JPS58157789A - 新規化合物、その製法及びそれを含を医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生理学的活性を有する新規化合物、それらの製
造方法、それらを含有する医薬組成物、及び哺乳動物の
治療におけるそれらの使用に関する０ 式　　（Ａ） （Ａ） （式中、Ａｒａはｏ−ｌｍ−またはｐ−位でＣ１−４ア
ルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ブロム、クロルもしくは
フルオルによジ置換されていてもよいフェニル、０１−
４アルキルによりＮ−置換されていてもよい２−ピリル
、いずれも３−１４−または５−位でメチル、クロルも
しくはブロムによジ置換されていてもよい２−フリルも
しく錬２−チェニル、または３−フリルまたは３−チェ
ニルであシ、そ　９− してＲａは水素またはＣ１−４アルキルである）で表わ
される化合物及びそれらの医薬として適当なエステル及
び塩が米国特許第４．０８７．５３９号、同第４．０８
９．９６９号及び同第４．０９７，５７４号、欧州特許
公告第６４９号及びベルギー特許第８６５．２４７号に
記載されている。このような化合物は抗炎症及び疼痛活
性も含めた各棟の薬理学的活性を有すると記載されてい
る。

本発明において、非酸性側鎖を有するアロイルピロロピ
ロールである一群の化合物が見出された。

更に、このような化合物は抗炎症及び疼痛活性を有し、
かつ側鎖が非酸性であるために胃の刺激性が低いことが
見出された。

従って、本発明は式（Ｉ） １ １０− （式中、Ａｒは０−ｌｍ−またｆ′ｉ、ｐ−位で０１−
４アルキル、（：’＋−４アルコキシ、ハロ、Ｃ１−４
アルキルチオまたはトリフルオルメチルにより置換さレ
テいてもよいフェニル、Ｃ１−４アルキルによ、すＮ置
換されていてもよい２−ピリル、いずれも３−１４−ま
たは５−位でＣ１−４アルキル、クロルもしくはブロム
により置換されてもよい２−フリルもしくｌ−１２−チ
ェニル、３−フリルまりｉｊ：　３−ｆ：ｒ−＝ルであ
り、 Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、フルオル、ブロムまた
はクロルであり、そして ＸはＣＨ２であり、そしてＹはＣ０１ＣＨＯＨＸＣＨ（
ＯＣＯＲ２）　　またはＣ（ＯＲ５）　ＯＲ４であり、
かつＺはＣＨ３であるか、またはＹ及び２は一緒になっ
てＣ（ＯＲ５）　＝Ｃｆ（２またはＣ（ＯＣＯＲ５）　
−ＣＨ２であシ、あるいはＸはＣＨＯＨ′ｃあシ、Ｙは
Ｃ’ＨＯＨまたはＣＯであシ、かつ２はＣＨ５であシ、
あるいはＸ及びＹは一緒になってＣＨ＝Ｃ（ＯＲ５）ま
たはＣＨ＝Ｃ（ＯＣＯＩ也５）であシ、かつ２はＣＨ５
であシ、ここでＲ２は０−ｌｍ−またはｐ−位でＣ１−
４アルキル、Ｃ１−４フルコキシもしくはハロによ多置
換されていてもよいフェニルであるか、まだはフェニル
もしくはアミノにより置換されていてもよいＣ１−７ア
ルキルであり、Ｒ３及びＲ４はｃｌ−４アルキルである
か、または−緒になってＣ２−３ポリメチレンであり、
そしてＲ５はＣ１−４アルキルである）で表わされる化
合物を提供する。

Ａｒがフェニルであるとき、存在任意の置換基の例には
クロル、ブロム、メチル、メトキシ、トリフルオルメチ
ル及びメチルチオが含まれる。通常、フェニルが置換さ
れるとき、これはモノ置換、特にメチルまだはクロルに
よるものである。しか１〜、好丑しくけフェニルは非置
換である。

Ａｒが２−ピリルであるとき、Ｎ−置換基の例はメチル
である。好ましくは２−ピリルはメチルによシＮ−置換
きれている。

Ａｒが２−チェニルまたは２−フリルであるとき、存在
任意の置換基の例にはメチル、エチル、クロル及びブロ
ムが含まれる。好ましくは、２−チェニルまたｔよ２−
フリルは非置換である。

Ａｒ　　として降々な芳香族基のうち、上で足技したよ
うに置換されていてもよいフェニルが好１しく、特に非
置換フェニルが好址しい。

Ｘ−Ｙ−Ｚの定義により構成きれる側鎖は下記の（ｉ）
〜（ｘ）の下位概念の式で表わされる。

ＣＨ２ＣＯＣＨ３（ｉ）　　　　　ＣＨ２−Ｃ（ＯＣＯ
Ｒｓ）＝ＣＨ２（ｖ◇ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ５（ｉｉ）　
　　ＣＨＯＨＣＨＯＨＣＨ３（ｖｉｉ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ
ＣＯＲ２）　ＣＨ３（ｉｉｉ）　ＣＨＯＨＣＯＣＨ５（
ｖｉｉｉ）ＣＨ２Ｃ（ＯＲＱ　（ＯＲ４）　ＣＨ３（ｊ
ｖ）　ＣＨ＝Ｃ（ＯＲ５）　ＣＨ５（ｉｉ及びＣＨ２Ｃ
（ＯＲ５）　＝ＣＨ２（ｖ）　　　ＣＨ＝Ｃ（ＯＣＯＲ
５）　ＣＩ（３（Ｘ）式中、Ｒ２−Ｒ５は上記と同一の
意義を有する。

Ｒ２の例にはメチル、エチル、アミノメチル（例えば、
塩酸塩として）及びフェニルが言まれる。

好ましくは、Ｒ２はメチルまたはアミノメチルである。

Ｒ５、Ｒ４及びＲ５の好ましい例はメチル及びエチル、
好ましくはメチルである。

側鎖（Ｘ−Ｙ−Ｚ）の特定の例はＸがＣＨ２であり、Ｙ
がＣＯであり、かつＺがＣＨ３であるもの（式（ｉｌ）
　、ＸがＣＨ２”ｔ’あり、ＹがＣＨＯＨテ＄す、１３
− かつｚがＣＨ３’ｔ’あるもの（式（１１））、ｘ　カ
Ｃｔ（２’ｔ＝あり、ＹがＣＨ（ＯＣＯＲ２）　テあり
、かっｚがＣＨ５テあるもの（式（１１ｔ）　）、Ｘが
Ｃ’Ｈ２であり、ＹがＣ（ＯＲ５）　（ＯＲ４）　”？
ｌ”あり、かっｚがＣＨ５テあるもの（式（ｉｖ））、
Ｘ　カＣＨＯＨ−？ｌ’あり、ＹがＣＨＯＨ−ｒあり、
かつＺがＣＩ−Ｃであるもの（式（ｖ　ｉ　ｉ）　）、
及びＸがＣＨＯｉ（であり、ＹがＣＯであり、かっ２が
ＣＨ５であるもの（式（ｖｔｉｌ））である。これらの
下位概念の群のうち、Ｒ２は好ましくはメチルであり、
そしてＲ５及びＲ４は一緒になって好ましくはエチレン
である１、 好ましくは、Ｒ１は水素である。

本発明の化合物は異性体として存在する。全てのこのよ
うな異性体は、個々にあるいは混合物としていずれであ
っても、本発明の範囲に包含される０ 本発明はまだ式（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法も
提供し、これは式（ｎ） −】　４− （ｎ） （式中、Ａｒ及びＲ１は上記と同一の意義を有する）で
表わされる化合物を反応させることにより式（Ｉ）で表
わされ式中ｘ−ｙ−ｚが式（１）で表わされる化合物を
得、また、場合により得られた化合物を（ａ）還元剤と
反応させることによシ式（［）で表わされ式中Ｘ−Ｙ−
Ｚが式（１１）で表わされる化合物を得、そして場合に
より式（１）で表わされ式中Ｘ−Ｙ−Ｚが式（１１）で
表わされる化合物をアシル基Ｒ２Ｃ０（Ｒ２は上記と同
一の意義を有する）を含有するアシル化剤と反応させる
ことにより式（Ｉ）で表わされ、式中Ｘ−Ｙ−Ｚが式（
１，１１）である化合物を得る、または ｆｂ）アルコキシ基ＯＲ５及びＯＲ４（ｉｔｓ及びＲ４
は上記と同一の意義を有する）を含有するケタール化剤
と反応させることにより式（Ｉ）で表わされ式中Ｘ−Ｙ
−Ｚは式（ｉ　ｖ）で表わされる化合物を得る、または （ｃ）エノールＣ１−４エーテル化剤と反応させること
により式（１）で表わされ式中Ｘ−Ｙ−Ｚが式（ｖ）及
び（１ｘ）で表わされる化合物を得、そして式（ｉ）で
表わされ式中Ｘ−Ｙ−Ｚが式（ｖ）で表わされる化合物
を式（Ｉ）で表わされ式中Ｘ−Ｙ−Ｚが式（１ｘ）で表
わされる化合物から分離し、場合により式（Ｔ）で表わ
され式中ｘ−ｙ−ｚが式（１ｘ）で表わされる化合物を
酸化剤と反応させることにより式（Ｉ）で表わされ式中
Ｘ−Ｙ−Ｚが式（ｖ　１１：ｔ）で表わされる化合物を
得、また、場合により、式（Ｉ）で表わされ式中Ｘ−Ｙ
−Ｚが式（ｖ　ｊ、　ｉ　ｊ、）で表わされる化合物を
還元剤と反応させることによシ、式（Ｉ）で表わされ式
中Ｘ−Ｙ−２が式（ｖ　ｉ　ｉ）で表わされる化合物を
得る、まだは （ａ）　Ｘ　／−ル）！Ｊ（１−４アルキルシリルエー
テル化剤と反応させることにより式（Ｉ）で表わされ式
中ｘ−ｙ−ｚが式（１ｘ）で表わされる化合物のトリー
０１−４アルキルシリルエーテルを得、そして得られた
エーテルを酸化剤と反応させることにより式（ｉ）で表
わされ式中ｘ−ｙ−ｚは式（ｖ　ｉ　ｉ　ｉ）で表わさ
れる化合物を得る。または（θ）エノールＣ２−５エス
テル化剤と反応させることによシ式（■）で表わされ式
中ｘ−ｙ−ｚが式（ｖｌ）及び（、）で表わされる化合
物を得、そして式（Ｉ）で表わされ式中ｘ−ｙ−ｚが式
（ｖｌ）で表わされる化合物を式（Ｉ）で表わされ式中
Ｘ　−Ｙ−Ｚが式（、）で表わされる化合物から分離す
ることを含む。

式（ＩＴ）で表わされる化合物の酸化は、例えばジメチ
ルホルムアミド中、塩化パラジウム及び塩化第一銅の存
在下純粋な酸素または空気を使用して行なうことができ
る。一般に、出発物質の完全な酸化を起こすためには周
囲温度またはわずかに加熱温度で反応混合物に空気を通
じることで充分である。生成した化合物は反応混合物か
ら、これを水で希釈し、次いで所望の化合物を水と混和
し１７− ない溶媒、例えばクロロホルムで抽出することにより単
離でき、これは次いで乾燥かつ蒸発できる。

和生成物は所望ならばシリカゲルカラムを使用したクロ
マトグラフィーにかけることができる。

式（Ｉ）で表わされ式中ｘ　−ｙ　−ｚが式（１）で表
わされる化合物を式（Ｉ）で表わされ式中Ｘ−Ｙ−Ｚが
式（１１）で表わされる化合物に還元することは錯体水
素化物還元剤、例えばホウ水素化ナトリウム、により緩
和な条件、例えば低温、を用いて、かつＡｒ−Ｃｏ部分
のカルボニル基を低下させないように過剰の還元剤を避
けて行なうことができる。

式（Ｉ）で表わされ式中Ｘ−Ｙ−Ｚが式０］１）で表′
Ｊフされる化合物を得るために式（１）で表わされ式中
ｘ−ｙ−ｚが式（１，１）で表わされる化合物を用いて
行ってもよい反応において使用されるアシル化剤はカル
ボン酸またはその誘導体、例えば酸クロリド、酸無水物
または活性酸エステルである。アシル化反応は６當の条
件下、例えば英国特許第１．５３８．４７３号に記載さ
れたように、１８− 通常の有機醪媒、例えばテトラヒドロフシン、ジオキサ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、ピリジンまたはトル
エン、中で行なう。非塩基性溶媒を用いるならば、酸受
容体、例えばピリジンまたはトリエチルアミンが反応中
に存在しなくてはならない。反応温度は普通周囲温度で
ある。

式（ｉ）で表わされ式中ｘ−ｙ−ｚが式（ｉｖ）で表わ
される化合物を得るため式（１）で表わされ式中に−Ｙ
−Ｚが式（１）で表わされる化合物との反応で使用する
ケタール化剤は通常Ｃ１−４アルキルオルトエステル、
例えばオルト蟻酸エステル、またはＣ１−４アルコール
もしくはＣ２−３ジオールである。オルトエステルを使
用するときは、反応条件は非酸性でなければならない。

その理由はさもなければエノールが生成されてしまうか
らである。一般に、反応は通常のケタール化条件下で、
例えば英国特許第１，４９７，１０９号に記載されたよ
うに、不活性溶媒、例えばベンゼンまたはトルエン、を
用いて高温で行なわれる。脱水触媒、例えばｐ−トルエ
ンスルホン酸、を用いるのがケタール化反応において普
通有利である。

式（１）で表わされ式中Ｘ−Ｙ−Ｚが式（ｖ）及び（１
ｘ）で表わされる化合物を得るため、式（Ｉ）で表わさ
れ式中Ｘ−Ｙ−Ｚが式（１）で表わされる化合物のエノ
ールＣ１−４エーテル化は通常のエーテル化剤及び条件
、例えば米国特許第 ４．１８０．５８５号及び同第４，２００，６４５号中
に記載されたものを用いて行なうことができる。

通常のエーテル化剤にはＣ１−４アルキルオルトエステ
ル、例えばオルト蟻酸Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４
アルカン酸イソプロペニルが含まれる。

Ｃ１−４オルトエステルは普通式（Ｉ）で表わされ式中
ｘ−ｙ−ｚが式（１）で表わされる化合物と、Ｃ１−４
アルキルオルトエステルに対応するアルコール、例えば
エタノール、及びエチルオルトエステル中、酸、好まし
くは飽和エーテル性塩化水素中で反応される。Ｃ１−４
アルカン酸インプロペニルは普通式（Ｉ）で表わされ式
中ｘ−ｙ−ｚが式（１）で表わされる化合物と、ｐ−ト
ルエンスルホン酸の存在下還流温度で行なわれる。

得られた式（Ｉ）で表わされ式中ｘ−ｙ−ｚが式（ｖ）
及び（１ｘ）で表わされる化合物の混合物は例えば分別
蒸留またはカラムクロマトグラフィーを用いて常法によ
シ分離される。

式（Ｉ）で表わされ式中Ｘ−Ｙ−Ｚが式（ｖ　１　：Ｌ
　ｔ）で次わされる化合物を得るため、式（Ｉ）で表わ
され式中（１ｘ）で表わされる化合物の酸化は通常の酸
化剤及び条件を用いて、例えばメタクロル過安息香敵及
び四酸化オスミウム／酸化モルホリンを用いて、溶媒、
例えばジクロルメタン、中室源で行なわれる。

式（Ｉ）で表わされ式中Ｘ−Ｙ−Ｚが式（ｖ　１ｉ）で
表わされる化合物を得るため、式（Ｉ）で表わされ式中
ｘ−ｙ−ｚが式（ｖｌｌｌ）で表わされる化合物の還元
は上記したような方法でホウ水素化ナトリウムを用いて
行なうことができる。

式（Ｉ）で表わされ式中Ｘ−Ｙ−Ｚが式（１ｘ）で衣わ
されるトリー０１−４アルキルシリルエーテルを得るた
め式（Ｉ）で表わされ式中Ｘ−Ｙ−Ｚが式（１）で１表
わされる化合物のエノールトリー２ｌ− Ｃ１−４アルキルシリルエーテル化は溶媒、ジクロルメ
タダン、中例えばヨウ化トリー０１−４アルキルシリル
特にヨウ化トリメチルシリルを用いて行なうことができ
る。その後の酸化は式（Ｉ）で表わされ式中Ｘ−Ｙ−Ｚ
が式（１ｘ）で表わされる化合物の酸化に関して上記し
たのと同じ酸化剤及び条件を用いて行なうことができる
。

式（Ｉ）で表わされ式中ｘ−ｙ−ｚが式（ｖｌ）及び（
、）で表わされる化合物を得るため式（Ｉ）で表わされ
式中ｘ−ｙ−ｚが式（１）で表わされる化合物のエノー
ルＣ２−５エステル化は通常のエステル化剤及び条件を
用いて、例えば米国特許第４．１８０，５８５号に記載
されたように行なうことができる１、 得られた式（Ｉ）で表わされ式中Ｘ−Ｙ−Ｚが式（ｖｌ
）及び（、）で表わされる化合物の混合物は例えば分別
蒸留またはカラムクロマトグラフィーを用いて常法によ
シ分離される。

式（ＴＩ）で表わされる化合物は式（ＩＩＩ　）２２− （１■） （式中、Ａｒ及びＲ１は上記と四−の意義を有する）で
表わされる化合物を脱カルボキシル化することによシ製
造できる。

睨カルボキシル化は単に式（１１１）で表わされる化合
物を加熱することにより、またはそれを錐及びキノリン
と共に高温、例えば１７１］〜２１ｏ℃に加熱すること
によシ行々うことができる。

式（１■）で表わされる化合物は式（ＩＶ）（式中、Ａ
ｒ　及びＲ１は上記と同一の意義を有し、そして°Ｒ１
（１ｒＣ１−４アルキルまたは水素である）で表わされ
る化合物をアリル化し、そしてＲ６が０１−４アルキル
である場合得られたエステルを加水分解して遊離のカル
ボン酸を得ることによシ製造できる。

アリル化はジメトキシエタン中水素化ナトリウムまたは
好ましくはテトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピ
ルアミン　　（Ｌ　Ｄ　Ａ）を用いて式（ＩＶ　）で表
わされる化合物のアニオンを生成させ、次いで臭化アリ
ルでアニオンを停止させることにより行なうことができ
る。

式（１■）で表わされるエステルの加水分解は普通の水
酸化す）　ＩＪウム溶液を用いて、次いで塩酸で中和す
ることによシ行なうことができる。

式（１ｖ）で表わされる化合物は公知化合物の製造に類
以した方法で、例えば米国特許第４．０８７，５３８号
、同第４．０８９．９６９号及び同第４，０９７，５７
４号、欧州特許公告第６４９号及びベルギー特許第８６
５２４７号に記載されたように製造することができる。

本発明は第二の但し、好ましさの点では劣る式（Ｉ）で
表わされ式中ｘ−ｙ−ｚが式（ｖ）で表わされる化合物
の製造方法を提供し、この方法は（Ｖ） （式中Ａｒ、Ｒ１及びＲ５は上記と同一の意義を有する
）で表わされる化合物の脱カルボキシル化を含む。

脱カルボキシル化は溶媒、例えばキノリン、を用いてま
たは用いずに１６０〜２００℃の温度で、好ましくは青
銅の存在下で行なうことができる。

式（Ｖ）で表わされる化合物は上で定義したような式（
■）で表わされる化合物をＣ１−４アルコキシアリル化
することにより製造できる。

２５一 式（■）、（■）及び（Ｖ）で表わされる中間体は新規
であり、本発明の一部をなす。集合的にこれらは式（Ｖ
Ｉ） １ （ＶＩ） （式中、Ａｒ及びＲ１は上記と同一の意義を有し、そし
てＲ７はカルボキシであり、かっＲ８けＣＨ２−ＣＨ＝
ＣＨ２またはＣＨ２−Ｃ（ＯＲ５）　＝ＣＨ２であり、
Ｒ５は上記と同一の意義を有し、あるいはＲ７は水素で
あり、かつＲ８はＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２である）で表わさ
れる。

本発明は更に式（Ｉ）で表わされる化合物及び医薬とし
て適当な担体を含む医薬組成物を提供する０ 本発明の組成物はリューマチ及び関節炎の治療において
かつ疼痛及び他の炎症性及び鎮痛性症状２６− の治療おいて有用である。

混合により製造できる本発明の組成物は希釈剤、結合剤
、充填剤、崩壊剤、風味剤、着色剤、滑剤、保存剤等を
常法により含有できる３、これらの通常の賦形薬は常法
により例えばケトプロフェン、インドメタシン、ナブロ
ギセン、アセチルサリチル酸及び他の鎮痛１だは抗炎症
剤の組成物の製造におけるように、使用することができ
る。

本発明の組成物は経口、直腸または非経口（静脈内また
は筋肉内）投与するのに適用できるが、経口投与が好ま
しい。

本発明の組成物は好ましくは単位投与量、例えば錠剤も
しくはカプセル剤または液剤調製用粉末を含有する薬包
の剤型をしている。単位投与量は通常２０〜１０００〜
を含有し、好ましくは３０〜５００ｍｇ、特に５０．１
００．１５０．２０１１．２５０．３００．３５０．４
００．４５０、または５００■を含有する。組成物は７
０９の成人の日宛の全投与量が通常１００〜３０００■
の範囲になるように１日当シ１回以−ヒ、例えば１日当
り２．３または４回、投与される。あるいは、単位投与
量°は２〜２０ｍｇの本発明化合物を含治しており、所
望ならば上記の日宛の投与量を与えるように複数個投与
するようにしてもよい。

本発明の特別の組成物は粉末または顆粒剤の剤型をした
必要量の本発明組成物をステアリン酸マグネシウムのよ
う々滑剤、マイクロクリスタリンセルロースのような充
填剤及びデンプングリコール酸ナトリウムのような崩壊
剤と充分混合して含有している硬ゼラチンカプセル剤で
ある。

本発明は更に抗炎症または鎮痛に効果的な量の本発明の
化合物、医薬として適当な塩または組成物を叩イ乳動物
に投与することを含む、人間のような哺乳動物における
炎症性及び／または疼痛性症状の治療方法を提供し、か
つ炎症性及び／または疼痛性症状の治療に用いるための
本発明の化合物、医薬として適当な塩または組成物も提
供する。

以下、製造例及び実施例により本発明化合物の製造を例
示し、生物学的データによりそれらの薬理学的、特に抗
炎症、活性を例示する。

製造例１ 〔２，３−ジヒドロ−１−（２−プロペニル）−１Ｈ−
ピロリジン−５−イル〕−フェニルメタノン ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロリジン
−１−カルボン酸（４００■、０．００１６ｍｏｆｉｏ
）を乾燥テトラヒドロフラン（５−）中に取ｆｉ、−２
０℃でジイソプロピルアミン（０，５３＋＋＋／、１１
、ｏ　Ｏ３８ｍｏｌｅ）及びブチルリチウム（ヘキサン
中１．６Ｍ溶液、２．２−１ｏ、　ｏ　ｏ３ｓ　ｍａｎ
ｅ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍ／）中溶液に窒
素雰囲気中で滴下した。

いて臭化アリル（０，２８ｍｌ、　　０．００３２　ｍ
ｏｌｅ）２９− を添加した。次いで、反応混合物を室温で１晩攪拌放置
した。

水浴中で冷却させた後、水（５ｍりを溶液に添加し、次
いで希塩酸水溶液で酸性化した。次いで、生成物を酢酸
エチル（２Ｘ５０ｐ＋Ａ’）で抽出し、水洗しく２Ｘ２
０ｍｌり、乾燥させ（無水Ｎａ２５ｏ４）、蒸発させる
ことにより暗赤色油状物質を得た。

粗生成物（４００〜）を乾燥キノリン（２−）に溶解し
、乾燥青銅（ｚｏ′ｍｇ）を添加し、この混した。冷却
し、次いで反応混合物を酢酸エチル（３０ｍ１．）で希
釈し、濾過した０濾液を希塩酸水溶液（２Ｘ２５ｍｌり
及び水（２Ｘ２５ｍｅ）で洗浄し、次いで乾燥させ（無
水Ｎａ２Ｓ０４）、＃輻させることにより暗赤色油状物
質を得た。

粗生成物をシリカ（３０ｒ）上２０％エタノール／石油
を浴離剤として用いるクロマトグラフィーにかけること
によシ表題化合物（Ｄｌ）を黄色油状物質（１５０■、
３８％）として得た。

ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩ３）　２．０−２．８　（４Ｈ，
ｍ）　、２．９−３．３　（ＩＨ，ｔｎ）　。

３０− ４．１−４．５　　（２１（、ｍ）　　、　４．８−５
．２　　（２Ｈ、ｍ）　　５．４−６．２（Ｉ　Ｈ２ｍ
）　　、５．７０　　（ｔｌ、（、ｄ−、Ｊ−４１（ｚ
）　　、ｂ、５５　（’Ｍｙａ　、　Ｊ＝４Ｈｚ）　　
、　７．１　−７．４　　（３Ｈ，ｍ）　　、　７．５
−７．８（２ｎ、ｍ）− 製造例２ 脱力ルボギシル化工程における銅／キノリンの使用の代
りに、中間体の酸を純粋な状態で窒素雰囲気中で加熱で
きる。従って、製造例１でボした方法により製造した粗
５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロペ
ニル）−Ｉｎ−ピロリジン−１−カルボン酸（３５３ｒ
）の試別を窒素雰囲気中で２００〜２２０℃で１時間債
４拝した。

シリカゲル（ｓ　５０　ｙ）上ペンタン／エーテルを溶
離剤（２：１からに１まで上昇するペンタン：エーテル
）として用いるカラムクロマトグラフィーで精製するこ
とによシ所望のケトンＤ　１’　（２２，５１９，７５
％）を得た。

製造例３ 〔２，３−ジヒドロ−１−（２−プロペニル）−１Ｈ−
ピロリジン−５−イル〕−（４−クロルフェニル）−メ
タノン この化合物は製造例１の化合物の製造と類似方法により
製造した。

ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩ　３）　：　２．０　２．８　（
４Ｈ，ｍ）ノ　２．９＝−３，３（ｘＨＸ　ｍ）７４．
１−４．５　　（２Ｈ，ｍ）、；　　　４．８−５．２
（２Ｈ，ｍ）ノ　５．４−６．２　（Ｉ　Ｈ，ｍ）；　
　５．８３　（］　’Ｉｆ　ｄ　、　Ｊ＝４Ｈ２）ノ　
　６６７　　（Ｉｎ、ｄ　　、Ｊ＝４４４ｚ）；　　７
．３　０　　（２Ｈ。

ｄ　、Ｊ””９Ｈｚ）／　　７．６７　（２Ｈ、ｄ　、
Ｊ−９Ｈ２）　一実施例１ ｌ−（５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロ
リジン−１−イル）−フロパン−２−オン（Ｅｌ） （Ｅｌ） 塩化銅（Ｉ）　　（１２０■）及び塩化パラジウム１）
、（４０キ）をジクロルメタン（２ｍ／り中の水（０，
２ｍｊ）に添加することによシ黒色懸濁液を得た。空気
をこの混合物中に攪拌下で１時間吹込み、次いでジメチ
ルホルムアミド（２ゴ）中の上記プロパｙ　（ＤＩ）（
１３ｏｑ、０．０００５２ｍｏｆｉｅ）を添加した。混
合物を３一時間空気を吹込みながら攪拌した。

反応混合物を、水（１００ｍ）に注加し、酢酸エチル（
３Ｘ、３．、　ｏ−）で抽出することにより処理しだ。

合せた抽出物を水洗しく３×２ｏ−）、乾燥させ（無水
ＮａｚＳＯ４）、蒸発乾固させることにより赤色油状物
質を得た。

シリカゲル（２０り）及び溶離剤として１５％３３− エタノール／石油を用いるカラムクロマトグラフィーに
より薄黄色油状物質を得、このものを２０係エーテル／
ペンタンから結晶化させることにより表題化合物（ｈＥ
ｌ）を白色固体（７５ｗ、５４％）、融点８１〜８３℃
として得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ３）２．１２　（３Ｈ，８）、２．
３−ｉ、１（４Ｈ。

ｍ）　＋　３．２−３．７　（Ｉ　Ｈｒ　ｍ）　、４．
０　４．５　（２Ｈｒ　ｍ）　ｓ、　７５（ＩＨ，ｄ、
’Ｊ＝４Ｈ２）、６．６３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）
。

７．１−７．４　（３Ｈ、ｍ）　、　７．５−７．８　
（２Ｈ，ｍ）　。

質量分析　実験値２６７、１２５４、ＣＩ　７）（＋　
７ＮＯ２としての理論値２６７ζ　１２５９　。

実施例２ １−［５−（４−クロルベンゾイル）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ピロリジン−１−イル〕プロパンー２−オン
（Ｅ２） （Ｅ２） ３４− 塩化銅ＣＴ）　　（１，６６Ｆ、　０．０１７　ｍｏｌ
ｅ）及び塩化パラジウム（ｎ）（ｏ、ｓｓｓ＋、０．０
０３ｍｏｌｅ）をジメチルホルムアミド（３０ｍ）中の
水（３ｍｌ）に添加することにより黒色懸濁液を得た。

空気をこの混合物に攪拌下で１時間吹込み、次いで１制
プロペ７（Ｄ３）（ｔｓｒ、ｏ、　ｏ　Ｏ６ｍｏｆｆｉ
ｅ）を添拌した。

反応混合物を水（３００ｍ／）に注加し、酢酸エチル（
３Ｘ＋００ｍｅ）で抽出することにより処理し、乾燥さ
せ（Ｎａ　２　Ｓｏ　４）　、蒸発乾固させることによ
り赤褐色油状物質を得た。

シリカゲル上１：１石油エーテル（６０〜８０℃）：エ
ーテルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製
することにより表題化合物をベージュ色固体（ｏ、５ｏ
ｒ）、融点７０〜７２℃（エーテル／ペンタンから再結
晶後）として得た。

ＮＭＲ：　　δ　（ＣＤＣＩ　　３）　　：　　２，１
　５　　（３Ｈ，ｅ）７　　２．５−３．１（４Ｈ，ｍ
）　　　　３．３５−３．８５（ＩＨ，ｍ）ノ　　４．
１−４．６　　（２）］。

ｍｍ　　５．８３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）７　６．
６７　（ＩＨ，ａ、Ｊ＝４　ＨＺ）／　　７−３０　（
２Ｈ、ｄ　ｒ　Ｊ＝９　Ｈｚ）７　７．６７　（２Ｈ＋
（１，’Ｊ＝９Ｈ２） 実施例３ ｌ−（５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロ
リジン−１−イル）プロパン−２−オール（Ｅ３） エタノール（２ｏｏｍｇ）中ケトンＥｌ（Ｉｆ、０．０
０３７　ｍｏｄｅ）を−２５℃に冷却し、ホウ水素化ナ
トリウム（１６０１Ｎｉ、　　０．００４２ｍｏ［ｅ）
で処理した。混合物をこの温度で７分間攪拌し、次いで
過剰の塩化アンモニウム溶液（１００７〃Ｊ）の添加に
よシ反応停止した。エタノールを減圧下で除去し、残シ
の水性エマルジョンを酢酸エチル（３ｘｌｏｏｍｇ）で
抽出し、合せた有機層を水洗しく２×１００１ｎ１．）
、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ａ過し、減
圧下で、溶媒を除去することによシ生成物を薄黄色油状
物質（０，９６ｆ）として得た。この物質をシリカゲル
（５０ｒ）上溶離剤としてエーテルを用いるクロマトグ
ラフィーにかけることによシ所望のアルコールＥ３を無
色油状物質（ｏ、　ｓ　４り、８３％）として得た。

ｍｍｒ　　スペクトルから、この生成物は２種のジアス
テレオマーの混合物からなるものである。

ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩ　３）　１１　１．４　（３Ｈ％
　　２個の重なシあうｌ　、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、　１．
４−４．８　（８Ｈ、多重り、２．３７（＋、）（，５
ｌＤ２０と交換）、５．８６（ＩＩ（、重なりある二重
線、Ｊ＝４Ｈｚ）、６．７１　（ＩＨ，ａ、Ｊ＝４Ｈ２
）。

７．２−７．５　（３Ｈ、ｍ）　、　７．５−７．７　
ｓ　（２Ｈ，ｍ）　。

実施例４ ２−アセトキシ−１−（３−ベンゾイル−２，３−ジヒ
ドロ−ＩＨ−ピロリジン−１−イル）フロパン（Ｅ４） ３７− アルコールＥ　３　（０，７４ｆ、０．００２７５ｍｏ
ｆｅ）を、ピリジン（１，２５ｍ）を添加した乾燥トル
エン（２５ｆｆｉ７りに播解した。この浴液を氷浴中で
０℃に冷却し、次いで塩化アセチル（０，６３ｒｄ、０
、００８４　ｍｏｌｅ）を滴下した。得られた懸濁液を
室温で２時間攪拌し、次いで水（５０ｍｌ）に注加し、
水層を分離し、エーテル（２ｘｓｏｖ）で抽出した。合
せた有機層を水（３０ｍ）　、’　５Ｎ塩酸（ａｏｍｚ
）、そして最後に水（２Ｘ３０ｍ）で洗浄した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去
することにょシ黄色油状物質を得た。シリカゲル（４０
Ｆ）及び溶離剤としてエーテルを用いるカラムクロマト
グラフィーにより精製することによシ所望の酢酸エステ
ルＥ４を＝３＆− 薄黄色油状物質（ｏ、５４７ｒ、９９％）として得た。

ＮＭＲ：δ（ＣＩ）ＣＩ３）　１．２−１．４　（３Ｈ
１２個の重なりあうｄ）　、　１．５−１．５　（５Ｈ
，多重線）　　、２．０８　（３Ｈ、ｓ）　＋４−４．
８　（２Ｈ，ｍ）　、　４．９−５．４　（ＩＨ，ｍ）
　、　５．９８　（ＩＨ。

重なりあう二重線Ｊ＝４　Ｈｚ）　、　６．８　（Ｉ　
Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝４Ｈｚ）　、　７．３５−７．６　（
３Ｈ、ｍ）　、　７．７−８．０　（２Ｈ、ｍ）　。

この試料はジアステレオマー〇〜１：１混合物であるＯ 実施例５ ｌ−（５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロ
リジン−１−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−オ
ン（Ｅ５） ケトン（Ｅｌ）　　（１，８４ｆ、　０．００６９１ｍ
ｏｌｅ）を二塩化メチレン（１００！１１／）に溶解し
、窒素雰囲気中で一２０℃に冷却した。ヘキザメチルジ
シラザン（１，３４ｙ、ｏ、　ｏ　ｏ　ｓ　３　ｍｏｌ
ｅ）　　を攪拌下で添加し、次いでヨウ化トリメチルシ
リル（１，０８ｍ／、１、５２　Ｆ、０．００７６ｍｏ
ｆｆｉθ）を添加した。この混合物を１５分間−２０℃
に冷却し、次いで　ｙ時間装して室温まで戻した。反応
混合物を室温で更び溶離剤としてエーテル）はブタノン
がほぼ完全にそのより高いＲｆのシリルエノールエーテ
ルに転換したところを示した。反応混合物は、冷飽和重
炭酸す）　ＩＪウムによる速かな処理、分離及び有機Ｍ
の無水硫酸ナトリウムによる乾燥により処理した。濾過
し、溶媒を減圧下で蒸発させることによシ粗シリルエノ
ールを橙色油状物質（２））として得た。

との粗エノールエーテルを二塩化メチレンに再溶解し、
８５％ｍ−クロル過安息香酸（１，５４７，１，１当量
）で約５分間処理した。混合物を室温で随時間攪拌した
ところｔｌａ　（アルミナ及び溶Ｍ　剤としてエーテル
）はエノールエーテ＃ノ全量転換を示した。反応混合物
を、亜硫酸ナトリウム水溶液の添加、分離、及び有機層
の水、重炭酸ナトリウム水溶液、水、希塩酸及び最後に
水による洗浄によシ処理した。ｔｆｉｃは少量のシリル
エーテル中間体が裂開したことを示したので、ＴＨＦ（
１５０ｄ）を添加し、酸洗浄を繰返した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することにより
橙色／褐色油状物質を得たが、これはｔｉｃ　（シリカ
ゲル及び溶離剤としてのエーテル）は出発物質ケトン（
Ｅｌ）の一部及び２種の相近寄って移動するより低いＲ
ｆの成分を有していた。

シリカゲル（１００ｆ）　上エーテル／ペンタンを溶離
剤（３：１ペンタン：エーテル、徐々に１００％エーテ
ルまで上昇）として使用するカラムクロマトグラフィー
によりこれら２種の成分を分離した。より高いＲｆのも
のは薄黄色油状物質（３６９■）として得られ、これは
放置しておくと固化し、一方低い方のものは薄黄色油状
物質４ｌ− （３４５■）として得られ、これはよりゆっくりと゛固
化した。かくして、Ｅ５のエリスロ及びスレオ異性体が
製造、分離された。より高いＲｆＯもの一融点１３２〜
１３９℃（更に精製なし）１４０〜１４２℃（クロロホ
ルム：ペンタンカラ再結晶） ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩ３）　２．１　ｓ−２，６５（２
Ｈ，ｍ）　、　２．３４（３Ｈ＋　８）、５．４４　（
ＩＨ，ｄ、、Ｊ＝４Ｈ２，Ｄ２ｏで交換）、３．５−３
．９　（ＩＨ，ｍ）　、　４．２’５−４．７５　（３
Ｈ，ｍ）　、　６．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、６
．８７　（］Ｈ，ｄ、Ｊ＝４１−１ｚ）。

７．３５−７．６５　（３Ｈ、ｍ）　　、　７．７−８
０（２Ｈ，ｍ）。

より低いＲｆＯもの：融点８５〜９５℃（更に精製なし
）、９７〜９８℃（クロロホルム／ペンタンから再結晶
） ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩ　３）　２．３　（３Ｈ＝　ｓ）
　＋　２．５　３．０　（２Ｈ２ｍ）　。

３．３５　（ＩＨ、６、Ｊ＝７Ｉ（ｚ、　Ｄ２　ｏで交
換）　、５．５　３．９（ＩＨ，ｍ）　、４．３−４．
７　（３Ｈ，ｍ）　、５．７４　（ｔＨ，ａ、Ｊ＝４Ｈ
２）　；６．７９　（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）　、　
７．３５−７．６５（３Ｈ，ｍ）　、　７．７−７．９
５　（２Ｈ，ｍ）　。

実施例６ ４２− １−（５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ピロ
リジン−１−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−オ
ール（Ｅ６） よシ高いＲｆのケトール（Ｅ５）（１１８■、０．００
０４１７ｍｏｕｅ）の試料をエタノール（２５ｍｌ）に
溶解し、−２５℃に冷却し、次いでホウ水素化ナトリウ
ム（２０■、０．０００５３　ｍｏｄｅ）を添加した。

混合物をこの温度で７分間攪拌し、次いで過剰の塩化ア
ンモニウム水溶液の添加によ、＃）反応停止した。エタ
ノールを減圧下で除去し、残留水性エマルジョンをクロ
ロホルム（３Ｘ５０ｍＡ’）で抽出した。合せた壱機層
を水洗しく５０ｒｎ７り、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を減圧下で除去することによシジオール（Ｅ６）
を薄黄色油状物質（＋＋Ｓ＋ダ、９９チ）を得たが、こ
れは放置することにより固化した。融点１３０〜１３８
℃。

ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩ３）１．１−１．４　（３Ｈ，２
個の重なシあうａ　、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、　２．１５−
４．６　ｓ　（７Ｈ，重なりあうｍ）。

２．７５　（２Ｈ，ｂｒ、ｓ、Ｄ２ｏと交換）　、５．
８３　（ＩＨ重なりあう二重線、Ｊ＝４　Ｈｚ）　、　
６．６７　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝４Ｈｚ）。

７．１５−７．５　（３１１，ｍ）　、　７．５−７．
８５　（２Ｈ，ｍ）　。

この試料はジアステレオマーの混合物である。

実施例７ 〔２，３−ジヒドロ−１−［（２−メチル−１，３−ジ
オキソラン−２−イルメチル］　−１ｌ−ｌ−ピロリジ
ン−５−イル〕フェニルーメタノンケトン（Ｅｌ）（Ｉ
ｓ’、ｎ、ｏ　００３７５　ｍｏＩｌｅ）を、】、２−
エタンジオ−／ｌ／　（０，６１ｎ１ｅ）及び１）−ト
ルエンスルホン＆（３０■）を添刀口したトルエン（１
２０ｍ／）に溶解した浴液をディーン。

アンド、スタルク（Ｄｅａｎ　　ａｎｄ　　５ｔａｒｋ
）装置中で望素雰囲気中で１晩還流加熱した。所望のケ
タール（Ｅｌ）への転換は充１分ではなかったが、混合
物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲル（３０１）上溶離
剤として５０チエーチル／ペンタンを用いるクロマトグ
ラフィーにかけた。所望の生成物は薄黄色油状物質（２
３７■、２０％）として得られた。

ＮＭＲ：δ（ＣＤＣＩ　３）　１．３６　（３ｎ　ｌ　
ｓ）　、１．７　５．４５（５Ｈ，ｍ）　、　３．９　
（４ｔ（、ｓ）　、　３．９−４．７　（２Ｈ，ｍ）　
。

５．８７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈ２）、６．６８　（Ｉ
Ｈ，ｄ、、Ｊ＝４Ｈ２）　、　７．２−７．５　（３Ｈ
，ｍ）　、　７．５−７．８　（２Ｈ，ｍ）　。

薬理学的データ １、カラゲーニン試験における活性 各群８匹ずつのＯＬＡへＷ　ｉ　ｓ　ｔθｒ雄ラフラッ
ト４０〜１７０　ｙ）に、実施例１の化合物を経口投与
し、１時間後０５襲入力ラゲーニン０１７！を右後足に
注射した。カラゲーニン注射後３時間４５− 目に水銀置換により足の容積を測定した。結果を第１表
に示しだ。

第１表 ＊ｐ（０，ＯＩ　　５ｔｕｄ’ｅｎｔ　のｒｔＪ検定２
、胃の刺激性の試験 ０ＬＡＣＷｉｅｔｅｒ雄ラット　（１３０〜１６ｏｒ）
の群を１晩（１８時間）絶食させ、実施例１の化合物を
経口投与した。４時間後、胃を摘出し、胃粘膜のただれ
の存在について検査した。結果を第２表に示す。

４６− 第２表 これら２種の試験から式（Ｅｌ）で表わされる化合物の
治療比は４１．０であった。

毒性 何ら壽性作用は観察されなかった。

代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他１名 ４７− 昭和り２年３　月ユＳ日 特許庁　セ官　殿 １、事件の表示 ４査願昭ケ？−第コ７♂７／　号 ２、介ｅＦＩノ名称新すＩＬＬヒ含乍勿、慶の覧〉六及
θ゛°ｌ承与事件との関係　　伝層費Ａ 居　所　東京都中央区日本橋兜町１２番１号大洋ヒル昭
和５８年４月１５日 特許庁　長　官　殿 １、事件の表示 特願昭５８−第　２７８７’１号 ２、発明の名称 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物３、補
正をする者 事件との関係　出願人 ） 氏名（名称）　　ビ・・チャム・グループ・ビ・エルシ
ー４、代　理　人 居　所　東京都中央区日本橋兜町１２番１号大洋ビル補
正命令 ５、よ、□□ｉ、ゎ、□の日付昭和　　年　　月　　日
（発送）６、補正により増加する発明の数　なし７補正
の対象明日（％躬ｆ吟 補　　正　　の　　内　　容 本願特許請求の範囲を下記の通り訂正する。

「（１）式Ｉ Ｒ。

（１） （式中、Ａｒけ〇−１ｒｎ−４たはｐ−位でＣｌ−４ア
ルギル、Ｃｌ−４アルコギシ、ハロ、Ｃｌ−４アルキル
チオもしくはｌ・リフルオルメチルにより置換されてい
てもよいフェニル、Ｃｌ−４アルキルによりＮ−置換さ
れていてもよい２−ピリル、いず瓦も３−１４−寸た汀
５や−で０１−４アルギル、クロルもしくはブロムによ
り置換されていてもよい２−フリルもしくは２−チェニ
ル、３−フリル捷たば３−チェニルであり、 Ｒ”ｌｒｆ、水素、ｃｌ−４アルギル、フルオル、プロ
ル ムまたはクロムであり、 ＸはＣｌ−Ｉ２であり、そしてＹはＣＯ，ＣＨＯＨ。

ＣＩ（（ＯＣＯＲ２）　ｉ　ｆｖ　Ｉｄ　Ｃ（ＯＲ３）
　ＯＲ４ｆ　アリ、かつＺはＣＨ３であるか、捷たはＹ
及びＺは一緒になってＣ（ＯＲ５）　−ＣＨ２寸たはＣ
（ＯＣＯＲ５）　−ＣＨ２てあり、あるいはＸはＣＨＯ
Ｈであり、ＹばＣＨＯＨ丑たばＣＯであり、かつＺばＣ
）Ｉ３であり、あるいはＸ及びＹは一緒になってＣＨ＝
　Ｃ（０Ｒ５）丑たは部−Ｃ（ＯＣＯＲ５）であり、か
っＺはＣＨ３であり、ここテＲ２は、０−ｌｍ−または
ｐ−位でＣｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしく
はハロにより置換されていてもよいフェニルであるか、
またはフェニルもしくはアミノにより置換されていても
よいＣ１−７アルキルであり、Ｒ３及びＲ４はＣｌ−４
アルキルであるか、捷たは一緒になって０２−ａｙｌ？
＋）メチレンであり、そしてＲ５はＣｌ−４アルキルで
ある）で表わされる化合物。

（２）ＡｒＵクロル、ブロム、メ、チル、メトキシ、ト
リフルオルメチルもしくはメチルチオにより置換されて
いてもよいフェニルである特許請求の範囲第（１）項記
載の化合物。

（３）　　Ａｒ　はメチルもしくはクロルにより千ノー
置換されていてもよいフェニルである特許請求の範囲第
（２）項記載の化合物。

（４）　　Ａｒ　はフェニルである特許請求の範囲第（
３）項記載の化合物。

（５）Ｘ−Ｙ−ＺはＣＨ２Ｃ０Ｃ■（３ＣＨ２Ｃ■■０
■ｌＣＨ３、ＣＨ２Ｃ■］（ＯＣＯＲ２）ＣＨ３、ＣＴ
ｌ２Ｃ（ＯＲ３〕（ＯＲ４〕ｃＨ３、ＣＨＯＨＣＨＯＨ
ＣＨ３またはＣＨＯＨＣＯＣＨ３であり、ここでＲ２−
Ｒ４は特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義
を有する特許請求の範囲第（１）〜（４）項のいずれか
一つの項に記載の化合物。

（６）　　Ｒ２はメチルであり、そしてＲ３及びＲ４は
−緒になってエチレンである特許請求の範囲第（５）項
記載の化合物。

（７）Ｒ１は水素である特許請求の範囲第（１）〜（６
）項のいずれか一つの項に記載の化合物。

（８）式（ｎ） １尤。

（Ｉｔ） （式中、Ａｒ及びＲＩ　は特許請求の範囲第（１）項に
おけると同一の意義を有する）で表わされる化合物を酸
化さぜることにより式ＣＩ）で表わさｈ　式中Ｘ　　Ｙ
　　Ｚ　カＣＨ２Ｃ０ＣＴ（３テアル化合物ヲ得、寸た
、場合により、得られた化合物を（ａ）還元剤と反応さ
せることにより式（１）で表ワサレ式中Ｘ−Ｙ　−Ｚ　
カＣＨ２Ｃ？ＨＯＨＣＨ３Ｉ６　ル化合物を得、そして
場合により式（１）で表わされ式中Ｘ−Ｙ−ＺがＣＨ２
ＣＨ，０ＨＣＨ３である化合物をアシル基Ｒ２Ｃ０（Ｒ
２、特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義を
有する）を含有するアシル化剤と反応させることにより
式（１）で表わされ式中Ｘ−Ｙ−ＺがＣＨ３ＣＮ（（Ｏ
ＣＯＲ２）ＣＨ３である化合物を得る、寸たけ （ｂ）アルコキシ基ＯＲ３及び０Ｒ４（Ｒ３及びＲ４は
特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義を有す
る）を含有するケタール化剤と反応させることにより式
（１）で表わされ式中ｘ−，ｙ−ｚが０（２Ｃ（ＯＲ３
）（ＯＲ４）ＣＨ３である化合物を得る、または （Ｃ）エノールＣｌ−４エーテル化剤と反応させること
により式（１）で表わされ式中ｘ−ｙ−ｚがＣＨ２Ｃ（
ＯＲ５）＝　ｃＨ２及ヒＣＨ＝Ｃ（ＯＲ５）　ＣＨ３（
Ｒｓは特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義
を有する）である化合物を得、そして式（１）で表ワサ
、ｉ式中Ｘ−ｙ−Ｚ　カＣ’Ｈ２Ｃ（ＯＲ５）＝　ＣＨ
２テする化合物を式ＣＩ）で表わされ式中ｘ−ｙ−ｚが
ＣＨ＝　Ｃ（０Ｒ５）　ＣＨ３である化合物から分離し
、場合により式ＣＩ）で表わされ式中ｘ−ｙ−ｚがＣＨ
−Ｃ（ＯＲ５）ＣＨ３である化合物を酸化剤と反応させ
ることにより式（１）で表わされ式中、ｘ−ｙ−ｚがＣ
ＨＯＨＣＯＣＨ３である化合物を得、捷た、場合により
、式（１）で表わされ衾式中Ｘ−Ｙ−ＺがＣＨＯＨＣＯ
ＣＨ３である化合物を還元剤と反応させることにより式
（１）で表わされ式中Ｘ−Ｙ−ＺがＣＨＯＨＣＩ−ＩＯ
ＨＣＨ３である化合物を得る、脣たは （ｄ）ｘ／−ル）　ＩＪ　−Ｃｌ−４アルキルシリルエ
ーテル化剤と反応させることにより式（Ｉ）で表わされ
式中Ｘ−Ｙ−ＺがＣＨ−Ｃ（ＯＲ１ｉ）ＣＨ３（Ｒ５は
水素である）である化合物のトリー０１−４アルギルシ
リルエーテルを得、そして得られたエーテルを酸化剤と
反応させることにより式（１）で表わされ式中Ｘ−Ｙ−
ＺがＣＨＯＨＣＯＣＨ３である化合物を得る、捷たは （ｅ）エノールＣ２−５エステル化剤と反応させること
により式（１）で表わされ１式中ｘ−ｙ−ｚがＣＨ２Ｃ
（０ＣＯＲｓ　）　＝　ＣＨ２及Ｕ　ＣＨ＝　Ｃ（０Ｃ
ＯＲ５）　ＣＨａ　テある化合物を得、そして式（１）
で表わされ式中Ｘ　　Ｙ　−Ｚ　カＣＨ２Ｃ（０ＣＯＲ
５）　−Ｃ？Ｈ２ｆ　ｌり　７）　化合物を式（１）で
表わされ式Ｘ−Ｙ−ＺがＣＨ＝Ｃ（ＯＣＯＲ５）ＣＨ３
（Ｒ５は特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意
義を有するうである化合物から分離することを含む特許
請求の範囲第（１）項記載旦化合物の製造方法。

（９）式（Ｖ） Ｒ８ （Ｖ） （式中、Ａｒ、Ｒ１及びＲ５は特許請求の範囲第（１）
項におけると同一の意義を有する）で表わされる化合物
を脱カルボキシル化することを含む、式（１）で表わさ
れ式中ｘ−ｙ−ｚが ＣＨ２Ｃ（ＯＲ５）−口（２（Ｒ５は特許請求の範囲第
（１）項、おけ屍−。意義を有すＭ）？ある化合物。

製造方法。

（１０）式（Ｖｌ） 〔式中、Ａｒ　及びＲ１は特許請求の範囲第（１）項に
おけると同一の意義を有し、そしてＲ７はカルホキシテ
アリ、カッＲｇ　ハＣＨ２−ＣＩ（＝ＣＨ（２１ｆＣＨ
ＣＨ２Ｃ（０Ｒ５）　＝引２　（Ｒｓ　ｎ　％　Ｆｆ　
請求）ｉｍ　囲？Ｊ’Ｊ（＋＋項におけると同一の意義
を有する）であるか、またばＲ７は水素であり、かつＲ
８は ＣＨ２−ＣＴ（−ＣＨ２である〕で表わされる化合物。

（１１）特許請求の範囲第（１）〜（力項のいずれか一
つの項に記載の式ＣＩ）で表わされる化合物及び医薬と
して適当な担体を含む医薬組成物。

０２）抗炎症または鎮痛に効果的な量の特許請求の範囲
第（１）〜（７）項のいずれか一つの項に記載の化合物
、またけ特許請求の範囲ｇ（１１）項記載の組成物を哺
乳動物に、捷たけ特許請求の範囲第（１）〜（７）項の
いずれか一つの項に記載の化合物または特許請求の範囲
第（１１）項記載の組成物を、炎症性及び／または疼痛
性症状の治療に使用するために、投与することを含む、
人間のような哺乳動物における炎症性及び／または疼痛
性症状の治療方法。Ｊ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ａｒは０−ｌｍ−またはｐ−位でＣ１−４アル
   キル、０１−４アルコキシ、ハロ、０１−４フルキルチ
   オもしくはトリフルオルメチルにより置換されていても
   よいフェニル、Ｃ１−４アルキルによｊ５Ｎ−置換され
   ていてもよい２−ピリル、いスレ’４．３−１４−また
   は５位でＣ１−４アルキル、クロルもしくはブロムによ
   多置換されていてもよい２−フリルモジくは２−チェニ
   ル、３−フリルまたは３−チェニルであり、 Ｒ１は水素、Ｃｌ−４アルキル、フルオル、ブロムまた
   はクロルであり、 ＸはＣＨ２であり、そしてＹはＣＯ，Ｃ）ＩＯＨｌＣＨ
   （ＯＣＯＲ２）またはＣ（Ｏｔｔ５）　ＯＲ４テあ如、
   かツｚはＣＨ５であるか、またはＹ及び２は一緒になっ
   てＣ（ＯＲ５）　＝ＣＨ２またはＣ（ＯＣＯＲｓ）　＝
   ＣＨ２であり、あるいはＸはＣＨＯＨであり、ＹはＣＨ
   ＯＨまたはＣＯであり、かつＺはＣＨ５であり、あるい
   はＸ及びＹは一緒になってＣＨ＝Ｃ（ＯＲ５）　　また
   はＣＨ＝Ｃ（ＯＣＯＲ５）であシ、かつ２はＣＨ５であ
   り、ここでＲ２は０−ｌｍ−またはｐ−位で０１−４　
   アルキル、Ｃ１−４アルにより置換されていてもよいＣ
   １−７アルキルであり、Ｒ５及びＲ４はＣ１−４アルキ
   ルであるか、または−緒になって０２−３　　ポリメチ
   レンであり、そしてＲ５はＣ１−４アルキルである）で
   表わされる化合物。 （２）　　Ａｒ　はクロル、ブロム、メチル、メトキシ
   、トリフルオルメチルもしくはメチルチオにより置換さ
   れていてもよいフェニルである特許請求の範囲第（１）
   項記載の化合物。 （３）　　Ａｒはメチルもしくはクロルによりモノ−置
   換されていてもよいフェニルである特許請求の範囲第（
   ２）項記載の化合物、１ （４）　　Ａｒはフェニルである特許請求の範囲第（３
   ）項記載の化合物。 （５）Ｘ−Ｙ−ＺはＣＨ２Ｃ０Ｃｉ（３ＣＨ２ＣＨＯＨ
   ＣＨ５、ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＯＲ２）　ＣＨ５、ＣＨ２Ｃ
   （ｏｔｔｓ）　（ＯＲ４）　ＣＨ５、の意義を有する特
   許請求の範囲第（１）〜（４）項のいずれか一つの項に
   記載の化合物。 （６）　　Ｒ２はメチルであり、そしてＲ５及びＲ４は
   一緒になってエチレンである特許請求の範囲第（５）項
   記載の化合物。 （７）　　Ｒ１は水素である特許請求の範囲第（１）〜
   （６）項のいずれか一つの項に記載の化合物。 （８）式（■）Ｒ１ （ＴＩ） （式中、Ａｒ及びＲ１は特許請求の範囲第（１）項にお
   けると同一の意義を有する）で表わされる化合物を酸化
   させることにより式（１）で表わされ式中Ｘ−Ｙ−Ｚが
   ＣＨ２Ｃ０ＣＨ５Ｃある化合物を得、また、場合により
   、得られた化合物を （ａ）還元剤と反応させることにより式（Ｉ）で表わさ
   れ式中ｘ−ｙ−ｚがＣＨ２Ｃ０Ｃｉ（Ｃ１（３ｆ　６　
   ル化合物を得、そして場合により式（Ｉ）で表わされ式
   中Ｘ−Ｙ−ＺがＣｆ（２ＣＨＯＨＣＨ５である化合物を
   アシ応させることにより式（Ｉ）で表わされ式中Ｘ−Ｙ
   　−Ｚ　カＣＨ２ＣＨ（ＯＣＯＲ２）　ＣＨ５”ｔ’　
   ６　ル化会物を得る、または を含Ｍするケタール化剤と反応させることにより式（Ｉ
   ）で表わされ式中Ｘ　−Ｙ　−Ｚ　カＣＨ２Ｃ（ＯＲ３
   ）（ＯＲりである化合物を得る、または （ｃ）エノールＣ１−４エーテル化剤と反応させること
   によシ式（Ｄで表わされ式中ｘ−ｙ−ｚがＣＨ２Ｃ（Ｏ
   Ｒ５）　＝ＣＨ２及びＣＨ＝Ｃ（ＯＲ５）　ＣＨ５（Ｒ
   ５は特許請求の範囲第（１）項におけると同一の意義を
   有する）である化合物を得そして式（Ｉ）で表わされ式
   中ｘ−ｙ−ｚがＣＨ２Ｃ（ＯＲ５）　＝＝ＣＨ２テロ　
   ル化合物を式（Ｉ）”ｒ表わされ式中Ｘ−Ｙ−ＺがＣＨ
   ＝Ｃ（ＯＲ５）　ＣＨ５である化合物から分離し、場合
   によシ式（１）で表わされ式中ｘ−ｙ−ｚがＣＨ＝Ｃ（
   ＯＲ５）　ＣＨＩｉである化合物を酸化剤と反応させる
   ことにより式（Ｉ）で表わされ式中、ｘ−ｙ−ｚがＣＨ
   Ｏ）ＩｃＯｃ）（５である化合物を得、まだ、場合によ
   シ、式（ｉ）で表わされ式中ｘ−ｙ−ｚがＣＨＯＨＣＯ
   Ｃ）１５である化合物を還元剤と反応させる　５− ことによシ式（Ｉ）で表わされ式中Ｘ−Ｙ−ＺがＣＨＯ
   ＨＣＩ（ＯＦＩＣＨ！ｌである化合物を得る、まだは（
   ｄ）エノール）　リ−Ｃ１−４アルキルシリルエーテル
   化剤と反応させることによシ式（Ｉ）で表わされ式中Ｘ
   　−Ｙ　−Ｚ　カＣＨ＝Ｃ（ＯＲＢ）　ＣＨ５（Ｒ５ハ
   水素である）である化合物のトリー０１−４アルキルシ
   リルエーテルを得、そして得られたエーテルを酸化剤と
   反応させることによシ式（Ｉ）で表わされ式中Ｘ−Ｙ−
   ＺがＣＨＯＩ−ＩＣＯＣＨ３である化合物を得る、また
   は （θ）エノールＣ２−５エステル化剤と反応させること
   によ９式（Ｉ）で表わされ式中ｘ−ｙ−ｚがＣＨ２Ｃ（
   ＯＣＯＲ５）　＝ＣＨ２及びＣＨ＝Ｃ（ＯＣＯＲ５）　
   ＣＨ３である化合物を得、そして式（Ｉ）で表わされ式
   中Ｘ　−Ｙ　−Ｚ　カＣＨ＝Ｃ（ＯＣＯＲ５）　ＣＨ２
   ｆある化合物を式（Ｉ）で表わされ式Ｘ−Ｙ−ＺがＣＨ
   ＝Ｃ（ＯＣＯＲ５）ＣＨ３（Ｒ５は特許請求の範囲第（
   １）項におけると同一の意義を有する）である化合物か
   ら分離することを含む特許請求の範囲第（１）項記載の
   式（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法。 　６− （９）　式（Ｖ） Ｒ１ （Ｖ） （式中、ＡｒＸＲ１及びＲ５は特許請求の範囲第（１）
   墳におけると同一の意義を有する）で表わされる化合物
   を脱カルボキシル化することを含む、式（Ｉ）で表わさ
   れ式中ｘ−ｙ−ｚがＣＨ２Ｃ（ＯＲＢ）　＝ＣＨ２（Ｒ
   ５は特許請求の範囲第（１）項における同一の意義を有
   する）である化合物の製造方法。 α０式（Ｖｌ） （ＶＩ） 〔式中、Ａｒ及びＲ１は特許請求の範囲第（１）項にお
   けると同一の意義を有し、そしてＲ７はカルボキシであ
   り、かつＲ８はＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２まだはＣＨ２−Ｃ
   （ＯＲ５）　＝ＣＨ２（Ｒ５は特許請求の範囲第（１）
   項におけると同一の意義を有する）であるか、またはＲ
   ７は水素であり、かツＲｅはＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２であ
   る〕で表わされる化合物。 ０り特許請求の範囲第（１）〜（７）項のいずれか一つ
   の項に記載の式（ｉ）で表わされる化合物及び医薬とし
   て適当な担体を含む医薬組成物。 （多抗炎症または鎮痛に効果的な量の特許請求の範囲第
   （１）〜（７）項のいずれか一つの項に記載の化合物、
   または特許請求の範囲第０１）項記載の組成物を哺乳動
   物に、または特許請求の範囲第（１）〜（７）項のいず
   れか一つの項に記載の化合物または特許請求の範囲第０
   １）項記載の組成物を、炎症性及び／または疼痛性症状
   の治療に使用するために、投与することを含む、人間の
   ような哺乳動物における炎症性及び／または疼痛性症状
   の治療方法。