentro de este intervalo [concretamente metilamino, etilamino, ¡sopropilamino, terc-butilamino, etc.]. El término "alquilsulfonilo" designa alquilsuifonas de cadena lineal o ramificada del número de átomos de carbono especificado (por ejemplo alquil (Ci-6)sulfonilo), o cualquier número dentro de este intervalo [concretamente metilsulfonilo (MeS02-), etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, etc.]. El término "alquiisulfinilo" designa alquilsulfóxidos de cadena lineal o ramificada del número de átomos de carbono especificado (por ejemplo alquil (Ci-6)sulfinillo), o cualquier número dentro de este intervalo [concretamente, metilsulfinilo ( eSO-), etilsulfinilo, isopropilsulfinilo, etc.]. El término "alquiloxicarbonilo" designa ésteres de cadena lineal o ramificada de un derivado de ácido carboxílico de la presente invención del número de átomos de carbono especificado (por ejemplo alquil (C - 6)oxicarbonilo) o cualquier número dentro de este intervalo [concretamente metiloxicarbonilo (MeOCO-), etiloxicarbonilo o butiloxicarbonilo]. "Arilo" significa un sistema de anillo aromático mono- o policíclico que contiene átomos de carbono. Los arilos preferidos son sistemas de anillo aromático monocíclicos o bicíclicos de 6-10 miembros. Fenilo y naftilo son arilos preferidos. El arilo más preferido es fenilo. "Heterociclo" y "heterociclilo" designan anillos o sistemas de anillo saturados o insaturados que contienen al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, incluyendo además las formas oxidadas de azufre, es decir, SO y S02. Los ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF), dihidrofurano, 1 ,4-dioxano, morfolina, 1 ,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1 ,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1 ,3-dioxano, 1 ,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina y similares. "Heteroarilo" significa un heterociclo aromático o parcialmente aromático que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de O, S y N. Los heteroarilos incluyen así heteroarilos condensados a otros tipos de anillos, tales como arilos, cicloalquilos y heterociclos que no son aromáticos. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen: pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazoliio, dihidrobenzofuraniio, indolinilo, piridazinilo, indazolilo, isoindolilo, dihidrobenzotienilo, indolizinüo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, benzodioxolilo, quinoxaliniio, purinilo, furazanilo, isobencilfuranilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo, ¡ndolilo, isoquinolilo, dibenzofuranilo y similares. Para los grupos heterociclilo y heteroarilo, se incluyen los anillos y sistemas de anillo que contienen a partir de 3-15 átomos, formando 1-3 anillos. "Halógeno" designa flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren generalmente cloro y flúor. El flúor es el más preferido cuando los halógenos están sustituidos en un grupo alquilo o alcoxi (por ejemplo CF3O y CF3CH2O). El término "composición", como en composición farmacéutica, se pretende que comprenda un producto que comprende el ingrediente o ingredientes activos, y el ingrediente o ingredientes inertes que componen el vehículo, así como cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de la combinación, complejación o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las expresiones "administración de un" y "administrar un" compuesto debe entenderse que significan proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención al individuo necesitado.
Los compuestos de fórmula estructural I pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden aparecer por tanto en forma de racematos y mezclas racémicas, enantiomeros simples, mezclas diastereoisoméricas y diastereoisómeros individuales. La presente invención se pretende que incluya todas dichas formas isoméricas de los compuestos de fórmula estructural I. Algunos de los compuestos descritos en la presente memoria contienen dobles enlaces olefínicos, y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que incluyan tanto isómeros geométricos E como Z. Algunos de los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en forma de tautómeros tales como tautómeros ceto-enol. Están comprendidos los tautómeros individuales, así como mezclas de los mismos, en los compuestos de fórmula estructural I. Los compuestos de fórmula estructural I pueden separarse en sus diastereoisómeros individuales por ejemplo mediante cristalización fraccionada en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos, o mediante cromatografía quiral utilizando una fase estacionaria ópticamente activa. La estereoquímica absoluta puede determinarse mediante cristalografía de rayos X de los productos cristalinos o intermedios cristalinos que se derivatizan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida. Como alternativa, puede obtenerse cualquier estereoisómero de un compuesto de fórmula estructural general I mediante síntesis estereoespecífica utilizando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración absoluta conocida. Un aspecto diferente de la invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la fórmula estructural I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por el término "solvato", se quiere indicar un hidrato, un alcohólate u otro solvato de cristalización. Otro aspecto de la invención se dirige a un procedimiento de tratamiento de hiperglucemia, diabetes o resistencia a la insulina en un paciente mamífero necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula estructural I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto de la invención, se describe un procedimiento de tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente (tipo 2) en un paciente mamífero necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad antidiabética eficaz de un compuesto según la fórmula estructural I. En otro aspecto de la invención, se describe un procedimiento de tratamiento de la obesidad en un paciente mamífero necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto según la fórmula estructural I en una cantidad que es eficaz para tratar la obesidad. En otro aspecto de la invención, se describe un procedimiento de tratamiento del síndrome metabólico en un paciente mamífero necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto según la fórmula estructural I en una cantidad que es eficaz para tratar el síndrome metabólico. En otro aspecto de la invención, se describe un procedimiento de tratamiento de un trastorno lipídico seleccionado del grupo constituido por dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, LAD bajas y LBD altas en un paciente mamífero necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto según la fórmula estructural I en una cantidad que es eficaz para tratar dicho trastorno lipídico. En otro aspecto de la invención, se describe un procedimiento de tratamiento de aterosclerosis en un paciente mamífero necesitado de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente un compuesto según la fórmula estructural I en una cantidad eficaz para tratar la aterosclerosis. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula estructural I para el tratamiento de hiperglucemia, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2, trastornos lipidíeos, obesidad, aterosclerosis y síndrome metabólico. Aún un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de los compuestos de fórmula estructural I en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una afección seleccionada del grupo constituido por hiperglucemia, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2, trastornos lipidíeos, obesidad, aterosclerosis y síndrome metabólico. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" designa sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales de compuestos básicos comprendidas en la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" designan sales no tóxicas de los compuestos de esta invención que se preparan generalmente haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado. Las sales representativas de los compuestos básicos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de A -metilglucamina, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietilyoduro y valeriato. Además, cuando los compuestos de la invención portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen, pero sin limitación, sales derivadas de bases inorgánicas incluyendo de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férrica, ferrosa, de litio, de magnesio, mangánica, manganosa, de potasio, de sodio, de cinc y similares. Son particularmente preferidas las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, A/-etilmorfolina, /V-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilámina, tripropilamina, trometamina y similares. También, en el caso de esté presente un grupo ácido carboxílico (-COOH) o alcohol en los compuestos de la presente invención, pueden emplearse ésteres farmacéuticamente aceptables de derivados de ácido carboxílico, tales como metilo, etilo o pivaloiloximetilo, o derivados acilo de alcoholes, tales como acetato o malato. Se incluyen aquellos grupos éster y acilo conocidos en la técnica por modificar las características de solubilidad o hidrólisis para uso como formulaciones de liberación sostenida o profármacos. Ha de entenderse que, como se utilizan en la presente memoria, las referencias a los compuestos de fórmula estructural I se pretende que incluyan también las sales farmacéuticamente aceptables, y también sales que no son farmacéuticamente aceptables cuando se utilizan como precursores de los compuestos libres o sus sales farmacéuticamente aceptables o en otras manipulaciones sintéticas.
Los solvatos, y en particular los hidratos de los compuestos de fórmula estructural I, están incluidos también en la presente invención. Los compuestos descritos en la presente memoria son inhibidores selectivos de la enzima ? ?ß-HSDL Por tanto, la presente invención se refiere al uso de inhibidores de ? ? ß-HSDI para inhibir la actividad reductasa de la 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que es responsable de la conversión de cortisona en cortisol. El cortisol en exceso se asocia a numerosos trastornos, incluyendo DMNID, obesidad, dislipidemia, resistencia a la insulina e hipertensión. La administración de los compuestos de la presente invención reduce el nivel de cortisol y otros 11 ß-hidroxiesteroides en tejidos diana, reduciendo así los efectos de cantidades excesivas de cortisol y otros 11 ß-hidroxiesteroides. La inhibición de ? ß-HSDI puede utilizarse para tratar y controlar enfermedades mediadas por niveles anormalmente altos de cortisol y otros ? ? ß-hidroxiesteroides, tales como DMNID, obesidad, hipertensión y dislipidemia. La inhibición de la actividad 1 1 ß-HSDI en el cerebro tal como para reducir los niveles de cortisol puede ser también útil para tratar o reducir la ansiedad, la depresión y la alteración cognitiva. La presente invención incluye el uso de un inhibidor de ? ? ß-HSDI para el tratamiento, control, mejora, prevención, retardo del inicio o para reducir el riesgo de desarrollar las enfermedades y afecciones que se describen en la presente memoria, mediadas por cantidades en exceso o incontroladas de cortisol y/u otros corticosteroides en un paciente mamífero, particularmente un ser humano, mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula estructural I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. La inhibición de la enzima ? ? ß-HSDI limita la conversión de cortisona, que es normalmente inerte, a cortisol, que puede causar o contribuir a los síntomas de estas enfermedades y afecciones si se presenta en cantidades excesivas NIDDM and Hvpertension: Los compuestos de esta invención son inhibidores selectivos de ? ß-HSDI frente a 13-HSD2. Aunque la inhibición de ? ? ß-HSDI es útil para reducir los niveles de cortisol y tratar afecciones relacionadas con ellos, la inhibición de 11 -HSD2 está asociada a graves efectos secundarios, tales como hipertensión. El cortisol es una importante y bien reconocida hormona antiinflamatoria, que actúa también como antagonista de la acción de la insulina en el hígado de tal modo que se reduce la sensibilidad a la insulina, dando como resultado una gluconeogénesis aumentada y niveles elevados de glucosa en el hígado. Los pacientes que han padecido ya tolerancia anormal a la glucosa tienen una mayor probabilidad de desarrollar diabetes de tipo 2 en presencia de niveles anormalmente altos de cortisol. Niveles altos de cortisol en tejidos en que está presente el receptor mineralocorticoide conducen a menudo a hipertensión. La inhibición de ? ? ß-HSDI desplaza la relación de cortisol y cortisona en tejidos específicos a favor de la cortisona. La administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de ? ?ß-HSDI es eficaz para tratar, controlar y mejorar los síntomas de DMNID, y la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de ? ?ß-HSDI regularmente retarda o previene el inicio de la DMNID, particularmente en seres humanos.
Obesidad, síndrome metabólico, dislipidemia: Los niveles excesivos de cortisol se han asociado a la obesidad, quizás debido a la gluconeogénesis hepática aumentada. La obesidad abdominal está estrechamente relacionada con la intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y otros factores del síndrome metabólico, tales como alta presión sanguínea, LMBD elevadas y LAD reducidas. Montague ef al., Diabetes, 2000, 49: 883-888. Por tanto, la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de 11 p-HSD1 es útil en el tratamiento o control de la obesidad. El tratamiento a largo plazo con un inhibidor de 1 1 ß-HSD1 es también útil para retardar o prevenir el inicio de la obesidad, especialmente si el paciente utiliza un inhibidor de 11 -HSD1 en combinación con dieta controlada y ejercicio. Al reducir la resistencia a la insulina y mantener la glucosa sérica a concentraciones normales, los compuestos de la presente invención tienen también utilidad en el tratamiento y la prevención de afecciones que acompañan a diabetes de tipo II y resistencia a la insulina, incluyendo el síndrome metabólico o el síndrome X, obesidad, hipogiucemia reactiva y dislipidemia diabética.
Aterosclerosis: Como se ha descrito anteriormente, la inhibición de la actividad 1 1 p-HSD1 y una reducción de la cantidad de cortisol son beneficiosas para tratar o controlar la hipertensión. Puesto que la hipertensión y la dislipidemia contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de ? ß-HSDI de la presente invención puede ser especialmente beneficiosa para tratar, controlar, retardar el inicio o prevenir la aterosclerosis.
Otras utilidades: Las siguientes enfermedades, trastornos y afecciones pueden tratarse, controlarse, prevenirse o retardarse mediante el tratamiento con los compuestos de esta invención: (1 ) hiperglucemia, (2) baja tolerancia a la glucosa, (3) resistencia a la insulina, (4) obesidad, (5) trastornos lipidíeos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) bajos niveles de LHD, (11 ) altos niveles de LBD, (12) aterosclerosis y sus secuelas, (13) reestenosis vascular, (14) pancreatitis, (15) obesidad abdominal, (16) enfermedad neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía, (20) síndrome metabólico, (21 ) hipertensión y otros trastornos en que la resistencia a la insulina es un componente. Las enfermedades y afecciones anteriores pueden tratarse utilizando los compuestos de fórmula estructural I, o el compuesto puede administrarse para prevenir o reducir el riesgo de desarrollar las 7 enfermedades y afecciones descritas en la presente memoria. Puesto que la inhibición simultánea de 1 1 P-HSD2 puede tener efectos secundarios perjudiciales o puede aumentar realmente la cantidad de cortisol en el tejido diana cuando se desea la reducción de cortisol, son deseables inhibidores selectivos de 11p-HSD1 con poca o ninguna inhibición de 1 i p-HSD2. Los inhibidores de ? ? -HSDI de fórmula estructural I tienen generalmente una constante de inhibición CI50 de menos de aproximadamente 500 nM, y preferiblemente menor de aproximadamente 100 nM. Generalmente, la relación de CI50 por 1 i p-HSD2 a ? ? ß-HSDI de un compuesto es al menos aproximadamente dos o más, y preferiblemente diez o más. Son aún más preferidos compuestos con una relación de CI50 por 1 i p-HSD2 a 11p-HSD1 de aproximadamente 100 o mayor. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención demuestran idealmente una constante de inhibición CI50 frente a 1 i p-HSD2 mayor de aproximadamente 1000 nM, y preferiblemente mayor de 5000 nM. Puede emplearse cualquier vía de administración adecuada para proporcionar a un mamífero, especialmente un ser humano, una dosis eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, puede emplearse oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles y similares. Preferiblemente, el compuesto de fórmula estructural I se administra por vía oral.
La dosificación eficaz del ingrediente activo varía dependiendo del compuesto particular empleado, del modo de administración, de la afección que se está tratando y de la gravedad de la afección. Dichas dosificaciones pueden determinarse fácilmente por un experto en la técnica. Al tratar o prevenir las enfermedades y afecciones descritas en la presente memoria para las que están indicados los compuestos de fórmula estructural I, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran a una dosificación diaria de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg por kg (mpk) de peso corporal, preferiblemente administrada en forma de una dosis diaria única o en dosis divididas aproximadamente dos a seis veces al día. La dosificación diaria total se encuentra por tanto en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg. En el caso de un ser humano adulto típico de 70 kg, la dosis diaria estará en el intervalo de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 350 mg. Esta dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula estructural I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), transdérmica, pulmonar (inhalación nasal o bucal) o administración nasal, aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección que se esté tratando y del ingrediente activo. Pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y prepararse medíante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. El compuesto de fórmula estructural I puede combinarse con el vehículo farmacéutico según técnicas de formación de compuestos farmacéuticos convencionales. Los vehículos toman una amplia variedad de formas. Por ejemplo, los vehículos para composiciones líquidas orales incluyen, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y otros componentes utilizados en la fabricación de suspensiones líquidas orales, elixires y soluciones. Se utilizan vehículos tales como almidones, azúcares y celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares para preparar formas de dosificación sólida oral, por ejemplo polvos, cápsulas de gelatina dura y blanda y comprimidos. Se prefieren preparaciones orales sólidas frente a líquidas orales. Las formas de dosificación sólidas orales pueden contener también un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Las cápsulas pueden contener también un vehículo líquido tal como un aceite graso. Pueden estar presentes otros diversos materiales para actuar como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos. Los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar. El porcentaje típico de compuesto activo en estas composiciones puede variar, por ejemplo, de aproximadamente un 2% a aproximadamente un 60% basado en p/p. Por tanto, los comprimidos contienen un compuesto de fórmula estructural I o una sal o hidrato del mismo en una cantidad en el intervalo de tan sólo aproximadamente 0.1 mg a tanto como aproximadamente 1.5 g, preferiblemente de tan sólo aproximadamente 1.0 mg a tanto como aproximadamente 500 mg, y más preferiblemente de tan sólo aproximadamente 10 mg a tanto como aproximadamente 100 mg. Los líquidos orales como jarabes o elixires pueden contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil- y propilparabenos como conservantes, un tinte y un aromatizante tal como aroma de cereza o naranja. Los compuestos parenterales están típicamente en forma de una solución o suspensión, preparada con agua, e incluyendo opcionalmente un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. Típicamente, las preparaciones que están en forma diluida contienen también un conservante. Las formas farmacéuticas de dosificación inyectable, incluyendo soluciones acuosas y dispersiones y polvos para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables, son también estériles y deben ser fluidas en la medida en que exista una fácil inyectábilidad; deben ser estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento y habitualmente se conservan. El vehículo incluye así el medio disolvente o dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales.
Ensayos: medida de las constantes de inhibición: Se evaluó la actividad enzimática in vitro para compuestos de ensayo mediante un ensayo de centelleo de proximidad (ECP). En breve, se incubaron sustrato cortisona tritiado, cofactor NADPH y compuesto tritiado de fórmula estructural I con enzima ? ? ß-HSDI a 37°C para permitir progresar la conversión a cortisol. Después de esta incubación, se añadió una preparación de perlas SPA recubiertas con proteína A, se premezcló con anticuerpo monoclonal anti-cortisol y un inhibidor no específico de ? ß-HSD, tal como ácido 18p-gliciretínico, a cada pocilio. La mezcla se agitó a 15°C y después se leyó en un contador de centelleo líquido adecuado para placas de 96 pocilios. Se calculó el porcentaje de inhibición respecto a un pocilio de control no inhibido y se generaron curvas de CI50. Este ensayo se aplicó de forma similar a 1 i -HSD2, con la que se utilizaron cortisol tritiado y NAD como sustrato y cofactor, respectivamente. Para empezar el ensayo, se añadieron 40 µ? de sustrato (3H-cortisona 25 nM + NADPH 1.25 mM en tampón HEPES 50 mM, pH 7.4) a los pocilios designados en la placa de 96 pocilios. El compuesto se disolvió en DMSO 10 mM seguido de una posterior dilución de 50 veces en DMSO. El material diluido se tituló 4 x, siete veces. Se añadió después 1 µ? de cada compuesto titulado por duplicado al sustrato. Para empezar la reacción, se añadieron 10 µ? de microsoma 11 -HSD1 de transfectantes CHO a cada pocilio a la concentración apropiada para proporcionar una conversión aproximadamente al 10% del material de partida. Para el cálculo último del porcentaje de inhibición, se añadieron una serie de pocilios que representaban el mínimo y máximo de ensayo: un conjunto que contenía sustrato sin compuesto ni enzima (fondo) y otro conjunto que contenía sustrato y enzima sin compuesto (señal máxima). Las placas de cultivo se centrifugaron brevemente a baja velocidad en una centrífuga para agrupar los reactivos, se sellaron con una cinta adhesiva, se mezclaron suavemente y se incubaron a 37°C durante 2 h. Después de la incubación, se añadieron a cada pocilio 45 µ? de perlas SPA, se presuspendieron con anticuerpo monoclonal anti-cortisol y un compuesto de fórmula I. Las placas de cultivo se resellaron y se agitaron suavemente durante más de 1 .5 h a 15°C. Los datos se recogieron en un contador de centelleo líquido basado en placa de cultivo tal como un Topcount. Para controlar la inhibición de la unión de anticuerpo anti-cortisol/cortisol, se añadió sustrato adicionado con [3H] cortisol 1 .25 nM a los pocilios individuales designados, junto con 10 µ? de tampón en lugar de enzima. Cualquier inhibición calculada se debió a la interferencia del compuesto con la unión de cortisol al anticuerpo en perlas SPA.
Ensayos: medida de la inhibición in vivo: En términos generales, el compuesto de ensayo se dosificó por vía oral a un mamífero y se permitió transcurrir un periodo de tiempo prescrito, habitualmente entre 1 y 24 h. Se inyectó por vía intravenosa cortisona tritiada, seguida varios minutos después por la toma de sangre. Se extrajeron los esteroides del suero separado y se analizaron mediante HPLC. Se determinaron los niveles relativos de 3H-cortisona y su producto de reducción, 3H-cortisol, para los grupos control dosificados con compuesto y con vehículo. La conversión absoluta, así como el porcentaje de inhibición, se calcularon a partir de estos valores. Más específicamente, los compuestos se prepararon para dosificación oral disolviéndolos en vehículo (5% de hidroxipropilbetaciclodextrina v/v H20, o equivalente) a la concentración deseada para permitir la dosificación a típicamente 10 mg por kg. Después de un ayuno de una noche, las soluciones se dosificaron a ratones ICR (obtenidos de Charles River) mediante sonda esofágica oral, 0.5 ml por dosis por animal, con tres animales por grupo de ensayo.
Después de haber pasado el tiempo deseado, se inyectaron rutinariamente a las 4 ó 16 h, 0.2 mi de 3H-cortisona 3 µ? en dPBS en la vena de la cola. El animal se enjauló durante dos minutos seguido de eutanasia en una cámara de CO2. Tras la expiración, el ratón se retiró y se recogió la sangre por punción cardiaca. La sangre se apartó en un tubo de separación de suero durante no menos de 30 min a temperatura ambiente para permitir una adecuada coagulación. Después del periodo de incubación, se separó la sangre del suero mediante centrifugación a 3000 X g, 4°C, durante 10 min. Para analizar los esteroides en el suero, se extrajeron primero con disolvente orgánico. Se transfirió un volumen de 0.2 mi de suero a un tubo de microcentrífuga limpio. Se añadió a éste un volumen de 1.0 mi de acetato de etilo, seguido de agitación vigorosa con vórtex durante 1 min. Una rápida centrifugación en una microcentrífuga sedimentó las proteínas séricas acuosas y clarificó el sobrenadante orgánico. Se transfirieron 0.85 mi de la fase orgánica superior a un tubo de microncentrífuga nuevo y se secaron. La muestra seca se resuspendió en 0.250 mi de DMSO que contenía una alta concentración de cortisona y cortisol para análisis por HPLC. Se inyectó una muestra de 0.200 mi en una columna de cromatografía etachem Inertsil C-18 equilibrada con 30% de metanol. Un lento gradiente lineal hasta 50% de metanol separó los esteroides diana, controlando simultáneamente mediante UV a 254 nm que los patrones fríos en la solución de resuspensión actuaran como patrón interno. La señal del tritio se recogió mediante un detector de radiocromatografía que cargó los datos al software para análisis. El porcentaje de conversión de 3H-cortisona en 3H-cortisol se calculó como la relación de AUC a cortisol frente a la AUC combinada para cortisona y cortisol.
Preparación de los compuestos de la invención: Los compuestos de fórmula estructural I de la presente invención pueden prepararse según los procedimientos de los siguientes Esquemas y Ejemplos, utilizando materiales apropiados, y se ejemplifican adicionalmente por los siguientes ejemplos específicos. Los compuestos ilustrados en los ejemplos no han de considerarse, sin embargo, que forman el único género considerado como de la invención. Los ejemplos ilustran adicionalmente detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica comprenderán fácilmente que pueden utilizarse variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos para preparar estos compuestos. Los presentes compuestos se aislan generalmente en su forma neutra, pero el radical triazol puede convertirse adicionalmente en una sal farmacéuticamente aceptable mediante disolución en un disolvente orgánico seguida de adición del ácido apropiado y la posterior evaporación, precipitación o cristalización. Todas las temperaturas son en grados Ceisius a menos que se indique otra cosa. Los espectros de masas (EM) se midieron mediante espectroscopia de masas-electropulverización iónica (EM-EI). La expresión "condiciones de reacción de acoplamiento peptídico estándar" significa acoplar un ácido carboxílico con una amina utilizando un agente activador de ácido tal como EDC, DCC y BOP en un disolvente inerte tal como diclorometano en presencia de un catalizador tal como HOBT. El uso de grupos protectores para las funcionalidades amina y ácido carboxílico para facilitar la reacción deseada y minimizar las reacciones indeseadas está bien documentado. Las condiciones necesarias para retirar los grupos protectores se encuentran en libros de texto estándar tales como Greene, T, y Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, NY, 1991. Cbz y BOC son grupos protectores utilizados habitualmente en síntesis orgánica, y sus condiciones de retirada son conocidas por los expertos en la técnica.
Abreviaturas utilizadas en la descripción de la preparación de los compuestos de la presente invención: AIBN 2,2'-azobisisobutironitrilo BOC ferc-butiloxicarbonilo ??G3 tribromuro de boro 9-BBN 9-borobiciclo[3.3.1]nonano Bn bencilo nBuLi n-butil litio Cbz benciloxicarbonilo CDI 1 , 1 '-carbonildiimidazol MeOTf trifluorometanosulfonato de metilo CH2CI2 diclorometano CH2I2 diyodometano (COCI)2 cloruro de oxaliio CS2CO3 carbonato de cesio DAST trifiuoruro de (dietilamino)azufre D AP 4-(dimetilamino)piridina D F N, /V-dimetilformamida Et etilo Et3N trietilamina AcOEt acetato de etilo Et2Zn dietilcinc H202 peróxido de hidrógeno Me metilo MeCN acetonitrilo MeOH metanol mCPBA ácido mefa-cloroperbenzoico E espectro de masas NaBH4 borohidruro de sodio NaHC03 hidrogenocarbonato de sodio NaOAc acetato de sodio NBS A -bromosuccinimida Ph fenilo PyBROP hexafluorofosfato de bromotripirrolidinfosfonio PPh3 trifenilfosfina pyr piridina SOCÍ2 cloruro de tionilo TFA ácido trifluoroacético TFFH hexafluorofosfato de ?/,? ,? ',? '-tetrametilformamidinio THF tetrahidrofurano TLC cromatografía en capa fina TsOH ácido p-toluenosulfónico Los esquemas de reacción 1-5 ilustran los procedimientos empleados en la síntesis de los compuestos de la presente invención de fórmula estructural I. Todos los sustituyentes son como se definen anteriormente, a menos que se indique otra cosa. El esquema de reacción 1 ¡lustra una etapa clave en la síntesis de los nuevos compuestos de fórmula estructural I de la presente invención. Como se muestra en el esquema de reacción 1 , puede metilarse una amida secundaria (1-1 ) (N-Me o N-Et preferiblemente) calentando con triflato de metilo sin disolvente para proporcionar un iminoéter (1-2). Como alternativa, pueden utilizarse otros reactivos metilantes tales como yoduro de metilo o sulfato de metilo sin disolvente o en un disolvente orgánico no nucleófilo. Como se muestra en el esquema 1 , se convierte un ácido biciclo[2.2.2]octano-1 -carboxílico (1-3) en una acilhidrazida (1-4) utilizando el reactivo de acoplamiento TFFH e hidrazina en presencia de una base amina terciana tal como trietilamina. Como alternativa, pueden utilizarse otros reactivos de acoplamiento utilizados habitualmente para preparar amidas para esta transformación, junto con hidrazina. Como alternativa, puede calentarse un éster biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico con hidrazina para preparar acühidrazidas (1-4). La acilhidrazida (1-4) y el iminoéter (1-2) así producidos pueden calentarse conjuntamente en un disolvente orgánico de alto punto de ebullición tal como tolueno en presencia de una base amina terciaria tal como trietilamina, proporcionando biciclo[2.2.2]octi!triazoles (1-5) de fórmula estructural I.
ESQUEMA 1 IMH2 1-5 Como alternativa, la reacción puede realizarse de manera inversa a la descrita por el esquema de reacción 2. En este procedimiento, se prepara una amida secundaria (2-1 ) a partir de un ácido biciclo[2.2.2]octano-1 -carboxílico utilizando una reacción de acoplamiento peptí.dico estándar. Este compuesto se metila para formar el iminoéter (2-2) y se hace reaccionar con una acilhidrazida como se describe para el esquema de reacción 1 , proporcionando biciclo[2.2.2]octiltriazoles (2-3) de fórmula estructural I.
ESQUEMA 2 2-3 El esquema de reacción 3 describe un enfoque alternativo a compuestos de la presente invención de fórmula estructural I, en el que la etapa clave es la reacción de acoplamiento de Suzuki catalizada con paladío entre un b¡ciclo[2.2.2]octilbromotr¡azol (3-1 ) y un ácido bórico para producir triazoles (3-2) de fórmula estructural I. Las condiciones preferidas utilizan tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) como catalizador en disolvente DMF con carbonato de cesio, pero pueden emplearse otros catalizadores y condiciones, como reconocen los expertos en la técnica.
ESQUEMA 3 El esquema de reacción 4 describe otro enfoque sintético para la formación de compuestos de fórmula estructural I. Utilizando este procedimiento, se condensan mediante deshidratación 4- (biciclo[2.2.2]octil)oxadiazoles (4-1) con metilamina, sin disolvente o en una fusión con trifluoroacetato de metilamonio o en una solución de MeOH tamponada. Estas reacciones se realizan mejor a altas temperaturas en un reactor a alta presión para prevenir la pérdida de metilamina.
ESQUEMA 4 150°C El esquema de reacción 5 describe aún otro enfoque sintético para la formación de compuestos de fórmula estructural I. Utilizando este procedimiento, se convierten biciclo[2.2.2]octilcarboxamidas (5-1 ) en iminocloruros (5-2), utilizando un reactivo tal como cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo, opcionalmente en presencia de DMF. El iminocloruro (5-2) se condensa con un ariltetrazol en un disolvente orgánico de alto punto de ebullición tal como tolueno, proporcionando el triazol (5-3).
ESQUEMA 5 5-3 Preparación de intermedios f2.2.21biciclooctilo: Los procedimientos utilizados en la preparación de intermedios [2.2.2]biciclooctilo para uso en la preparación de compuestos de la presente invención se proporcionan a continuación. Los esquemas intermedios 1-4 describen la preparación de oxadiazoles, que son intermedios importantes para la síntesis de compuestos de fórmula estructural I. Pueden convertirse en compuestos de fórmula estructural I utilizando, por ejemplo, las reacciones descritas en el esquema de reacción 4.
El esquema intermedio 1 muestra un procedimiento preferido para la preparación de oxadiazoles mediante la deshidratación de diacilhidrazidas utilizando un reactivo deshidratante tal como cloruro de tionilo. Como alternativa, pueden emplearse otros reactivos deshidratantes tales como oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o cloruro de oxalilo. Las diacilhidrazidas pueden prepararse preferiblemente a partir de una hidrazida y un ácido activado, tal como un cloruro de ácido, en presencia de una base amina terciaria. Como alternativa, pueden emplearse reacciones de acoplamiento peptídico estándar para preparar la diacilhidrazida a partir de una hidrazida y un ácido carboxílico. El esquema intermedio 2 muestra un reactivo útil para la deshidratación de diacilhidrazidas a oxadiazoles, a saber, cloruro de 2-cloro-1 ,3-d¡metil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-3-io. Este reactivo en un disolvente no polar (se prefiere cloruro de metileno) junto con una base amina terciaria (se prefiere trietilamina) proporciona los intermedios oxadiazol deseados de manera eficaz. El esquema intermedio 3 muestra un reactivo preferido para la formación en un recipiente (a partir de una hidrazida y un ácido carboxílico) y la deshidratación de diacilhidrazidas a oxadiazoles: cloruro de 2-cloro-1 ,3-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-3-io. Este reactivo en un disolvente no polar (se prefiere cloruro de metileno) junto con una base amina terciaria (se prefiere trietilamina) proporciona los intermedios oxadiazol deseados de manera eficaz.
El esquema intermedio 4 muestra un procedimiento eficaz para la formación de oxadiazoles a partir de aminas secundarias e hidrazidas. La amida secundaria (se prefieren /V-Me o N-Et) puede metiiarse calentando con triflato de metilo sin disolvente para proporcionar un iminoéter. Como alternativa, pueden utilizarse otros reactivos metilantes tales como yoduro de metilo o sulfato de metilo sin disolvente o en un disolvente orgánico no nucleófilo. El calentamiento del iminoéter así formado en un disolvente orgánico inerte de alto punto de ebullición en presencia de una hidrazida proporciona oxadiazoles como se muestra en el esquema.
ESQUEMA INTERMEDIO 1 ESQUEMA INTERMEDIO 3 El esquema intermedio 5 muestra un procedimiento preferido para la síntesis de ácido biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico.
ESQUEMA INTERMEDIO 5 f-BuSH, DMAP, benceno, luz 3. NaOHac , eOH Los esquemas intermedios 6 y 7 muestran los procedimientos preferidos para la preparación de ácidos biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílicos con un grupo heteroarilo en la posición R3 como los dados por la fórmula estructural I. Los oxadiazoles en la posición R3 pueden prepararse mediante la condensación de un ácido b¡ciclo[2.2.2]octil-1-carboxílico con una amidoxima como se muestra en el esquema intermedio 6. DCI es un reactivo útil para este acoplamiento. Como alternativa, pueden emplearse otros reactivos útiles para la deshidratación de reacciones de acoplamiento peptídico. El esquema intermedio 7 ilustra un procedimiento preferido para la síntesis de un intermedio de fórmula estructural I que porta un grupo tiazol en la posición R3.
ESQUEMA INTERMEDIO 6 ESQUEMA INTERMEDIO 7 tamices moleculares Los esquemas intermedios 8-14 muestran los procedimientos preferidos para la preparación de intermedios ácidos biciclo[2.2.2]octano-1- carboxílicos en la síntesis de compuestos de fórmula estructural I con diversos grupos alquilo o alquenilo o alquilo sustituidos en la posición R3. Es una reacción clave la reacción de Wittig realizada en un biciclo[2.2.2]octano-1 -carboxaldehído, como se muestra en el esquema intermedio 8. El doble enlace en el producto de esta reacción puede hidrogenarse para generar un grupo alquilo de longitud y carácter variables (que se convertirá en el sustituyente R3 en la fórmula estructural I), dependiendo del reactivo de Wittig, como se muestra en el esquema intermedio 9. Como alternativa, el doble enlace puede utilizarse para introducir otra funcionalidad, tal como el grupo hidroxi o fluoro, como se muestra en el esquema intermedio 10. El aldehido mismo puede utilizarse para proporcionar el grupo difluorometilo en la posición R3, como se muestra en el esquema intermedio 1 1 . El producto alqueno de la reacción de Wittig puede experimentar otras numerosas transformaciones, por ejemplo ciclopropanación, como se ilustra en el esquema intermedio 12. Como alternativa, el reactivo de Wittig puede contener un grupo funcional remoto, por ejemplo un cetal, como se ilustra en el esquema intermedio 13. Este grupo funcional puede experimentar transformaciones funcionales características después de la secuencia Wittig/reducción, por ejemplo, la hidrólisis de un cetal a una cetona, como se ilustra en el esquema intermedio 13, o la reducción de un cetal a un alcohol como se ¡lustra en el esquema intermedio 14. De esta manera, pueden obtenerse compuestos de fórmula estructural I con una variedad de diferentes sustituyentes R3. LOS ejemplos específicos dados se pretende que expresen principios generales y no se pretende que limiten el alcance de los sustituyentes R3. ESQUEMA INTERMEDIO 8 ESQUEMA INTERMEDIO 9 ESQUEMA INTERMEDIO 10 ESQUEMA INTERMEDIO 11 Me02C-^^-^ DAST, CH2CI2 Me02C— ??^^..
ESQUEMA INTERMEDIO 12 ESQUEMA INTERMEDIO 13 ESQUEMA INTERMEDIO 14 Las transformaciones químicas generales del grupo funcional utilizadas para preparar compuestos de la presente invención se ¡lustran a continuación en la preparación de compuestos específicos de la presente invención.
Estas transformaciones de grupo funcional son de una variedad generalmente bien entendida por los expertos en la técnica. mCPBA CH2CI2 ITenceno Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención, y no se considera que limiten el alcance de la invención en modo alguno.
EJEMPLO 1 3-Metoxi-4-í4-metil-5-(4-pentilbiciclor2.2.2loct-1-in-4H-1 ,2,4-triazol-3-illfenol (1-B Etapa A: Se añadió de una vez hidruro de sodio (dispersión al 60%, 2.17 g, 54.2 mmoles) a una solución agitada magnéticamente de 4-benciloxi-2-hidroxibenzonitrilo (1-A, documento WO 00/69841 ) (7.95 g, 35.3 mmoles) y yodometano (5.43 mi, 87.2 mmoles) en DMF (90 mi) enfriada a -5°C. La mezcla se agitó durante 30 min, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h adicionales. La mayoría de la DMF se retiró a vacío, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada y se secaron (MgS04). Después de la retirada del disolvente a vacío, el residuo se trituró con hexano y se cromatografió en gel de sílice con hexanos-CH2CI2 (2:3), proporcionando 4-benciloxi-2-metoxibenzonitrilo (1-B). EM: m/z 240 (M+1 ); RMN-1 H (500 MHz, CDCI3): d 7.47 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.36-7.45 (m, 5H), 6.58 (dd, 1 H, J = 2.3, 8.4 Hz), 6.57 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.10 (s, 2H), 3.88 (s, 3H) ppm.
Etapa B: Se calentó a 110°C durante 48 h una suspensión vigorosamente agitada de 4-benciloxi-2-metoxibenzonitrilo (1-B) (1.20 g, 5.0 mmoles), azida de sodio (732 mg, 1 1.3 mmoles), y clorhidrato de trietilamina (1.54 g, 11.3 mmoles) en tolueno (6 mi) a 110°C durante 48 h. La suspensión marrón se enfrió, se añadió agua (15 mi), y la mezcla se agitó durante 30 min. La fase orgánica se separó y se extrajo con agua (5 mi). Los extractos acuosos combinados se acidificaron aproximadamente a pH 1 con HCI concentrado. La goma que precipitó ¡nicialmente solidificó tras agitación durante 30 min. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó, proporcionando 5-[4-(benciloxi)-2-metoxifenil]-2/- -tetrazol (1-C). RMN-1 H (500 MHz, CDCI3): d 12.0 ( sm a, 1 H), 7.37 (d, 1 H, J= 8.7 Hz), 7.34-7.48 (m, 5H), 6.78 (dd, 1 H, J = 2.3, 8.7 Hz), 6.70 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.15 (s, 2H), 4.05 (s, 3H) ppm.
Etapa C: Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (3.49 mi, 40 mmoies) a una solución de A/-metil-4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxamida (1-D) (952 mg, 4.0 mmoies) en CH2CI2 seco a temperatura ambiente. Después de cesar el vigoroso desprendimiento de gas, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El CH2CI2 se retiró a vacío a temperatura ambiente y después a 50°C. El residuo espeso transparente se disolvió en tolueno (8 mi) y se añadió 5-[4-(benciloxi)-2-metoxifenil]-2H-tetrazol (1-C) (1.13 g, 4.0 mmoies). La mezcla se calentó a 120°C durante 9 h. La mezcla se enfrió, y el precipitado sólido se filtró, se lavó con tolueno y se secó, proporcionando la sal clorhidrato de triazol. La sal se repartió entre CH2CI2 y 2CO3 acuoso al 10%. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2. Los extractos combinados de CH2CI2 se secaron (MgS04) y se evaporaron a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice con 5% de MeOH/CH2CI2, proporcionando 3-[4-(benciloxi)-2-metoxifenil]-4-metil-5-(4-pentilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-4H-1 ,2,4-triazol (1-E). EM: /T7/z 474 (M+1 ); RMN- H (500 Hz, CDCI3): d 7.33-7.47 (m, 6H), 6.65 (dd, 1 H, J = 2.3, 8.5 Hz), 6.60 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.10 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.08 (m, 6H), 1.51 (m, 6H), 1 .00-1.35 (m, 8H), 0.89 (t, 3H, J = 7.2) ppm.
Etapa D: Se hidrogenó durante 19 h una solución de 3-[4-(bencilox¡)-2-metoxifenil]-4-metil-5-(4-pentilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-4H-1 ,2,4-triazol (1-E) (272 mg, 0.572 mmoles) en MeOH (8 mi) con catalizador Pd/C al 10% (27 mg) a temperatura ambiente y presión atmosférica. El catalizador se filtró y se lavó con MeOH. El MeOH se retiró a vacío, proporcionando 3-metoxi-4-[4-metil-5-(4-pentilbic¡clo[2.2.2]oct-1-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il]fenol (1-F). EM: A77/Z 384 (M+1); RMN-1 H (500 MHz, DMSO-d6): 9.94 (s, 1 H), 7.09 (d, 1 H, J = 8.3 ), 6.53 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 6.46 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.2 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.95 (m, 6H), 1.44 (m, 6H), 1.07- .33 (m, 8H), 0.86 (t, 3H, J = 7.2).
EJEMPLO 2 3-Cloro-4-r4-metil-5-(4-pentilbiciclor2.2.21oct-1-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-illfenol (2-G) Etapa A: Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (505 µ?, 5.79 mmoles) a una mezcla de ácido 4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico (2-A) en cloruro de metileno (10 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se concentró a vacío, proporcionando cloruro de 4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1 -carbonilo (2-B). RMN-1 H (500 MHz, CDCI3): d 0.90 (t, 3H); 1.21 (m, 8H); 1.45 (m, 6H); 1.88 (m, 6H) ppm.
Etapa B Se añadió A,A -diisopropiletilamina (1.44 mi, 1 1.1 mmoles) a una mezcla de ácido 4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico (2-A) (1.09 g, 4.45 mmoles) y clorhidrato de metilamina (1.5 g, 22.3 mmoles) en cloruro de metileno (10 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de diluir con cloruro de metileno, la mezcla se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y se concentró a vacío, proporcionando N-metil-4-pentilbíciclo[2.2.2]octano-1-carboxamida (2-C). RMN-1 H (500 MHz, CDCI3): d 0.91 (t, 3H); 1.22 (m, 8H); 1.43 (m, 6H); 1.77 (m, 6H); 2.82 (d, 3H) ppm.
Eta a C Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (846 pl, 9.7 mmoles) a una solución de W-metil-4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxamida (2-C) (230 mg, 0.97 mmoles) en cloruro de metileno (2.0 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente y el reactivo en exceso se retiraron a vacío, proporcionando cloruro de /V-metil-4-pentilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboximidoílo (2-D). Se añadió tolueno (1.5 mi) seguido de 5-(2-cloro-4-metoxifeniI)-1H-tetrazol (2-E) (204 mg, 0.97 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se filtró, se lavó con tolueno frío, hexano, se disolvió en cloruro de metileno, se secó (MgS04) y se concentró a vacío, proporcionando 3-(2-cloro-4-metoxifenil)-4-metil-5-(4-pentilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-4H-1 ,2,4-triazol (2-F). Espectro de masas: 402 (M + 1 ); RMN-1 H (500 MHz, CDCI3): d 0.94 (t, 3H); 1.27 (m, 8H); 1.56 (m, 6H); 2.13 (m, 6H); 3.56 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 6.95 (dd, 1 H); 7.07 (d, 1 H); 7.43 (d, 1 H).
Step D Se añadió gota a gota tribromuro de boro (135 µ?, 1.43 mmoles) a una solución de 3-(2-cloro-4-metoxifenil)-4-metil-5-(4-pentilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-4H-1 ,2,4-triazol (2-F) (287 mg, 0.714 mmoles) en cloruro de metileno (5 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. La solución se lavó con agua, 10% de NaHC03, se secó (MgS04) y se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de MeOH/cloruro de metileno), proporcionando 3-cioro-4-[4-metil-5-(4-pentilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-4/--1 ,2,4-triazol-3-il]fenol (2-G). Espectro de masas: 388 (M + 1); RMN-1 H (500 MHz, CDCI3): d 0.93 (t, 3H); 1.26 (m, 8H); 1.56 (m, 6H); 2.13 (m, 6H); 3.58 (s, 3H); 6.69 (dd, 1 H); 6.92 (d, 1 H); 7.09 (d 1 H) ppm. 3-J Etapa A: Se agitó bromuro de [2-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)etil](trifenil)fosfonio (3-A, Svnthesis: 532 (1986)) (5.99g , 12.7 mmoles) en THF seco (200 mi). Se añadió bis(trimetilsilil)am¡duro de potasio (20.4 mi, solución 2 M en tolueno, 10.2 mmoles). La reacción se permitió agitar durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C. Se añadió 4-formilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo a -78°C mediante una cánula. La reacción se permitió calentar hasta temperatura ambiente durante una noche. El volumen se redujo mediante evaporación del THF a vacío. Se añadieron 100 mi de agua. La mezcla se recubrió después con 100 mi de dietiléter. El éter se extrajo y se secó (MgS04). El producto (4-[(1£)-3-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)prop-1-enil]bicicio[2.2.2]octano-1-carbox¡lato de metilo (3-B)) se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con 10/90 de mezcla acetato de etilo-hexano.
Etapa B: Se agitó 4-[(1£)-3-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)prop-1-enil]biciclo[2.2.2]-octano-1-carboxilato de metilo (3-B) (1.1 g) en etanol (75 mi). Se añadió una punta de espátula de Pd sobre carbón al 10% (150 mg). Se añadió un balón de hidrógeno y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 3 h. El paladio sobre carbón se filtró y el etanol se retiró a vacío, proporcionando 4-[3-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)propil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo (3-C).
Etapa C: Se agitó 4-[3-(2-metil-1 ,3-d¡oxolan-2-il)propil]biciclo[2.2.2]octano-1 -carboxilato de metilo (3-C) (1.0 g, 3.38 mmoles) en una solución de 90% de metanol y 10% de agua (50 mi). Se añadió hidróxido de potasio en exceso (2.0 g). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla enfriada se acidificó con ácido clorhídrico 1 N (100 mi) y después se lavó dos veces con acetato de etilo (100 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04). Se retiró el acetato de etilo a vacío, proporcionando ácido 4-[3-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)propil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico (3-D) puro.
Etapa D: Se combinó ácido 4-[3-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)prop¡l]bic¡clo[2.2.2]-octano-1-carboxílico (3-D) (0.200 g, 0.708 mmoles) con hidrazida 2-(trifluorometil)benzoica (3-E) (0.173 g, 0.847 mmoles) y se destilaron azeotrópicamente dos veces con tolueno. La mezcla se agitó después en cloruro de metileno seco (10 mi). Se añadió cloruro de 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazolinio (3-F) (0.718 g, 4.25 mmoles) seguido de 1.184 mi de trietilamina. La reacción se permitió agitar durante 2 h. La reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua. El oxadiazol resultante, 2-{4-[3-(2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)propil]bic¡clo[2.2.2]oct-1 -il}-5-[2-(tr¡fluorometil)fenil]- 1 ,3,4-oxadiazol (3-G) se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con una mezcla 50-50 de acetato de etilo-hexano.
Etapa E: Se agitó 2-{4-[3-(2-met¡l-1 ,3-dioxolan-2-il)propil]biciclo[2.2.2]oct- 1-il}-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 ,3,4-oxadiazol (3-G) (0.158 g) en una mezcla de 90% de acetona/10% de agua (20 mi). Se añadió ácido p-toluenosulfónico (10 mg) a la solución. La reacción se calentó a reflujo durante 1 h. El volumen se redujo mediante la evaporación de acetona a vacío. La mezcla se recubrió después con acetato de etilo (25 mi) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (25 mi). La fase de acetato de etilo se extrajo y se secó (MgS04). El disolvente se retiró a vacío, proporcionando 5-(4-{5-[2-(trifluorometil)fenil]- ,3,4-oxadiazol-2-il}biciclo[2.2.2]oct-1-il)pentan-2-ona (3-H) pura.
Etapa F: Se agitó 5-(4-{5-[2-(trifluorometil)fenil]- ,3,4-oxadiazol-2-il}biciclo[2.2.2]-oct-1-il)pentan-2-ona (3-H) (0.072 g) en metanol (2 mi) a 0°C. Se añadió borohidruro de sodio (20 mg). La reacción se permitió agitar a temperatura ambiente. La mezcla se recubrió después con acetato de etilo (15 mi) y agua (15 mi). La fase de acetato de etilo se extrajo y se secó (MgS04). El disolvente se retiró a vacío, proporcionando 5-(4-{5-[2-(trifluoromet¡l)fenil]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}biciclo[2.2.2]oct-1-il)pentan-2-ol (3-I) puro.
Etapa G: Se dispuso 5-(4-{5-[2-(trifluorometil)fen¡l]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}biciclo-[2.2.2]oct-1-il)pentan-2-ol (3-I) (50 mg) en un vial sellado en una solución de metilamina 2 M en metanol (2.5 mi). Se añadió una pequeña punta de espátula de sal TFA de metilamina y el vial se selló. El vial sellado se calentó a 150°C durante 3 d. La reacción se diluyó con acetato de etilo (15 mL), se lavó con agua (15 mL), y se secó (MgS04). El acetato de etilo se retiró a vacío. El producto, 5-(4-{1-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1-/-/-1 ,2,4-triazol-3-il}biciclo-[2.2.2]oct-1-il)pentan-2-ol (3-J), se purificó mediante HPLC en fase inversa en una columna de sílice C-18 utilizando un gradiente de acetonitrilo-agua tamponado con 0.1 % de ácido trifluoroacético. El efluente que contiene el triazol puro se alcalinizó con 10% NaHC03, se evaporó a vacío para retirar la mayoría del acetonitrilo y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó (MgS04) y se evaporó, y el residuo se secó a vacío, proporcionando el compuesto deseado. EM (ISE+) = 422.5 (M+1 ); RMN-1 H (500 MHz, CDCI3): d 1.21 (2H, m), 1.23 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.29 (2H, m), 1 .57 (6H, m), 2.13 (6H, m), 3.47 (3H, s), 3.85 (1 H, m), 7.51 ( H, m), 7.70 (2H, m), 7.85 (1 H, m) ppm.
EJEMPLO 4 Etapa A: Se añadió 1 ,1'-carbonilimidazol (1.04 g, 6.41 mmoles) a una suspensión de ácido 4-(metoxicarbonil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico (4-A) (0.906 g, 4.27 mmoles) en diclorometano (20 mi). La reacción se volvió instantáneamente una solución transparente con desprendimiento de gas. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió 4-fluorobenzamidoxima (1.98 g, 12.8 mmoles). Se continuó la agitación durante una noche. La mezcla se concentró después y el residuo se calentó a reflujo en tolueno durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó utilizando hexano/acetato de etilo como eluyente (7/1), proporcionando 4-[3-(4-fluorofenil)- ,2,4-oxadiazol-5-yl]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo (4-B) en forma de un sólido blanco. RMN-1 H (500 MHz, CDCI3) d 1 .96-1.99 (m, 6H), 2.08-2.14 (m, 6H), 3.71 (s, 3H), 7.16-7.20 (m, 2H), 8.08-8.10 (m, 2H) ppm. EM-ISE m/z (M + H) 349.2.
Etapa B Se trató el éster (4-B) (1.01 g, 3.06 mmoles) con KOH (0.52 g, 9.18 mmoles) en metanol/agua (95/5, 20 mi). Después, se calentó a 60°C durante 12 h, se concentró la mezcla de reacción, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con una solución acuosa de HCI 1 N y precipitó un sólido blanco. Se recogió el sólido ácido 4-[3-(4-fluorofenil)-1 >2,4-oxadiazol-5-il]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico (4-C) y se secó adicionalmente mediante coevaporación con tolueno. EM-ISE m z (M + H) 317.2.
Etapa C: Se coevaporó en primer lugar una mezcla del ácido (4-C) (138.9 mg, 0.439 mmoles) e hidrazida 2-(trifluorometil)benzoica (4-D) (89.7 mg, 0.439 mmoles) tres veces con tolueno. Se añadió diclorometano (7 mi) a la mezcla como disolvente. Se añadió a la suspensión resultante cloruro de 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazolinio (743 mg, 4.39 mmoles) seguido de trietilamina (1.2 mi, 8.78 mmoles). La mezcla se permitió agitar a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 48 h para asegurar la terminación de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó después con diclorometano, se lavó con agua, HCI 1 N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y finalmente salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando hexano/acetato de etilo (3/1 ) como eluyente, proporcionando 3-(4-fluorofenil)-5-(4-{5-[2-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1 ,3,4-oxadiazol-2-il}biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1 ,2,4-oxadiazol (4-E) en forma de un sólido blanco. RMN- H (500 MHz, CDCI3) d 2.25 (s, 12H), 7.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74-7.76 (m, 2H), 7.91 (m, H), 8.1 -8.15 (m, 3H) ppm. EM-ISE m/z (M + H) 485.2.
Etapa D Se calentó a 150°C una mezcla del 1 ,2,4-oxadiazol anterior (4-E) (1 15.2 mg, 0.238 mmoles) y la sal de ácido trifluoroacético de metilamina (1.73 g, 11.9 mmoles) en una solución 2 M de metilamina en metanol (4 mi) en un tubo sellado durante 48 h. Después se concentró la mezcla, y el residuo se suspendió en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Los extractos orgánicos se concentraron y el residuo se purificó utilizando HPLC en fase inversa con acetonitrilo/agua (40-80%) tamponado con TFA. Las fracciones que contienen el producto se combinaron, se neutralizaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se liofilizaron con acetonitrilo/agua, proporcionando 3-(4-fluorofenil)-5-(4-{4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4H-1 ,2,4-triazol-3-il}biciclo[2.2.2]oct-1-il)-1 ,2,4-oxadiazol (4-F). RMN- H (CDCI3) d 2.25-2.35 (m, 12H), 3.53 (s, 3H), 7.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (m, 1 H), 7.73 (m, 2H), 7.88 (m, 1 H), 8.13 (m, 2H). EM-ISE m/z (M + H) 498.2.
EJEMPLO 5 4-r4-Met¡)-5-(4-fenilbiciclor2.2.2loct-1-in-4H-1.2,4-triazol-3-il1-3-ftrifluorometilVfenol (5-F) Preparación de ácido 4-fenilbiciclor2.2.2]octano-1-carboxílico (5- Referencia bibliográfica Chapman, N.B, Sotheeswaran, S., y Toyne, K.J, J.Org.Chem, 35: 917-923 (1970) Etapa A Se añadió cloruro de oxalilo 2 M en cloruro de metileno (0.61 mi, 1.22 mmoles) a una solución agitada magnéticamente de ácido 4-fen¡lbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico (5-A) (70 mg, 0.30 mmoles) en cloruro de metileno (1 mi) a temperatura ambiente. Se añadieron dos gotas de DMF catalítica para catalizar la reacción. La reacción se agitó durante 30 min y se retiraron disolvente y reactivo a vacío. Se añadió cloruro de metileno (1 mi) al residuo, seguido de hidrazida 4-(benciloxi)-2-(trifluorometil)benzoica (5-B) (141 mg, 0.46 mmoles) y trietilamina (0.07 mi, 0.46 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, proporcionando el intermedio 5-C, /V-^-ibenciloxi^-itrifluorometi benzoilH-fenilbiciclo^^^Joctano-l-carbo-hidrazida, que no se aisló. Se añadieron después al producto bruto (5-C) cloruro de 2-cloro-1 ,3-dimetilimidazolinio (257 mg, 1 .52 mmoles), más trietilamina (0.42 mi, 3.04 mmoles), y cloruro de metileno (2 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó después con cloruro de metileno (30 mi) y se lavó con agua (30 mi) dos veces y con salmuera (30 mi) una vez. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con cloruro de metileno (25 mi) una vez. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se cromatografió en sílice con 10% de acetato de etilo en hexanos como eluyente, proporcionando 2-[4-(benciloxi)-2-(trifluorometil)fen¡l]-5-(4-fenilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-1 ,3,4-oxadiazol (5-D). EM: m/z 505 (M+1 ).
Etapa B Se suspendieron la sal trifluoroacetato de metilamina (380 mg, 2.61 mmoles) y 2-[4-(benciloxi)-2-(trifluorometil)fenil]-5-(4-fenilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-1 ,3,4-oxadiazol (5-D) en una solución 2 M de metilamina en metanol (1.3 mi, 2.61 mmoles), y se calentó a 150°C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (25 mi) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (25 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y el disolvente se retiró a vacío. El residuo se disolvió después en metanol (8 mi) y se purificó mediante cromatografía en fase inversa utilizando un gradiente de elución con 10% de acetonitrilo (0.1% de TFA)/agua (0.1 % de TFA) a 100% de acetonitrilo (0.1 % de TFA) durante 10 min (20 ml/min). Las fracciones que contenían producto se repartieron entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mi) y cloruro de metileno (15 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (15 mi) tres veces, se secó (MgS04), y el disolvente se retiró a vacío, proporcionando 3-[4-(bencilox¡)-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-5-(4-fenilbiciclo[2.2.2]oct-1 -il)-4tf- ,2,4-triazol (5-E). EM: m/z 518 (M+1 ).
Etapa C Se disolvió el 3-[4-(benciloxi)-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-5-(4-fenilbiciclo[2.2.2]oct-1-¡I)-4H-1 ,2,4-triazol (5-E) (27 mg, 0.05 mmoles) en acetato de etilo/metanol (1 :1 , 4 mi), al que se añadió paladio sobre carbón al 10% (4 mg). La reacción se dispuso en atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 3 h a temperatura y presión ambientales. Después de una evacuación apropiada de la atmósfera de hidrógeno, el paladio se filtró a través de un auxiliar de filtración con metanol (40 mi). El filtrado se recogió y el disolvente se retiró a vacío, proporcionando 4-[4-metil-5-(4-fenilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)-4 -/-1 ,2,4-triazol-3-il]-3-(trifluorometil)fenol (5-F). EM: m/z 428 (M+1 ); RMN-1 H (500 MHz, CDCI3): d 1.92 (6H, m), 2.11 (6H, m), 3.41 (3H, s), 7.17 (2H, m), 7.24 (1 H, m), 7.31 (2H, m), 7.38 (3H, m) ppm.
EJEMPLO 6 3-{4-r2-(Etilsulfonil)et¡nbic¡clor2.2.21oct-1-il)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenill-4H-1 ,2,4-triazol (6-6 NaOMe, MeOH 6-2 6-1 6:3, R = Me 6-4, R = H Etapa A Se disolvieron (etilsulfonometano)fosfonato de dietilo (1.12 g, 4.6 mmoles) (Popoff, I. C. et al. J. Orq. Chem. 34: 1128-30 (1969)) y 4-carbometoxibiciclo[2.2.2]octano-1-carboxaldehído (6-1) (0.82 g, 4.2 mmoles) (Adcock, W., Kok, G. B. J. Orq. Chem. 50: 1079-1087 (1985)) en 8 mi de metanol absoluto. La mezcla se dispuso en atmósfera de nitrógeno, se enfrió en un baño de hielo y se trató con una solución 0.5 M de metóxido de sodio en metanol (8.8 mL, 4.4 mmoles). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 4 h, después se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se trató después con 2 mi de agua y se permitió reposar en el refrigerador durante una noche. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con una pequeña cantidad de MeOH/agua 1 :1. El sólido blanco resultante se recogió y secó a vacío, proporcionando la sulfona insaturada 6^2. EM (1SEI+) = 287 (M+1 ).
Etapa B Se disolvió la sulfona 6^2 (880 mg, 3.08 mmoles) en una mezcla 1 :2 de acetato de etilo/metanol (30 mi), se dispuso en atmósfera de nitrógeno, después se trató con Pd/C al 10% (800 mg). La reacción se dispuso en atmósfera de hidrógeno y se agitó vigorosamente durante 90 min. La solución resultante se filtró a través de celite, se lavó con metanol y acetato de etilo y se evaporó, proporcionando 4-[2-(etilsulfonil)etil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo (6-3) en forma de un sólido blanco.
Etapa C Se disolvió el éster 6^3 (880 mg, 3 mmoles) en una solución de 10% de agua/metanol (100 mi) y se trató con 1 g de hidróxido de potasio. La reacción se calentó a 60°C durante 1 h, después a 45°C durante una noche. La mezcla se concentró a vacío y después se acidificó a pH 2 con HCI 1 M y se extrajo con tres partes de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron, proporcionando ácido 4-[2-(etilsulfonil)etil]-biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico (64).
Etapa D Se disolvió el ácido carboxílico 6-4 (810 mg, 2.96 mmoles) en 12 mi de cloruro de metileno anhidro en atmósfera de nitrógeno, se trató con cloruro de oxalilo (2M en cloruro de metileno, 4.4 mi, 8.8 mmoles) y posteriormente con 5 gotas de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 90 min, después se evaporó y se dispuso a vacío durante 20 min. El cloruro de ácido se disolvió en cloruro de metileno anhidro (12 mi), se enfrió en un baño de hielo y después se trató gota a gota con una solución de metilamina (2 M en THF, 8.9 mL, 17.8 mmoles). Tras la adición de la amina, se retiró el baño de refrigeración y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó después con 200 mi de cloruro de metileno y se lavó con HCI 1 N, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0 a 3.5% de metanol en cloruro de metileno, proporcionando 4-[2-(et¡lsulfonil)etil]- -metilbiciclo[2.2.2]octano-1-carboxamida 6-5 en forma de un polvo blanco. EM (ISE+) = 288 (M+1 ).
Etapa E Se disolvió la metilamida 6^5 (220 mg, 0.77 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (2 mi) y se trató con cloruro de oxalilo (2 M en cloruro de metileno, 0.77 mi, 1.54 mmoles) y DMF (2 gotas). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después el disolvente se retiró mediante evaporación a presión reducida. El residuo se redisolvió en tolueno anhidro (2 mi) y se trató con 5-[2-(trifluorometil)fenil]-1/-/-tetrazol (214 mg, 1 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado de color crema se filtró y lavó, proporcionando 300 mg de producto bruto en forma de la sal HCI. La sal se suspendió en cloruro de metileno/HCI 1 N y la fase acuosa se lavó con dos partes adicionales de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron y evaporaron, y el residuo se cromatografió mediante cromatografía de gel de sílice ultrarrápida. La elución se llevó a cabo con un gradiente en el intervalo de 0 a 5% de metanol/cloruro de metileno. Se combinaron las fracciones apropiadas y se evaporaron, proporcionando 3-{4-[2-(etilsulfonil)etil]biciclo[2.2.2]oct-1 -il}-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-4W-1 ,2,4-triazol (6-6) en forma de un polvo blanco. EM (ISE+) = 456.2 (M+1 ); RMN-1 H (500 MHz, CDCI3): d 1.46 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.63 (6H, m), 1.78 (2H, m), 2.19 (6H, m), 2.96 (2H, m), 3.05 (2H, c, J=7.2 Hz), 3.50 (3H, s), 7.56 (1 H, m), 7.72 (2H, m), 7.87 (1 H, m) ppm.
EJEMPLO 7 3-(4-r3-(Etilsulfonil)propinbiciclor2.2.21oct-1 -il)-4-metil-5-f2-(trifluoromet¡nfenil1-4H-1 ,2.4-triazol (7-J) 7-D 7-E 7-F 7-G Etapa A Se destiló azeotrópicamente bromuro de (benciloxicarbonilmetil)- trlfenilfosfonio (4.6 g, 9.4 mmoles) dos veces con tolueno y después se suspendió en 30 mi de THF seco. Se añadió gota a gota hexametildisilazida de potasio (0.5 M en tolueno, 16.8 mi, 8.4 mmoles) a temperatura ambiente y la solución amarilla se permitió agitar durante 1 h, después de lo cual se volvió blanca lechosa. Se preparó una solución de 4- carbometoxibic¡clo[2.2.2]octano-1-carboxaldehído (7-A) (0.50 g, 2.55 mmoles) (Adcock, W Kok, G. B. J. Orq. Chem. 50: 1079-1087 (1985)) y ácido benzoico (0.015 g, 0.13 mmoles) en 2 mi de THF seco, y se añadió gota a gota mediante jeringuilla a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 90°C y se permitió agitar a temperatura de reflujo, después de lo cual la mezcla se diluyó con 200 mi de acetato de etilo y se lavó consecutivamente con partes de 50 mi de HCI 1 N (dos veces), bicarbonato de sodio ac. saturado y salmuera. La fase orgánica se secó utilizando sulfato de magnesio, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se cromatografió en sílice, eluyendo con un gradiente de 5% a 10% de acetato de etilo en hexano, proporcionando 4-[(1E)-3-(benciloxi)-3-oxoprop-1-en-1-il]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo (7-B) en forma de un aceite incoloro. R N-1 H (500 MHz, CDCI3): d 7.4 (5H, m), 6.94 (1 H, d, J = 17 Hz), 5.77 (1 H, d, J = 17 Hz), 5.21 (2H, s), 3.69 (3H, s), 1.86 (6H, m), 1.63 (6H, m) ppm.
Etapa B Se disolvió el diéster 7-B (0.625 g, 1.90 mmoles) en una mezcla 1 :1 de acetato de etilo/metanol (30 mi), se dispuso en atmósfera de nitrógeno, después se trató con Pd/C al 10% (500 mg) y 0.1 mi de ácido acético. La reacción se dispuso en atmósfera de hidrógeno y se agitó vigorosamente durante 2 h. La solución resultante se filtró a través de celite y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió ente 200 mi de acetato de etilo y 200 mi de una solución 1 N de NaOH. La fase acuosa se separó y se neutralizó, después se extrajo tres veces con 50 mi de cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando ácido 3-[4-(metoxicarbonil)biciclo[2.2.2]oct-1-il]propanoico (7-C). RMN- H (500 MHz, CDCI3): d 3.62 (3H, s), 2.20 (2H, t ancho, J = 9 Hz), 1.75 (6H, m), 1 .47 (2H, t ancho, J = 9 Hz), 1.38 (6H, m) ppm.
Etapa C: Se disolvió el ácido carboxílico J^C (400 mg, 1.67 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) y se añadió gota a gota borano (solución 1 M en THF, 2.17 mi, 1.3 eq.) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la reacción se añadió a 50 mi de HCI 1 N y después se extrajo tres veces con 50 mi de cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando 4-(3-hidroxipropil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo (7-D) bruto, que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN- H (500 MHz, CD3OD): d 3.66 (3H, s), 3.62 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.78 (6H, m), 1.50 (2H, m), 1.41 (2H, m), 1.17 (2H, m) ppm.
Etapa D Se disolvió el hidroxiéster j D (430 mg, .9 mmoles) en 2.5 mi de cloruro de metileno en atmósfera de nitrógeno, se trató con piridina (0.5 mi) y cloruro de metanosulfonilo (0.368 mi, 4.8 mmoles) y se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 100 mi de acetato de etilo y se lavó con HCI acuoso 1 N, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. Se utilizó el 4-{3-[(metilsulfonil)oxi]propil}biciclo-[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo (7-E) bruto así proporcionado sin purificación en la siguiente reacción. RMN-1 H (500 Hz, CDCI3): d 4.22 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.68 (3H, s), 3.04 (3H, s), 1.82 (6H, m), 1.70 (2H, m), 1.44 (6H, m), 1.24 (2H, m) ppm.
Etapa E Se disolvió el mesilato ? (3.30 g, 10.9 mmoles) en DMF (20 mi) y se trató con etanotiolato de sodio (1.82 g, 2.17 mmoles). La solución se agitó a 45°C durante 3 h, después la mezcla se diluyó con 100 mi de acetato de etilo y se lavó dos veces con HCI 1 N, después con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó, proporcionando 4-[3-(etiltio)propil]-biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo (7-F) en forma de un aceite bruto que se utilizó sin purificación en la siguiente etapa. RMN-1 H (500 MHz, CDCI3): d 3.68 ppm (3H, s), 2.56 (2H, c, J = 7 Hz), 2.51 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.80 (6H, m), 1.52 (2H, m), 1.42 (6H, m), 1.28 (2H, t, J = 7 Hz), 1 .02 (2H, m).
Etapa F Se disolvió el sulfuro Z^F (3.0 g, 1 1 mmoles) en cloruro de metileno (50 mi) y se trató con ácido m-cloroperbenzoico (75%, 6.2 g). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después la mezcla se diluyó con 100 mi de cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, después dos veces con bisulfito de sodio acuoso saturado, después dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó, proporcionando 4-[3-(etilsulfonil)propil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo (7-G) en forma de un aceite bruto que se utilizó sin purificación en la siguiente etapa. RMN- H (500 MHz, CDCI3): d 3.68 ppm (3H, s), 2.56 (2H, c, J = 7 Hz), 2.51 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.80 (6H, m), 1 .52 (2H, m), 1.42 (6H, m), 1 .28 (2H, t, J = 7 Hz), .02 (2H, m) ppm.
Etapa G Se disolvió la sulfona J^G (3.1 g, 10 mmoles) en MeOH/agua 9:1 (50 mi) y se trató con hidróxido de potasio (3 g). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después la mezcla se acidificó con HCI 1 N y se extrajo cuatro veces con 50 mi de cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó, proporcionando ácido 4-[3-(etilsulfonil)propil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico (7-H), que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. RMN-1 H (500 MHz, CDCI3): d 3.03 (2H, c, J = 7 Hz), 2.94 (2H, dd, J = 7.5 Hz), 1.84 (8H, m), 1.45 (8H, m), 1.30 (2H, m) ppm.
Etapa H Se disolvió el ácido carboxílico (3.0 g, 11 mmoles) en 50 mi de cloruro de metileno anhidro en atmósfera de nitrógeno, se trató con cloruro de oxalilo (2 M en cloruro de metileno, 16.2 mi, 32.4 mmoles) y posteriormente con 5 gotas de DMF. La reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 90 min, después se evaporó y se dispuso a vacío durante 20 min. El cloruro de ácido se disolvió en cloruro de metileno anhidro (12 mi), se enfrió en un baño de hielo y después se trató gota a gota con una solución de metilamina (2 M en THF, 27 mL, 54 mmoles). Tras la adición de la metilamina, se retiró el baño de refrigeración y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se diluyó con 200 mi de cloruro de metileno y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0 a 3% de metanol en acetato de etilo, proporcionando 4-[3-(etilsulfoniI)propil]-/\/-metilb¡ciclo[2.2.2]octano-1-carboxamida TA en forma de un polvo blanco. EM (ISE+) = 302 ( +1). RMN-1 H (500 MHz, CDCI3): d 5.56 (1 H, s a), 3.02 (2H, c, J = 7 Hz), 2.94 (2H, dd, J = 7.5 Hz), 2.82 (3H, d, J = 4 Hz), 1 .80 (8H, m), 1.45 (9H, m), 1.28 (2H, m) ppm.
Etapa I Se disolvió la metilamida TA (0.470 g, 1.56 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (5 m!) y se trató con cloruro de oxalilo (2 M en cloruro de metileno, 1.56 mi, 3.12 mmoles) y DMF (2 gotas). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se retiró el disolvente mediante evaporación a presión reducida. El residuo se redisolvió en tolueno anhidro (7 mi) y se trató con 5-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-tetrazol (368 mg, 1.72 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se filtró y se lavó, proporcionando 300 mg de producto bruto en forma de la sal HCI. La sal se suspendió en cloruro de metileno/Hcl 1 N y la fase acuosa se lavó con dos partes adicionales de cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron y evaporaron y el residuo se cromatografió mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápido. La elución se llevó a cabo con un gradiente en el intervalo de 0 a 5% de metanol/cloruro de metileno. Se combinaron las fracciones apropiadas y se evaporaron, proporcionando 3-{4-[3-(etilsulfonil)propil]biciclo[2.2.2]oct-1 -il}-4-metil-S-P-ítrifluorometilJfeni ^H-l ^^-triazol (7^) en forma de un polvo blanco. EM (ISE+) = 470.4 (M+1 ). R N- H (500 MHz, CDCI3): d 7.87 (1 H, m), 7.72 (2H, m), 7.56 (1 H, m), 3.49 (3H, s), 3.05 (2H, c, J=7.2 Hz), 2.96 (2H,m), 2.18 (6H, m), 1.86 (2H, m), 1.62 (6H, m), 1.46 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.36 (2H, m) ppm.
EJEMPLO 8 4- etil-3-r2-(trifluorometil)fenin-5-(4-{2-r rifluorometil)sulfonil1etil)biciclor2.2.21-oct-1-in-4H-1 ,2,4-triazol (8-G) Etapa A Se añadió hexametildisilazida de potasio (0.5 M en tolueno, 48.6 mi) gota a gota durante 5 minutos a una solución agitada de bromuro de metiltrifenilfosfonio (9.1 g, 12.8 mmoles) en THF (50 mi) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se permitió calentar hasta temperatura ambiente durante 1 h, después se enfrió de nuevo a 0°C y se trató con 4-formilbiciclo[2.2.2]octano-1 -carboxilato de metilo 8-A (Chapman, N. B. et al. J. Org. Chem., 1970, 35, 917) (2.5 g, 12.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se diluyó con AcOEt (350 mi). La fase orgánica se lavó con HCI acuoso (1 N), bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, después se secó (Na2S04) y se concentró a vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápido, eluyendo con un gradiente 0-4% de AcOEt/hexanos. El 4-vinilbiciclo[2.2.2]octano-1 -carboxilato de metilo (8-B) resultante se aisló en forma de un aceite transparente incoloro.
Etapa B Se añadió gota a gota 9-BBN (0.5 M en THF, 49 mi) a una solución agitada de la olefina 8-B (1.6 g, 8.3 mmoles) en THF (20 mi). La solución se permitió agitar a temperatura ambiente durante 18 h, después se trató secuencialmente con etanol (14.5 mi), NaOH acuoso (5 N, 5 mi) y peróxido de hidrógeno (acuoso al 30%, 9.7 mi). La reacción se acidificó a pH= 2 con HCI acuoso (1 N) y se extrajo tres veces con CH2CI2. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), y se destilaron. El alcohol 8-C resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente 30-50% de AcOEt/hexanos y se aisló en forma de un aceite transparente incoloro.
Etapa C Se enfrió a 0°C una solución del alcohol 8-C (1.5 g, 7.1 mmoles) en CH2CI2 (7.5 mi), piridina (1.5 mi) y se trató gota a gota durante 5 min con cloruro de metanosulfonilo (1.65 mi, 21.3 mmoles). La mezcla de reacción se permitió calentar a temperatura ambiente, después se agitó durante 3 h. Se añadió AcOEt (300 mi) y la fase orgánica se lavó con HCI acuoso (1 N) tres veces, con bicarbonato de sodio acuoso saturado dos veces y con salmuera. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se destiló, proporcionando 4-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilato de metilo 8-D en forma de un sólido blanco. RMN-1 H (500 MHz, CDCI3): d 1.52 (6H, m), 1.66 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.84 (6H, m), 3.04 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.29 (2H, t, J = 7.2 Hz) ppm.
Etapa D Se calentó a 140°C durante 4 h en atmósfera de nitrógeno una solución de 8-D (0.25 g, 0.86 mmoles), trifluorometanosulfinato de potasio (0.3 g, 1 .72 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0.15 g, 0.4 mmoles) en D F (5 mi). La solución se enfrió después a temperatura ambiente y se diluyó con AcOEt (100 mi) y se lavó con HCI acuoso (1 N) dos veces y salmuera. Se secó la fase orgánica ( a2S04), se destiló y se cromatografió en gel de sílice ultrarrápido, eluyendo con un gradiente 5-20% de AcOEt/ hexanos. El trifluorometilsulfonato 8-E resultante se aisló en forma de un sólido blanco. RMN-1 H (500 MHz, CDCI3): d 1.50 (6H, m), 1.78 (2H, m), 1.82 (6H, m), 3.17 (2H, m), 3.67 (3H, s) ppm.
Etapa E Se convirtió el éster metílico 8-E (0.035 g, 0.1 1 mmoles) en la metilamida 8-F utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 6, etapas C y D. La -metil-4-{2-[(trifluorometil)sulfonil]etil}biciclo[2.2.2]octano-1-carboxamida se aisló en forma de un sólido blanco; EM (ISEI+) = 328.2 (M+ ).
Etapa F Se convirtió la metilamida 8-F (0.030g, 0.092 mmoles) en el triazol 8-G utilizando los procedimientos descritos en el ejemplo 6, etapa E. Se aisló 4-metil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-5-(4-{2- [(trifluorometil)sulfonil]etil}biciclo[2.2.2]oct-1-il)-4H-1 ,2,4-triazol (8-G) en forma de un polvo blanco; EM (ISEI+) = 496.4 (M+1 ).
EJEMPLOS 9-102 Siguiendo procedimientos similares a los descritos anteriormente, se prepararon también los siguientes compuestos de fórmula II: Ejemplo de una formulación farmacéutica Como realización específica de unn composición oral de un compuesto de la presente invención, se formulan 50 mg de cualquiera de los ejemplos 1-8 con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para rellenar una cápsula de gelatina dura de tamaño O. Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a realizaciones específicas de la misma, los expertos en la técnica apreciarán que pueden realizarse diversos cambios, modificaciones y sustituciones en la misma sin apartarse del espíritu y el alcance de la invención. Por ejemplo, pueden ser aplicables dosificaciones eficaces distintas de las dosis preferidas como se indican anteriormente en la presente memoria como consecuencia de variaciones en la sensibilidad del ser humano tratado por una afección particular. Igualmente, la respuesta farmacológica observada puede variar según y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado o de si están presentes vehículos farmacéuticos, así como del tipo de formulación y del modo de administración empleado, y dichas variaciones o diferencias esperadas en los resultados están contempladas según los objetos y prácticas de la presente invención. Se pretende por tanto que la invención esté limitada sólo por el alcance de las reivindicaciones siguientes y que dichas reivindicaciones se interpreten tan ampliamente como sea razonable.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula estructural I: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la que cada p es independientemente 0, 1 ó 2; cada n es independientemente 0, 1 ó 2; X se selecciona del grupo constituido por un enlace sencillo, O, S(0)p, NR6, R1 se selecciona del grupo constituido por arilcarbonilo, (Ch^n-arilo, y (CH2)n-heteroarilo; estando arilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R5; R2 se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno, alquilo C-|-8, alquenilo C2-6, y (CH2)n-cicloalqu¡lo C3-6, estando alquilo, alquenilo y cicloalquilo no sustituidos o sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R8 y oxo; cada R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hálogeno, hidroxi, oxo, alquilo C-i-3, y alcoxi C1-3; R3 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10. (CH2)n-cicloalquilo C3-6, (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, y (CH2)n-heterociclilo; estando arilo, heteroarilo y heterociclilo no sustituidos o sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R5; y estando alquilo, alquenilo y cicloalquilo no sustituidos o sustituidos con uno a cinco grupos independientemente seleccionados de R8 y oxo; R5 y R8 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, formilo, alquilo C1-6, (CH2)n-arilo, (CH2)n-heteroarilo, (CH2)n-heterociclilo, (CH2)n-cicloalquilo C3-7, halógeno, OR7, (CH2)nN(R )2, ciano, (CH2)nC02R7, N02, (CH2)nNR7S02R6, (CH2)nS02N(R7)2, (CH2)nS(0)pR6, (CH2)nS02OR7, (CH2)nNR7C(0)N(R7)2, (CH2)nC(0)N(R7)2, (CH2)nNR6C(0)R6, (CH2)n R6C02R7, 0(CH2)nC(0)N(R7)2, CF3, CH2CF3, OCF3, OCHCF2, y OCH2CF3; estando arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo no sustituidos o sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C1-.4, trifluorometilo, trifluorometoxi y alcoxi C1-4; y estando cualquier átomo de carbono de metileno (CH2) en R5 y R8 no sustituido o sustituido con uno a dos grupos independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi y alquilo C1.4; o tomándose conjuntamente dos sustituyentes cuando están en el mismo átomo de carbono de metileno (CH2) con el átomo de carbono al que están unidos para formar un grupo ciclopropilo; cada R6 se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C1-8, (CH2)n-anlo, (CH2)n-heteroarilo, y (CH2)n-cic!oa!quilo C3-7; estando alquilo y cicloalquilo no sustituidos o sustituidos con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, alcoxi Ci_ 4, alquil (Ci-4)tio, hidroxi, amino; y estando arilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de ciano, halógeno, hidroxi, amino, carboxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C-| -4 y alcoxi C1-.4; o dos grupos R6 conjuntamente con el átomo al que están unidos forman un sistema de anillo mono- o bicíclico de 5 a 8 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y N-alquilo C1-4; y cada R? es hidrógeno o R6. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es ciclopropilo, alquilo Ci-3, o alquenilo C2- 3 y R1 es fenilo o naftilo, estando fenilo y naftilo no sustituidos o sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R5. 3 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-3, alcoxi Cl-3, alquil (Ci_3)tio y alquil (Ci-3)sulfonilo. 4 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2 es metilo y R4 es hidrógeno. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es un enlace sencillo; R1 es fenilo o naftilo, estando fenilo y naftilo no sustituidos o sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R5; R2 es ciclopropilo, alquilo C-|-3 o alquenilo C2-3; y 3 es alquilo C-|-6 no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R8 y oxo. 6. -EI compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R5 se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquil (Ci-3)tio y alquil (C _3)sulfonilo. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R2 es metilo y R4 es hidrógeno. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R8 se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi, oxo, alcoxi C1-4, alquil (Ci-4)tio, alquil (Ci-4)sulfinilo, alquil (Ci-4)sulfonilo y fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno y trifluorometilo. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R es metilo y R4 es hidrógeno. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R5 se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-.3, alcoxi C1-3, alquil (Ci-3)tio y alquil (Ci-3)sulfonilo; y R8 se selecciona del grupo constituido por halógen, hidroxi, oxo, alcoxi C1-.4, alquil (C-i_4)tio, alquil (Ci_ 4)sulfonilo y fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de halógeno y trifluorometilo. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R2 es metilo y R4 es hidrógeno. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es un enlace sencillo; R1 es fenilo o naftilo, estando fenilo y naftilo no sustituidos o sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R5; R2 es ciclopropilo, alquilo C1-3 o alquenilo C2-3; y 3 es fenilo o heteroarilo, estando fenilo o heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R5. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R2 es metilo y R4 es hidrógeno. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R3 es fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R5. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R5 se selecciona del grupo constituido por halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alquil (Ci-3)tio y alquil (C-|_3)sulfonilo. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R2 es metilo y R4 es hidrógeno. 17 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R3 es oxadiazoiiio, no sustituido o sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de R5, 18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque R5 es fenilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C .4, trifluorometilo, trifluorometoxi y alcoxi C1 -.4. 19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R2 es metilo y R4 es hidrógeno. 20. - Un compuesto seleccionado del grupo constituido por: 106 o una sal farmacéuticamente estable de los mismos. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 , en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 26. - El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada del grupo constituida por hiperglucemia, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2, trastornos lipidíeos, obesidad, aterosclerosis y síndrome metabólico.
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