ES2351348T3

ES2351348T3 - Derivados de la dibenzosuberona.

Info

Publication number: ES2351348T3
Application number: ES05807334T
Authority: ES
Inventors: Jean-Marc Plancher; Sven Taylor
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2004-11-09
Filing date: 2005-11-02
Publication date: 2011-02-03
Anticipated expiration: 2025-11-02
Also published as: JP2008519082A; JP4675969B2; EP1812418A1; KR100896353B1; BRPI0517653A; CN101052632A; US7220743B2; AU2005304039A1; CA2586068A1; ATE486067T1; DE602005024430D1; MX2007005323A; RU2007121506A; RU2391337C2; EP1812418B1; WO2006050842A1; US20060100206A1; KR20070062603A

Abstract

Compuestos de fórmula general: **Fórmula** en donde R1 y R2 son cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno.

Description

La presente invención se refiere a 4-[(6-fluor-espiro [1,3-benzodioxol-2,5'-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il) carbonil]-morfolinas de fórmula

10

imagen1

en donde 15 R1 y R2 son cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno.

La invención se refiere además a la fabricación de los

compuestos de fórmula I, a composiciones farmacéuticas que

contienen los compuestos de fórmula I, y a su empleo como

20 medicamentos, especialmente para el tratamiento de la obesidad y otros transtornos. Se ha descubierto que los compuestos de fórmula I son moduladores del receptor CB1. Se han aislado dos subtipos distintos de receptores de

cannabinoides (CB1 y CB2), y ambos pertenecen a la superfami

lia de receptores copulados con la proteína G. Alternativamente, se han descrito también formas empalmadas de CB1, CB1A y CB1B, pero se expresan solamente a bajos niveles en los tejidos ensayados. (D.Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. 5 Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31; E. Ryberg, H. K. Vu, N. Larsson, T. Groblewski, S. Hjorth, T. Elebring, S. Sjögren, P. J. Greasley, FEBS Lett. 579 (2005) 259-264). El receptor CB1 se localiza principalmente en el cerebro, y en 10 menos extensión en diferentes órganos periféricos, mientras que el receptor CB2 está predominantemente distribuido en la periferia, localizado principalmente en el bazo y en las células del sistema inmunológico (S. Munro, K.L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-61. En consecuencia, con el

15 fin de evitar efectos secundarios es deseable un compuesto selectivo del CB1. El Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) es el principal compuesto psicoactivo del cáñamo indio (Y. Gaoni, R. Mechoulam,

J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646), cannabis sativa (mari

20 huana), el cual se utiliza en medicina desde hace años (R. Mechoulam (Ed.) en "Cannabinoids as therapeutic Agents", ("Los cannabinoides como agentes terapéuticos"), 1986, páginas 1-20, CRC Press). El Δ9-THC es un agonista del receptor CB1/2 no selectivo y puede adquirirse en los E.E.U.U.

25 como dronabinol (marinol®) para aliviar la emesis inducida por la quimioterapia del cáncer (CIE) y la inversión de la pérdida de peso corporal experimentada por los pacientes de

SIDA mediante la estimulación del apetito. En el Reino Unido,

la nabolinona (LY-109514, Cesamet®), un sintético análogo del Δ9-THC, se emplea para la CIE (R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3(11) (1997) 539-545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs ("Fármacos"), 60 (6) (2000) 1303-1314).

5 La anandamida (araquidoniletanolamida) fué identificada como el ligando endógeno (agonista) para el receptor CB1

(R.G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664; W.A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R.G. Pertwee, L.A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, 10 Science ("Ciencia"), 258 (1992) 1946-9). La anandamida y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) modulan en el nervio presináptico terminal negativamente el adenilato ciclasa y los canales de Ca2+ sensibles al voltaje, y activa el canal que rectifica interiormente el K+ (V. Di Marzo, D. Melck, T.

15 Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience ("Tendencias en la neurociencia"), 21 (12) (1998) 521-8), con lo cual se afecta la liberación del neurotransmisor y/o la acción, la cual disminuye la liberación del neurotransmisor (A.C. Por-ter, C.C. Felder, Pharmacol. Ther., 90 (1) (2001) 45-60).

20 La anandamida como Δ9-THC aumenta también la alimentación a través del mecanismo mediado por el receptor CB1. Los antagonistas selectivos del receptor CB1 bloquean el aumento de la alimentación asociado con la administración de la anandamida (C.M. Williams, T.C. Kirkham, Psychopharmacology

25 ("Psicofarmacología"), 143 (3) (1999) 315-317; C. C. Felder,

E. M. Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 90 (16) (1993) 7656

60), ocasionan la pérdida del apetito y la pérdida de peso

(G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117). La leptina es la señal primaria a través de la cual el hipotálamo percibe el estado nutricional y modula la inges

5 tión de alimento y el equilibrio energético. Siguiendo la restricción temporal de alimento los ratones agénicos del receptor CB1 comen menos que sus camadas tipo salvaje, y el SR141716A antagonista del CB1 reduce la ingestión de comida en el tipo salvaje, pero no en los ratones agénicos. Por otra

10 parte, la señalización defectuosa de la leptina está asociada con niveles elevados de endocannabinoides en el hipotálamo, pero no en el cerebelo, en ratones obesos db/db y ob/ob y ratas Zucker. Un tratamiento agudo de leptina de ratas normales y ratones ob/ob reduce la anandamida y el 2-araquidonoil

15 glicerol en el hipotálamo. Estos descubrimientos indican que los endocannabinoides en el hipotálamo pueden activar tónica-mente los receptores CB1 para mantener la ingesta de alimentos y forma parte de los circuitos neuronales regulados por la leptina (V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S.

20 Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830) 822-825). Se ha informado también que el receptor CB1 juega un papel en la regulación de la masa ósea y la pérdida de hueso que resulta de la deficiencia en estrógenos. Los antagonistas de

25 los receptores CB1 y CB2 de previnieron la pérdida de hueso inducida por la ovariectomía in vivo y ocasionaron la inhibición de los osteoclastos in vitro promoviendo la apopto

sis de los osteoclastos e inhibiendo la producción de varios

factores de los osteoclastos supervivientes (A.I. Idris, R.J. van't Hof, I.R. Greig, S.A. Ridge, D. Baker, R.A. Ross, S.H. Wilson, Nature Medicine 11 (7) (2005), 774-779). Los antagonistas del receptor cannabinoide pueden por lo tanto

5 ser útiles para el tratamiento de la osteoporosis y otras enfermedades óseas como por ejemplo el cáncer asociado con la enfermedad de los huesos y la enfermedad ósea de Paget.

Por lo menos dos antagonistas/agonistas inversos selectivos del CB1 (SR-141716 y SLV-319), están sometidos habi10 tualmente a ensayos clínicos para el tratamiento de la obesidad y/o para dejar de fumar. En un estudio doble ciego controlado por placebo, el SR 141716, a las dosis de 10 y 20 mg diarios, redujo significativamente el peso corporal cuando se comparó con el placebo (F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. 15 Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, "Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs" ("Antagonistas cannabinoides: de las herramientas de investigación a los potenciales nuevos fármacos"), Abstracts of Papers ("Resumenes de documentos"), 222avo Congreso de la ACS 20 National, Chicago, IL, Estados Unidos, 26-30 de Agosto de 2001). El SR-141716 reduce el peso corporal, la circunferencia de la cintura y aumenta los parámetros metabólicos (HDL del plasma, triglicéridos y la sensibilidad a la insulina) en varios estudios de fase III (lípidos de 25 RIO, Europa RIO y Norte América RIO). Además, el SR-141716 ha mostrado eficacia en un estudio de fase III para el proceso de dejar de fumar (STRATUS-US). Existe todavía la necesidad

de potentes moduladores del CB1 con un peso molecular bajo,

que tengan propiedades fármacocinéticas y fármacodinámicas adecuadas para emplear en medicamentos para humanos. Otros compuestos que han sido propuestos como antagonistas del receptor CB1, ó respectivamente agonistas inver

5 sos, son los aminoalquilindoles (AAI; M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183), como el 6-bromo-(WIN54661; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster,

S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6) ó la 6

10 yodopravadolina (AM630, K. Hosohata, R. M. Quock, R.M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W. R. Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115 -118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55). El

15 arilbenzo[b]tiofeno y el benzo[b]furano (LY320135, C. C. Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K.

J. Fahey, G. I. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7) descritos en las patentes WO 9602248, 20 US 5596106, los 3-alquil-(5,5-difenil)imidazolidindiones (M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9(15) (1999) 2233 – 2236), así como también los 3-alquil-5-arilimidazolidindiones (F. Ooms, J. Wouters, O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P.-A.

25 Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756) son conocidos por antagonizar el receptor CB1 ó respectivamente por actuar como un agonista inverso sobre el

receptor hCB1. Las patentes WO 0015609 (FR 2783246-A1), WO

0164634 (FR 2805817-A1), WO 0228346, WO 0164632 (FR 2805818A1), WO 0164633 (FR 2805810-Al) describen los derivados de las l-bis(aril)metil-azetidinas substituidas como antagonistas del CB1. En las patentes WO 0170700, WO 02076949, y WO 5 0276949A1 se describen derivados del 4,5-dihidro-1H-pirazol como antagonistas del CB1. En varias patentes y publicaciones los derivados puenteados y sin puentear de la 3-pirazolcarboxamida, se describen como antagonistas del CB1 / agonistas inversos (WO 0132663, WO 0046209, WO 9719063, EP 10 658546, EP 656354, US 5624941, EP 576357, US 3940418, WO 03020217, WO 0335005, J.M. Mussinu et al, Bioorg. Med. Chem. 2003,11,251; S. Ruiu et al, J. Pharm. Expt. Ther., 2003,306,363). Agonistas del receptor CB1 del pirrol cannabinoide han sido descritos en G. Tarzia et al, Bioorg. 15 Med. Chem. 2003,11,3965. Las fenetil amidas han sido reivindicadas como antagonistas del receptor cannabinoide CB1 / agonistas inversos en las patentes WO 03077847, WO 03082190, WO 03086288 y WO 03087037. Varios aza heterociclos (imidazoles, triazoles y tiazoles) están descritos en las 20 patentes WO 0337332, WO 03040107, WO 03063781, WO 03082833 y WO 03078413. Difenilpirazin carboxamides se describen en la patente WO 03051850, y difenilpiridin carboxamidas en la patente WO 03084930 y difenilbenzen carboxamidas en la patente WO 03084943. La patente WO 2004/013120 describe

25 derivados del espiro-dibenzocicloheptano como antagonistas del receptor CB1. Un objetivo de esta invención es el de proporcionar

antagonistas o respectivamente agonistas inversos del recep

tor CB1, selectivos, directamente actuantes. Estos antagonistas / antagonistas inversos son útiles en la terapia médica, particularmente en el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores CB1.

5 A no ser que se indique otra cosa, se establecen las siguientes definiciones para ilustrar y definir el significado y alcance de varios términos empleados para describir la presente invención. El término "halógeno" se refiere al flúor, cloro, bromo

10 y yodo, de preferencia al cloro y flúor. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de los compuestos de fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido

15 fosfórico, el ácido cítrico, el ácido fórmico, el ácido maleico, el ácido acético, el ácido fumárico, el ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido metansulfónico, el ácido salicílico, el ácido p-toluensulfónico y similares, los cuales no son tóxicos para los organismos vivos. Las sales

20 preferidas con los ácidos son los formiatos, los maleatos, los citratos, los hidrocloruros, los hidrobromuros, y las sales del ácido metansulfónico, siendo los hidrocloruros especialmente preferidos. En una versión, la presente invención se refiere a un

25 compuesto de fórmula I como se ha definido más arriba, el cual compuesto es el 4-[(6-fluor-espiro[1,3-benzodioxol-2,5'[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]-morfolino, el compuesto de fórmula:

imagen2

5

Los compuestos de fórmula I de la presente invención pueden prepararse mediante métodos ya conocidos en la técnica, o bien pueden prepararse mediante un procedimiento como se describe a continuación, el cual procedimiento comprende:

10 la reacción de un 5,5-dicloro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno de fórmula:

imagen3

15

en donde R1 y R2 son cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno, 20 con el derivado de catecol de fórmula

imagen4

a elevada temperatura para obtener un compuesto de fórmula:

imagen1

5

Temperatura elevada significa una temperatura desde 100ºC a 180ºC, de preferencia una temperatura de 110 a 130ºC. 10 Así, el producto intermedio de catecol de fórmula III puede ser quetalizado con un derivado de diclorometano bis-substituido de fórmula II, en un disolvente inerte (por ejemplo, tolueno o piridina), o puro, con o sin la presencia de una base (por ejemplo, piridina), a temperatura elevada

15 (por ejemplo, > 100ºC) para dar un compuesto de fórmula I. La (2-fluor-4,5-dihidroxi-fenil)-morfolin-4-il-metanona (III), puede prepararse fácilmente a partir del correspondiente quetal protegido con difenilmetileno, de fórmula VII, mediante tratamiento con un ácido (por ejemplo ácido tri

20 fluoracético) en un disolvente inerte adecuado (por ejemplo, con cloruro de metileno) o mediante tratamiento con un ácido (por ejemplo, ácido trifluoracético) en presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo, trietilsilano), puro o con un disolvente inerte adecuado (por ejemplo, cloruro de me

25 tileno).

El quetal protegido con difenilmetileno de fórmula VII se prepara a partir del 4-fluorveratrol siguiendo la ruta que se describe en el esquema 1. La secuencia de reacciones se describe con más detalle en el ejemplo 1.

Esquema 1

imagen5

Los derivados del diclorometano bis substituidos de fórmula II, pueden prepararse mediante métodos ya conocidos en

15 la técnica a partir de la correspondiente cetona VIII mediante reacción con cloruro de tionilo en presencia de DMF u otro agente N-formilado, o mediante la reacción con pentacloruro de fósforo con o sin la presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo el oxicloruro de fósforo (esquema 2).

20

Esquema 2

imagen4

5 Las dibenzosuberonas de fórmula VIII pueden adquirirse comercialmente o pueden prepararse mediante métodos ya conocidos en la técnica.

Algunos compuestos de fórmula I pueden poseer centros asimétricos y son por lo tanto capaces de existir en más de 10 una forma estereoisomérica. La invención se refiere así también a compuestos en forma isoméricas substancialmente puras a una o más centros asimétricos así como también mezclas, incluyendo mezclas racémicas de las mismas. Dichos isómeros pueden prepararse por medio de síntesis asimétrica, por ejem

15 plo empleando un intermedio quiral, o las mezclas pueden resolverse mediante métodos convencionales, por ejemplo mediante cromatografía (cromatografía con un adsorbente o eluyente quiral), o mediante el empleo de un agente de resolución.

Como se ha descrito más arriba, los compuestos de fór20 mula I pueden ser empleados como substancias terapéuticamente activas, especialmente como substancias terapéuticamente

activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores CB1. En una versión, la invención se refiere por lo tanto a compuestos como se han definido más arriba para emplear como substancias

5 terapéuticamente activas, particularmente como substancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores CB1.

La invención se refiere también a composiciones far

10 macéuticas que comprenden un compuesto como se ha definido más arriba y un soporte farmacéuticamente aceptable y/o un coadyuvante. Además, la invención se refiere al empleo de compuestos como se han definido más arriba para la preparación de

15 medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores CB1. Dichos medicamentos comprenden un compuesto como se ha definido más arriba. En este contexto, la expresión "enfermedades asociadas

20 con la modulación de receptores CB1", significa que pueden ser tratadas y/o prevenidas mediante la modulación de los receptores CB1. Estas enfermedades comprenden, pero no están limitadas a, transtornos psíquicos, especialmente la ansiedad, la psicosis, la esquizofrenia, la depresión, el abuso de

25 psicótropos, por ejemplo para el abuso y/o dependencia de substancias, incluyendo la dependencia al alcohol y la dependencia a la nicotina, neuropatías, esclerosis múltiple,

migraña, estrés, epilepsia, disquinesias, enfermedad de

Parkinson, amnesia, transtornos cognitivos, déficit de memoria, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, transtornos de la alimentación, obesidad, diabetes tipo II ó diabetes no insulinodependiente (NIDD), enfermedades gastrointestinales, 5 vómitos, diarrea, trastornos urinarios, trastornos cardiovasculares, trastornos de infertilidad, inflamaciones, infecciones, cáncer, neuroinflamación, en particular en la aterosclerosis, o síndrome de Guillain-Barré, encefalitis vírica, accidentes cerebrovasculares, y trauma craneal así como

10 también enfermedades de los huesos como por ejemplo la osteoporosis, particularmente la osteoporosis asociada con una predisposición genética, deficiencia hormonal o envejecimiento, enfermedad ósea asociada a un cáncer, y la enfermedad ósea de Paget.

15 En un aspecto preferido, la expresión "enfermedades asociadas con la modulación de los receptores CB1", se refiere a los trastornos de la alimentación, obesidad, diabetes tipo II ó diabetes no insulinodependiente (NIDD), de una inflamación, diarrea, abuso y/o dependencia de una subs

20 tancia, incluyendo la dependencia al alcohol y la dependencia a la nicotina. En un aspecto más preferido, este término se refiere a los trastornos de la alimentación, obesidad, diabetes tipo II ó diabetes no insulinodependiente (NIDD), abuso y/o dependencia de una substancia, incluyendo la dependencia

25 al alcohol y la dependencia a la nicotina, siendo la obesidad expresamente preferida. En otro aspecto preferido, la expresión "enfermedades

asociadas con la modulación de los receptores CB1", se

refiere a enfermedades de los huesos como por ejemplo la osteoporosis, particularmente la osteoporosis asociada a una predisposición genética, deficiencia hormonal o envejecimiento, la enfermedad ósea asociada a un cáncer, y la en

5 fermedad de Paget de los huesos. El inhibidor preferido de la lipasa es la tetrahidrolipstatina. Agentes anorécticos adecuados para emplear en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero

10 no están limitados a, aminorex, amphechloral, amphetamine, benzphetamine, chlorphentermine, clobenzorex, cloforex, clominorex, chlortermine, cyclexedrine, dexfenfluramine, dextroamphetamine, diethylpropion, diphemethoxidine, N-ethylamphetamine, fenbutrazate, fenfluramine, fenisorex, fenproporex,

15 fludorex, fluminorex, furfurylmethylamphetamine, levamfetamine, levophacetoperane, mazindol, mefenorex, metamfepramone, methamphetamine, norpseudoephedrine, pentorex, phendimetrazine, phenmetrazine, phentermine, phenylpropanolamine, picilorex y sibutramine, y sales farmacéuticamente aceptables de

20 los mismos. Los agentes anorécticos más preferidos son la sibutramine y la phentermine. Inhibidores adecuados selectivos de la recaptación de la serotonina, para emplear en combinación con un compuesto de

25 la presente invención incluyen: fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine y sertraline, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La demostración de las actividades biológicas adicionales de los compuestos de la presente invención, puede efectuarse mediante ensayos in vitro, ex vivo, e in vivo, que ya son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, para demostrar la eficacia de un agente farmacéutico para el tratamiento de los trans

5 tornos relacionados con la obesidad tales como la diabetes, el síndrome X, ó la enfermedad aterosclerótica y transtornos relacionados como por ejemplo, la hipertrigliceridemia y la hipercolesteremia, pueden emplearse los siguientes ensayos.

Método para la medición de los niveles de glucosa en sangre

10 Ratones db/db (adquiridos en Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME), se sangraron (mediante la vena ocular o la vena caudal) y se agruparon de acuerdo con los niveles medios equivalentes de glucosa en sangre. Se dosifican por vía oral (mediante sonda esofágica en un vehículo farmacéuticamente

15 aceptable) con el compuesto de ensayo una vez al día durante 7 a 14 días. A continuación, los animales se sangran de nuevo por la vena ocular o caudal, y se determinan los niveles de glucosa en sangre. Método para la medición de los niveles de triglicéridos

20 Ratones hApoAI (adquiridos en Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME), se sangran (por la vena ocular o la vena caudal) y se agrupan de acuerdo con los niveles medios equivalentes de triglicéridos en suero. Se dosifican por vía oral (mediante sonda esofágica en un vehículo farmacéuticamente acepta

25 ble) con el compuesto de ensayo una vez al día durante 7 a 14 días. A continuación los animales se sangran de nuevo por la vena ocular o la vena caudal, y se determinan los niveles de triglicéridos en suero. Método para la medición de los niveles de colesterol HDL

30 Para la determinación de los niveles de colesterol HDL

en plasma, se sangran ratones hApoAl, y se agrupan por los

niveles de colesterol HDL en plasma de significado equivalente. Los ratones se dosificaron por vía oral una vez al día con vehículo o compuesto de ensayo durante 7 a 14 días, y a continuación se sangraron el día siguiente. Se analizó el

5 plasma para determinar el colesterol HDL.

Además, para demostrar las actividades CNS de los compuestos de la presente invención, pueden emplearse los siguientes ensayos in vivo. Método para el análisis del aprendizaje de una tarea y

10 memoria espacial El método Morris Water Maze se emplea rutinariamente para la determinación del aprendizaje de una tarea y la memoria espacial (Jasdpers et al., Neurosci. Lett. 117: 149153, 1990; Morris, J. Neurosci. Métodos 11:47-60, 1984). En

15 este ensayo los animales se colocan en una piscina de agua que se divide en cuadrantes. Una plataforma se oculta en uno de los cuadrantes. Se introduce el animal en la piscina de agua y se espera hasta que localiza la plataforma oculta dentro de un tiempo predeterminado. Durante un número de

20 pruebas de entreno, el animal aprende la localización de la plataforma y escapa de la piscina. El animal recibe múltiples ensayos en esta tarea. La distancia total recorrida, el número de pruebas para localizar la plataforma, latencia para encontrar la plataforma, y la distancia nadada se registra

25 para cada animal. La habilidad de aprendizaje del animal se mide por la cantidad de tiempo o el número de pruebas requeridas para encontrar la plataforma oculta. El déficit o aumento de la memoria se determina por el número de pruebas o la latencia para encontrar la plataforma en un tiempo pre

30 determinado de retraso después de la adquisición. El aprendizaje y la memoria puede medirse por el número de veces que

el animal atraviesa el cuadrante en donde está localizada la plataforma durante la fase de adquisición. Método para el análisis de la dependencia a una droga La autoadministración en los animales es una predicción 5 de un potencial abuso de un compuesto en los humanos. Las modificaciones de este procedimiento pueden emplearse también para la identificación de compuestos que previenen o bloquean las propiedades de refuerzo de las drogas que tienen un potencial abuso. Un compuesto que extingue la autoadminis10 tración de una droga, puede prevenir el abuso de la droga o su dependencia (Ranaldi et al., Psychopharmacol. 161: 442448, 2002; Campbell et al., Exp. Clin. Psychopharmacol.

8: 312-25, 2000). En un ensayo de autoadministración, los animales se colocan en cámaras operantes que contienen una 15 palanca activa y una palanca inactiva. Cada accionamiento de la palanca activa produce una infusión del compuesto de ensayo o bien de una droga conocida por ser autoadministrada. La presión sobre la palanca inactiva no tiene ningún efecto, pero también se registra. Los animales se entrenan a conti20 nuación para la autoadministración del compuesto/droga durante un período de tiempo de ajuste, en el que tienen acceso a la droga durante cada sesión diaria. La iluminación de la luz de la cámara señala el principio de la sesión y la disponibilidad del compuesto/droga. Cuando la sesión termina

25 se apaga la luz de la habitación. Inicialmente, cada vez que se aprieta la palanca activa, tiene lugar una infusión de la droga. Una vez ha sido establecido el comportamiento a la presión de la palanca, se aumenta el número de veces que hay que presionar para producir la infusión del fármaco. Después de que se ha obtenido una auto administración estable del compuesto/fármaco, puede evaluarse el efecto de un segundo compuesto sobre el comportamiento reforzado por la droga. La

5 administración de este segundo compuesto previamente a la sesión, puede potenciar, extinguir, o bien no producir ningún cambio sobre el comportamiento a la autoadministración.

Se efectuaron los siguientes ensayos con el fin de determinar la actividad de un compuesto de fórmula I.

10 La afinidad de los compuestos de la invención para los receptores CB1 de los cannabinoides se determinó empleando preparaciones de membrana de células de riñón de embrión humano (HEK), en las cuales el receptor CB1 humano del cannabis es transitoriamente transfectado empleando el

15 sistema Semliki Forest Virus juntamente con [3H]-CP-55,940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de membrana celular recién preparada con el ligando [3H], con o sin adición de los compuestos de la invención, se efectuó la separación del ligando unido y del ligando libre,

20 mediante filtración por filtros de fibra de vidrio. La radiactividad del filtro se midió mediante el contaje del centelleo líquido.

La afinidad de los compuestos de la invención para los receptores CB2 de cannabinoides, se determinó empleando 25 preparaciones de membrana de células de riñón de embrión humano (HEK), en las cuales el receptor humano CB2 de cannabis se transfecta transitoriamente empleando el sistema Semliki Forest Virus, conjuntamente con [3H]-CP-55,940 como radioligando. Después de la incubación de una preparación de

membrana célular recién preparada con el ligando [3H], con o sin adición de compuestos de la invención, se efectuó la separación del ligando unido y del ligando libre, mediante filtración por filtros de fibra de vidrio. La radiactividad

5 sobre los filtro se midió por contaje de centelleo líquido.

La actividad antiagonística del CB1 en el cannabinoide, de los compuestos de la invención, se determinó mediante estudios funcionales empleando células CHO en las cuales los receptores humanos CB1 del cannabinoide están expresados es

10 tablemente (véase M.Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871) la expresión estable del receptor humano del cannabinoide, en sistemas célulares fue descrito en primer lugar en Nature 1990, 346, 561-564 (CB1) y Nature 1993, 365,61-65 (CB2) respectivamente. Se estimuló la adeni

15 lil ciclasa empleando forskolin y se midió por cuantificación de la cantidad de AMP cíclico acumulado. La concomitante activación de los receptores CB1 mediante los agonistas del receptor CB1 (por ejemplo CP-55.940 ó (R)-WIN-55212-2), puede atenuar la acumulación, inducida por el forskolin, de cAMP,

20 de manera dependiente de una concentración. Esta respuesta mediada por el receptor CB1 puede ser antagonizada por los antagonistas del receptor CB1, como por ejemplo, los compuestos de la invención. Los compuestos de fórmula I muestran una excelente afi

25 nidad para el receptor CB1, determinada en las condiciones experimentales descritas en Devane et al., Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613. Los compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos, son antagonistas y selectivos para el receptor CB1, con afinidades inferiores a IC50 = 1 µM, de preferencia inferiores a 0,100 µM. Presentan por lo menos una selectividad 10 veces mayor que la del receptor CB2.

Compuesto del ejemplo: IC50 [µM]

3: 0,006

5

Efecto del antagonista/agonista inverso sobre el receptor CB1, sobre la hipotermia inducida por el CP 55.940 en ratones NMRI

Animales

10 Se emplearon ratones NMRI machos en este estudio, obtenidos en el Research Consulting Company Ltd (RCC) de Füllinsdorf (Suiza). En este estudio se emplearon ratones, con un peso de 30-31 g. La temperatura ambiente fue aproximadamente de 20-21°C y la humedad relativa fue del 55-65%. Un ciclo de

15 12 horas luz-obscuridad se mantuvo en las habitaciones, realizándose todos los ensayos durante la fase de luz. El acceso al agua corriente y a la comida fueron ad libitum. Método Todas las mediciones se efectuaron entre las 12:00 am y

20 las 5:00 pm. Los ratones fueron introducidos en este ambiente y se habituaron durante por lo menos dos horas antes del principio del experimento. Tuvieron siempre libre acceso a la comida y al agua. Para cada dosis, se emplearon ocho ratones. Las mediciones de la temperatura corporal rectal fueron

25 registradas por medio de una sonda rectal (RET2 de Physitemp) y un termómetro digital (Digi-sense nº 8528-20 de Cole

Parmer, Chicago (USA). La sonda se insertó aproximadamente

3,5 cm en cada ratón.

La temperatura corporal se tomó 15 minutos antes de la administración del vehículo o bien del antagonista/agonista inverso del receptor CB1. 30 ó 90 minutos después de la

5 administración i.p ó p.o de este compuesto, respectivamente, se registró la temperatura corporal rectal con el fin de evaluar cualquier influencia del propio compuesto. El agonista CP 55.940 (0,3 mg/kg) del receptor CB, se administró inmediatamente por vía intravenosa, a continuación después de

10 20 minutos de la administración por vía intravenosa del CP 55940, la temperatura corporal se midió nuevamente. La actividad in vivo de los compuestos de fórmula (1) se determinó por su capacidad de regular el comportamiento a la alimentación, registrando el consumo de comida en animales

15 privados de alimento. Se entrenaron ratas para tener acceso a la comida durante 2 horas por día y se les privó la comida durante 22 horas. Cuando estuvieron acostumbradas a este horario, la cantidad de comida tomada cada día durante estas 2 horas de se

20 sión de ingesta de comida, fue constante día tras día. Para ensayar la capacidad de los compuestos de fórmula

(1) para disminuir la ingesta de comida, se emplearon 8 animales en un estudio cruzado. Las ratas fueron alojadas individualmente en cajas de plexiglás con una rejilla en el

25 fondo y se colocó un papel en el fondo de la caja para recoger cualquier derrame. Un dispensador de comida (vaso) lleno con una cantidad previamente pesada de comida, se

ofreció a las mismas durante 2 horas. Al final de la sesión

de ingesta de comida, las ratas se devolvieron a su caja de estancia. Cada rata se pesó antes de comenzar el experimento y la cantidad de comida consumida durante estas 2 horas de sesión de ingesta de comida quedó registrada. Se administra5 ron por vía oral, o bien varias dosis del compuesto de ensayo

o bien del vehículo, 60 horas antes de la 2ª sesión de ingesta de comida. Un control positivo Rimonabant (SR141716) se incluyó en el experimento. Se empleó un análisis Anova con medidas repetidas seguido de un ensayo posthoc Student de

10 Neumann-Keuls. *P<0,05, comparado con ratas tratadas con solución salina. Además, la utilidad de los compuestos de fórmula I en enfermedades o trastornos, puede demostrarse en modelos animales de enfermedades, que ya han sido informados en la lite15 ratura. Los siguientes son ejemplos de dichos modelos animales de enfermedades: a) reducción de la ingesta de alimentos dulces, en monos titíes (Behavioural Pharm, 1998, 9, 179-181); b) reducción de la ingesta de sucrosa y etanol, en ratones (Psychofarm. 1997, 132, 104-106); c) mayor actividad 20 motora y acondicionamiento del lugar, en ratas (Psychofarm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151: 25-30); d) actividad motora espontánea, en ratones (J.Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 586-594), e) reducción de la autoadministración de opiáceos, en ratones (Sci. 1999, 283, 401-404); 25 Los compuestos de fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden emplearse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas para ser administradas por vía enteral, parenteral o tópica. Pueden ser administradas, por ejemplo peroralmente, por ejemplo en 30 forma de comprimidos, comprimidos lacados, grageas, cápsulas

duras y blandas de gelatina, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión, o

5 tópicamente, por ejemplo, en forma de ungüentos, cremas o aceites. La administración oral es la preferida.

La producción de preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de cualquier manera que sea familiar a cualquier persona experta en la técnica convirtiendo los compuestos

10 descritos de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras substancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica juntamente con materiales de carga adecuados, sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente

15 compatibles, y si se desea, juntamente con coadyuvantes farmacéuticamente habituales. Los materiales de carga adecuados no son solamente materiales de carga inorgánicos, sino que también pueden ser materiales de carga orgánicos. Así, por ejemplo, pueden 20 emplearse como materiales de carga, la lactosa, el almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, para comprimidos, comprimidos lacados, grageas y cápsulas de gelatina dura. Materiales de carga adecuados para cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo, los aceites 25 vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos (en función de la naturaleza del ingrediente activo puede no ser necesaria ninguna carga en el caso de las cápsulas de gelatina blanda). Materiales de carga adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua,

los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido, y similares. Materiales de carga adecuados para soluciones para inyección son por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina y los aceites vegetales. Materiales de carga 5 adecuados para supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos o líquidos. Materiales de carga adecuados para preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y los sintéticos, los aceites hidrogenados,

10 las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de la celulosa. Estabilizadores habituales, conservantes, humectantes y agentes emulsionantes, agentes para aumentar la consistencia,

15 agentes para aumentar el sabor, sales para variar la presión osmótica, substancias tampones, solubilizadores, colorantes y agentes enmascarantes y antioxidantes, entran en consideración como coadyuvantes farmacéuticos. La dosificación de los compuestos de fórmula I puede

20 variar dentro de amplios límites en función de la enfermedad que hay que controlar. La edad y la condición individual del paciente y la modalidad de administración, debe por supuesto, cumplir con los requisitos individuales de cada caso particular. Para pacientes adultos, una dosis diaria de aproxi

25 madamente 1 a 1000 mg, especialmente aproximadamente desde 1 a 100 mg, entra en consideración. En función de la gravedad de la enfermedad y del perfil fármacocinético preciso, el

compuesto puede administrarse con una o varias unidades de

dosificación diarias, por ejemplo en 1 a 3 unidades de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas contienen convenientemente aproximadamente 1-500 mg, de preferencia 1-100 mg, de 5 un compuesto de fórmula I.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con más detalle. Sin embargo, no se pretende limitar su ámbito de aplicación en manera alguna.

Ejemplos

10 EM = espectrometría de masas, EI = impacto de electrones, ISP = pulverización iónica (iones positivos). Todos los experimentos se efectuaron en atmósfera inerte (nitrógeno o argón). Ejemplo 1

15 Preparación de la (2-fluor-4,5-dihidroxi-fenil)-morfolin-4-il-metanona a) Preparación del 4 bromo-5-fluor-bencen-1,2-diol A una solución enfriada (-78 °C) de 4-fluorveratrol (5,0 g, 32 mmoles) en diclorometano (106 ml), se añadió lentamente

20 una solución de tricloruro de boro en diclorometano (1M, 96 ml, 96 mmoles, 3,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 20 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo, se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una

25 solución acuosa de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio y se filtró. Los volátiles se eliminaron al vacío. El sólido de color pardo se diluyó con cloroformo (50 ml) y

diclorometano (10 ml). Se añadió lentamente una solución de

bromo en tetracloruro de carbono (5 ml). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron al vacío. La purificación mediante cromatografía flash proporcionó el compuesto del título (6,51 g, 98%) en

5 forma de un sólido de color pardo. ISP EM: m/e = 207,9 ([M+H]+). b) Preparación del 5-bromo-6-fluor-2,2-difenil-benzo

[1,3]dioxol Una mezcla de 4-bromo-5-fluor-bencen-1,2-diol (12 g,

10 58,0 mmoles) y difenildiclorometano (1,2 equiv., 16,50 g) se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla se calentó, agitando, a 180 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con metanol (50 ml) y se agi

15 tó vigorosamente. El producto precipitado se recogió por filtración y se disolvió en tolueno (50 ml). Se añadió metanol (100 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El producto precipitado se recogió por filtración (rendimiento 10,3 g, 48%), y se recuperó otra partida

20 (6,4 g, 30%) a partir de las aguas madres. ISP EM: m/e = 370,0 ([M+H+]) c) Peparación de la (6-fluor-2,2-difenil-benzo[1,3]di

oxol-5-il)-morfolin-4-il-metanona A una solución enfriada (-78 °C) de 5-bromo-6-fluor-2,2

25 difenil-benzo[1,3]dioxol (17,59 g, 47,4 de mmoles) en dietiléter (300 ml) se añadió lentamente una solución de nbutillitio en hexanos (1,6M,30 ml,48 mmoles, 1,0 equiv). La

mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78 °C antes de

la adición del cloruro de 4-morfolincarbonilo (8,5 g, 56,9 mmoles, 1,2 equiv.). La mezcla de reacción se dejó calentar a 20 °C y se vertió en una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las

5 capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. Los volátiles se eliminaron al vacío. La purificación mediante cromatografía flash proporcionó el compuesto (6-fluor-2,2difenil-benzo[1,3]dioxol-5-il)morfolin-4-il-metanona (13,0 g, 68%) en forma de un sólido ligeramente amarillo.

10 ISP, EM: m/e = 406,2 ([M+H]+). d) Preparación de la (2-fluor-4,5-dihidroxi-fenil)morfolin-4-il-metanona A una solución enfriada (baño de hielo) de (6-fluor-2,2difenil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-morfolin-4-il-metanona (5,70 g,

15 14,06 mmoles) en ácido trifluoracético (60 ml) se añadió trietilsilano (2,1 equiv., 4,7 mililitros) durante 10 minutos. La mezcla se agitó durante 20 minutos a 0 °C y 4 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante columna croma

20 tográfica sobre silicagel (2:1 acetato de etilo/heptano-acetato de etilo 10:1 acetato de etilo / metanol), obteniéndose el (2-fluor-4,5-dihidroxi-fenil)-morfolin-4-il-metanona, en forma de un sólido de color pardo (3,19 g, 94%). ISP EM: m/e = 242,2 ([M+H]+).

25 Ejemplo 2 Preparación del 5,5-dicloro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno El 5,5-dicloro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno se preparó de

acuerdo con J.J. Looker, J. Org. Chem, 1966, 31, 3599:5

dibenzosuberenona (2 g, 9,7 mmoles), se disolvió en oxicloruro de fósforo (4,5 ml) y se añadió pentacloruro de fósforo (3,13 g, 15,03 mmoles). La mezcla se calentó durante 4 horas a 120 °C. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y 5 el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto

crudo se empleó sin posterior purificación. Ejemplo 3 Preparación de la 4-[(6-fluor-espiro[1,3-benzodioxol

2,5'-[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]-morfolina

10 Se disolvió el 5,5-dicloro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno (0,783 g, 3,0 mmoles), en tolueno (8 ml) y se calentó a 120 °C. Se añadió una solución de 4-(2-fluor-4,5-dihidroxi-benzoil)morfolina (0,36 g, 1,5 mmoles) en tolueno (4 ml) gota a gota durante 20 minutos. Cuando la adición se terminó, la mezcla

15 se calentó 1 hora más a 120 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se purificó mediante columna cromatográfica sobre silicagel (1:0 a 10:1 diclorometano/acetato de etilo diluyente) obteniéndose el compuesto del título en forma de una espuma de color blan

20 cuzco. MS: m/e 430,4 [(M+H)1] RMN: δ (CDCl3) 3,33 (br s, 2H), 3,60 (br s, 2H), 3,74

(br s, 4H), 6,54, (d, 1H, J=8,8Hz), 6,87 (d, 1H, J=5,2Hz), 7,17, (s, 2H), 7,44 (m, 4H), 7,50 (m, 2H), 7,93 (m, 2H) ppm.

25 Ejemplos galénicos Ejemplo A Pueden fabricarse de una manera convencional, compri

midos recubiertos con una película de laca, conteniendo los

siguientes ingredientes: Ingredientes por comprimido Núcleo: Compuesto de fórmula (I) 10,0 mg 200,0 mg

5 Celulosa microcristalina 23,5 mg 3,5 mg Lactosa hidratada 60,0 mg 70,0 mg Povidona K30 12,5 mg 15,0 mg Glicolato sódico de almidón 12,5 mg 17,0 mg Estearato de magnesio 1,5 mg 4,5 mg

10 (Peso del núcleo) 120,0 mg 350,0 mg Película de recubrimiento: Hidroxipropilmetilcelulosa 3,5 mg 7,0 mg Polietilenglicol 6000 0,8 mg 1,6 mg Talco 1,3 mg 2,6 mg

15 Oxido de hierro (amarillo) 0,8 mg 1,6 mg Dióxido de titanio 0,8 mg 1,6 mg

El ingrediente activo se tamizó y se mezcló con la celulosa microcristalina, y la mezcla se granuló con una solución 20 de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcló con glicolato de sodio de almidón y estearato de magnesio y se comprimió obteniéndose núcleos de 120 ó 350 mg respectivamente. Los núcleos se lacaron con una solución/suspensión acuosa de la película de recubrimiento mencionada más arriba.

25 Ejemplo B Pueden fabricarse de una manera convencional, cápsulas conteniendo los siguientes ingredientes:

5: Ingredientes Compuesto de fórmula (I) Lactosa Almidón de maíz Talco Por cápsula 25,0 mg 150,0 mg 20,0 mg 5,0 mg

Los componentes se tamizan y se mezclan y se llena en

cápsulas del tamaño 2. Ejemplo C Las soluciones para inyección pueden tener la siguiente

10 composición: Compuesto de fórmula (I) 3,0 mg Polietilenglicol 400 150,0 mg Acido acético cantidad suficiente para pH 5,0 Agua para soluciones para inyección hasta 1,0 ml

15 El ingrediente activo se disuelve en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyecciones (parte). El pH se ajusta a 5,0 mediante la adición de ácido acético. El volumen se ajusta a 1,0 ml mediante la adición de la cantidad restante de agua. La solución se filtra, se llena en viales

20 empleando un exceso apropiado y se esteriliza.

*****

Claims

REIVINDICACIONES Compuestos de fórmula general:

imagen1

5

en donde

R1 y R2 son cada uno, independientemente entre sí,

hidrógeno o halógeno.

10 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son hidrógeno.
3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, el cual es la 4-[(6-fluor-espiro[1,3-benzodioxol-2,5'[5H]dibenzo[a,d]ciclohepten]-5-il)carbonil]-morfolina.

15 4. Un procedimiento para la fabricación de compuestos de fórmula I como se ha definido en una cualquiera de la reinvidicaciones 1 a 3, el cual procedimiento comprende,

la reacción de un 5,5-dicloro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno de fórmula:

20

imagen2

en donde R1 y R2 son cada uno, independientemente entre

sí, hidrógeno o halógeno,

con el derivado de catecol de fórmula

imagen3

a elevada temperatura para obtener un compuesto de fórmula:

imagen4
5. Composiciones farmacéuticas que comprenden un com

15 puesto de acuerdo con una cualquiera de las reinvidicaciones 1 a 3 y una carga farmacéuticamente aceptable y/o un coadyuvante.
6. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 5, para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos

20 psíquicos, especialmente ansiedad, psicosis, esquizofrenia, depresión, abuso de psicotropos, por ejemplo para el abuso y/o dependencia de una substancia, incluyendo la dependencia al alcohol y la dependencia a la nicotina, neuropatías,

esclerosis múltiple, migraña, estrés, epilepsia, disquinesias, enfermedad de Parkinson, amnesia, trastornos cognitivos, déficit de memoria, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la alimentación, obesidad, diabetes 5 tipo II ó diabetes no insulinodependiente (NIDD), enfermedades gastrointestinales, vómitos, diarrea, trastornos urinarios, trastornos cardiovasculares, trastornos de infértillidad, inflamaciones, infecciones, cáncer, neuroinflamación en particular en la ateroesclerosis o el síndrome de 10 Guillain-Barré, encefalitis vírica, accidentes cerebrovasculares y trauma craneal así como también enfermedades de los huesos como por ejemplo la osteoporosis, en particular la osteoporosis asociada con una predisposición genética, deficiencia hormonal o envejecimiento, cáncer asociado a una

15 enfermedad ósea y la enfermedad de Paget de los huesos.
7. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 3, para emplear como substancias terapéuticamente activas.
8. Compuestos de acuerdo con una cualquiera de las rei

20 vindicaciones 1 a 3, para emplear como substancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos psíquicos, especialmente ansiedad, psicosis, esquizofrenia, depresión, abuso de psicótropos, por ejemplo para el abuso y/o dependencia de una substancia, incluyendo

25 la dependencia al alcohol y la dependencia a la nicotina, neuropatías, esclerosis múltiple, migraña, estrés, epilepsia, disquinesias, enfermedad de Parkinson, amnesia, trastornos cognitivos, déficit de memoria, demencia senil, enfermedad de

Alzheimer, trastornos de la alimentación, obesidad, diabetes tipo II ó diabetes no insulinodependiente (NIDD), enfermedades gastrointestinales, vómitos, diarrea, trastornos urinarios, trastornos cardiovasculares, trastornos de inferti5 lidad, inflamaciones, infecciones, cáncer, neuroinflamación en particular en la aterosclerosis o el síndrome de Guillain-Barré, encefalitis vírica, accidentes cerebrovasculares y trauma craneal así como también enfermedades de los huesos como por ejemplo la osteoporosis, en particular la osteoporo

10 sis asociada con una predisposición genética, deficiencia hormonal o envejecimiento, cáncer asociado a una enfermedad ósea y la enfermedad de Paget de los huesos.

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