JP4373675B2 - Ｃｂ１−拮抗活性を有する４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体 - Google Patents

Ｃｂ１−拮抗活性を有する４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、４，５−ジヒドロピラゾール環の４位においてＳ立体配置を有する４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体の１群の新規な鏡像異性体、これらの化合物の製造方法、および有効成分として１種以上のこれらの化合物を含有する製薬組成物に関する。
上記（４Ｓ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールは、精神医学的および神経学的障害の治療のために有用な、強力なカンナビス（Ｃａｎｎａｂｉｓ）−１（ＣＢ１）受容体アンタゴニストである。
カンナビノイドは、インド大麻、カンナビス・サチバ Ｌ．（Ｃａｎｎａｂｉｓ Ｓａｔｉｖａ Ｌ．）中に存在し、そして何世紀もの間、薬物剤として使用されてきた（非特許文献１参照。）。しかしながら、過去１０年以内に限れば、カンナビノイド分野における研究は、カンナビノイド受容体およびそれらの（内因性）アゴニストおよびアンタゴニストに関する中心的情報を明らかにした。カンナビノイド受容体の２種の異なるサブタイプ（ＣＢ１およびＣＢ２）の発見と、それに続くクローニングは、新規なカンナビノイド受容体アンタゴニストについての検索を刺激した（非特許文献２、非特許文献３参照。）。さらに、製薬会社は、カンナビノイド系の障害に関連する疾病の治療のためのカンナビノイド薬の開発に興味をもつようになった。ＣＢ２受容体の厳密な末梢局在と組み合わせて、脳におけるＣＢ１受容体の広範な分布は、ＣＢ１受容体を精神医学的および神経学的両障害の分野におけるＣＮＳ−対向薬発見のための非常に興味ある分子標的にした（非特許文献４、非特許文献５および非特許文献６参照。）。今日まで、３タイプの明確なＣＢ１受容体アンタゴニストが知られている。Ｓａｎｏｆｉは、選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストとしてそれらのジアリールピラゾール コゲナー（ｃｏｇｅｎｅｒ）を発見した。代表的な例はＳＲ−１４１７１６Ａであり、現在、これは、精神障害のための第２相臨床開発を受けている（非特許文献７、非特許文献８および非特許文献９参照。）。アミノアルキルインドールは、ＣＢ１受容体アンタゴニストとして開示されている。代表的な例はロドプラバドリン（ｌｏｄｏｐｒａｖａｄｏｌｉｎｅ）（ＡＭ−６３０）であり、これは１９９５年に導入された。ＡＭ−６３０はＣＢ１受容体アンタゴニストであるが、時には弱い部分アゴニストとして挙動する（非特許文献１０参照。）。さらに近年では、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙの研究者らは、選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストとしてアリール−アロイル置換ベンゾフランを報告した（例えばＬＹ−３２０１３５）（非特許文献１１参照。）。近年、３−アルキル−５，５’−ジフェニルイミダゾリジンジオンが、カンナビノイド受容体リガンドとして記述され、これがカンナビノイドアンタゴニストであることが示された（非特許文献１２参照。）。興味あることに、多くのＣＢ１受容体アンタゴニストは、イン・ビトロでは逆のアゴニストとして挙動することが報告されている（非特許文献１３参照。）。最近の総説は、カンナビノイド研究分野における現状の良好な概観を提供している（非特許文献１４、非特許文献１５および非特許文献１６参照。）。
Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．；Ｆｅｉｇｅｎｂａｕｍ，Ｊ．Ｊ．Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７，２４，１５９ Ｍｕｎｒｏ，Ｓ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ｋ．Ｌ．；Ａｂｕ−Ｓｈａａｒ，Ｍ．Ｎａｔｕｒｅ １９９３，３６５，６１ Ｍａｔｓｕｄａ，Ｌ．Ａ．；Ｂｏｎｎｅｒ，Ｔ．Ｉ．Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．Ｇ．Ｅｄ．１９９５，１１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ Ｃｏｎｓｒｏｅ，Ｐ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９８，５，５３４ Ｐｏｐ，Ｅ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎ ＣＰＮＳ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ １９９９，１，５８７ Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ａ．Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．１９９９，１２，４５８ Ｄｕｔｔａ，Ａ．Ｋ．；Ｓａｒｄ，Ｈ．；Ｒｙａｎ，Ｗ．；Ｒａｚｄａｎ，Ｒ．Ｋ．；Ｃｏｍｐｔｏｎ，Ｄ．Ｒ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｂ．Ｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９４，５，５４ Ｌａｎ，Ｒ．；Ｌｉｕ，Ｑ．；Ｆａｎ，Ｐ．；Ｌｉｎ，Ｓ．；Ｆｅｒｎａｎｄｏ，Ｓ．Ｒ．；ＭｃＣａｌｌｉｏｎ，Ｄ．；Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｒ．；Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ，Ａ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，７６９ Ｎａｋａｍｕｒａ−Ｐａｌａｃｉｏｓ，Ｅ．Ｍ．；Ｍｏｅｒｓｃｈｂａｅｃｈｅｒ，Ｊ．Ｍ．；Ｂａｒｋｅｒ，Ｌ．Ａ．ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．１９９９，５，４３ Ｈｏｓｏｈａｔａ，Ｋ．；Ｑｕｏｃｋ，Ｒ，Ｍ．；Ｈｏｓｏｈａｔａ，Ｙ．Ｂｕｒｋｅｙ，Ｔ．Ｈ．；Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ，Ａ．；Ｃｏｎｓｒｏｅ，Ｐ．；Ｒｏｅｓｋｅ，Ｗ．Ｒ．；Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．Ｉ．Ｌｉｔｅ Ｓｃ．１９９７，６１，ＰＬ１１５ Ｆｅｌｄｅｒ，Ｃ．Ｃ．；Ｊｏｙｃｅ，Ｋ．Ｅ．；Ｂｒｉｌｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｇｌａｓｓ，Ｍ．；Ｍａｃｋｉｅ，Ｋ．Ｐ．；Ｆａｈｅｙ，Ｋ．Ｊ．；Ｃｕｌｌｉｎａｎ，Ｇ．Ｊ．；Ｈｕｎｄｅｎ，Ｄ．Ｃ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｄ．Ｗ．；Ｃｈａｎｅｙ，Ｍ．Ｏ．；Ｋｏｐｐｅｌ，Ｇ．Ａ．；Ｂｒｏｗｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９８，２８４，２９１ Ｋａｎｙｏｎｙｏ，Ｍ．；Ｇｏｖａｅｒｔｓ，Ｓ．Ｊ．；Ｈｅｒｍａｎｓ，Ｅ．；Ｐｏｕｐａｅｒｔ，Ｊ．Ｈ．，Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，２２３３ Ｌａｎｄｓｍａｎ，Ｒ．Ｓ．；Ｂｕｒｋｅｙ，Ｔ．Ｈ．；Ｃｏｎｓｒｏｅ，Ｐ．；Ｒｏｅｓｋｅ，Ｗ．Ｒ．；Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．Ｉ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３３４，Ｒ１ Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．；Ｈａｎｕｓ，Ｌ．；Ｆｒｉｄｅ，Ｅ．Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，３５，１９９ Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６，６３５ Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．；Ｆｒｉｄｅ，Ｅ．；Ｄｉ Ｍａｒｚｏ，Ｖ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３５９，１
驚くべきことに、式（Ｉ）の４，５−ジヒドロピラゾール環の４位においてＳ立体配置を有する４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体の新規な鏡像異性体、それらのプロドラッグ、それらの互変異性体およびそれらの塩
Figure 0004373675
［式中、
−ＲおよびＲ１は、同じか異なり、そしてハロゲンもしくはメトキシにより置換されていてもよい３−ピリジルもしくは４−ピリジル、またはフェニルを表し、−Ｒ２およびＲ３は、同じか異なり、そして水素、アルキル（１−３Ｃ）もしくはジメチルアミノを表し、
−Ｒ４は、基ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシおよびアルキル（１−３Ｃ）から選ばれる置換基１、２もしくは３個により置換されていてもよいフェニルを表す］
が、対応するＲ−鏡像異性体よりも、非常に強力で選択的なカンナビスＣＢ１−受容体のアンタゴニストであることが、ここに見い出された。
強力なＣＢ１拮抗活性のために、本発明による化合物は、精神医学的障害、例えば精神病、不安、うつ病、注意欠陥、記憶障害および食欲障害、肥満症、神経学的障害、例えば痴呆、ジストニア（ｄｉｓｔｏｎｉａ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、トゥーレット症候群、脳虚血の治療において、ならびに疼痛障害およびカンナビノイド（ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ）神経伝達を伴う他のＣＮＳ−疾患の治療のために、そして胃腸障害および心臓血管障害の治療において使用するために適当である。
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和力は、チャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物を使用して決定されたが、この細胞では、ヒトのカンナビスＣＢ１受容体が、放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０と結合して安定にトランスフェクションされる。本発明の化合物の添加もしくは無添加による、［３Ｈ］−リガンドをもつ新たに調製された細胞膜調製物のインキュベーション後、ガラス繊維フィルター上の濾過によって、結合リガンドと遊離リガンドの分離が実施された。フィルター上の放射能が、液体シンチレーションカウンターによって測定された。
本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ１拮抗活性は（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）、ヒト・カンナビノイドＣＢ１受容体が安定に発現されるＣＨＯ細胞を使用する機能性研究によって決定された。アデニリルシクラーゼは、フォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）を用いて刺激され、そして蓄積されたサイクリックＡＭＰ量を定量することによって測定された。ＣＢ１受容体アゴニスト（例えばＣＰ−５５，９４０もしくは（Ｒ）−ＷＩＮ−５５，２１２−２）によるＣＢ１受容体の付随する活性化は、濃度依存様式においてｃＡＭＰのフォルスコリン−誘導性の蓄積を弱めることができる。このＣＢ１受容体−仲介応答は、本発明の化合物のようなＣＢ１受容体アンタゴニストによって拮抗することができる。
本発明は、式（Ｉ）をもつ化合物の両Ｅ異性体、Ｚ異性体およびＥ／Ｚ混合物に関する。
本化合物は、補助物質（ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）および／または液体もしくは固体キャリヤー材料を用いる通常の工程によって、投与に適当な剤形にもたらすことができる。
式（ＩＩＩ）をもつ本発明の化合物（下記参照）は、既知の方法、例えば：ａ）欧州特許第００２１５０６号；ｂ）ドイツ特許第２５２９６８９号により得ることができる。
本発明によるラセミ化合物のための適当な合成は次のとおりである：
合成経路Ａ
経路Ａの段階１
式（ＩＩＩ）
Figure 0004373675
をもつ化合物と、式（ＩＶ）
Figure 0004373675
［式中、Ｒ５は、低級アルキル基を表す］
をもつ化合物、例えば２−メチル−２−チオプソイド尿素、または塩基の存在下その適当な塩型との反応。この反応は、式（Ｖ）
Figure 0004373675
［式中、記号は、前記の意味をもつ］
をもつ４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン誘導体を与える。Ｒ，Ｒ１，Ｒ２およびＲ３が化合物（Ｉ）について先に本明細書で記述された意味をもつ式（Ｖ）をもつ化合物は新規である。
あるいはまた、式（ＩＩＩ）をもつ化合物は、いわゆるグアニル化剤（ｇｕａｎｙｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）と反応される。そのようなグアニル化剤の例は、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンおよびその塩（例えば塩酸塩）、および３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンおよびその塩（例えば硝酸塩）などである。この反応は式（Ｖ）をもつカルボキサミジン誘導体を与える。
あるいはまた、式（ＩＩＩ）をもつ化合物は、いわゆる保護されたグアニル化剤と反応される。そのような保護されたグアニル化剤の例は、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンおよびＮ，Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンなどである。この反応は、脱保護の後に式（Ｖ）をもつ化合物を与える。
経路Ａの段階２
式（Ｖ）をもつ化合物は、場合によっては置換されている式Ｒ４−ＳＯ２Ｘ［式中、Ｒ４は、先に述べられた意味をもち、そしてＸは、ハロゲン原子を表す］の化合物と反応される。この反応は、好ましくは、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施される。
合成経路Ａ１
経路Ａ１の段階１
式（ＩＩＩ）
Figure 0004373675
をもつ化合物と、式（ＶＩ）
Figure 0004373675
をもつチオイソシアネート誘導体との反応。
この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される。
この反応は、式（ＶＩＩ）をもつチオカルボキサミド誘導体を与える。Ｒ，Ｒ１およびＲ４が、式（Ｉ）について先に本明細書で記述された意味をもつ式（ＶＩＩ）をもつ化合物は新規である。
Figure 0004373675
経路Ａ１の段階２
水銀（ＩＩ）塩、例えばＨｇＣｌ２の存在下、式（ＶＩＩ）をもつ化合物とアミンとの反応は、式（Ｉ）をもつ化合物を与える。
この反応は、好ましくは、極性有機溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される。
合成経路Ａ２
経路Ａ２の段階１
式（ＩＩＩ）
Figure 0004373675
をもつ化合物と、式（ＶＩＩＩ）
Figure 0004373675
［式中、Ｒ６は、低級アルキル基、例えばメチルを表す］
をもつカルバメートエステル誘導体との反応。
この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えば１，４−ジオキサン中で実施される。
この反応は、式（ＩＸ）をもつ４，５−ジヒドロピラゾール−１−カルボキサミド誘導体を与える。Ｒ，Ｒ１およびＲ４が、式（Ｉ）について先に本明細書で記述された意味をもつ式（ＩＸ）をもつ化合物は新規である。
Figure 0004373675
経路Ａ２の段階２
式（ＩＸ）をもつ化合物と、ハロゲン化剤、例えばＰＣｌ５との反応は、式（Ｘ）
Figure 0004373675
［式中、Ｒ７は、ハロゲン原子、例えばクロロを表す］
をもつ４，５−ジヒドロピラゾール−１−カルボキシミドイルハロゲン化物誘導体を与える。この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばクロロベンゼン中で実施される。Ｒ，Ｒ１およびＲ４が、式（Ｉ）について先に本明細書で記述された意味をもち、そしてＲ７がハロゲン原子を表す式（Ｘ）をもつ化合物は新規である。
経路Ａ２の段階３
式（Ｘ）をもつ化合物とアミンとの反応は、式（Ｉ）をもつ化合物を与える。この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中で実施される。
合成経路Ａ３
経路Ａ３の段階１
式（ＩＩＩ）
Figure 0004373675
をもつ化合物と、式（ＸＩ）
Figure 0004373675
［式中、Ｒ８は、Ｃ１−３アルキル基を表す］
をもつジチオイミド炭酸エステル誘導体との反応。
この反応は、好ましくは、極性有機溶媒、例えばアセトニトリル中で実施される。
Figure 0004373675
この反応は、式（ＸＩＩ）をもつカルボキシミドチオ酸（ｃａｒｂｏｘｉｍｉｄｏｔｈｉｏｉｃ）エステル誘導体を与える。
Ｒ，Ｒ１およびＲ４が、式（Ｉ）について先に本明細書で記述された意味をもち、そしてＲ８がＣ１−３アルキル基を表す式（ＸＩＩ）をもつ化合物は新規である。
経路Ａ３の段階２
式（ＸＩＩ）をもつ化合物とアミンとの反応は、式（Ｉ）をもつ化合物を与える。
この反応は、好ましくは、極性有機溶媒、例えばメタノール中で実施される。
実施例Ｉ
３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
パートＡ： ３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（５．１３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−チオプソイド尿素ヨウ素酸塩（５．００ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍｌ）の撹拌混合液を、１１０℃において１時間加熱する。室温で一夜放置後、ジエチルエーテルを添加し、そして沈殿を濾過によって回収する。この沈殿を、一定分量のジエチルエーテルで３回洗浄して固形物（９ｇ）を得る。融点：〜２３０℃。この固形物をメタノール（２０ｍｌ）に溶解する。得られる溶液に、続いて２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１２ｍｌ）および水（２００ｍｌ）を連続して添加する。形成した沈殿を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで２回、続いてジイソプロピルエーテルで洗浄する。得られる固形物を真空乾燥して、３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（５．１ｇ，収率８８％）を得る。融点：１８７−１８９℃。
パートＢ： アセトニトリル（１０ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（０．５０ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）および塩化４−フルオロフェニルスルホニル（０．３４ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．０２０ｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）を添加する。得られる溶液を室温で３０分間撹拌する。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加、そして酢酸エチル（４００ｍｌ）での抽出後、酢酸エチル層を真空濃縮する。得られる粗残留物を、さらにフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジエチルエーテル＝１／１（ｖ／ｖ））によって精製する。続く真空濃縮により、固体３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（０．５５ｇ，収率７２％）を得る。融点：２１４−２１５℃。
類似の方式において、以下に挙げる式（Ｉ）をもつ化合物を製造した：
４，５−ジヒドロ−Ｎ−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン：融点：１５５−１５６℃
４，５−ジヒドロ−３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン：融点：１４８−１５０℃
３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−Ｎ−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン−カルボキサミジン：融点：２２１−２２２℃。
実施例ＩＩ
Ｎ １ ，Ｎ １ −ジメチル−Ｎ ２ −（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
パートＡ： アセトニトリル（２００ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１２．０ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）、［（４−クロロフェニル）スルホニル］ジチオイミド炭酸ジメチルエステル（ＣＡＳ：１３０６８−１２−７）（９．２０ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍｌ）の撹拌混合液を、還流温度において２０時間加熱する。さらなる分量の３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１２．０ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合液を還流温度においてさらに１６時間加熱する。真空濃縮後、ジクロロメタンを添加し、そして得られる溶液を水で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濾過および真空蒸発後、残渣を、さらにフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ））によって精製して、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル（１２．５ｇ，［（４−クロロフェニル）スルホニル］ジチオイミド炭酸ジメチルエステルに基づいて収率８０％）を無定形固体として得る。
パートＢ： メタノール（７５ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドチオ酸メチルエステル（４．２０ｇ，８．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に、ジメチルアミン（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（７５ｍｌ）を添加し、そして得られる溶液を室温で６時間撹拌する。真空蒸発および続くフラッシュクロマトグラフィー精製（ジエチルエーテル／石油エーテル＝１／１（ｖ／ｖ）、続いてジエチルエーテル）により固形物を得て、これを、さらにジイソプロピルエーテルからの再結晶化によって精製して、Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（２．６３ｇ，収率６３％）を得る。融点：１８２℃。
類似の方式において、以下に挙げる式（Ｉ）をもつ化合物を製造した：
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１０１−１０５℃．
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１１２−１１５℃．
実施例ＩＩＩ
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
パートＡ： １，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中Ｎ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）カルバミン酸メチルエステル（ＣＡＳ：３４５４３−０４−９）（２．９９ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（４ｍｌ）の溶液に、３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（３．３９ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる混合液を１００℃において４時間撹拌する。真空濃縮後、残渣をジクロロメタンに溶解し、続いて水、１ＮＨＣｌおよび水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして容量２０ｍｌまで真空濃縮する。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍｌ）を添加し、そして得られる溶液を容量２０ｍｌまで濃縮する。形成した結晶を濾過によって回収し、そしてメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルから再結晶化して、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（４．７５ｇ，収率７６％）を得る。融点：２１１−２１４℃。
パートＢ： クロロベンゼン（４０ｍｌ）中３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（３．６７ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）および五塩化リン（１．６９ｇ，８．１４ｍｍｏｌ）の混合液を還流温度で１時間加熱する。真空濃縮後、形成したＮ−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドイルクロリドをジクロロメタン中に懸濁し、そして冷メチルアミン（１．５ｍｌ）と反応させる。室温で１時間撹拌後、混合液を真空濃縮する。残渣をジエチルエーテルから結晶化して、Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（２．２９ｇ，収率６１％）を得る。融点：９６−９８℃（分解）。
類似の方式において、以下に挙げる式（Ｉ）をもつ化合物を製造した：
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１５６−１６０℃．
Ｎ−プロピル−Ｎ’−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１２９−１３８℃．
Ｎ−（２−プロピル）−Ｎ’−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１１０−１１２℃．
Ｎ−（２−プロピル）−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−ピリジル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：無定形．
Ｎ１−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１８４℃．
Ｎ１−エチル−Ｎ１−メチル−Ｎ２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１７３−１７６℃．
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１９５−１９６℃．
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（３−メチルフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１９５−１９８℃．
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：２０４−２０６℃．
Ｎ−エチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：無定形．
Ｎ−ジメチルアミノ−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１５５−１５９℃．
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：無定形．
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（２−メチルフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：１４８−１５１℃．
Ｎ−メチル−Ｎ’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン．融点：８５℃．
実施例ＩＶ
（−）−（４Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン
（−）−（４Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（７．１６ｇ，０．０１４７ｍｏｌ））（［α２５ Ｄ］＝−１５０°，ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）（融点：１６９−１７０℃）を、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ，２０μｍキラル固定相を用いる、ラセミＮ−メチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（１８ｇ，０．０３７ｍｏｌ）のキラルクロマトグラフィー分離をとおして得た。移動相は、ヘキサン／エタノール（８０／２０（ｖ／ｖ））および０．１％水酸化アンモニウム（２５％水溶液）の混合液からなった。
類似の方式において、以下に挙げる光学的に純粋な化合物を、対応するラセミ化合物から製造した：
（−）−（４Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン：（［α２５ Ｄ］＝−１２６°，ｃ＝０．０１，ＣＨＣｌ３）；融点：１７２−１７５℃．固定相：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ．移動相：ヘプタン／２−プロパノール混合液（８５／１５（ｖ／ｖ））．
（−）−（４Ｓ）−Ｎ−ジメチルアミノ−Ｎ’−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン：（［α２５ Ｄ］＝−１３２°，ｃ＝０．０１，ＣＨＣｌ３）；融点：２１８−２２４℃．固定相：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ．移動相：ヘプタン／２−プロパノール混合液（８５／１５（ｖ／ｖ））． （−）−（４Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン：（［α２５ Ｄ］＝−１３１°，ｃ＝０．０１，ＣＨＣｌ３）；融点：１５７−１６０℃．固定相：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ．移動相：ヘプタン／２−プロパノール混合液（８５／１５（ｖ／ｖ））．
（−）−（４Ｓ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（（２−メチルフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン：（［α２５ Ｄ］＝−８８°，ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）；融点：無定形．固定相：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ．移動相：エタノール．
（−）−（４Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン：（［α２５ Ｄ］＝−１２９°，ｃ＝０．０１，ＭｅＯＨ）；融点：無定形．固定相：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ．移動相：メタノール．

Claims (3)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0004373675
    ［式中、
    −ＲおよびＲ1は、同じか異なり、そしてハロゲンもしくはメトキシにより置換されていてもよい３−ピリジルもしくは４−ピリジル、またはフェニルを表し、−Ｒ2およびＲ3は、同じか異なり、そして水素、Ｃ1-3アルキルもしくはジメチルアミノを表し、−Ｒ4は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、メトキシおよびＣ1-3アルキルから選ばれる置換基１、２もしくは３個により置換されていてもよいフェニルを表す］
    の化合物の４，５−ジヒドロピラゾール環の４位においてＳ立体配置を有する鏡像異性体、ならびにそれらの互変異性体および塩。
  2. Ｒが４−クロロフェニルであり、Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3がメチルであり、そしてＲ4が４−クロロフェニルを表す、請求項１において請求される式（Ｉ）をもつ化合物、およびその塩。
  3. 請求項１に記載の式Ｉをもつ化合物のラセミ混合物が、左旋性および右旋性鏡像異性体に分離されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉをもつ化合物の製造方法。
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Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
CA2478183C (en) 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
TW200511990A (en) * 2003-09-02 2005-04-01 Solvay Pharm Gmbh Novel medical uses of 4, 5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
WO2005028438A1 (ja) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
WO2005039550A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of compounds showing cb1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
AR046132A1 (es) * 2003-10-24 2005-11-23 Solvay Pharm Gmbh Composicin farmaceutica que contiene al menos un compuesto con actividad de receptor de cb1, o un profarmaco , tautomero o sal del mismo, como componente activo adecuado para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con el receptor cb1 en pacientes juveniles y/o para el tratamiento
WO2005049615A1 (en) * 2003-11-21 2005-06-02 Pfizer Products Inc. Pyrazolo`1,5-a!`1,3,5! triazin -4-one derivatives as cb1 receptor antagonists
ATE478856T1 (de) 2004-01-28 2010-09-15 Hoffmann La Roche Spirobenzodioxole und deren verwendung als cb1- antagonisten
MXPA06008593A (es) * 2004-01-30 2006-08-28 Solvay Pharm Bv Derivados 1,3,5-trisustituidos de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonista del receptor canabinoide 1.
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
WO2005097759A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
JP2008509146A (ja) 2004-08-06 2008-03-27 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１の阻害剤としてのスルホニル化合物
EP1784390A2 (en) 2004-08-13 2007-05-16 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
EP1807063A2 (en) * 2004-10-25 2007-07-18 Solvay Pharmaceuticals GmbH Pharmaceutical compositions comprising cb1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type i, obesity and related conditions
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
US20090156474A1 (en) 2004-11-01 2009-06-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders
ES2351348T3 (es) 2004-11-09 2011-02-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de la dibenzosuberona.
WO2006060186A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives for the treatment of dementia and related disorders
WO2006060201A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives for the treatment of psychiatric disorders
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
KR101397913B1 (ko) 2005-05-30 2014-05-26 엠에스디 가부시키가이샤 신규 피페리딘 유도체
JP2008545739A (ja) 2005-06-02 2008-12-18 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・エスエー 新規なカンナビノイド受容体リガンド、それらを含む薬剤組成物、およびそれらの調製方法
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1757587A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
CA2617649A1 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
AU2006282260A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Msd K.K. Phenylpyridone derivative
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US8163770B2 (en) 2005-10-27 2012-04-24 Msd. K. K. Benzoxathiin derivative
KR101318127B1 (ko) 2005-11-10 2013-10-16 엠에스디 가부시키가이샤 아자 치환된 스피로 유도체
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
KR101036981B1 (ko) 2006-02-23 2011-05-25 화이자 리미티드 멜라노코르틴 제４형 수용체 효능제 피페리디노일피롤리딘
US7763607B2 (en) 2006-04-27 2010-07-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
CN101431998A (zh) * 2006-04-27 2009-05-13 索尔瓦药物有限公司 含有CBx大麻素受体调节剂和钾通道调节剂的药物组合物
MX2009001043A (es) 2006-08-08 2009-02-06 Sanofi Aventis Imidazolidina-2,4-dionas sustituidas con arilaminoarilalquilo, procedimiento para preparalas, medicamentos que comprenden estos compuestos y su uso.
WO2008039327A2 (en) 2006-09-22 2008-04-03 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
KR20090064478A (ko) 2006-11-13 2009-06-18 화이자 프로덕츠 인크. 디아릴, 디피리디닐 및 아릴-피리디닐 유도체, 및 이들의 용도
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CN101318931B (zh) * 2007-06-04 2010-05-19 上海阳帆医药科技有限公司 二芳基取代吡唑衍生物、其制备方法和用途
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB2456183A (en) * 2008-01-04 2009-07-08 Gw Pharma Ltd Anti-psychotic composition comprising cannabinoids and anti-psychotic medicament
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
CN101981025A (zh) 2008-03-28 2011-02-23 万有制药株式会社 具有黑色素浓缩激素受体拮抗作用的二芳基甲基酰胺衍生物
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
ES2421920T3 (es) 2008-08-06 2013-09-06 Pfizer Ltd Compuestos de diazepina y diazocano como agonistas de MC4
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EA201170624A1 (ru) 2008-10-30 2011-12-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Изоникотинамидные антагонисты рецепторов орексинов
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP5514831B2 (ja) 2008-11-17 2014-06-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病の治療のための置換二環式アミン
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
ES2443016T3 (es) 2009-08-26 2014-02-17 Sanofi Nuevos hidratos cristalinos de fluoroglicósidos heteroaromáticos, productos farmacéuticos que comprenden estos compuestos, y su empleo
CN102812011A (zh) 2009-11-16 2012-12-05 梅利科技公司 [1,5]-二氮杂环辛间四烯衍生物
US8648073B2 (en) 2009-12-30 2014-02-11 Fochon Pharma, Inc. Certain dipeptidyl peptidase inhibitors
AR079935A1 (es) 2010-01-29 2012-02-29 Abbott Healthcare Products Bv Sintesis de derivados de pirazolin carboxamidina sustituida
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8785634B2 (en) 2010-04-26 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp Spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011143057A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9006268B2 (en) 2010-06-11 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN103476258B (zh) 2011-02-25 2017-04-26 默沙东公司 用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US8680131B2 (en) * 2012-07-25 2014-03-25 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating disease conditions, including metabolic disorders and cancers
EP2880028B1 (en) 2012-08-02 2020-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US11155521B2 (en) 2012-11-13 2021-10-26 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
CN104884057B (zh) 2012-11-13 2019-08-20 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 大麻素受体介导的化合物
CA2898482A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Linda L. Brockunier Antidiabetic bicyclic compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2913737A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CA2948349C (en) 2014-05-09 2023-03-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrazole derivatives and their use as cannabinoid receptor mediators
KR102431436B1 (ko) 2014-08-29 2022-08-10 테스 파마 에스.알.엘. α-아미노-β-카복시뮤콘산 세미알데히드 데카복실라제의 억제제
CN108699043A (zh) * 2016-03-04 2018-10-23 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 大麻素受体介导化合物
WO2018069532A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
AU2019385644A1 (en) 2018-11-20 2021-06-03 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-Amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3924058A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US20230018413A1 (en) 2019-08-08 2023-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
TW202227417A (zh) 2020-08-18 2022-07-16 美商默沙東藥廠 雙環庚烷吡咯啶之食慾素受體促效劑
EP4341246A1 (en) * 2021-05-17 2024-03-27 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services A facile and odor-free approach to convert sulfonyl urea derivatives to chalcogenide sulfonyl urea derivatives
WO2023196556A1 (en) * 2022-04-07 2023-10-12 Corbus Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor 1 antagonists/inverse agonists and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL158178B (nl) * 1974-07-12 1978-10-16 Philips Nv Werkwijze ter bereiding van insekticide preparaten die een pyrazolinederivaat bevatten, aldus verkregen gevormde preparaten, en werkwijze ter bereiding van pyrazolinederivaten met insekticide werking.
DE3431926A1 (de) * 1984-08-30 1986-03-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Amidinoazole
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MXPA02009258A (es) * 2000-03-23 2005-04-19 Solvay Pharm Bv Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonistica de cannabis-1.
PE20021046A1 (es) * 2000-09-30 2002-12-14 Gruenenthal Chemie Sulfonilguanidina que tiene afinidad al punto de fijacion de gabapentina

Also Published As

Publication number Publication date
CA2422708A1 (en) 2002-10-03
DE60202270T2 (de) 2005-05-19
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KR100846614B1 (ko) 2008-07-16
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PT1373216E (pt) 2005-05-31
WO2002076949A1 (en) 2002-10-03
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BR0205602A (pt) 2003-07-08
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CN1486301A (zh) 2004-03-31
PL363751A1 (en) 2004-11-29
JP2004518763A (ja) 2004-06-24
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EP1373216B1 (en) 2004-12-15
AR033046A1 (es) 2003-12-03

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