TWI330180B - Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 - Google Patents

Description

玟、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關作為酵素u_沒_羥類固醇脫氫酶類型 f-HSD-l或HSD-1)的抑制劑之三唑衍生物及使用該等化 。物療某些情況之方法。本發明的化合物可用於糖尿 病，例如非胰島素依賴性第糖尿病（niddm)、胰島素阻 ^肥胖、如類疾病、高血壓及其他之疾病和情況。 【先前技術】

糖尿病由夕重因素引起且以在斷食狀態提高含量之血漿 漿葡萄糖（高血糖）為最簡單特徵。

有一種一般認知的糖尿病形式：第Z型糖尿病或胰島素 依賴性糖尿病（IDDM)’其中病人產生很小或甚至沒有姨島 素’調“萄糖利用的激素，和第„型糖尿病或胰島素-依 賴性糖尿病（NIDDM)，其中病人產生姨島素且甚至呈現高 胰島素症（與非糖尿病個體比較為相同或甚至提高的血: 姨島素含量），而同時㈣高血糖症。第I型糖尿病典型地經 由立射技予外生姨島素治療。然而，第_糖尿病患者時 發展“胰島素阻抗性” ’以致於減少刺激胰島素在主要 素-敏感的組織（即，肌肉、肝和脂肪組織中）之葡 =效：。胰島素阻抗性但不是糖尿病的病人具二 員姨島素阻抗性之提高的姨島素含量，所以血清葡萄糖人 量不被提高。在具有細_之病人中，血㈣島素含量: 即使當他們是提高的，不足以克服顯著姨島素阻里& 成高血糖症。 &

O:\89\899IO.DOC 1^530180 胰島素阻抗性主要是由於仍未完全了解之受體結合缺 陷。阻抗騰島素造成不足之葡萄糖攝取的活化，減少之葡 萄糖氧化作用和.酿原在肌肉中之儲存，脂餘織中的脂類 刀解之不足的騰島素抑制和葡萄糖被肝之不足的製造和分 ;必。 發生在糖尿病患者之持續或不受控制的高血冑症與增加 的發病率和死亡率有關。不正常葡萄糖恒常性也與肥胖， 高血壓及脂類，脂蛋白和脫輔基脂蛋白代謝的改變直接和 間接地有關in型糖尿病患者有增加之發展心臟血管併發 的危險例如，動脈硬化、冠狀心臟疾病、狹發、末稱 血管疾病、高血壓、腎病、神經病和視網膜病。因此，葡 萄糖恒常性、脂類代謝、肥胖和高血麼的治療控制在糖尿 病之臨床管理和治療上非常重要。 許多具有胰島素阻抗性但沒有發展第糖尿病的病人 也有發展稱為“徵候群x"或“新陳代謝徵候群”之症狀的危 險。徵候群X或新陳代謝徵候群以胰島素阻抗性，連同腹部 肥胖问姨島素症（hyperinsulinemia)、高企壓、低HDL和 尚VLDL為特徵。這些病人，無論他們是否發展顯明的糖尿 病，有增加之發展上列心臟血管併發症的危險。 第Π型糖尿病的治療典型地包括運動和規定飲食。藉由 才又予K基腺類（例如甲苯續丁脈（t〇ibutamide)和格列ρ比骨 (glipizide))或美格立替尼（megHtinide)的投予增加胰島素 的血水S畺，其刺激騰臟的/5 _細胞分泌更多的騰島素，及 /或當績基腺類或美格立替力冑成無效時藉由料素的注

O:\89\899IO.DOC -8- 1330180 射，可產生足夠尚之^刺激胰島素阻抗性組織之胰島素濃 度。然而，會產生危險低含量之血漿葡萄糖及最後會發生 增加程度的胰島素阻抗性。 雙胍增加胰島素敏感性，產生一些高血糖症的校正。 “〆Λ 而，許多雙胍，例如，笨乙雙胍和二曱雙胍，引起乳酸中 毒’反胃和腹瀉。 格列酮類（glitaz〇nes)(也就是5_苯甲基唑啶_2，心二_ )形 成一較新種類之具有改善高血糖症和第2型糖尿病的其他 症狀之潛力的化合物。這些藥試劑實質上增加肌肉，肝和 脂肪組織中的胰島素敏感性，造成提高的葡萄糖血漿含量 之部份或完全的校正而實質上沒有引起低血糖症。目前在 市場上銷售的格列酮類為per〇xis〇me pr〇Hferat〇i^^化的受 體（PPAR) 7亞型之促動劑。通常相信ppAR_ 丫促動性為反 應以格列酮類觀察的改良胰島素致敏作用。欲發展用於治 療第II型糖尿病及/或脂肪代謝障礙症的較新ppAR促動劑 為一或多種PPAR α、7和（5亞型的促動劑。為了回顧治療 第II型糖尿病之騰島素-致敏劑和其他機制，參見 M‘Tadayy0n和S.A.史密斯，“治療第Π型糖尿病中之胰島素 致敏作用”，Expert Opin. Investig. Drugs, 12 : 307-324(2003)。 持續需要治療糖尿病和相關情況（例如新陳代謝徵候群） 的新穎方法。本發明符合此及其他需要。 【發明内容】 本發明係有關結構式I的雙環[2·2,2]-辛-1-基-1，2,4-三 σ全 ，

O:\89\899IO.DOC -9· 1330180 R4 r3-x

R2 R4 (0 ，些雙環[2.2.2]·辛基三㈣生物可有效作& 固酵脫氫酶第1型（11/5_hsd1)抑 ‘ n水 劑因此他們可使斥 病^例如㈣或預防該等反應U Θ _HSD1的抑制作用之癌 病血糖症、姨島素阻抗性、第11型糖尿病、脂類疾 ^ 胖動脈硬化和新陳代謝徵候群。 之醫本=物有關包含本發明化合物和醫藥上可接受的載體 本:：也有關藉由投予本發明化合物和醫藥組成物治療 2制局血糖症、騰島素阻抗性、第Π型糖尿病、肥胖、脂 、病冑脈硬化和新陳代謝徵候群之方法。 本發明係有關i， 乍為11/3-HSD1之抑制劑之雙環[2.2.2]-辛-1·基-1，2,4-三衅尸a , ★ — 何生物。本發明的化合物以結構式I描 連·· R4 R3

0\89\399IO.DOC (0 •10· 1330180 或其醫藥上可接受的鹽；其中 • , p各獨立為0，1或2 ; η各獨立為0，1或2 ; X選自由下列所組成之群組：單鍵，Ο，S(0)p，NR6，

R1選自由下列所組成之群組： 芳羰基， (CH2)n-芳基，和 (CH2)n-雜芳基；

其中芳基和雜芳基未經取代或經一到三個獨立選自R5的取 代基取代； R2選自由下列所組成之群組 氫， C 1.8烧基， C2-6稀基^和 (CH2)n-C3_6 環烷基； 其中烷基，烯基和環烷基未經取代或經一到三個獨立選自 R8和酮基的取代基取代； O:\89\899IO.DOC -11- 1330180 R4各獨立選自由下列所組成之群組 • . 氫， 鹵素， 4·^ 搜基， 酮基，

Cw烧基，和 C 1 -3烧乳基； R3選自由下列所組成之群組 氫， C 1 -1 〇烧基， C 2-1Q稀基， (CH2)n-C3.6環烷基， (CH2)n-芳基， (CH2)n-雜芳基，和 (CH2)n-雜環基； 其中芳基，雜芳基和雜環基未經取代或經一到三個獨立選 自R5的取代基取代；及烷基，烯基和環烷基未經取代或經 一到五個獨立選自R8和酮基的取代基取代； R5和R8各獨立選自由下列所組成之群組 氫， 甲醯基，

Ci.6烧基， (CH2)n-芳基， (CH2)n-雜芳基， OA89\899IO.DOC -12· 1330180 (CH2)n-雜環基， • . (CH2)nC3.7環烷基， 鹵素， OR7， (CH2)nN(R7)2， 氰基， (CH2)nC02R7， no2， (CH2)nNR7S02R6， (CH2)nS02N(R7)2， (CH2)nS(0)pR6， (CH2)nS020R7， (CH2)nNR7C(0)N(R7)2， (CH2)nC(0)N(R7)2， (CH2)nNR6C(0)R6， (CH2)nNR6C02R7， 0(CH2)nC(0)N(R7)2， CF3， CH2CF3， OCF3 > OCHCF2，和 OCH2CF3 ; 其中芳基，雜芳基，環烷基和雜環基未經取代或經一到三 個獨立選自鹵素，羥基，Cm烷基，三氟曱基，三氟曱氧基 O:\89\899lO.DOC -13- 1330180 和Cm烧氧基之取代基取代；和其中任何在和r8中之亞甲 基（CH2)碳原子為未經取代或經一到二個獨立選自鹵素羥 基和Cm烷基之基取代；或二個取代基當在相同的亞曱基 (CH2)碳原子上時和他們所連接的碳原子一起形成環丙 基；R6各獨立選自由下列所組成之群組： C i -8烧基， (CH2)n-芳基， (CH2)n-雜芳基，和 - ((：Η2)η(：3.7環烧基； 其中烷基和環烷基未經取代或經一到五個獨立選自函素， 酮基Ci_4烷氧基，C,·4烧硫基，羥基，胺基之取代基取代； 及芳基和雜芳基未經取代或經一到三個獨立選自氰基，自 素I基胺基，缓基，二敦甲基，三氣甲氧基，C卜4烧基 和匸丨·4烷氧基之取代基取代； 或二個R6和他們所連接之原子一起形成5_到8_員單-或二環 環系，其視需要選擇性地包含選自〇, s，和Να·*炫基的額 外雜原子；和 R各為氣或R6。 在本發明化合物的一具體實施财，r2為環丙基， 烧基或c2.3烯基及為苯基或蒸基，其中苯基和茶基未經^ 代或經-到三個獨立選自r5的取代基取 施例…選自由函素，經基，三氣甲基，三氣:氧:貫 C|-3貌基，C|·3烧氧基，Cl_3炫硫基和〇1 3炫基續醯基所^成 之群組。在此類的亞類中，R2為曱基及尺4為氫。 OA89V899I0 DOC •14- 1330180 在本發明化合物的第二個具體實施例中， X為單鍵； R為笨基或萘基，其中苯基和莕基未經取代或經一到三個 獨立選自R5的取代基取代之Ci 6烷基； R2為環丙基’ Ci.3烷基或C2-3烯基；和 R為未經取代或經一到三個獨立選自R8和酮基的取代基取 代之c,.6烷基。 在此第二個具體實施例的類別中，R5係選自由鹵素，羥 基’三氟曱基’三氟曱氧基，Cl3烷基，Cl-3烷氧基，Cl.3 烧硫基和C〖·3烷基磺醯基所組成之群組。在此類的亞類中， R為甲基及R4為氫。在此具體實施例之另一類別中，汉8選 自由画素’羥基’酮基，Cl-4烷氧基，Cw烷硫基，Cl.4烷 基亞磺醯基’ Cw烷基磺醯基和未經取代或經一到三個獨立 選自鹵素和三氟甲基之基取代之苯基所組成之群組。在此 類的亞類中，R2為甲基及R4為氫。在此具體實施例的第三 類別中，R5係選自由鹵素，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基， C!-3烷基，C,·3烷氧基，Cl_3烷硫基和€1 3烷基磺醯基所組成 之群組；和R8係選自由鹵素，羥基，酮基，c μ烷氧基， C1 ·4炫硫基，C1 ·4院基續醒基和未經取代或經一到三個選自 鹵素和二氟甲基之基取代之苯基。在此類的亞類中，R2為 甲基及R4為氫。 在本發明化合物的第三個具體實施例中， X為單鍵； R1為苯基或莕基，其中苯基和茬基未經取代或經一到三個

〇A89\899IODOC -15- 1330180 獨立選自R5的取代基取代； R2為環丙基，Cw烷基或C2.3烯基；和 R3為苯基或雜芳基’其中苯基和雜芳基未經取代或經一到 三個獨立選自R5的取代基取代。 在此類具體實施例中，R2為曱基及R4為氯。 在此具體實施例之另一類別中，R3為未經取代或經一到 三個獨立選自R5的取代基取代之苯基。在此類的亞類中， R5係選自由鹵素，羥基，三氟甲基，三氟甲氧基，C丨3烷基-， Cw烷氧基，Cw烷硫基和Cw烷基磺醯基所組成之群組。 在此類的亞類中’ R2為曱基及R4為氫。 在此具體實施例的第三類別中，R3為嘮二唑基，未經取 代或經一到二個獨立選自R5的取代基取代。在此類的亞類 中，R5為未經取代或經一到三個獨立選自鹵素，羥基， 烷基，三氟甲基，三氟甲氧基*C| *烷氧基之取代基取代之 苯基。在此類的亞類中，R2為甲基及尺4為氫。 如使用在本文中，可適用下列定義。 •'烧基”’和其他具有字首"院"的基團，例如烷氧基和院 酿基’表示可為直鏈或支鏈，和其組合的碳鏈，除非碳鏈 另有定義。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基， 丁基’二級-和三級·丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基 和相似物。在敘述碳原子目之處允許，例如，從c3，i()，術 語炫基也包括環烷基和直鏈或支鏈烷基鏈與環烷基結構的 組合。當沒有敘述碳原子的數目時，意欲為c〖_6。 ”烯基π表示包含至少一個碳-碳雙鍵的碳鏈，且其可為直

0\S9\S99IODOC -16- 1330180 鏈或支鏈或其組合，·除非碳鏈另有定義。烯基的例子包括 乙烯基’烯丙基’異丙烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基， 1丙烯基’ 2-丁埽基，2_甲基_2•丁烤基和相似物。在敛述 石厌原子目之處’允許’例如，從C5.10，術語烯基也包括環 稀基及直鏈、支鏈和環結構的組合。當沒有敘述碳原子 的數目時’意欲為c2 6。 ’’炔基”表示包含至少一個碳_碳三鍵的碳鏈，且其為直鏈 或支鏈或其組合。炔基的例子包括乙炔基，炔丙基，3_甲 基-1-戊快基，2-庚炔基和相似物。 裱烷基"為烷基之亞組且表示一種具有所述碳原子數目 的飽和奴環。％院基的例子包括環丙基，環丁基，環戊基， 環己基，環庚基，環辛基和相似物。環烷基通常為單環， 除非另有說明。環烷基為飽和的，除非另有定義。 術語"烧氧基”係指所述的碳原子數目（例如，ci 6院氧基） 或任何在此範圍内的數目[也就是，曱氧基（Me〇_)，乙氧 基’異丙氧基等]的直鏈或支鏈烷氧化物。 術語''院硫基''係指所述的碳原子數目（例如，c i 6烧硫美） 或任何在此範圍内的數目[也就是’甲硫基（Mes_)，乙硫 基，異丙硫基等]的直或支鍵炫·硫謎。 術語"烷胺基"係指所述的碳原子數目（例如，烧胺基） 或任何在此範圍内的數目[也就是，甲胺基，乙胺基，異丙 基，三級-丁胺基等]的直鏈或支鏈烷基胺。 術語"烷基磺醯基"係指所述的碳原子數目（例如，c16烷 基磺醯基）或任何在此範圍内的數目[也就是，甲基項酿基 O:\89\899lO.DOC A1· 1330180 (MeS〇2-) ’乙基績酿基’異丙基石?'酿基專]的直鍵或支鍵烧 基諷。 術語"烷基亞磺醯基"係指所述的碳原子數目（例如，Ci 6 炫基亞項酿基）或任何在此範圍内的數目[也就是，曱美亞石^ 醯基（MeSO-) ’乙基亞績醯基，異丙基亞績醯基等]的直鍵 或支鏈院基亞颯。 、—Λ ^1-6 幾基）或任何在此範圍内的數目[也就是，甲氧幾某 (MeOCO-)，乙氧羰基或丁氧羰基]的本發明羧酸衍生物之直 鏈或支鏈酯。 ”芳基”表示包含碳環原子之單_或多環芳族環系統。較佳 =為單的㈣m苯基和茶基為較 佳芳基。最佳芳基為苯基。 "雜環，，和”雜環基”係指包含至少一個選自〇，味 餘=…氧化形式(即—的雜原子之 飽和非方族環或環系。雜 氫呋喃，"…《之例子包括四虱呋读(THF)，二 13 -V T貌’嗎福琳，1，心二㈣十井，嗓咬， ，-—噁戊烷，咪唑啶，味 二氫哌畴，氧 ’、<咯”比咯啶’四氫哌喃， ^塞烷（咖hiane)，疏。& ^ ，3 一 了坑，二嗟烷， "鞛―# 瓜馬知啉基和相似物。 雜方基’’表示包含至，丨、一 芳族或部份芳族雜環。雜選自0，扑N的環雜原子之 (例如芳基，魏絲ρ 此包括揭合到其他種類環 例子包括：心各基，異:^族的雜環）之雜芳基。雜芳基的 異p坐基，異心H坐基，咐咬 °^9«99|〇D〇c 1330180 基p了唑基，访二唑基’嘍二唑基，P塞唑基，咪唑基，三 唑基，四唾基，唤。南基，三p井基’ p塞吩基，。密。定基，苯并 異違。圭基’料，苯料。坐基，苯并κ基，二 氫苯并呋喃，吲哚基，嗒畊基，吲唑基，異吲哚基，二氫 笨并噻吩基，啕畊基，唓啉基，呔畊基，喹唑啉基，喑= 基卡坐基，苯并二w号茂基（benzodioxolyl)，喹喏啦基，嘌 呤基’呋咱啶基，異苯甲基呋喃|，苯並咪唑基，笨并呋 喃基，苯并噻吩基，喳啉基，峭哚基，異喹啉基，二苯并 呋喃基和相似物。包括形成1-3個環之包含從3_15個原子的 雜環基及雜芳基，環和環系。 鹵素係指氟，氯，溴和碟。氣和氟通常為較佳。當鹵 素被取代於烷基或烷氧基（例如CF3〇*CF3CH2〇)上時氟 為最佳。 術語"組成物"，如在醫藥組成物中，意欲包含一種包含 活性成分（等）之產物，及製造載體的惰性成分（等），以及任 何從任何的一或更多的成分之組合物、錯化合物或聚集 體，或從一或更多成分的連合或從一或更多成分之其他類 型的反應或交互作用直接地或間接地產生的產物。因此， 本發明的醫藥組成物包含藉由混合本發明化合物和醫藥上 可接受的載體製造之任何組成物。 術語"之投予"和"投予一"化合物應了解為意謂將本發明 之化合物或本發明化合物的前藥提供至需要之個體中。 結構式I的化合物可包含一或更多不對稱中心且因此可 發生如消旋物和消旋混合物’單一鏡像異構物，非鏡像異 O:\89\899IO DOC -19- 丄 構混合物和個別非鏡像異構物。 w 結構式地合物之異構形式。本發月心包含所有該等 -些在本文中所述的化合物包含烯雙鍵，和除非另有敎 述，否則表示包括£；和z幾何學異構物。 ▲二在本文中所述的化合物可以互變異構物例如剩婦醇 互變異構物存在。個別互變異構物以及其混合物，包含 在結構式I的化合物内。 結構式I的化合物可分開成其個別非鏡像立體異構物，例 如：從適當溶劑’例如甲醇或乙酸乙醋或其混合物分結晶， 或經由使用光學活性穩定相之f性色層分析法、絕對立體 化學可藉由結晶產物或所衍生的結晶中間物的乂光結晶學 測定，如果需要的話，與一種包含已知絕對組態的不對稱 t心之試劑。 或者，一般結構式I之化合物的任何立體異構物可藉由使 用已知絕對組態的光學純起始物質或試劑立體定向合成而 獲得。 在一不同的本發明觀點中，提出一種醫藥組成物，其係 包含根據結構式I之化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑 合物’與醫藥上可接受的載體組合。術語"溶劑合物"表示 結晶的水合物，醇合物或其他溶劑合物》 在本發明另一觀點中’提出一種治療需要該治療之哺乳 動物病人的高企糖症、糖尿病或騰島素阻抗性之方法，其 包含將有效量的根據結構式I之化合物或其醫藥上可接受 的鹽或溶劑合物投予至該病人中。 O:\89\899lO.DOC -20- 1330180 在本發明另一觀點中，提出—種治療需要該治療之哺乳 動物病人的非胰島素依賴性（第2型）糖尿病之方法，其包含 將抗糖尿病有效量的根據結構式I之化合物投予到需要該 治療之病人中。 在本發明另一觀點中，揭示—種治療需要該治療之哺乳 動物病人的肥胖之方法，其包含將有效治療肥胖量的根據 結構式ί之化合物投予到需要該治療之病人中。 在本發明另一觀點中，揭示一種治療需要該治療之哺乳 動物病人的新陳代謝徵候群之方法，其包含將有效治療新 陳代謝徵候群量的根據結構式丨之化合物投予到該病人 中。 在本發明另一觀點_，揭示一種治療需要該治療之哺乳 動物病人的選自由脂肪代謝障礙症、血内脂過多、高三酸 甘油脂血症、血膽固醇過多、低HDL、和高組成之 脂類疾病的方法，其包含將有效治療該等脂類疾病之量的 根據結構式I之化合物投予到該病人中。 在本發明另一觀點中，揭示一種治療需要該治療之哺乳 動物病人的動脈硬化之方法，其包含將有效治療動脈硬化 之里的根據結構式I之化合物投予到該病人中β 在本發明另一觀點中，係有關結構式J化合物於治療高血 糖症、胰島素阻抗性、第π型糖尿病、脂類疾病、肥胖、動 脈硬化和新陳代謝徵候群的用途。 然而本發明進一步觀點提供結構式J化合物於製造用於 ^療選自由高血糖症、胰島素阻抗性、第π型糖尿病脂類

O:\89\899IODOC •21- 1330180 疾病、肥胖、動脈硬化和新陳代謝徵候群所組成之情況的 藥物之用途。 本發明的化合物可以醫藥上可接受的鹽形式投予。術語，, •J·藥上可接受的鹽係指從包括無機或有機驗和無機或有 機酸之醫藥上可接受的非毒性鹼或酸製備之鹽。包含在術 語"醫藥上可接受的鹽"内的驗性化合物之鹽係指本發明化 合物的非毒性鹽’其通常藉由反應游離驗與適當有機或無 機酸而製備。本發明之鹼性化合物的代表性鹽包括（但不限 制於）下列：乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫 酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、camsylate、碳酸 鹽、氣化物、clavulanate、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四 乙酸鹽、edisylate、estolate、esylate、反丁烯二酸鹽、葡 萄糠酸鹽（gluceptate)、葡糖酸鹽、榖胺酸鹽、乙醇醯基阿 散酸鹽、己基間苯二盼鹽、hydrabamine、漠酸鹽、鹽酸鹽、 經染·酸鹽、磁化物' isothionate、乳酸鹽、乳糖搭酸鹽、月 桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸酯、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、 曱基溴、曱基石肖酸鹽、甲基硫酸鹽、mucate、napsylate、 硝酸鹽、N-甲基還原葡萄糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、 pamoate(雙羥莕酸鹽（embonate))、棕櫊酸鹽、泛酸鹽、磷 酸鹽/二磷酸、聚半乳糖醛酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸 鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氣 茶鹼鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘和戊酸鹽。此外、其中本 發明具有酸部分的化合物、其適當醫藥上可接受的鹽包括 (但不限制於）得自包括铭、敍、約、銅、鐵、亞鐵、链、鎮、 O:\89\89910.DOC -22· 1330180 猛、亞锰、奸、鈉、鋅、和相似物之無機驗的^特佳為 m舒、和鈉鹽。得自醫藥上可接受有機非毒性 驗之鹽包括最-、級、二級和三級胺、環胺和陽離子交換樹 脂的鹽’例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽素、N N二苯 甲基伸乙二胺、二乙胺、2·二乙胺基乙醇甲胺基乙:本 乙醇胺、乙二胺、N·乙基嗎福啉、N—乙基哌啶、還原葡萄 糖胺、葡萄糖胺、組織胺酸、hydrabamine、異丙胺、賴胺 酸、甲基還原葡萄糖胺、嗎福,林、㈣、_、聚胺樹脂-、 普魯卡㈣，、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、 三甲醇胺基甲烧、和相似物。 亦，在羧酸（-COOH)或醇基存在於本發明化合物的情況 中，可使用羧酸衍生物的醫藥上可接受的酯，例如醇的甲 基，乙基或戊醢氧基甲基或醯基衍生物，例如乙酸醋或順 丁烯一酸酯。包括該等在該技藝中已知用以改良作為緩釋 或前藥調配物之溶解度或水解特性的酯和醯基。 應了解，如使用在本文中，稱為結構式I化合物意謂也包 括省藥上可接受的鹽，以及醫藥上不可接受的鹽，當他們 以先質到游離化合物或他們的醫藥上可接受的鹽或在其他 合成處理令使用時。 結構式1化合物之溶劑合物且特別是水合物可包括在本 發明申。 本文所述的化合物為_HSDi酶之選擇性抑制劑。因 此，本發明係有關使用U^_HSD1抑制劑抑制羥類固 醇脫氫酶-1之還原酶活性，其反應可的松到氫基可的松之

O:\89\89910.DOC -23- 1330180 轉化。過量氫基可的松與很多疾病，包括niddm、肥胖' 脂肪代謝障礙症、騰島素阻抗性和高血壓。本發明化合物 的投予減少目標組織中的氫基可的松和其他η万-經類固 醇的含量’藉此減少過量的氫基可的松和其他叩經類固 醇的效應。mHSDl的抑制作用可用以治療及控制由反常 高含之氫基可的松和JL侦1> ，、他11万-經類固醇媒介的疾病，例如 NIDDM、肥胖、高血壓和脂肪代謝障礙症。在腦中w -卿活性的抑制作用例如降低氫基可的松含量也可有效 治療或減少焦慮、抑營和認知的損害。 本發明包括使用11万_HSD i抑制劑治療、控Μ、改善、 預防、延遲發展本文所述之由nf乳動物病人（特別是人）中之 過量或不受抑制量的氫基可的松及/或其他皮質類固醇媒 "的疾病和It ;兄之發作或減少危險，藉由投予有效量的結 構式I化a物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物。Η冷 -HSD1酶之抑制作用限制可的松（其正常為惰性的）至氫基 可的松之轉化，其如果以過量存在，可造成或促成該等疾 病之症狀及情況。 NIDDM和高血壓： 本發明化合物為優11召-HSD1超過11召-HSD2之選擇性 抑制劑°而11 /3 -HSD1的抑制作用可用於減少氫基可的松含 里及冶療與其有關之情況，11万-HSD2的抑制作用與與嚴重 副作用有關，例如高血壓。 氣基可的松為重要且清楚知道之抗發炎激素其也作用 為騰島辛在肝· it AA /Z- '、叮T的作用之拮抗劑，致使胰島素致敏性被減 〇Α89«99ΐ〇.〇〇ς -24· 1330180 少，造成在肝中增加的-糖異生作用和葡萄糖之提高含 量。已損害葡萄糖耐受性的病人在反常高含量之氫基可的 松存在下具有發展第2型糖尿病的較大可能性。 氫基可的松在組織（其中存在礦物皮質激素受體）中的高 含量時常導致高血壓。11冷-USD 1的抑制作用在有利於可的 松之特定組織中改變氫基可的松和可的松的比例。 投予治療有效量的11万_HSD1抑制劑在治療，控制及改 善NIDDM的症狀上是有效的，和投予治療效量的丨1召 -HSD1抑制劑在正常基礎上延遲或預防nIDdm的發作，特 別地在人中。 肥胖、新陳代謝徵候群，脂肪代謝障礙症： 過量含量之氫基可的松過度與肥胖有關，也許由於增加 之肝臟的葡糖異生作用。腹部肥胖與新陳代謝徵候群的葡 萄糖不耐乂性、尚騰島素症、高三酸甘油脂血症和其他因 素有關，例如高血壓，提高之VLDL及減少 等人，糖尿病，2000，49 : 883-888。因此，投予有效量的 11召-HSD1抑制劑可有效治療或控制肥胖。長期以丨^召 -HSD1抑制劑治療也有效延遲或預防肥胖的發作，尤其是 如果病人使用11召-HSD1抑制劑且併用控制飲食和運動。 藉由減少胰島素阻抗性和維持血清葡萄糖在正常濃度， 本發明的化合物也具有治療和預防伴隨第II型糖尿病和胰 島素阻抗性的情況，包括新陳代謝的徵候群或徵候群χ、肥 胖反應丨生低血糖和糖尿病脂肪代謝障礙症之利用性β 動脈硬化：

0.\89\899IO.DOC -25- 山〇180 如上所述’ ιΐθ ·η_活性的抑制作用和氫基可的松量 的減v有i於治療或控制高血壓。因為高血壓和脂肪代謝 障礙症有助於動脈硬化的發展，投予治療性有效量之本發 明的U々-HSD1抑制劑可特別有益於治療、控制、延遲動脈 硬化之發作或預防動脈硬化。 其他利用性： 下歹j疾病病症和情況藉由本發明化合物治療可被治 療控制予員防或延遲.⑴高血糖症，⑺低葡萄糖对受性， (3)姨島素阻抗性，（4)肥胖’（5)脂類疾病，（6)脂肪代謝障 症（7)血内月曰過多，（8)尚三酸甘油脂也症，（9)血膽固醇 過多’ 〇〇)低HDL含量，⑴）高L.DL含量，（12)動脈硬化和 其後遺症，（13)血管再狹窄，〇4)胰臟炎，〇5)腹部肥胖， (16)神經變性疾病，（17)視網膜病，（18)腎病，（19)神經病， (20)新陳代謝徵候群’（21)高血壓和其中騰島素阻抗性為構 成要素之其他疾病。 上述疾病和情況可使用結構式1的化合物治療或可投予 化合物以預防或減少發展本文所述之疾病及情況的危險。 因為11 /3 -HSD2之同時抑制作用可能有有害副作用或可能 實際上增加氫基可的松在需要還原氫基可的松之標的組織 中的數置，具有一點點或甚至沒有丨丨冷_HSD2的抑制作用之 11 /3 -HSD1之選擇性抑制劑是令人想要的。 結構式I的11召-HSD1抑制劑通常具有小於約5〇〇 nM，和 舍乂佳小於約100 nM之抑制常數I(：5Q。通常，化合物的"冷 -HSD2對比為至少約二或更大，且較佳約

O:\89\89910.DOC -26- 1330180 十或更大甚至較佳為具有約100或更大之11召-HSD2對11 冷-HSD1之ICw此的化合物。例如，本發明化合物理想上証 明抑制常數IC5〇對11万—HSD2大於約1000 nM，和較佳大於 5000 nM ° 任何適當的投予路徑可使用於將有效劑量的本發明化合 物提供哺乳動物’尤其是人。例如，可使用口服、直腸、 局部、非經腸道、眼、肺、鼻和相似者。劑形包括錠劑、 片劑、分散液、懸浮液、溶液 '膠囊、乳膏、軟膏、氣溶 膠和相似物。較佳結構式1的化合物以口服投予。 活性成分之有效劑量視所使用之特定化合物、投予模 態、欲治療之情況和情況的嚴重性而改變。該劑量可由熟 習該項技術者快速地確定。 當結構式I的化合物指示治療或預防在本文所述之疾病 和情況時 ’當本發明化合物以每公斤的體重（mpk)約G」到約ι〇〇毫 克之每日劑量投予時，獲得滿意的結果，較佳以單一每曰 劑量或每日大約二到六次之分開劑量給予。總每日劑量因 此在從約O.i毫克到1000毫克，較佳從丨毫克到約5〇毫克之 範圍。在典型70公斤成人的情況中，總每曰劑量將從約7 毫克到350毫克之範圍。此劑量可被調節以提供最佳的治療 反應。 本發明另一觀點係有關一種醫藥組成物，其士 之化合物，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，與’醫藥1上 可接受的載體組合。

OA89\899l0.DOC -27· 1330180 組成物包括適合於口服、直腊如 .服·直腸和局部、非經腸道（包括皮 下’肌肉内和靜脈内）、經眼（眼主 A . .. . ) 4皮'經肺（經鼻或頰 及入）或經鼻投予之組成物’雖麸 _ …、在任何所給定的情形中最 、5的路杈將視欲治療的情 f貝和嚴重性及活性成分 而疋。他們可方便地以單位劑形存在和藉由該藥房技蔽已 知的任何方法製備。 ::化合物可依照習知藥劑混合技術與 :二τ於廣泛變化的形式。例如，口服液態組成物 例如’水、二醇類、油類、醇類、調味劑、 =劑、著色劑和其他用在製造口服液態懸浮液、酏劑和 2所使用的成分。载體例如殿粉，糖和微晶纖維素、稀 ::、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑和相似物可用以 備口服固體劑形’例如，粉劑、硬和軟膠囊和錠劑。固 體口服製劑優於口服液體。 /服固體劑形也可包含黏合劑例如樹膠黃箸膠、阿拉伯 膠：：米澱粉或明膠；賦形劑例如磷酸二鈣；崩散劑例如 玉米歲粉、馬鈴薯澱粉、藻酸；潤滑劑例 料劑例Μ糖、乳糖或糖精。膠囊也可包含液 如月a肪油。 ，可存在各種其他材料當作塗料用或修正劑量單位之物理 形式。例如，錠劑可以蟲漆糖或兩者塗佈。 鍵劑可以標準水性或非水性技術塗佈。當然、，活性化合 物在組成物中的典型百分比可從約2%改變到約6〇% W/W。因此，鍵劑包含從低如約0.1毫克到高如約1.5克，較

O:\89\89910.DOC •28- ΐδυ =低如約丨.0毫克到高如約5〇。毫克，和更佳從低如約丨。 合：到南如約1。。毫克範圍之結構式1化合物或其鹽或水 0服液體例如糖漿或酏劑，除活性成分之外，可包含一 T作為甜味劑、對經基苯甲酸甲基和丙基輯作為防：：庶 木料和調味劑例如櫻桃或橘子滋味。 非經腸道典型地於溶液或懸浮液的形式，典型地以水製 備且可選擇地包括界面活性劑例如羥丙基纖維素。分散 液可在甘油、液態聚乙二醇類和其混合物中製備於油形 式。稀釋形式之典型製劑也包含防腐劑。 醫藥劑可注射劑形，包括水溶液和分散液及臨時製備可 注射的溶液或分散液之粉末，也是減菌的和必需為液體到 备易〉主射性存在的範圍；他們必需在製造和儲存條件下是 穩定的且通常被防腐。載體因此包括溶劑或分散介質，包 3例如水，乙醇，多元醇（例如甘油，丙二醇和液態聚乙一 醇）’其適當混合物，和植物油類β 化驗：抑制常數的測量： 經由閃爍接近化驗（SPA)評估測試化合物之活體外酵素 活性。簡而言之’氚化-可的松受質，NADPH共因子和滴定 之結構式I的化合物以11 0 -HSD1酵素於37°C培養以允許轉 化成氫基可的松進展。在此培養之後，塗佈SPA珠之蛋白質 A的製劑’與抗風基可的松早株抗體和非特異性11万_ s d 抑制劑（例如1 8 Θ -甘莫次酸）預混合，加至每井中。混合物 於1 5 °C振盪及然後在適合於9 6井盤的液態閃燦計數器上讀 O:\i9V899IO.DOC -29- 1330180 數。计异相#於非抑制之控制井之百&比抑制及產生I。 曲線。此化驗同樣地應用至U^HSD2，藉由使用滴定之氣( 基可的松和NAD分別作為受質和共因子。為了開始化驗， 職升的受質（25nM3H_可的松+1.25讀之从卿在5〇 Mm HEPES緩衝液中，ρΗ 7·4)加至％•井盤的所指定之井 中。化合物溶解在麗〇於10癒，接著然後5〇倍稀釋於 DMSO中。稀釋的物質然後滴定4倍，七次。丨微升之各滴定 夂刀q又貝一組。為了開始反應，10微升來自 CHO轉染物（transfectants)的j丨沒_Hsm微粒體以產生起始 物質的大約10%轉化之適當濃度加至每井中。為了百分比 抑制之最終極計算，一連串的井被加入以表現化驗最小量 和最大值：一組包含受質而沒有化合物或酵素（背景組），及 另組包含焚質及酵素而沒有任何化合物（最大訊號）。該等 盤在分離機令以低速簡短地旋轉以組合試劑，以黏著條密 封，輕輕地混合，和於37t：培養2小時。在培養之後，45 微升之SPA珠，與抗氫基可的松單株抗體和式丨化合物預懸 浮’加至每井中。該等盤再密封和於i 5輕輕地振盪1 5小 時以上根據液態閃燦相計數器例如Top count在盤上收隼 數據。為了控制抗氫基可的松抗體/氫基可的松結合的抑制 作用，以1.25 nM[3]H氫基可的松示縱的受質加入指定之單 一井中。1微升之200 # Μ化合物加至該等井之每個井中， 連同10微升取代酵素之緩衝液。任何的計算之抑制作用是 由於化合物干擾氫基可的松結合至SPA珠上的抗體。 化驗：活體内抑制作用的測量： O:\89\899lO.DOC -30- 1330180 以一般的說法，測試化合物口服劑量到哺乳動物，且允 許經過規定時間間隔，通常在！和24小時之間。靜脈内注射 氣化之可的松，幾分鐘後收集血液^從分離血清萃取類固 醇和以HPLC分析。測定化合物和媒液_劑量之控制組之3h_ 可的松和其還原產物，3H-氫基可的松之相對含量。從這些 值計算絕對轉化率以及抑制百分比。 更詳而言之，化合物藉由將其溶解在媒液（5%羥丙基万_ 環糊精ν/ν Ηβ或同等物）中於允許劑量於典型地每公斤μ 毫克之所要濃度來製備口服劑量。斷食過夜之後，以口服 官餵法將溶液劑量至ICR鼠（從查爾斯河獲得），每隻動物每 劑量0 _ 5毫升，且每測試組三隻動物。 經過所要時間之後，例行地4或16個小時，尾靜脈靜脈注 射〇·2毫升3心在dPBS中的3η_可的松。該動物關進籠内 二分鐘，接著在C〇2室中安樂死。一旦呼氣，移出老鼠，且 藉由心臟穿刺收集血液。血液在室溫下保留於血清分離管 中凝固不少於30分鐘以允許適當的凝血。在培養週期之 後，血液以3000Xg，4。(：，離心1〇分鐘分離成血清。 為了分析血清中的類固醇，其首先以有機溶劑萃取。〇,2 毫升體積的血清轉移到乾淨微離心管。其中加入1〇毫升體 積的乙酸乙酯，接著激烈旋轉丨分鐘。微離心機上快旋轉將 水性血π蛋白質成球狀且澄清有機上澄清液^ 〇 Μ毫升上 有機相轉移_微離心'管和乾燥1 了以肌W析乾燥 的樣。σ再懸净於〇·25〇毫升之包含高濃度可的松和氫基可 的松的DMSO中。

O:\89\899I0 DOC -31- 1330180 0-200毫升樣品注射在平衡於30%甲醇中之Metachem Inertsil C-18色層分析管柱上。慢線性梯度到5〇%曱醇分離 該等標的類S]醇；以254奈米之以在㈣浮溶液中的冷標準 品作為内標準品之UV同時監測。以上傳資料到於分析之軟 體的輻射色離法（radi〇chr〇mat〇graphy)檢測器收集氣信 號。3H_可的松到3H-氫基可的松之百分比轉化率計算為氫 基可的权的AUC除以可的松和氫基可的松的合併Auc之比 例。 - 本發明化合物的y備. 本發明之結構式丨化合物可藉由依照下列流程和實例的 步驟，使用適當材料製備和進一步以下列特殊實例舉例。 然而，在實例中說明之化合物不被解釋為被認為是本發明 唯一的種類。該等實例進一步詳細說明本發明化合物之製 備。熟習該項技術者將容易地了解下列製備步驟的條件和 過程之已知變化可用來製備這些化合物。本化合物通常以 其天然形式被單離，但是三唑部份可藉由溶解在有機溶劑 中接著加入適當酸和其次蒸發、沈澱或結晶而進一步轉換 成醫藥上可接受的鹽。所有溫度為攝氏度，除非另有提示。 質瑨（MS)藉由電動噴霧離子-質譜法（ESMS)測量。 片語"標準肽偶合反應條件"表示使用酸活化劑例如 EDC、DCC和BOP在惰性溶劑例如二氣甲烷中於催化劑例如 HOBT存在下偶合一種羧酸與胺。胺與羧酸官能性質的保護 基之使用有助於所要反應及將非想要的反應減到最少已良 好地証明。除去保護基所要之條件發現於例如Greene，T， O:\89\899IO.DOC -32- 1330180 和Wuts，P.G.M.的標準教科書中，有機合成的保護基，約翰 • · 維斯父子公司，紐約，NY，1991。Cbz和BOC為有機合成 中普遍使用的保護基且他們的除去條件為該熟習該項技術 者已知的。 使用在本發明化合物之製備的說明中之縮寫： AINB 2,2'-偶氮二異丁腈 BOC t-丁氧羰基 BBr3 三溴化硼 9-ΒΒΝ 9-硼雙環[3.3.1]壬烷 Bn 苯曱基 NBuLi η-丁基鋰 Cbz 苯曱氧羰基 CDI 1，Γ-羰基二咪唑 MeOTf 三氟曱烷磺酸甲酯 CH2C12 二氣曱烧 ch2i2 二破曱烧 (C0C1)2 草醢氣 C S 2 C 0 3 碳酸絶 DAST (二乙胺基）硫三氟化物 DMAP 4-(二f胺基）吨啶 DMF N，N-二曱基甲醯胺 Et 乙基 Et3N 三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 Et2Zn 二乙基鋅 H202 過氧化氫 Me 甲基 MeCN 乙腈 MeOH 曱醇 mCPBA 間-氣過苯曱酸 MS 質譜 NaBH4 硼氫化鈉 NaHC03 碳酸氣納 NaOAc 乙酸鈉 NBS N-溴丁二醯亞胺

O:\89\899IO.DOC -J 1330180

Ph 苯基 PyBROP 溴三吡啶基鍤六氟磷酸鹽 PPh3 三苯基膦 pyr p比咬 SOCl2 硫酿氣 THA 三氟乙酸 TFFH N，N，N’，N'-四甲基甲醯銨六氟磷酸 鹽 THF 四氫吱喃 TLC 薄層色層分析 TsOH p-甲苯項酸 反應流程1 -5說明合成本發明的結構式I化合物中所使用 之方法。所有的取代基如上述定義，除非另有指示。 反應流程1說明合成本發明結構式I之新穎化合物的主要 步驟。如反應流程1所示，二級驢胺（1 -1 )(Me或N-Et較佳） 可藉由與淨三氟曱烷磺酸甲酯一起加熱以提供亞胺醚（1_2) 而曱基化。或者其他的甲基化試劑例如碘甲烷或硫酸曱酯 可以淨或在非親核有機溶劑中使用。如流程1所示，雙環 [2.2.2]辛烧-1-羧酸（1_3)可藉由使用偶合劑tFfh和聯胺在 三級胺鹼例如三乙胺存在下轉換成醯基醯肼（acyl hydi：azide)(l-4)。或者，普遍用來製備醯胺的其他偶合劑可 與聯胺一起用於進行此轉變。或者，雙環[2 2 2]辛烷_工_ 竣酸S旨可與聯胺—起加熱以製備醯基酿肼（卜4)。如此產生 之酿基酿肼（1-4)和亞胺趟（1_2)可在三級胺驗例如三乙胺存 在下在惰性高彿點有機溶劑例如甲苯中—起加熱以提供結 構式1的雙環[2.2.2]辛基三唑（1巧）。 流程1

O:\89\899IODOC •34- 1330180 r1^JLn-r2 MeOTf M H 65°C ' ^'R2 Η 1^2 r3-^^-co2h 观鮮胺 ~~^ conhnh2 h3 J ~4 · 1,2 + 1-4 _，-甲-芒一 — 110°C, 3 h R2 ' 1^5 或者，反應可如反應流程2所述之逆方式進行。在此步驟 令一級酿胺（2-1)使用 ~~種標準狀偶合反應從雙環[2 2 2 ] 辛烧-l-m酸製備。將此化合物曱基化以形成亞胺醚（2_2)且 如反應流程1所述與醯基醯肼反應以提供結構式i的雙環 [2·2·2]辛基三唑（2-3)。

流程2 R3

CONHR2 2-1

MeOTf 65°C

2-3 〇 r1-^NHNH?

Et3N, f 笨 110°C, 3 h 反應流程3描述一種本發明之結構式i化合物的替代方 法’其中主要步驟為雙環[2.2_2]辛基溴三唑（3-1)和芳基硼 0\89\899IO.DOC -35- 1330180 酸之間的鈀催化之Suzuki偶合反應以產生結構式工的三唑 (3-2)。較佳條件使用肆（三苯基膦）纪⑼作為催化劑在 溶劑中與碳酸鉋’但是可使用其他催化劑和條件，如熟習 該技術者所認知者。 流程

R2 3-1

R1B(OH)2 Pd(PPh3): Cs2〇〇3» DMF

反應流裎4描述形成結構式I化合物之另一合成方法。使 用此步驟，4-(雙環[2.2.2]辛基）咩二唑（4-1)與甲胺或以淨熔 aa與甲知二氟乙酸鹽或在緩衝的MeOH溶液中脫氫縮合。這 些反應疋表好在面壓反應器中局溫下進行以避免曱胺的損 失。 流程4 N-N 足 >~R1 N CH〇

ΜθΝΗ3+ TFA' 150°C or MeNH3+ TFA'

2M MeNH2/MeOH 150°C 反應流程5描述形成結構式I化合物的另二合成方法。使 用此步驟，雙環[2.2.2]辛基羧醯胺（5-1)轉換成醢亞胺氣化 O:\89\899IO OOC -36- 1330180 物62)，使用試劑例.如乙二醯氣’亞硫酿氯，氧氣化磷或 五氣化磷，可選擇地在DMF存在下。偕氣代亞胺 (iminochloride)(5_2)與芳基四唑在高沸點惰性有機溶劑例 如曱苯中縮合以提供三唑（5_3)。 流程5

CONHR2 &2

N-N

I Η [j·2·2]雙環辛某中間物之事，： 用於製備本發明化合物之[2.2·2]雙環辛基中間物的製備 提供於下。 中間流程1-4描述噚二唑的製備，其為合成結構式〗的化 合物之重要中間物。他們可使用例如反應流程4中所述之反 應轉換成結構式I的化合物。 中間流程1顯示一種製備呤二唑之較佳方法，其係經由使 用脫水劑例如亞硫醯氯之二醯基醯肼的脫水作用。或者， 可使用其他脫水劑例如氧氣化磷，五氯化磷或乙二醯氯。 二醯基醞肼可從醯肼和活化酸，例如醯基氣，在三級胺鹼 存在下較佳地製備。或者，標準肽偶合反應可用以從醯肼 O:\89\899I0.DOC -37- 1330180 和羧酸製備的二醯基醯肼β ^ i 中間流程2顯示一種-其航z 楂一醯基醯肼到1二唑的脫水 有效試劑，即，2-氣基'3-二子基_4,5• 用之 卜 u w-味口坐-3-錯 乳化物。此試劑在非極性溶劑（二氯甲烧為較佳）中斑：么 驗（三乙胺為較佳）以有效率方式產生所要㈣二。坐中物胺 中間流程3顯示-爸形成（從酿耕和㈣）和二酿基酿耕 到，亏二唑的脫水作用之較佳試劑：2_氯基-丨，3二甲基 二氫小㈣1鏘氯化物。此試劑在非極性溶劑（二^甲4二 為較佳）中與三級錢（三乙胺為較旬以有效率方式產生二 要的噚二唑中間物。 中間流程4顯示一種從二級醯胺和醯肼形成嘮二唑的有 效方法。二級醯胺（N-Me或N-Et為較佳）可藉由與淨三氟甲 烷磺酸曱酯一起加熱而甲基化以便提供亞胺醚。或者其他 的甲基化劑例如碘甲烷或硫酸甲酯可以淨或在非親核：機 溶劑中使用。如流程中所示在醯肼存在下於高⑭點惰性有 機溶劑中加熱如此形成之亞胺醚提供巧二。坐。 中間流程1 :

2,6-diF-笨甲》氯 NHNH2 Et3N, CH2CI2 h3c-

1330180 中間流程2 :

Cl

中間流程3 :

中間流程4 : O:\89\89910.DOC -39- 1330180

中間流程5顯示一種合成雙環[2.2.2]辛烷-卜羧酸之較佳 方法。 中間流程5 : Μθ〇2〇 co2h 1· (COCI)2> ch2ci2

i-BuSH, DMAP, 笨，光 3. aq. NaOH, MeOH co2h 中間流程6和7顯示製備以結構式i給予之在r3位置具有 雜芳基的雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸的較佳方法。在R3位置之 唁二唑類可如中間流程6所示藉由雙環[2.2.2]辛基-1-羧酸 與酿胺朽的縮合作用製備。此偶合的有效試劑為GDI。或 者’可使用其他可用& ‘a J用於脫水作用的試劑或肽偶合劑。中間 流程7說明一種合+ + n 3 , 成在R位置具嘍唑基之結構式I化合物的 中間物之較佳方法。

〇\89\899I〇.DOC -40- 330180 中間物之較佳方法。 中間流程6 :

CO〇H

MeQ2C——C〇2h

V +

OH 中間流程7

Me02c 勢

1. PyBrop C〇2H —Et3N— Me02C

2. NH conh2 3

1.試劑 ^aqTKOHT

C02H 〇 1.Br-

Me〇2C~\W—CSNH2 - λ~/ EtOH, NaHC03, 分子蒒

2. aq. NaOH, MeOH 中間流程8-14顯示一種製備在合成於以位置具有各種烷 基或烯基或經取代之烷基的結構式丨化合物的雙環[2 2 2]辛 間物的幻圭方^主要反應為雙環[2叫辛烧

O:\89\89910.DOC -4]- 1330180 -1 -羧醛上進行威悌反應，如中間流程8所示。在此反廣之產 物中的雙鍵可被氫化以產生改變長度和特性的院基（其將 變成結構式1中的R3取代基）’視威悌試劑而定，如中間流 程9所示。或者，雙鍵可用以引入其他官能性質例如羥2 或氟基，如中間流程10所示。醛它本身可用以提供位置R3 之二氟甲基，如中間流程n所示。威悌反應的烯類產物可 進行很多其他轉變，例如，環丙烷化作用，如中間流程12 所說明。或者，威悌試劑可包含遠端官能基，例如，縮酮―， 如中間流程13所說明。此官能基可在威悌/還原反應順序之 後進行特性官能基轉變，例如，縮酮到酮的水解，如中間 流程13所說明或縮酮到醇的還原反應，如中間流程14所說 明以此方式，可獲得具有多種的不同R3取代基的結構式 I化σ物所給予的特殊實例意欲傳達一般原則且不意欲 限制R3取代基的範圍。 中間流程8 :

中間流程9 : Μθ〇2〇

1- Η2( 10% Pd/C 一 EtOAc_^ 2. aq. KOH, MeOH

H〇2C

O:\89\89910 DOC -42- 1330180 中間流程1 o : Μθ〇2〇

1.9-BBN, THFt 2. NaOH, Η2〇,

1. PAST, CH?CI?, τ 2. aq. KOH, MeOH ho2c

F 中間流程11 :

Me02C PAST, CH2Clg Ue02C—^\^-

F

F 中間流程12 :

Me02C \

1. Et2Zn, CH2I2, TFA_卜 2. aq. KOH, MeOH

H02C

中間流程1 3 :

乙二 salt ch2ci2

ΜθΝΗ2, CH2CI2v THF

中間流程1 4 : O:\89\899IODOC .43· 1330180

用以製備本發明化合物之一般官能基化學轉變說明於下 列本發明特殊化合物的製備中。 這些官能基轉變具有熟習項技術者所了解之一般變化。 H、

JjONHgjjCI NaOAc, MeOHj

Η N〇H

PPh3l CCI, MeCN H3C-

n-n

CN N ch3

碘烷

OS2OO3 DMSO

0-alkyl O:\89W99lO.DOC -44- 1330180 /~\ /—\ N—N ΟΜθ 1 H3C~y V_ <\y\ y~ 1 1 ch3 ^^OMe BBr3, CH2CI2

h3c—/ \— /—\ N—N OH Λ v_y^q 丨2 ch3 h3c—/™V_ /--\ N—N -r\yi y- SMe Λ \_/ N ch3

mCPBA

mCPBA CH2CI2

H,C

O:\89\899IO.DOC -45. 1330180

NOS

20% HNO3

H3C

N一 N

A旧N,笨 NBS

O:\89\89910.DOC -46· 1330180 〇Me

Pd(〇H)2 甲酸銨 CF3

100°C

O:\89\89910.DOC -47- 1330180 ci

【實施方式】 提供下列實例以說明本發明，且不以任何方式解釋為限制 本發明的範圍。 實例1

OMe

O:\89\899lO.DOC -48- 1330180 3-曱氧基-4-[4-曱基-5-(4-戊基雙環[2.2.2】辛-1-基）-4H-1，2,4-三唑-3-基】酚（i_f)

1-A

CICOCOCI OHgC^ +

y_ ο 1-D Ι^Η

回流

Cl

甲笨

4-苯甲氧基-2-經苯甲腈（1-A，WO 00/69841 )(7.95克，35·3 毫莫耳）和碘甲烷（5·43毫升，87.2毫莫耳）在冷卻到_5°C的 DMF(90毫升）中的磁攪拌溶液中一次全部加入氫化鈉（6〇% 分散液，2.17克，54.2毫莫耳）。攪拌混合物3〇分鐘，加溫 到至溫和攪拌額外2小時。在真空中除去大部份DMF，及將 殘餘物刀浴在水和乙酸乙酯之間。水相以乙酸乙酯萃取三 次。合併之有機相以水和飽和鹽水洗滌及乾燥（MgS〇^。在 真空中除去溶劑之後殘餘物與己烷一起研磨及在矽凝膠上 使用己烷-CH2C12(2 : 3)進行色層分析以產生4_苯甲氧基_2_ 甲乳基本甲膀（1_B) 。 + NMR(500MHz,CDC13): ά 7.47(d, 1 H,J = 8.4Hz),7.3 6-7.45

O:\89V899IODOC •49- 1330180 (m，5H)，6.5 8(dd，lH，J = 2.3,8.4Hz)，6.5 7(d，lH，J=2.3Hz)，5. l〇 (s，2H)，3.88(s，3H)ppm o 步驟B : 4-苯曱氧基-2-甲氧基苯甲腈（1-Β)(1·20克，5.0毫莫耳）’ 疊氮化鈉（732毫克，11.3毫莫耳），和三乙胺鹽酸鹽（1.54克， Π .3毫莫耳）在甲苯（6毫升）中的激烈攪拌懸浮液在110°C下 加熱48小時。冷卻棕色懸浮液，加水（15毫升）及攪拌混合物 30分鐘。分開有機層且以水（5毫升）萃取。合併的水萃取物^ 以濃HC1酸化到約PH 1。最初沈澱之膠狀物在攪拌30分鐘時 固化。過濾固體，以水洗滌，和乾燥以產生5-[4-(苯甲氧 基）-2-甲氧苯基]-2H-四唑（1-C)。NMR(500MHz，CDC13): ά 12.9(vbs，lH)，7.37(d,lH,J=8.7Hz),7.34-7.48(m,5H),6.78 (dd,lH,J=2.3,8.7Hz),6.70(d,lH,J=2.3Hz),5.15(s,2H),4.05(s, 3H)ppm ° 步驟C : 乙二醯氯（3.49毫升，40毫莫耳）逐滴加到N-甲基-4-戊基 雙環[2.2.2]辛烷-1-羧醯胺（1_〇)(952毫克，4.0毫莫耳）在室 溫下於無水CHAb中的溶液内。激烈的氣體放出平息之 後，溶液在室溫下攪拌2小時。在室溫下真空中和然後在5〇 。下小心地除去CHei2。透明黏稠殘餘物溶解在甲苯（8毫升） 中和加入5-[4-(苯甲氧基）·2_曱氧苯基]·2四唑（1 13克，4〇 毫莫耳）。混合物於120。加熱9小時。冷卻混合物及過濾沈 澱的固體，以甲苯洗滌和乾燥以提供三唑鹽酸鹽。鹽分溶 在和10%K2C〇3水溶液之間。水相以CH2Cl2萃取兩 0:\89«99lO.D〇C -50- 1330180 次。乾燥（MgS04)合併的CH2C12萃取物和在真空中蒸發。殘 餘物在矽凝膠上使用5% MeOH/CH2Cl2進行色層分析以產生 3-[4-(苯甲氧基）-2-甲氧苯基]-4-曱基-5-(4-戊基雙環[2.2.2] 辛-1-基）-4Η-1，2,4-三唑（1-E)。NMR (500MHz,CDCI3): δ 7.33-7.47(m,6H),6.65(dd,lH,J= 2.3,8.5Hz) ,6.60(d,lH,J=2.3Hz),5.10(s,2H),3.75(s,3H),3.48 (s,3H),2.08 (m，6H)，1.51(m，6H)，1.00-1.3 5(m，8H)，0.89(t，3H，J=7.2)ppm。 步驟D : 3-[4-(苯甲氧基）-2-甲氧苯基]-4-曱基-5-(4-戊基雙環 [2.2.2]辛-1-基）-411-1，2,4-三唑（1-£)(272毫克，0.572毫莫耳） 在MeOH(8毫升）中的溶液在室溫和大氣壓下以i〇%pd/C催 化劑（27毫克）氫化19小時。過濾催化劑且以MeOH洗滌。在 真空中除去MeOH以產生3-曱氧基-4-[4-甲基-5-(4-戊基雙 環[2.2.2]辛-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]酚（1-F)。 MS:w/z384(M+l);1H NMR(500MHz,DMSO-d6)： δ 9.94(s 1H), 7.09(d，lH，J=8.3)，6.5 3(d，lH，J=1.6Hz)，6.46(dd，lH，J=2.2,8.2Hz )，3.72(s，3H)，3.40(s，3H)，1.95(m，6H)，1.44(m，6H)，1.07-1.33(m, 8H)，0‘86(t，3H，J=7.2)。 實例2

O:\89\899 tO.CX)C -51- 1330180 3·氣基-4_[4_曱基_5_(4_戍基雙環[2 2 2】辛烧小基）_4Η· 1，2,4-三唑-3-基]酚（2-G)

2-A (COCl)2 OH ch2ci2

2-D (coci)2"ciicf 2·Β

甲笨，回流

2-G 步驟A : 乙二醯氣（505微升，5.79毫莫耳）逐滴加到各戊基雙環 [2.2_2]辛烧-1-缓酸（2_A)在二氣甲院（1〇毫升）中的混合物 内在至’風下授拌溶液3小時然在真空中濃縮以產生4_戊基 雙環[2.2·2]辛烧-1·幾基氣（2·Β)。4 NMR(500MHz，CDC13): <5 0.90(t，3H);1.21(m，8H);1.45(m，6H);1.88(ni，6H)ppm。 步驟B : N，N-二異丙基乙胺（1.44毫升，u 1毫莫耳）加至4·戊基雙 環[2.2.2]辛烷-1-羧酸（2-Α)(1 ·09克，4 45毫莫耳）和甲胺鹽醆 鹽（1.5克，22.3毫莫耳）在二氣甲烷（1〇毫升）中的混合物内及 O:\89U99lO.DOC -52- 1330180 在室溫下攪拌混合物1 8小時》在以二氣甲烷稀釋之後，混 合物以水、鹽水洗滌’乾燥（MgS〇4)和在真空中濃縮以產生 N-曱基-4-戊基雙環[2·2·2]辛烧-1-羧醯胺（2-C)。*H NMR(500MHz,CDC13): 5 0.91 (t,3H); 1.22(m,8H)； 1.43(m,6H); 1.77(m，6H);2.82(d，3H) ppm。 步驟C : 乙一醯氣（846微升’ 9.7毫莫耳）逐滴加到N-甲基-4 -戊基 雙環[2_2.2]辛烷-1-羧醯胺（2-0(230毫克，0.97毫莫耳）在二-氣曱烷（2.0毫升）中的溶液内及在室溫下攪拌混合物4小 時。在真空中除去溶劑和過量試劑以提供N-曱基-4-戊基雙 環[2 _ 2.2]辛烷-1-羥亞胺氣（2-D)。加入曱笨（1.5毫升）接著 5-(2-氯基-4-甲氧苯基）-1Η-四唾（2-E)(204毫克，0.97毫莫耳） 和回流混合物18小時。反應冷卻到室溫且過濾沈澱物，以 冷曱苯，己烷洗滌’溶解在二氣甲烷中，乾燥（MgS04)和在 真空中濃縮以提供3-(2-氣基-4-甲氧苯基）-4-曱基-5-(4-戊 基雙壞[2.2.2]辛-1-基）-4Η-1，2,4-三。坐（2-F)。質譜： 402(M+l);lH NMR (500MHz,CDC13)： δ 0.94(t,3H); 1.27(m,8H) ；1.5 6(m,6H);2.13(m,6H);3.5 6(s>3H);3.89(s,3H); 6.95(dd,lH); 7.07(d，lH);7.43(d，lH)。 步驟D : 三溴化硼（135微升，1.43毫莫耳）於0eC逐滴加到3-(2-氣 基-4-甲氧苯基）-4-甲基-5-(4-戊基雙環[2.2.2]辛-1_ 基）-4H -1，2,4-三。坐（2-F)(287毫克，0.714毫莫耳）在二氣甲院 (5毫升）的溶液内。在室溫下攪拌混合物2.5小時。溶液以 OA89\899IO.DOC •53· 1330180 水、10%NaHC〇3洗滌，乾燥（MgSCU)和在真空中濃縮和藉 由管柱色層分析法（矽凝膠，5% MeOH/二氣曱烷）純化以提 供3-氣基-4-[4-曱基-5-(4-戊基雙環[2.2.2]辛烷-1-基）-4Η-1，2,4-三唑-3-基]酚（2-G)。質譜：388(^1+1)/11 NMR(500MHz,CDC13): δ 〇.93(t,3H); 1.26(m,8H); 1.56(m,6H); 2.13(m,6H);3.5 8(s,3H);6.69(dd,lH);6.92(d,lH);7.09(d,lH) ppm o 實例3

5-(4-{l-甲基-5-[2-(三氟甲基）苯基】-1-H-1，2,4-三唑-3-基} 雙環[2.2.2】辛-1-基）戊-2-酵(3-J)

3-C O:\89V899lO.DOC .54-

1330180 步驟A : [2-(2-甲基_i，3-二噁茂烷-2-基）乙基](三苯基）鐫溴化物 (3-八’合成：532(1986))(5.99克，12.7毫莫耳）在無水1'町（200 毫升）中攪拌。加入雙（三甲基曱矽烷基）醯胺鉀（20.4毫升， 在甲苯中的2M溶液，10.2毫莫耳）。使反應攪拌30分鐘。反 應混合物然後冷卻到-78°C。在-78°C藉由套管加入4-甲醯基 雙環[2 2 2]辛烧_1_幾·酸甲®曰。使反應加溫到室溫過伐。藉 由在真空中蒸發THF減少體積。加10〇毫升的水。混合物然 -55·

O:\89\899IO.DOC 1330180 後以100毫升的乙醚分層。萃取乙醚及乾燥（MgS04)。產物 (4-[(1Ε)-3-(2-甲基-1，3-二噁茂烷-2-基）丙-1-烯基]雙環 [2_2.2]辛烷-1-羧酸甲酯（3-B))在矽凝膠上用10/90乙酸乙醋 -己烷混合物之急驟色層分析法純化。 步驟B : (4-[(1Ε)-3-(2-甲基-1,3-二噁茂烷-2-基）丙-1-烯基]雙環 [2.2.2] 辛烷-1-羧酸甲酯（3-8)(1.1克）在乙醇（75毫升）中搜 拌。加入尖端一匙量之10%Pd/碳（150毫克）。加入氫球形瓶 及混合物在氫氣下搜拌3小時。過遽纪/碳及在真空中除去 乙醇以產生4-[3-(2-甲基-1,3-二噁茂烷-2-基）丙基]雙環 [2.2.2] 辛烷-1-羧酸曱酯（3-(：)。 步驟C : 4-[3-(2-曱基-1，3-二噁茂烷-2-基）丙基]雙環[2·2·2]辛烷 -1-羧酸甲酯（3-C)(1.0克，3.38毫莫耳）在90%曱醇和10〇/〇水 的溶液（50毫升）中搜拌。加入過量氫氧化_ (2 ·〇克）。回流 混合物過夜。冷卻混合物以1N鹽酸（1 〇〇毫升）酸化在和然後 以乙酸乙酯（100毫升）洗過兩次。乾燥（MgS04)合併之有機 層。在真空中除去乙酸乙酯以產生純4-[3-(2-曱基-1，3-二噁 茂烷-2-基）丙基]雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸（3-D)。 步驟D : 4-[3-(2-甲基-1，3-二。惡茂烷-2-基）丙基]雙環[2.2.2]辛烷 -1-羧酸（3-D)(0.200克，0.708毫莫耳）與2-(三氟曱基）苯醯肼 (3-£)(0.173克，0.847毫莫耳）合併和從曱苯共沸兩次。混合 物然後在無水二氣曱烷（10毫升）中攪拌。加入2-氯基-1,3- O:\89\899IO.DOC •56· 1330180 二甲基咪銼氣化物（3-F)(0.718克’ 4.25毫莫耳）接著1>184毫 升之三乙胺。使反應攪拌2小時。反應以二氣甲烷稀釋和以 水洗滌。所得呤二唑，2-{4-[3-(2-甲基-1，3-二噁茂烷-2-基） 丙基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-5-[2-(三氟甲基）笨基]-1，3,4-崎 二。坐（3-G)藉由急驟色層分析法在石夕凝夥上以50/50乙酸乙 g旨-己烧混合物純化。 步驟E : 2-{4-[3-(2-甲基-1,3-二噁茂烷-2-基）丙基]雙環[2.2.2]辛 -1-基}-5-[2-(三氟曱基）苯基]-1，3,4-«号二唑（3-G)(0.158克） 在90%丙酮/1〇〇/0水的混合物（20毫升）中攪拌。將p-曱苯磺酸 (10毫克）加至溶液中。反應加熱到回流經1個小時。藉由在 真空中蒸發丙酮減少體積。混合物然後以乙酸乙酯（25毫升） 和飽和碳酸氫鈉溶液（25毫升）分層。萃取乙酸乙酯層及乾燥 (MgS〇4)。在真空中除去溶劑以提供純5-(4-{5-[2-(三氟甲基） 苯基]-1，3,4-二噚唑-2-基}雙環[2.2.2]辛-1-基）戊-2-酮 (3-H) 〇 步驟F : 5-(4-{5-[2-(三氟甲基）苯基]-l，3,4-二呤唑-2-基}雙環 [2.2.2]辛-1-基）戊-2-酮（3-H)(0.072克）在曱醇（2毫升）中於〇 °C下攪拌。加入硼氫化鈉（2〇毫克）。使反應攪拌到室溫。混 s物然後以乙酸乙酯（15毫升）和水（15毫升）分層。萃取乙酸 乙酿層及乾燥（MgS〇4)。在真空中除去溶劑以提供純 5-(4-{5-[2-(三氟曱基）笨基]_1，3,4-二 口号唑-2-基}雙環[2·2·2] 辛-1-基）戊-2-醇（3-1)。 OA89V899I0.doc -57- 1330180 步驟G : 5-(4-{5-[2-(三氟甲基）苯基]-13,4-二崎唑_2-基丨雙環 [2.2.2]辛-1-基）戊_2_醇（3-1)(50毫克）以在甲醇中的2M甲胺 之溶液（2.5毫升）放置在密封安瓿中。加藥匙一匙量的甲胺 TFA鹽且密封安瓿，密封之安瓿加熱到15〇。(：經3天。反應 以乙酸乙酯（15毫升）稀釋，以水（丨5毫升）洗滌，和乾燥 (MgSCU)。在真空中除去乙酸乙酯。產物，5-(4-{1-甲基 -5-[2-(三氟曱基）苯基]_1_11_1，2,4_三唑_3_基}雙環[2.2.2]辛 -1-基）戊-2-醇（3-J) ’藉由製備級逆相HPLC在C-18矽凝膠管 柱上使用以0· 1 %三氟乙酸緩衝的乙腈-水之梯度純化。以 10%NaHC〇3將包含純三唑之溶離液成為鹼性，在真空除去 大部份乙腈及以二氣甲烧萃取。乾燥（MgS〇4)和蒸發有機萃 取物，及在真空下乾燥殘餘物以提供所要的化合物。

MS(ESI>422.5(M+1); !H NMR(500MHz,CDC13): (5 1.21(2H,m),1.23(3H,d,J =6.5Hz),1.29(2H,m),1.57(6H,m),2.13(6H,m)53.47(3H,s),3.85(lH m) 7 51 (lH，m)，7.70(2H，m)，7.85(lH，m)ppm。 實例4

0:\S 抑 99I0.OOC ·58· 1330180

1，1'-羰基二咪唑（1.04克，6.41毫莫耳）加至4-雙環（甲氧幾 基）雙環[2_2.2]辛烷-1-羧酸（4-八)（0.906克’4_27毫莫耳）在二 氣甲烷（20毫升）中的懸浮液内。反應立即變成澄清溶液且放 出氣體。混合物在室溫下授摔為1小時之後，加入4 -1辛胺 肟（1.98克，12.8毫莫耳）。繼續攪拌過夜。然後濃縮混合物 和殘餘物在甲苯中回流16小時。濃縮混合物，及殘餘物藉 由使用使己烷/乙酸乙酯作為溶離劑（7/1)的管柱色層分析 法純化以產生白色固體的4-[3-(4-氟笨基）-1,2,4-二嘮唾_5_ 基]雙環[2.2.2]辛炫-1-缓酸甲g旨酸（4_b)。ijj NMR(500MHz,CDC13): δ 1.96-1.99(m,6H),2.08-2.14 (m,6H), 3.71(s，3H)，7.16-7.20(m，2H)，8.08-8.10(m，2H)ppm。ESI-MSm /z(M+H)349.2 » 步驟B : 醋（4-8)(1.01克，3.06毫莫耳）以在甲醇/水（95/5，2〇毫升） 中的ΚΟΗ(0·52克，9.18毫莫耳）處理。其於6(Γ(：加熱12小時 O:\89\89910.DOC -59- 1330180 之後，浪細反應混合物，以水稀釋，用乙酸乙酿萃取兩·欠。 以1NHC1水溶液酸化水層和沈澱出白色固體。收集固體 4-[3-(4-氟笨基）-1，2,4-二呤唑-5-基]雙環[2.2 2]辛烷_丨羧酸 (4-C)和藉由與曱笨共蒸發進一步乾燥。ESI_MSm/z(M+H)3i7 > 步驟C : 酸（4-C)(138.9毫克，0.439毫莫耳）和2_(三氟f基）苯酿肼 (4-D)(89.7毫克，0.439毫莫耳）的混合物先與甲苯共蒸發三 次。二氣甲烷（7毫升）加至混合物中作為溶劑。所得懸浮液 中加入2-氣基-1，3-二甲基咪銼氣化物（743毫克，4 39毫莫耳） 接著三乙胺（1.2毫升，8·78毫莫耳使混合物在室溫氮氣 下攪拌48小時以確定反應完成。反應混合物然後以二氣曱 烷稀釋，以水，IN HCI，飽和碳酸氫鈉水溶液，和最後鹽 水洗蘇。有機物經過無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。殘餘 物藉由使用己烷/乙酸乙酯（3/1)作為溶離劑之管柱色層分 析法純化以產生白色固體的3·(4_氟苯基）_5_(4-{5_[2 (三氟 曱基）苯基]-1，3,4-二呤唑-2-基}雙環[2.2.2]辛-1-基）4,2,4-崎二唑（4-Ε)。iH NMR(500MHz’CDC13)占 2.25(s，12H)，7.21

(t，J 8_7Hz，2H)，7.74-7.76(m，2H)，7.91(m，lH)，8,ll-8.15(m,3H)ppm。ESI-MS m/z(M+H)485.2。 步驟D : 上述1，2,4-嘮二唑（4-E)(l 15.2毫克，0.238毫莫耳）和曱胺 的三氟乙酸鹽（1.73克，11.9毫莫耳）在曱胺於甲醇中的2厘溶 液（4毫升）中的混合物在密封管中於i5〇〇c加熱48小時。然後 濃縮混合物，和殘餘物溶解在二氯曱烷中，以飽和碳酸氫

O:\89\899IO.DOC -60- 1330180 鈉水溶液洗滌。濃縮有機物且殘餘物使用逆相hplcwtfa_ 緩衝的乙腈/水（40-80%)使作為溶離劑純化。合併包含產物 的部份，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和及從乙腈/水冷凍乾燥 以提供3-(4-氟苯基）-5-(4-{4-甲基_5_[2-(三氟甲基）苯 基]-4H-1，2,4-三峻-3-基}雙環[2,2.2]辛-1-基）-1，2,4-"号二。坐 (4-F) 。 4 NMR(CDC13) 5 2.25-2.35(m，12H)，3.53(s，3H), 7.21(t,J=8.7Hz,2H),7.54(m,lH),7.73(m52H),7.8 8(m,lH),8.13 (m，2H).ESI-MSm/z(M+H)498.2。 實例5

4-[4-曱基-5-(4-苯基雙環[1 2·2.2】辛 _1-基）_4Β[_1，2·4_ 三唑 _3-基】-3-(三氟甲基）酚（5-F)

5*B

-61-

O:\89V899IO.DOC 1 2M(COCI)2 2

Et3N ^ CH2CI2 1330180

OBn

MeNH2- CF3COOH 2M MeNH2/MeOHr 150 C 10% Pd/C H2, atm__ EtOAc/MeOH

5-E OH

Et3N CH2CI2 4-苯基雙環[2.2.2]辛烷-卜羧酸（5-A)之製備 文獻參考：

Chapman ， N.B， Sotheeswaran，S.，和 Toyne ’ K.J J.Org.Chem，35 : 917-923(1970) 步驟A : 在二氣甲烷（0.61毫升，1.22毫莫耳）中的2M乙二醯氣在 室溫下加到4-苯基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸（5-八）（70毫克， 0.30毫莫耳）在二氯甲烷（1毫升）中的磁攪拌溶液内。加入二 滴催化DMF以催化反應。反應攪拌3〇分鐘和在真空下除去

O:\S9W99IO.DOC -62- 1330180 溶劑和試劑。二氯甲烷（1毫升）加至殘餘物令，接著4_(苯f 氧基）-2-(三氟甲基）苯醯肼（5·Β)(141毫克，〇 46毫莫耳）和三 乙胺（0.G7毫升，G 46毫莫耳）。反應在室溫下㈣過夜以提 2中間物5-C ’ Ni_[4_(苯甲氧基），2_(三氟甲基）苯甲酿基]冰 本基雙被[2.2.2]辛院-1-卡巴肼，其不單離。然後粗產物（a) 中加入2-氯基-丨，^二甲基咪銼氯化物（257毫克，I K毫莫 耳）’更多的三乙胺（0.42毫升，3 〇4毫莫耳），和二氯甲烷（2 毫升）反應在室溫下攪拌4小時。反應混合物然後以二氣 甲烷（30毫升）稀釋和以水（3〇毫升）洗滌二次和及鹽水（3〇毫 升）一次。合併的水層以二氣曱烷（25毫升）萃取一次。乾燥 (MgS〇4)合併之有機層和在真空中除去溶劑。殘餘物在矽石 上以在己烷中之10%乙酸乙酯作為溶離劑進行色層分析以 產生2-[4-(苯甲氧基）_2_(三氟甲基）苯基]·5·(4苯基雙環 [2.2.2]辛_1-基）_1，3,4_,号二唑（51))。1^3:111/25〇5(1^+1)。 步驟Β : 曱胺的三氟乙酸鹽（380毫克，2.61毫莫耳）和2-[4-(苯甲氧 基）-2-(二氣曱基）苯基]_5_(4_苯基雙環[2 2 2]辛小 基）-1,3,4-唠二唑（5_D)懸浮在曱胺之2 μ甲醇溶液（丨3毫 升’ 2.61毫莫耳）中且在15〇艺加熱過夜。冷卻到室溫之後， 將反應混合物分溶在乙酸乙酯毫升）和飽和水碳酸氫鈉 水溶液（30毫升）之間。分開該等層及水層以乙酸乙酯（25毫 升）萃取兩次。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)， 和在真空中去溶劑。殘餘物然後溶解在曱醇（8毫升）中和藉 由逆相色層分析法使用1〇〇/〇乙腈（〇 1〇/〇TFA)/水（oufa)到 -63-

O:\89\S99I0 D〇C 1330180 1 〇〇%乙腈（0· 1 %TFA)的梯度溶離經過丨〇分鐘（20毫升/分鐘） 化包έ產物之部份分溶在飽和碳酸氫納水溶液（25毫升） 和二氣甲烷（15毫升）之間。分開該等層及水層以二氣甲烷 (15毫升）萃取三次，乾燥（MgS〇4)，和在真空中除去溶劑以 提供3-[4-(苯甲氧基）-2-(三氟甲基）苯基]_4-甲基-5-(4-苯基 雙環[2.2.2]辛-1-基）_4H-1，2,4-三唑（5-E)。MS : m/z5 1 8(M+1)。 步驟C : — 3-[4-(苯曱氧基）-2-(三氟甲基）笨基]_4_甲基_5-(4-苯基雙 環[2.2.2]辛-1-基）-41^-1，2,4-三唑（5-£)(27毫克，〇.〇5毫莫耳） 溶解在乙酸乙醋/甲醇（1 : 1 ’ 4毫升）中，其中加入10%鈀/ 碳（4毫克）。反應然後放置在氫氣下和在室溫和室堡不授摔3 小時。在適當抽空氫壓之後，鈀用甲醇（4〇毫升）幫助經過過 遽器過渡。收集渡液及在真空中除去溶劑以提供4_[4_甲基 -5-(4-苯基雙環[2_2.2]辛-1-基）-4Η-1，2.4-三唑 _3_基]_3_(三 氟曱基）齡（5-F)。NMR(5〇〇MHz，CDC13): (5 1.92(6H，m)，2.11(6H，m)，3.41(3H，s)，7.17(2H，m),7.24 (lH，m)， 7.31(2H，m),7.38(3H，m)ppm。 實例6

3-{4-[2-(乙基續酿基）乙基】雙環[2.2.2】辛-1_基}_4_甲基 -5-[2-(三氟甲基）苯基卜4H-1，2,4-三唑（6_6) O:\8M99IO.DOC -64- 1330180 -v OMe 6-1

1. H2i Pd/C ------ 2. KOH, MeOH

1 _ (C〇CI)?, DMF— 2. MeNH2 6-3. R = Me 6-4. R = Η A稱步

6-5 1. (COCI)2

H3C

-6 ώ (乙基續醯甲烷）膦酸二乙酯（112克，4 6毫莫 *)(Popoff，I.C.#A’j.〇rg.Chem.34:1128-30(1969)^ 甲酉曰基雙環[2.2.2]辛烧-1-敌搭Γ6-1)(0.82克，4.2毫莫 耳）（Adcock，W.，Kok，G.B.J.Org.Chem.50: 1079-1087(1985)) 溶解在δ毫升絕對甲醇中。混合物放置在氮氣下，在冰浴中 冷卻，和以甲醇鈉的在甲醇中的〇 5Μ溶液（8 8毫升，4 4毫 莫耳）處理。反應混合物在回流下保持4小時，然後冷卻到 室溫，在減壓下濃縮，然後以2毫升的水 且靜置在冰

O:\89\899I0.DOC -65- 1330180 冷1 : 1 MeOH/水洗滌滌固 乾燥以產生不飽和讽6-2。 中過夜。過遽混合物和以很少的冷i : 體。收集所得白色固體且在真空乾燥 MS(ESI+)= 287(M+1)。 步驟B : 石風6 _-_2_( 880毫克，3.08毫莫耳）溶解在 乙酸乙酯/甲醇之1:2

甲 m (6-3)。 步驟C : 西曰0(880毫克，3毫莫耳）溶解在10%水/曱醇溶液（1〇〇毫 升）中且以1克氩氧化鉀處理。反應為於6〇充加熱1小時然後 在451：過夜。混合物在真空中濃縮然後以lM hci酸化到 2且以三部分的二氣甲烷萃取。合併有機層，經過無水硫酸 鈉乾燥和蒸發以產生4_[2_(乙基磺醯基）乙基]_雙環[2 2 辛烷-1 -羧酸(6-4)。 步驟D : 羧酸U(810毫克，2.96毫莫耳）在氮氣下溶解在12毫升無 水一氣甲烷中，以乙二醯氣（在二氣曱烷中的2M，在44毫 升，8.8毫莫耳）和後來以h^DMF處理。反應在室溫氮氣下 授掉在90分鐘，然後蒸發和在真空下放置2〇分鐘。醯基氣 /谷解在無水二氣甲烷（丨2毫升）中，在冰浴中冷卻，然後以曱 胺的溶液（在丁11?中的2]^，8.9毫升，17.8毫莫耳）逐滴處理。

O:\89\899IO.DOC -66- 1330180 一旦加入胺，移除冷卻浴，及反應在室溫下攪拌3〇分鐘。 混合物以200毫升的二氣曱烷稀釋和以1Ν Ηα水溶液，碳酸 氫鈉飽和水溶液，和鹽水洗滌。有機層經過無水硫酸鈉燥 乾和蒸發。殘餘物在矽石上以0到3.5%甲醇在二氣曱烧中之 梯度溶離進行色層分析法以產生白色粉末的4_[2_(乙基磺 醯基）乙基]-沁曱基雙環[2.2.2]辛烷_1_羧醯胺^1^3(£31+) =288(M+1) 〇 步驟E : - 甲基醯胺U(220毫克，0.77毫莫耳）溶解在無水二氣甲烷 (2毫升）且以乙二醯氣（在二氯曱烷中的2M，〇 77毫升，丨54 毫莫耳）和DMF(2滴）處理。溶液在室溫下攪拌丨小時，然後 在減壓下蒸發除去溶劑。殘餘物再溶解在無水曱苯（2亳升） 中且以5[2-(二氟甲基）笨基]1H -四嗤（214毫克，1毫莫耳）處 理。回流混合物18小時。反應冷卻到室溫且過濾乳狀沈澱 物及洗滌以產生300毫克之HC1鹽的粗產物。鹽念解在二氯 甲烷/IN HC1中’且水層以額外部分的二氯甲烷洗滌。合併 且蒸發有機層，及殘餘物藉由急驟矽凝膠色層分析法進行 色層分析。以0到5%甲醇/二氯甲烷範圍之梯度進行溶離。 合併適當部份且蒸發以產生白色粉末的3-{4-[2-(乙基續醯 基）乙基]雙環[2.2.2]辛- l-基}-心甲基-5-[2-(三氟曱基）笨

基]-4H-1，2,4-三唑（6-6)。NMR (500MHz,CDC13)： 5 146(3H,t,J=7.3Hz),1.63(6H,m),1.78 (2H,m) ，2.19(6H，m)，2.96(2H，m)，3.05(2H，q，J=7.2Hz)，3.50(3H,s)，7.56 (1 H，m)，7.72(2H，m)，7.87( 1 H，m)ppm。 O:\89V899IO.OOC -67- 1330180

3-{4-[3-(乙基磺醯基）丙基】雙環[2.2.2】辛-l-基 }-4-甲基 -5-[2-(三氟曱基）苯基】-4H-1，2,4-三唑（7-J) + Η

〇Me ΒηΟ ί 〇 - 7-Α

ΡPPh3 Br _0_ >/ KHMDS, THF, Bn〇 7.B 〇Me 笨甲酸 〇Me 〇

BH3> THF H2, 10% Pd/C 〇. --^ HO·

7-C

HO

PMe MsCI

Q OH2OI2 "比啶 MsO

7-E >

7-D

EtSNa DMF ’ 45 °C

7-F OMe mCPBA CH2CI2

1) K〇H

OMe ^eOH· 7-G

'〇 2) aq. HCI

7-H O:\89\899IO.DOC -68- 1330180 〇乙二雄氯

2) MeNH2

(苯曱氧羰基曱基）三苯鱗溴化物（4.6克’ 9.4毫莫耳）從曱 笨共沸兩次’然後懸浮在30毫升無水THF中。在室溫下逐 滴加入六甲基二矽疊氮化鉀（在曱苯中〇5M，16_8毫升，8.4 毫莫耳），及使黃色溶液攪拌丨小時，在此時間之後其變成 乳白色。在室溫下製備4-曱酯基雙環[2.2.2]辛烷-1-羧醛 ϋιΑ1(〇·50克 ’ 2.55 毫莫耳）（Adcock，W., Kok，G.B.J.Qrg. £]^L_5〇·· 1079-1087( 1985))和苯曱酸（〇.〇 15 克，〇.13 毫莫耳） 在2毫升無水THF中的溶液且以注射器逐滴加入。混合物加 熱到90°C和在回流溫度下攪拌，在時間之後混合物以2〇〇 毫升的乙酸乙酯稀釋和連續地以5〇毫升部分in HC1(兩 次）、碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗滌。使用硫酸鎂乾燥有 機層及在減壓下除去溶劑。殘餘物在石夕石上進行色層分 析，5%到10%乙酸乙酯在己烷中的梯度溶離以提供無色油 狀物的4-[(1Ε)-3-(笨甲氧基）-3-酮基丙-i_烯_1_基]雙環 [2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯 £1-B).。1HNMR(500MHz，CDC13): (5 7.4(5H，m)，6.94(lH，d，J=17Hz)，5.77(lH，d，J=17Hz)，5.21(2H，s)，3.69 (3H，s)，1 ·86(6Η，ιη)，1.63(6H，m)ppm。 步驟B : O:\89\899IO.DOC •69· 1330180 二酯2^_(0·625克，1.90毫莫耳）溶解在乙酸乙酯/甲醇的 1 : 1混合物（30毫升）’放置在氮氣下，然後以10%pd/C(5〇〇 毫克）和〇· 1毫升乙酸處理。反應放置在氫氣下且激烈地攪拌 2小時。所得溶液經過賽路里過濾及在減壓下除去溶劑。殘 餘物分溶在200毫升的乙酸乙酯和2〇〇毫升之IN NaOH溶液 之間。分開及中和水層，然後以50毫升的二氣甲烷萃取三 次。合併有機層經過硫酸鎂乾燥，及在減壓下除去溶劑以 提供3-[4·(曱氧羰基）雙環[2.2.2]辛-1-基]丙酸（7-C)。 NMR(500MHz，CDC13): 5 3.62(3H，s)，2.20(2H，寬 t，J=9 Hz)， 1.75(6H，m)，1.47(2mt，J=9Hz)，1.38(6H，m)ppm。 步驟C : 在室溫下逐滴加入羧酸7-C(400毫克，1.67毫莫耳）溶解 在四氫吱喃（5毫升）和棚烧（在THF中之1M溶液，2.17毫升， 1.3當量）。2小時之後反應加至5〇毫升1NHC1中及然後以50 毫升的二氣甲烷萃取三次。合併之有機層經過硫酸鎂乾 燥，及在減壓下除去溶劑以提供粗4-(3-羥丙基）雙環[2.2.2] 辛烷-1 -羧酸曱酯（7-D)，其沒有純化而使用於下一個步驟。 *ΗΝΜΚ(500 MHz,CD30D): (5 3.66(3H,s),3.62(2H5t5J=6.5 Hz)，1.78(6H，m)，1.50(2H，m)，1.41(2H，m)，1.17(2H，m)ppm。 步驟D : 羥酯7-D(430毫克’ 1.9毫莫耳）在氮氣下溶解於2.5毫升無 水二氣曱烷中，以吡啶（〇.5毫升）和曱磺醯氣（〇 368毫升，48 毫莫耳）處理及在室溫下搜拌4小時。混合物以1 〇〇毫升乙酸 乙酯稀釋和以1NHC1水溶液，碳酸氫鈉飽和水溶液，和鹽 1330180 水洗蘇。有機層經過無水硫酸鈉乾燥和蒸發。如此提供的 粗4-{3-[(甲基磺醯基）氧基]丙基}雙環-[2.2.2]辛烷-1-羧酸 甲酯（7-E)沒有純化而使用在下一反應中。1HNMR(500 MHz，CDC13): δ 4.22(2H,t,J=7.5Hz),3.68(3H,s),3.04(3H,s), 1.82(6H，m)，1.70 (2H，m)，1.44(6H，m)，1.24(2H，m)ppm ο 步称E : 曱磺酸酯7-E(3.30克，10.9毫莫耳）溶解在〇1^(20毫升） 中且以乙硫醇鈉（1.82克，21.7毫莫耳）處理。溶液於45°c攪 拌3小時，然後混合物以100毫升的乙酸乙酯稀釋和以 1NHC1水溶液兩次洗滌，然後以碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽 水洗滌。有機層經過無水硫酸鈉乾燥和蒸發以提供粗油狀 物之4-[3-(乙硫基）丙基]-雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯 (7-F)，其沒有純化而使用下一個步驟。1HNMR(500

MHz，CDC13):(5 3.68ppm(3H，s)，2.56(2H，q，J=7 Ηζ)，2·51 (2H， U=7.5 Hz)，1.80(6H，m)，1.52(2H，m),1.42(6H，m)，1.28 (2H，t，J =7 Hz)，l.〇2(2H，m)。 步驟F : 硫化物7-F(3.0克，11毫莫耳）溶解在二氣曱烷（50毫升）中 及以m-氣過苯曱酸（75%，6.2克）處理。溶液在室溫下授拌2 小時，然後混合物以100毫升的二氯曱烷稀釋和以飽和碳酸 氫鈉水溶液，然後以亞硫酸氫鈉飽和水溶液兩次，然後以 飽和碳酸氫鈉水溶液兩次和鹽水洗滌《有機層經過無水硫 酸鈉乾燥和蒸發以提供4-[3-(乙基磺醯基）丙基]雙環[2.2.2] 辛烷-1 -羧酸曱酯（7-G)，其沒有純化而使用在下一反應中。 O:\W\899 丨 O.OOC -71· 1330180 'HNMR(500 MHz,CDC13): δ 3.68ppm(3H,s),2.56(2H,q,J=7 Hz),2.51(2H,t,J=7.5 Hz), 1.80(6H,m), 1,52(2H,m), 1.42(6H,m), 1.28(2H,t，J=7 Hz)，l.〇2(2H，m)ppm。 步驟G : 石風7-G(3.1克，l〇毫莫耳）溶解在9:iMeOH/水（50毫升）及 以氫氧化鈉（3克）處理《溶液在室溫下攪拌過夜，然後混合 物以1NHC1酸化和以50毫升的二氣甲烷萃取四次。有機層 經過無水硫酸鈉乾燥和蒸發以提供4-[3-(乙基磺醯基）丙基] 雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸（7-H) ’其沒有純化而使用下一個步 驟中。iHNMR(500 MHz,CDC13): δ 3.03(2H,q,J=7 Hz),2.94 (2H，dd，J=7.5 Hz)，1.84(8H，m)，1.45(8H，m)，1.30(2H，m)ppm» 步驟H : 羧酸7-H(3.0克，11毫莫耳）在氮氣下溶解在5〇毫升無水 二氣曱烷中，以乙二醯氣（在二氣甲烷令的2M，16.2毫升， 32.4¾莫耳）和後來以5滴DMF處理。反應在室溫氮氣下授拌 90分鐘’然後蒸發和在真空下放置2〇分鐘。醯基氣溶解在 無水二氣曱烷（12毫升）中，在冰浴中冷卻，然後以甲胺的溶 液（在THF中的2M，27毫升，54毫莫耳）逐滴處理。—旦加 入甲胺，移除冷卻浴且反應在室溫下攪拌3〇分鐘。混合物 以200毫升的二氣曱烷稀釋和以1NHC1水溶液 '碳醆氫鈉飽 和水溶液和鹽水洗滌。有機層經過無水硫酸鈉乾燥和蒸 發。殘餘物在矽凝膠上以從〇到3%甲醇在乙酸乙酯之梯度 溶離進行色層分析以產生白色粉末的4_[3_(乙基磺醯基）丙 基]-N-甲基雙環[2.2.2]辛烧小竣酿胺。= O:\89\899 丨 〇. DOC •72· 1330180 302(Μ4-1)〇*ΗΝΜΚ(500ΜΗζ5Ο〇α3):5 5.56(1Η^Γδ)53.02(2Ηίς5Ι=7 Hz)，2.94(2H，dd，J=7.5 Hz)，2.82(3H，d，J=4 Hz)，1.80(8H，m)，1.45 (9H，m)，l，28(2H，m)ppm。 步驟I : 甲基醯胺7-1(0.470克’ 1.56毫莫耳）溶解在無水二氣甲貌 (5¾升）中且以乙二酿乳（在二氣甲院中的2M，1.56毫升， 3.12毫莫耳）和DMF(2滴）處理。溶液在室溫下搜拌丨小時， 然後藉由在減壓下蒸發除去溶劑。殘餘物再溶解於無水甲 苯（7毫升）中且以5[2-(三氟甲基）苯基]四。坐（368毫克， 1.7 2毫莫耳）處理。回流混合物1 8小時。反應冷卻到室溫及 過濾沈澱物且洗滌以產生300毫克之HC1鹽的粗產物。鹽溶 解在二氣曱烧/ IN HC1中及水層以額外二部分之二氯甲烧 洗滌。合併及蒸發有機層且殘餘物藉由急驟石夕凝膠色層分 析法進行色層分析。以從0到5%曱醇/二氣曱烷範圍之梯度 進行溶離。合併適當部份且蒸發以產生白色粉末的 3-{4-[3-(乙基磺醯基）丙基]雙環[2.2.2]辛烷-1-基卜4-曱基 -5-[2-(三氟甲基）苯基]-4H-1，2,4-三。坐（7-J)。 MS(ESI+)=470.4(M+1)。NMR(500 MHz，CDC13):5 7.87 (lH，m)，7.72(2H，m)，7.5 6(lH，m)，3.49(3H，s)，3.05(2H，q，J=7,2 Hz),2.96(2H,m),2.18(6H,m),1.86(2H,m),1.62(6H,m),1.46 (3H，t，J=7.3Hz)，1.36(2H，m)ppm。 O:\89\899lO.DOC -73- 1330180

4-曱基-3-[2-(三氟曱基）苯基]-5-(4-{2-(三氟甲基）磺醯基] 乙基}雙環[2.2.2]辛-1-基}-411-1,2,4-三唑（8-〇)

CHO

CH3PPh3Br KHMDS, THF

ΟΟ2ΜΘ8-A

(1) 9-BBN.THF (2) NaOH, EtOH H2〇2 ⑶ ch3s〇2ci, CH2CI2.

8-C: R = H 8-D: R = S02CH3 cf3so2k

巳 u4NI DMF, 140 C

8-E (1) K0H, CH3OH H20 (2) (CIC0)2, DMF CH2CI2 (3) CH3NH2i THF, CH2CI2

S〇2〇F 3 Φ

CF,

8-G (1) (CIC〇)2, DMF CH2CI2

N II N (2) CF3 甲笨，回流 步驟A : O:\89\89910.DOC •74- 1330180 六甲基二矽疊氮化鉀（在甲苯中的0.5M，48.6毫升）於〇°c 經過5分鐘逐滴加到甲基三苯基鱗溴化物（91克，丨2 8毫莫 耳）在THF(50毫升）中的攪拌溶液内。使所得混合物加溫到 室溫經1小時，然後再次冷卻到〇°C和以4-曱醯基雙環[2 2 2] 辛烧-1-敌酸甲酯 8-A(Chapman，N.B.等人，j.〇rg.Chem， 1970 35，917)(2.5克，12.8毫莫耳）處理。反應混合物在室 溫下攪拌18小時然後以Et〇Ac(35〇毫升）稀釋。有機相以HCl 水/谷液（1N) ’碳酸氫納飽和水溶液，和鹽水洗蘇，然後乾 燥（NasSO4)和在真空中濃縮。所得固體藉由急驟矽凝膠色 層分析法，以0-4%EtOAc/己烷的梯度溶離純化。所得4_乙 烯雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸曱s旨（8_B)單離成澄清無色油狀 物。 步驟B : 9-BBN(在THF中的0.5M，49毫升）逐滴加到烯8-B(l.6 克’ 8.3毫莫耳）在THF(20毫升）中的攪拌溶液。使溶液在室 溫下攪拌18小時，然後以乙醇（14.5毫升），NaOH水溶液 (5N ’ 5毫升），和過氧化氫（3〇%水溶液，9.7毫升）順續地處 理。反應混合物用HC1水溶液（1N)酸化到pH= -2和以CH2C12 萃取三次。合併有機層，以鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，和 汽提。所得醇8-C以30-50%EtOAc/己烧之梯度溶離之石夕凝膠 色層分析法純化和單離為澄清無色油狀物。 步驟C : 醇8-C(1.5克，7.1毫莫耳）在CH2C12(7.5毫升），吡啶（1.5 毫升）中的溶液冷卻到〇°C和以甲磺醯基氣（1.65毫升，21.3 O:\89\899IO.DOC -75- UJU180 毫莫耳）逐滴處理經過5分鐘。使反應混合物加溫到室溫， 然後攪拌3小時《加入Et〇Ac(3〇〇毫升）及有機相以HC1水溶 液（1N)洗滌三次，碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌二次和鹽水洗 心。乾燥（NaaSCU)有機層’和汽提以產生白色固體的 4_{2-[(甲基磺醯基）氧基]乙基}雙環[2.2 2]辛烷_丨羧酸甲酯

8-D 〇 'HNMRCSOO MHz,CDC13): δ 1.52(6H,m), 1.66 (2H,t,J = 7.1 Hz),1.84(6H,m),3.〇4(3H,s),3.69(3H,s),4.29 (2H,t,J=7.2

Hz)ppm。 步驟D : 8-D(0.25克’ 0.86毫莫耳）’三氟曱烷亞磺酸鉀（0.3克， 1_72毫莫耳），和蛾化四丁基敍（〇15克，〇4毫莫耳）在dmf(5 毫升）中的溶液在氮氣下於140°C加熱5小時。溶液然後冷卻 到室溫和以EtOAc(100毫升）稀釋和以HC1水溶液（1N)二次 和鹽水洗滌。乾燥（Na2S04)有機層，汽提，和在急驟矽凝 膠上，以5-20%EtOAc/己烷的梯度溶離進行色層分析。所得 三氟甲基砜8-E單離成白色固體。1HNMR(500 MHz,CDC13): (5 l-50(6H,m),1.78(2H,m),1.82(6H,m),3-17(2H,m),3.67 (3H ，s)ppm。 步驟E : 使用實例6中，步驟C和D所述方法將甲酯8-E(0.035克， 〇_11毫莫耳）轉化成曱基醯胺8-F。N-曱基-4-{2-[(三氟甲基） 磺醯基]乙基}雙環[2.2.2]辛烷-1-羧醯胺單離成一種白色的 固體；MS(ESI+)= 328.2(M+1)。 步驟F : O:\S9\899IO.DOC -76· 1330180 使用實例6步驟E中所概述之牛 /驟’將甲基醯胺8-F(0.030 克，0.092毫莫耳）轉化成三唑8 4·甲基-3-[2-(三氟甲基） 苯基]-5-(4-{2-[(三氟甲基）碏酿 取基]乙基}雙環[2·2.2]辛烷-1- 基）4H 1，2,4-二唾（8_g)單離占‘么，、丄 7干雕成白色粉末；ms(esi+)= 496.4(M+1) 〇 實例9-102 下列步騍類彳 於上述步驟，也製備下列式II的化合物：

O:\89\89910.00C -77- 1330180 16 CH3 f3C0/ 422 17 CH3 He/ 354 18 CH3 v~P EtO 382 19 CH3 \n(^y-〇cF3 422 20 CH3 \~^~^)—OMe 368 21 η3〇/^^Λ CH3 v-〇-〇h 354 22 h3C/\^^A CH3 、-〇^ci 372 23 CH3 \~Me 352 24 h3c^^^A' CH3 MeO OMe 398 25 ch3 MeO \~Me 382 26 CH3 MeOS 400 27 η3〇^^^Λ CH3 MeO \~~^~^—〇Μθ 398 28 η3〇^^^Λ ch3 374 29 h3c^^^A' CH3 F 374 30 h3c 八，^Λ CH3 v^3~oh 372 31 H3C 八/^Λ CH3 Cl \~~OMe 402 O:\89\899 丨 0. DOC -78- 1330180 32 CH3 f3c \~^ y~〇Me 436 33 CH3 HO 370 34 CH3 f3c 422 35 CH3 Me \~OMe 382 36 ch3 Cb 418 37 CH3 MeO OCH2Ph 474 38 CH3 NC 363 39 CH3 366 40 h3C^/^A CH3 hD 339 41 CH3 v~〇 339 42 CH3 ^-o 〇 355 43 ch3 N—\ h73 N=/ 340 44 H3c-^^A CH3 •Vk/Vr* CO 388 45 CH3 J<〇〇 388 46 H3C/\/^A CH3 ΛΛΛΛ 〇Q 378 O:\89\899lODOC -79- 1330180 47 CH3 *v\Ay* 0C> 377 48 CH3 -vyv» a) 389 49 CH3 丄H 377 50 η3〇/^^Λ CH3 1¾ 378 51 CH2CH3 MeO 382 52 CH2CH3 Me 366 53 \r^· 、-o 364 54 CH3 Cl 373 55 CH3 Cl \~^^~〇H 389 56 ^~o 365 57 h3c^-^ CH3 MeO 340 58 h3c^^^ CH3 f3c 378 〇：V89\89910 DOC -80- 1330180 59 ch3 Cl 345 60 CH3 Me \~~^~^~~〇Me 354 61 CH3 Cl \~OH 361 62 CH3 MeO \~OH 356 63 CH3 Me ^~hv3~oh 340 64 dm CH3 Cl 343 65 c>i CH3 MeO 338 66 h3c^A CH3 f3c 364 67 h3c^A CH3 MeO 326 68 h3c^A CH3 OH 312 69 h3C\A CH3 Cl 331 70 h3c^A CH3 MeO 342 71 H3C-^\ CH3 Me 326

〇Λ89\899ίΟ DOC -81- 1330180 72 CH3 Me \~OMe 340 73 h3〇^ CH3 Cl \~^"^-OMe 361 74 CH3 Me \~QMe 356 75 CH3 Cl y—^~^y~QH 365 76 CH3 f3c 382 77 CH3 Me \~QMe 358 78 CH3 Cl \~OMe 379 79 h3c 八 ch3 Cl 407 80 H3C，S·^^^ 〇、b CH3 Cl 438 81 CH3 CH3 282 82 Λ CH3 Me〇 VW> 348 83 H CH3 Me〇 ^-o 298 84 H CHs 302 O:\89\899lO DOC -82- 1330180 85 Η CH3 f3c 336 86 Or' CH3 344 87 CH3 MeO 374 88 Ογλ CH3 Me 358 89 .Οτλ CH3 360 90 CH3 MeO 450 91 <Tly-x 、。厂ξ CH3 MeO ^-o 421 92 H3C7C^ CH3 422 93 CH3 Me ^-b 402 94 (f、b 一 CH3 f3cx 七 456 95 CHs f3cx 七 470 96 CH3 f3c 442 97 II 〇 CH3 f3c 440 O:\89\899IO.DOC -83-

IJJU18U

:乍：本發：化合物之口服組成物的一個特殊具體實例％ 、任何實例1-8與充份磨細之乳糖調配以提供總量為58〇 到590毫克裝滿〇號硬明膠膠囊。 而本發明已參考其特殊具體實例描述及說明該等熟習該 項技術者應了解可在沒彳離帛本^日㈣精神和範目下進行各 種的變化、修正和替換。例如，由於欲應治療特殊情況之人 類的反應性而改變化，除了前述的較佳劑量之外的有效劑量 可適用。同樣地，所觀察之藥理反應可依照和視所選擇的特 疋活性化合物或是否存在藥劑載體，以及所使用之調配物的 類型和投予模態而改變，且結果該預期之變化或差異根據本 發明的目的和貫務被預期。因此意欲本發明只被下列申請專 利範圍的範圍限制和該等申請專利範圍意欲被寬廣地解釋是 合理的β

OA89\899lO.DOC •84·

Claims (1)

1. I330im-一~~^ r / ϋ 〇 f 山第〇9备^175號專利申請索 I 公昝 文#1_利範圍替換本(96年4启 ---------推"V冲請專利範圍： 1. 一種結構式I之化合物， R4

   或其醫藥上可接受的鹽；其中 p各獨立為0，1或2 ; η各獨立為0，1或2 ; X選自由下列所組成之群組：單鍵，NR6，或

   R1選自由下列所組成之群組： 芳羰基， (CH2)n-芳基，和 (CH2)n-雜芳基； 其中芳基和雜芳基係未經取代或經一到三個獨立選自R5 的取代基所取代； R2選自由下列所組成之群組： 氫， CU8烷基， O:\89\89910.9604O4.DOC 1330180 C 2-6稀基，和 、 ((^▲•(^一環烧基； 其中烷基，烯基和環烷基係未經取代或經一到三個獨立選 自R8和酮基的取代基所取代； R4各選自由下列所組成之群組： 氫， 鹵素， 經基， 酮基， c 1 -3炫》基，和 Cw烷氧基； R3選自由下列所組成之群組： 氫， Cl-IQ烧基， C2- 1 0稀基5 (CH2)n-C3.6 環烧基， (CH2)n-芳基，和 (CH2)n-雜芳基； (CH2)n-雜環基； 其中芳基、雜芳基和雜環基係未經取代或經一到三個獨立 選自R5的取代基所取代；及烷基、烯基和環烷基係未經取 代或經一到五個獨立選自R8和酮基的取代基所取代； R5和R8選自由下列所組成之群組 氫， 〇：\89\8991〇.960404.D〇C -2- 1330180 甲醯基， C 1.6烧基’ (CH2)n-芳基， (CH2)n-雜芳基， (CH2)n-雜環基， 烷基， 鹵素， OR7， (CH2)nN(R7)2， 氰基， (CH2)nC02R7， N02， (CH2)nNR7S02R6， (CH2)nS(0)pR6， (CH2)nS020R7， CF3， CH2CF3， OCF3， OCHCF3，和 OCH2CF3 ; 其中芳基、雜芳基、環烷基和雜環基係未經取代或經一到 三個獨立選自鹵素，羥基，Cu烷基，三氟甲基，三氟曱 氧基和Cw烷氧基之取代基所取代；且其中任何在R5和R8 中之亞曱基（CH2)碳原子為未經取代或經一到二個獨立選 O:\89\89910-960404.DOC -3- 自鹵素，羥基和(^_4烷基之基所取代；或二個取代基當在 相同的亞甲基（CH2)碳原子上時和他們所連接的碳原子— 起形成環丙基；R6各獨立選自由下列所组成之群組： C 1-8烧基， (CH2)n_芳基， (CH2)n-雜芳基，和 (CH2)nC3.7環烷基； 其中烷基和環烷基係未經取代或經一到五個獨立選自鹵 素，酮基，C!·4烷氧基，c!·4烷硫基，羥基，胺基之取代| 基所取代；芳基係未經取代或經一到三個獨立選自氰基， 鹵素，羥基，三氟曱基，三氟曱氡基，CM烷基和Ci *烷 氧基之取代基所取代；和雜芳基係未經取代或經一到三個 獨立選自氰基’齒素’羥基，胺基，羧基，三氟甲基，三 氟甲氧基，C!·4烷基和Cw烷氧基之取代基所取代；及 R各為氣或R6。 2. 3. 4. 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為環丙基， 11 -3 烷基或C2-3烯基及Ri為苯基或莕基，其中苯基和莕基係未| 經取代或經一到三個獨立選自R5的取代基所取代。 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R5選自由鹵素，經 基’三氟甲基’三氟甲氧基’ C1-3烷基，Cl-3烷氧基，, 1 · 3 烧硫基和匕-3烷基磺醯基所組成之群組。 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R2為甲基及!^為氫。 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 X為單鍵； 〇:\89\89910-960404.D〇C •4· 1330180 R為苯基或莕基，其中苯基和茬基係未經取代或經一到二 個獨立選自R5的取代基所取代； R2為環丙基’ C!·3烷基或c2-3烯基；和 R3係未經取代或經一到三個獨立選自尺8和酮基的取代基 所取代的(^-(：6烷基。 & 6·如申請專利範圍第5項之化合物，其中R5係選自由卤素， 羥基，二氟甲基，二氟甲氧基，C!·3烷基，Ci3烷氧基， C 1 ·3烧硫基和C 1 _3烧基績酿基所組成之群組。 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R2為甲基及R4為氫。 8. 如申凊專利範圍第5項之化合物，其中R8係選自由鹵素， 羥基，c!-4烧氧基，c!_4烷硫基，Cw烷基亞磺醯基，Cl 4 烷基磺醯基和未經取代或經一到三個選自幽素和三氟甲 基之基取代之苯基所組成之群組。 9·如申請專利範圍第8項之化合物，其中R2為甲基及尺4為氫。 10.如申清專利範圍第5項之化合物，其中R5係選自由鹵素， 羥基，二氟甲基，三氟曱氧基，Ci_3烷基，Cw烷氧基， c 1 -3院硫基和C ! ·3烧基績酿基所組成之群組；和R8係選自 由鹵素，羥基，Cw烷氧基，Cw烷硫基，Cw烷基磺醯基 和未經取代或經一到三個選自南素和三氟曱基之基取代 之本基所組成之群組。 U.如申請專利範圍第10項之化合物，其中R2為甲基及R4為 氫。 12_如申請專利範圍第1項之化合物，其中 X為單鍵； O：\89\89910.960404.D〇C •5- 1330180 R為苯基或莕基，其中苯基和莕基係未經取代或經—到二 個獨立選自R5的取代基所取代； R2為環丙基，Cw烷基或c2_3烯基；和 R3為苯基或雜芳基，其中苯基和雜芳基係未經取代或經〜 到三個獨立選自R5的取代基所取代。 13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R2為甲基及R4 氫。 14. 如申請專利範圍第12項之化合物’其中R3為未經取代或經 一到三個獨立選自R5的取代基取代之苯基。 15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中R5係選自由鹵素， 經基，三氟甲基，三氟甲氧基，Cl-3烷基，Cl_3烷氧基， Cl-3烷硫基和心^烷基磺醯基所組成之群組。 16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中R2為甲基及尺4為 氫。 17. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中R3為嘮二唑基，未 經取代或經一到二個獨立選自R5的取代基取代。 18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中R5為未經取代或經 一到三個獨立選自鹵素，羥基，d-4烷基’三氟甲基，三 氟曱氧基和(：丨-4烷氧基之取代基取代之苯基。 19·如申請專利範圍第18項之化合物，其中R2為甲基及R4為 氫。 20.如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列所組成 之群組： O：\S9\89910-960404.D〇C -6· 1330180

   h3cυπ3

   O:\89\89910-960404.DOC 1330180

   H3C

   φ OH

   H3C

   O:\89\899I0-960404.DOC •8 1330180 H3C

   Η

   ΟΗ

   及 F3 OMSIC II 〇

   或其醫藥上可接受的鹽。

   或其醫藥上可接受的鹽。 22.如申請專利範圍第20項之化合物，其為 O:\89\89910-96O4O4.DOC -9- 1330180

   或其醫藥上可接受的鹽。 23·如申請專利範圍第2〇項之化合物其為

   或其醫藥上可接受的鹽。 24. 如申請專利範圍第2〇項之化合物，其為 或其醫藥上可接受的鹽。 25. —種醫藥組成物，其係用於治 阿血糖症、第π型 二；島素阻抗性肥胖、血内脂過多、高三酸甘油脂 =、血膽固醇過多、低舰含量、高LDL含量、動脈㈣ :陳代：徵候群、高血壓、焦慮、抑鬱、認知的損害、 =再狹窄、胰臟炎、神經變性疾病、視網膜病、腎病及 經病之群之疾病，包含與醫藥上可接受載體併用的如申 專利範圍第1項之化合物。 26’種如申請專利範圍第1項之化合物之用途，其用於製 O:\89\i9910-960404.DOC 1330180 一種用於治療選自由高血糖症、胰島素阻抗性、第II型糖 尿病、脂類疾病、肥胖、動脈硬化和新陳代謝徵候群所組 成之群組的藥品。 O:\89\89910-960404.DOC -11-