JPH0764835B2 - ５−アリ−ルアルキル−４−アルコキシ−２（５ｈ）−フラノン、その中間体および製造方法、およびそれを含有する医薬 - Google Patents
５−アリ−ルアルキル−４−アルコキシ−２（５ｈ）−フラノン、その中間体および製造方法、およびそれを含有する医薬Info
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- JPH0764835B2 JPH0764835B2 JP62108751A JP10875187A JPH0764835B2 JP H0764835 B2 JPH0764835 B2 JP H0764835B2 JP 62108751 A JP62108751 A JP 62108751A JP 10875187 A JP10875187 A JP 10875187A JP H0764835 B2 JPH0764835 B2 JP H0764835B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な５−アリールアルキル−４−アルコキ
シ−２（5H）−フラノンと、その中間体および製造方法
と、それを含有する薬剤組成物とに関する。
シ−２（5H）−フラノンと、その中間体および製造方法
と、それを含有する薬剤組成物とに関する。
本発明による新規な５−アリールアルキル−４−アルコ
キシ−２（5H）−フラノンは、次の一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物である。
キシ−２（5H）−フラノンは、次の一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物である。
式中、Ｃ−５およびＣ−α上の酸素原子は互いにトレオ
（threo）位にあり、 ｎは０、１、または２であり、 R0は、水素原子または３までの炭素原子を含むアルキル
ラジカルであり、 R1は、５までの炭素原子を含む直鎖状または分枝状アル
キルラジカルであり、 R2は、水素原子、または３までの炭素原子を含むアルキ
ルラジカル、または次のラジカル、 ［式中、R5は５までの炭素原子を含むアルキルラジカ
ル、またはエトキシエチルラジカルまたはメトキシエチ
ルラジカルであり、R6は水素原子、または５までの炭素
原子を含むアルキルラジカルまたはメトキシメチルラジ
カルである］であり、 R3およびR4は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、
または臭素原子、３までの炭素原子を有するアルキルラ
ジカル、３までの炭素原子を有するパーフルオロアルキ
ルラジカル、ジフルオロメトキシラジカル、またはニト
ロ基である。
（threo）位にあり、 ｎは０、１、または２であり、 R0は、水素原子または３までの炭素原子を含むアルキル
ラジカルであり、 R1は、５までの炭素原子を含む直鎖状または分枝状アル
キルラジカルであり、 R2は、水素原子、または３までの炭素原子を含むアルキ
ルラジカル、または次のラジカル、 ［式中、R5は５までの炭素原子を含むアルキルラジカ
ル、またはエトキシエチルラジカルまたはメトキシエチ
ルラジカルであり、R6は水素原子、または５までの炭素
原子を含むアルキルラジカルまたはメトキシメチルラジ
カルである］であり、 R3およびR4は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素、
または臭素原子、３までの炭素原子を有するアルキルラ
ジカル、３までの炭素原子を有するパーフルオロアルキ
ルラジカル、ジフルオロメトキシラジカル、またはニト
ロ基である。
ただし、ｎ＝０または２、R0＝Ｈ、R1＝CH3、R3＝Ｈ、R
4＝Ｈである場合に、R2がＨまたはCH3である一般式
（Ｉ）の化合物は除く。
4＝Ｈである場合に、R2がＨまたはCH3である一般式
（Ｉ）の化合物は除く。
更に、本発明は、上記の化合物の製造中間体および製造
方法、並びに、治療に活性な物質としてのこれらの化合
物の使用、および上記化合物および本発明の保護の範囲
外の化合物を含む医薬へのこれらの化合物の適用を提供
する。
方法、並びに、治療に活性な物質としてのこれらの化合
物の使用、および上記化合物および本発明の保護の範囲
外の化合物を含む医薬へのこれらの化合物の適用を提供
する。
不斉炭素原子Ｃ−５およびＣ−αを有する一般式（Ｉ）
の化合物は、分子中に２のキラル中心（chirality cent
er）を含むので、２のジアセテレオマ対、つまり次の２
のトレオ エナンチオマ、 と、次の２のエリトロ（erythro）エナンチオマ、 が存在する。
の化合物は、分子中に２のキラル中心（chirality cent
er）を含むので、２のジアセテレオマ対、つまり次の２
のトレオ エナンチオマ、 と、次の２のエリトロ（erythro）エナンチオマ、 が存在する。
本発明は、ラセミ体または２の左旋性または右旋性光学
対掌体として存在できる２のトレオ エナンチオマ、並
びに立体選択的にトレオ エナンチオマを製造する方法
に関している。
対掌体として存在できる２のトレオ エナンチオマ、並
びに立体選択的にトレオ エナンチオマを製造する方法
に関している。
本出願において物質保護を排除した既知化合物は次の通
りである。
りである。
・４−メトキシ−５−フェニルヒドロキシメチル−２
（5H）−フラノン［A.Pelter et al.、Tetrahedron Let
t.,1979,p.1627−1630］・４−メトキシ−５−［メトキ
シ−（フェニル）−メチル］−２（5H）−−フラノン
［A.Pelter et al.,Tetrahedron Lett.,1982,p.5229−5
232］ ・４−メトキシ−５−（α−ヒドロキシ−γ−フェニル
プロピル）−２（5H）−フラノン、および４−メトキシ
−５−［α−メトキシ−γ−フェニルプロピル）−２
（5H）−フラノン［R.Hansel et al.,Z.Naturforsch.,3
3b.p.1020−1025（1978）］ しかし、上記報文の著者は、上記既知化合物の薬理活性
についてまたは治療における使用についてさえも何も述
べていない。
（5H）−フラノン［A.Pelter et al.、Tetrahedron Let
t.,1979,p.1627−1630］・４−メトキシ−５−［メトキ
シ−（フェニル）−メチル］−２（5H）−−フラノン
［A.Pelter et al.,Tetrahedron Lett.,1982,p.5229−5
232］ ・４−メトキシ−５−（α−ヒドロキシ−γ−フェニル
プロピル）−２（5H）−フラノン、および４−メトキシ
−５−［α−メトキシ−γ−フェニルプロピル）−２
（5H）−フラノン［R.Hansel et al.,Z.Naturforsch.,3
3b.p.1020−1025（1978）］ しかし、上記報文の著者は、上記既知化合物の薬理活性
についてまたは治療における使用についてさえも何も述
べていない。
これらの既知化合物の製造に関しては、メキシコ産の種
ピペール サンクタム （Piper sanctum）から5,6−Ｚ
−ピペロライド（piperolide）を単離し、これを光照射
によって立体異性体5,6−Ｅ−ピペロライドへ転換する
ことが示唆されている（R.Haensel et al.上記）。触媒
水素化によって5,6−Ｅ−ピペロライドを反応させ、5,6
−トレオ−テトラヒドロピペロライド（４−メトキシ−
５−（α−メトキシ−γ−フェニルプロピル）−２（5
H）−フラノン）を得ることができる。しかし、出発物
質つまり天然物5,6−Ｚ−ピペロライドを得ることは困
難であり、これの5,6−Ｅ−ピペロライドへの変換は非
常に高価なので、商業使用には適さない。
ピペール サンクタム （Piper sanctum）から5,6−Ｚ
−ピペロライド（piperolide）を単離し、これを光照射
によって立体異性体5,6−Ｅ−ピペロライドへ転換する
ことが示唆されている（R.Haensel et al.上記）。触媒
水素化によって5,6−Ｅ−ピペロライドを反応させ、5,6
−トレオ−テトラヒドロピペロライド（４−メトキシ−
５−（α−メトキシ−γ−フェニルプロピル）−２（5
H）−フラノン）を得ることができる。しかし、出発物
質つまり天然物5,6−Ｚ−ピペロライドを得ることは困
難であり、これの5,6−Ｅ−ピペロライドへの変換は非
常に高価なので、商業使用には適さない。
上記既知物質の別の既知の製造方法（A.Pelter et al.,
Tetrahedron Lett.,1979,p.1627−1630を参照）はテト
ロン酸メチルから出発する。これの製造に関してはヨー
ロッパ特許第10288号明細書に述べられている。ここで
は、テトロン酸メチルをリチウム ジイソプロピルアミ
ドと混合してカルバニオンを生成させ、その後−78℃で
ベンズアルデヒドまたはジヒドロシンナミック アルデ
ヒドと反応させる。反応条件（−78℃！）は大規模商業
生産には全く適していないが、この方法では常にトレオ
およびエリトロ ジアステレオマの混合物が生じるの
で、トレオ化合物を純粋な形で得るためには、分離が完
全に成功する限りにおいては面倒な精製操作が必要であ
る。更に、使用するリチウム有機化合物はそれ自身炎症
性であり、可溶化剤として添加するヘキサメチルリン
酸、トリアミド（HMPA）は発癌性である。
Tetrahedron Lett.,1979,p.1627−1630を参照）はテト
ロン酸メチルから出発する。これの製造に関してはヨー
ロッパ特許第10288号明細書に述べられている。ここで
は、テトロン酸メチルをリチウム ジイソプロピルアミ
ドと混合してカルバニオンを生成させ、その後−78℃で
ベンズアルデヒドまたはジヒドロシンナミック アルデ
ヒドと反応させる。反応条件（−78℃！）は大規模商業
生産には全く適していないが、この方法では常にトレオ
およびエリトロ ジアステレオマの混合物が生じるの
で、トレオ化合物を純粋な形で得るためには、分離が完
全に成功する限りにおいては面倒な精製操作が必要であ
る。更に、使用するリチウム有機化合物はそれ自身炎症
性であり、可溶化剤として添加するヘキサメチルリン
酸、トリアミド（HMPA）は発癌性である。
しかし、ペルターらによって記述されている一連の変法
は、全て同じ主要な欠点を有することが知られている。
というのは、非立体選択的に２のジアステレオマ対の一
方が導かれ、低温が必要なために非常にエネルギー的に
高価だからである。
は、全て同じ主要な欠点を有することが知られている。
というのは、非立体選択的に２のジアステレオマ対の一
方が導かれ、低温が必要なために非常にエネルギー的に
高価だからである。
最後に、鎮痙剤および抗てんかん剤有効性を持つかなり
化学構造の異なる多数の一連の化合物が知られている
（例えば、Ehrhart/Ruschig,Arzneimittel,Vol.1,P.177
以下、Verlag Chemie,Weinheim,1972）。これらには、
特に、活性物質カルバマゼピン、ジアゼパム、ジフェニ
ルヒダントイン、エトスクシミド、フェノバルビター
ル、バルプル酸（valproic acid）などが属している。
これらの全ての既知の鎮痙剤／抗てんかん剤は、種々の
程度に、発疹、うつ状態、パラノイア、巨赤芽球性貧
血、血液形成骨髄の損傷、肝臓損傷などの慢性の副作用
を示す。
化学構造の異なる多数の一連の化合物が知られている
（例えば、Ehrhart/Ruschig,Arzneimittel,Vol.1,P.177
以下、Verlag Chemie,Weinheim,1972）。これらには、
特に、活性物質カルバマゼピン、ジアゼパム、ジフェニ
ルヒダントイン、エトスクシミド、フェノバルビター
ル、バルプル酸（valproic acid）などが属している。
これらの全ての既知の鎮痙剤／抗てんかん剤は、種々の
程度に、発疹、うつ状態、パラノイア、巨赤芽球性貧
血、血液形成骨髄の損傷、肝臓損傷などの慢性の副作用
を示す。
従って、鎮痙剤および抗てんかん剤有効性を有する新規
な薬剤が必要とされている。というのは、このようにす
ることによってのみ、医者は、患者の身体的および心理
的要求を最も良好に満足する活性および副作用スペクト
ルを有する医薬を、多数の医薬から選択できるからであ
る。
な薬剤が必要とされている。というのは、このようにす
ることによってのみ、医者は、患者の身体的および心理
的要求を最も良好に満足する活性および副作用スペクト
ルを有する医薬を、多数の医薬から選択できるからであ
る。
本発明の目的は、鎮痙剤／抗てんかん剤有効性を持つ新
規な化合物を利用可能とすることによって、この要求を
満足させることである。更に、本発明は、鎮痙剤／抗て
んかん剤有効性を持つそのような化合物を、ラセミ体ま
たはそれぞれの光学対掌体としてトレオ エナンチオマ
を立体選択的に合成する方法を提供する。
規な化合物を利用可能とすることによって、この要求を
満足させることである。更に、本発明は、鎮痙剤／抗て
んかん剤有効性を持つそのような化合物を、ラセミ体ま
たはそれぞれの光学対掌体としてトレオ エナンチオマ
を立体選択的に合成する方法を提供する。
これらの目的に対する解答は、鎮痙剤／抗てんかん剤有
効性を有する本発明の化合物、並びにそれらの化合物を
含む医薬を提供し利用可能とすること、および、そのよ
うな物質の本発明による製造方法を提供することからな
る。
効性を有する本発明の化合物、並びにそれらの化合物を
含む医薬を提供し利用可能とすること、および、そのよ
うな物質の本発明による製造方法を提供することからな
る。
従って、本発明の課題は、第１に、最初に述べた特許請
求の範囲第１項に定める一般式（Ｉ）の５−アリールア
ルキル−４−アルコキシ−２（5H）−フラノンである。
これは、DL−ラセミ体だけでなく、ラセミ体から光学的
に純粋な形に分割する通常の方法によってラセミ体から
製造できる２の光学対掌体（ＤおよびＬ体）も含む。
求の範囲第１項に定める一般式（Ｉ）の５−アリールア
ルキル−４−アルコキシ−２（5H）−フラノンである。
これは、DL−ラセミ体だけでなく、ラセミ体から光学的
に純粋な形に分割する通常の方法によってラセミ体から
製造できる２の光学対掌体（ＤおよびＬ体）も含む。
本発明によるトレオ系の化合物は驚くほど良好な鎮痙剤
／抗てんかん剤有効性を示すが、対応するエリトロ系の
化合物は同等の量では不活性である。本発明による化合
物はヒトのてんかんの治療に使用することができる。
／抗てんかん剤有効性を示すが、対応するエリトロ系の
化合物は同等の量では不活性である。本発明による化合
物はヒトのてんかんの治療に使用することができる。
本発明による好ましい化合物は次の通りである。
・次の一般式（II）の４−メトキシ−５−（フェニルヒ
ドロキシメチル）−２（5H）−フラノン 式中、Ｃ−５およびＣ−α上の酸素原子は互いにトレオ
位にあり、 R3およびR4の一方は水素原子であり、他方は２′位のフ
ッ素、塩素、または臭素原子、または２′位のメチル、
トリフルオロメチルまたはニトロ基である。
ドロキシメチル）−２（5H）−フラノン 式中、Ｃ−５およびＣ−α上の酸素原子は互いにトレオ
位にあり、 R3およびR4の一方は水素原子であり、他方は２′位のフ
ッ素、塩素、または臭素原子、または２′位のメチル、
トリフルオロメチルまたはニトロ基である。
・一般式（II）の４−メトキシ−５−（フェニルヒドロ
キシメチル）−２（5H）−フラノン式中、Ｃ−５および
Ｃ−α上の酸素原子は互いにトレオ位にあり、 R3およびR4の一方はそれぞれ２′位に存在するフッ素、
塩素、または臭素原子、またはトリフルオロメチルラジ
カルであり、他方はそれぞれ４′位、５′位、または
６′位に存在する塩素または臭素原子、またはトリフル
オロメチルラジカルである。
キシメチル）−２（5H）−フラノン式中、Ｃ−５および
Ｃ−α上の酸素原子は互いにトレオ位にあり、 R3およびR4の一方はそれぞれ２′位に存在するフッ素、
塩素、または臭素原子、またはトリフルオロメチルラジ
カルであり、他方はそれぞれ４′位、５′位、または
６′位に存在する塩素または臭素原子、またはトリフル
オロメチルラジカルである。
・次の一般式（III）の４−メトキシ−５−［メトキシ
−（フェニル）−メチル］−２（5H）−フラノン 式中、Ｃ−５およびＣ−α上の酸素原子は互いにトレオ
位にあり、 R3およびR4は上に定める通りである。
−（フェニル）−メチル］−２（5H）−フラノン 式中、Ｃ−５およびＣ−α上の酸素原子は互いにトレオ
位にあり、 R3およびR4は上に定める通りである。
ただし、R3およびR4の両方が共に水素原子である一般式
（III）の化合物は除く。
（III）の化合物は除く。
・次の一般式（IV）の４−メトキシ−５−（フェニルメ
チル）−２（5H）−フラノン 式中、Ｃ−５およびＣ−α上の酸素原子は互いにトレオ
位にあり、 R5はメチルまたはメトキシエチルラジカルであり、 R3、R4およびR6は特許請求の範囲第１項に定める通りで
ある。
チル）−２（5H）−フラノン 式中、Ｃ−５およびＣ−α上の酸素原子は互いにトレオ
位にあり、 R5はメチルまたはメトキシエチルラジカルであり、 R3、R4およびR6は特許請求の範囲第１項に定める通りで
ある。
良好な鎮痙剤／抗てんかん剤有効性の理由から、本発明
による次の化合物が特に好ましい。
による次の化合物が特に好ましい。
・トレオ−５−（２′−クロロフェニルヒドロキシメチ
ル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン ・トレオ−５−（２′−ブロモフェニルヒドロキシメチ
ル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン ・トレオ−５−（２′−フルオロフェニルヒドロキシメ
チル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン ・トレオ−５−（２′−トリフルオロメチルフェニルヒ
ドロキシメチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン ・トレオ−５−（２′,5′−ジクロロフェニルヒドロキ
シメチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン ・トレオ−５−（２′,4′−ジクロロフェニルヒドロキ
シメチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン ・トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシメトキシ−
（２′−クロロフェニル）−メチル］−２（5H）−フラ
ノン ・トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシメトキシ−
（２′−ブロモフェニル）−メチル］−２（5H）−フラ
ノン ・トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシメトキシ−
（２′−フルオロフェニル）−メチル］−２（5H）−フ
ラノン ・トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシメトキシ−
（２′−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−２
（5H）−フラノン ・トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシ−（２′−ク
ロロフェニル）−メチル］−２（5H）−フラノン 更に、本発明は、次の一般式（IX）の３−アルコキシ−
５−（置換基）−フェニル−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタ
ジエノエートを提供する。
ル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン ・トレオ−５−（２′−ブロモフェニルヒドロキシメチ
ル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン ・トレオ−５−（２′−フルオロフェニルヒドロキシメ
チル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン ・トレオ−５−（２′−トリフルオロメチルフェニルヒ
ドロキシメチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン ・トレオ−５−（２′,5′−ジクロロフェニルヒドロキ
シメチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン ・トレオ−５−（２′,4′−ジクロロフェニルヒドロキ
シメチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン ・トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシメトキシ−
（２′−クロロフェニル）−メチル］−２（5H）−フラ
ノン ・トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシメトキシ−
（２′−ブロモフェニル）−メチル］−２（5H）−フラ
ノン ・トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシメトキシ−
（２′−フルオロフェニル）−メチル］−２（5H）−フ
ラノン ・トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシメトキシ−
（２′−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］−２
（5H）−フラノン ・トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシ−（２′−ク
ロロフェニル）−メチル］−２（5H）−フラノン 更に、本発明は、次の一般式（IX）の３−アルコキシ−
５−（置換基）−フェニル−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタ
ジエノエートを提供する。
式中、R0、R1、R3およびR4は特許請求の範囲第１項に定
める通りであり、 R7は、水素原子、または10までの炭素原子を含む直鎖状
または分枝状アルキルラジカル、または７ないし10まで
の炭素原子を含むアルアルキルラジカルである。
める通りであり、 R7は、水素原子、または10までの炭素原子を含む直鎖状
または分枝状アルキルラジカル、または７ないし10まで
の炭素原子を含むアルアルキルラジカルである。
これらの一般式（IX）の新規な化合物は、本発明による
一般式（Ｉ）の化合物の製造に使用できる反応中間体で
ある。
一般式（Ｉ）の化合物の製造に使用できる反応中間体で
ある。
上記の一般式（IX）の反応中間体の好ましい官能基につ
いては、R7は水素原子、または４までの炭素原子を含む
直鎖状または分枝状アルキルラジカル、またはベンジル
ラジカルである。
いては、R7は水素原子、または４までの炭素原子を含む
直鎖状または分枝状アルキルラジカル、またはベンジル
ラジカルである。
最後に、本発明は、一般式（Ｉ）［式中、ｎは０であ
る］の化合物の製造方法を提供する。この方法は次の各
工程の組合せを特徴とする。
る］の化合物の製造方法を提供する。この方法は次の各
工程の組合せを特徴とする。
（Ａ）次の一般式（VI）のベンズアルデヒド、 ［式中、R3およびR4は一般式（Ｉ）について定めた通り
である］ を、次の一般式（VII）の３−アルコキシ−２（Ｅ）−
アルケン酸低級アルキルエステル、 ［式中、R0およびR1は一般式（Ｉ）について定めた通り
であり、Ｒは４までの炭素原子を含むアルキルラジカル
である］ と縮合し、残基Ｒを加水分解により脱離させ、対応する
次の一般式（VIII）の置換２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジ
エノン酸、 ［式中、R0、R1、R3およびR4は上に定める通りである］ を立体選択的に得る。
である］ を、次の一般式（VII）の３−アルコキシ−２（Ｅ）−
アルケン酸低級アルキルエステル、 ［式中、R0およびR1は一般式（Ｉ）について定めた通り
であり、Ｒは４までの炭素原子を含むアルキルラジカル
である］ と縮合し、残基Ｒを加水分解により脱離させ、対応する
次の一般式（VIII）の置換２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジ
エノン酸、 ［式中、R0、R1、R3およびR4は上に定める通りである］ を立体選択的に得る。
（Ｂ）このようにして得たペンタジエノン酸を次の一般
式（IX）のエステル、 ［式中、R7は、10までの炭素原子を含む直鎖状または分
枝状アルキルラジカル、または７ないし10までの炭素原
子を含むアルアルキルラジカルである］ に変換する。
式（IX）のエステル、 ［式中、R7は、10までの炭素原子を含む直鎖状または分
枝状アルキルラジカル、または７ないし10までの炭素原
子を含むアルアルキルラジカルである］ に変換する。
（Ｃ）一般式（IX）のエステルに、触媒量の四酸化オス
ミウムおよび酸化剤を用いてシス−ジヒドキシ化を行
い、対応する次の一般式（XI）の３−アルコキシ−4,5
（トレオ）−ジヒドロキシ−５−（R3，R4−置換基）−
フェニル−２（Ｅ）−ペンテン酸エステルを得る。
ミウムおよび酸化剤を用いてシス−ジヒドキシ化を行
い、対応する次の一般式（XI）の３−アルコキシ−4,5
（トレオ）−ジヒドロキシ−５−（R3，R4−置換基）−
フェニル−２（Ｅ）−ペンテン酸エステルを得る。
（Ｄ）これより、アルコールR7OHの1,4−脱離により、
対応する一般式（Ｉ）［式中、R2＝Ｈである］のトレオ
−４−アルコキシ−５−［（R3，R4−置換基）−フェニ
ルヒドロキシメチル］−２（5H）−フラノンを生成す
る。
対応する一般式（Ｉ）［式中、R2＝Ｈである］のトレオ
−４−アルコキシ−５−［（R3，R4−置換基）−フェニ
ルヒドロキシメチル］−２（5H）−フラノンを生成す
る。
（Ｅ）引続き、場合によってこれを、一般式R2−Ｘの反
応性化合物 ［式中、R2は一般式（Ｉ）について定めた通りである。
ただし、水素は除く。Ｘは反応基、例えば、ハロゲン原
子またはアルコキシラジカルである］ と反応させ、Ｘ−Ｈを脱離させ、対応する一般式（Ｉ）
［式中、R2はＨでない］の化合物を得る。
応性化合物 ［式中、R2は一般式（Ｉ）について定めた通りである。
ただし、水素は除く。Ｘは反応基、例えば、ハロゲン原
子またはアルコキシラジカルである］ と反応させ、Ｘ−Ｈを脱離させ、対応する一般式（Ｉ）
［式中、R2はＨでない］の化合物を得る。
本発明を有利に行うためには次の点に留意する。
・工程Ａの縮合は双極性非プロトン性溶媒および塩基性
溶媒中で行う。
溶媒中で行う。
・上記縮合は、アルカリ金属水酸化物、４級アンモニウ
ム塩基、またはその混合物を加えて、ジメチルスルホキ
シド／水中で行う。
ム塩基、またはその混合物を加えて、ジメチルスルホキ
シド／水中で行う。
・上記縮合は、約70ないし140℃の温度で不活性気体雰
囲気下で行う。
囲気下で行う。
・工程Ｃでは、酸化剤として、アルキル ヒドロパーオ
キシド、ターシャリ アミン−Ｎ−オキシドまたはクロ
レート（chlorate）を使用する。
キシド、ターシャリ アミン−Ｎ−オキシドまたはクロ
レート（chlorate）を使用する。
・工程Ｃのジヒドロキシ化は、４級アンモニウム塩基ま
たは４級アンモニウム塩存在下で行う。
たは４級アンモニウム塩存在下で行う。
本発明による方法の別の具体例では、工程Ａで生成した
一般式（VIII）のペンタジエン酸を工程Ｃによってシス
−ジヒドロキシ化し、対応する一般式（XI）［式中、R7
＝Ｈである］の置換ペンテン酸を生成し、その後、この
ペンテン酸に工程Ｄに従って水の1,4−脱離を行い、対
応する一般式（Ｉ）［式中、R2＝Ｈである］のフラノン
を得る。場合によっては引続き、これに工程Ｅの反応を
行い、一般式（Ｉ）［式中、R2＝Ｈでない］の化合物を
得る。
一般式（VIII）のペンタジエン酸を工程Ｃによってシス
−ジヒドロキシ化し、対応する一般式（XI）［式中、R7
＝Ｈである］の置換ペンテン酸を生成し、その後、この
ペンテン酸に工程Ｄに従って水の1,4−脱離を行い、対
応する一般式（Ｉ）［式中、R2＝Ｈである］のフラノン
を得る。場合によっては引続き、これに工程Ｅの反応を
行い、一般式（Ｉ）［式中、R2＝Ｈでない］の化合物を
得る。
次に、図面（反応式）を参照しながら、一般式（Ｉ）の
化合物［式中、ｎ＝０である］の本発明による製造方法
について説明する。
化合物［式中、ｎ＝０である］の本発明による製造方法
について説明する。
工程Ａ 一般式（VIII）の３−アルコキシ−５−（R3，R4−置換
基）−フェニル−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエン酸の
合成のためには、一般式（VI）のベンズアルデヒドを、
一般式（VII）の３−アルコキシ−２（Ｅ）−アルケン
酸 低級アルキルエステルと、好ましくは双極性非プロ
トン性溶媒中特にジメチルスルホキシド中で、上昇させ
た温度で、更にアルカリ金属水酸化物および４級アンモ
ニウム塩基またはそれの水溶液を加えて縮合させ、縮合
を終了させ、反応混合物を冷却した後、生成の３−アル
コキシ−５−（R3，R4−置換基）−フェニル−２
（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエン酸を、水を用いる希釈お
よび酸性化によって沈澱させる。
基）−フェニル−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエン酸の
合成のためには、一般式（VI）のベンズアルデヒドを、
一般式（VII）の３−アルコキシ−２（Ｅ）−アルケン
酸 低級アルキルエステルと、好ましくは双極性非プロ
トン性溶媒中特にジメチルスルホキシド中で、上昇させ
た温度で、更にアルカリ金属水酸化物および４級アンモ
ニウム塩基またはそれの水溶液を加えて縮合させ、縮合
を終了させ、反応混合物を冷却した後、生成の３−アル
コキシ−５−（R3，R4−置換基）−フェニル−２
（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエン酸を、水を用いる希釈お
よび酸性化によって沈澱させる。
次の反応条件を維持するとき、特に良好な収率が達成さ
れる。一般式（VI）のアルデヒド１モルに、100ないし5
00mlのジメチルスルホキシドおよび0.5ないし２モルの
一般式（VII）の３−アルコキシ−２（Ｅ）−アルケン
酸低級アルキルエステル、並びに0.01ないし１モルの４
級アンモニウム塩基または４級アンモニウム塩を場合に
よっては水溶液として加える。
れる。一般式（VI）のアルデヒド１モルに、100ないし5
00mlのジメチルスルホキシドおよび0.5ないし２モルの
一般式（VII）の３−アルコキシ−２（Ｅ）−アルケン
酸低級アルキルエステル、並びに0.01ないし１モルの４
級アンモニウム塩基または４級アンモニウム塩を場合に
よっては水溶液として加える。
不活性気体雰囲気下、例えば窒素またはアルゴン雰囲気
下で、反応混合物を約70ないし140℃好ましくは約90な
いし110℃に加熱し、これに、少なくとも使用した一般
式（VII）のエステルと等モル量のアルカリ金属水酸化
物を、場合によっては濃縮水溶液として加え、混合物を
上記温度で好ましくは約２ないし12時間撹拌する。
下で、反応混合物を約70ないし140℃好ましくは約90な
いし110℃に加熱し、これに、少なくとも使用した一般
式（VII）のエステルと等モル量のアルカリ金属水酸化
物を、場合によっては濃縮水溶液として加え、混合物を
上記温度で好ましくは約２ないし12時間撹拌する。
室温に冷却した後、一般式（VIII）のペンタジエン酸
を、水を用いる希釈および約pH1ないし４への酸性化に
よって沈澱させ、水その後低級アルコールで洗い、場合
によっては乾燥させる。
を、水を用いる希釈および約pH1ないし４への酸性化に
よって沈澱させ、水その後低級アルコールで洗い、場合
によっては乾燥させる。
一般式（VI）のベンズアルデヒド ［式中、R3およびR4は、互いに独立して、水素、フッ
素、塩素または臭素原子、C1〜C3−アルキルラジカル、
C1〜C3−パーフルオロアルキルラジカル、ジフルオロメ
トキシラジカルまたはニトロ基である］ としては、例えば、次の化合物を使用できる。ベンズア
ルデヒド、２位、３位または４位を、フッ素、塩素、臭
素、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキ
シ、またはニトロ基によって置換されたベンズアルデヒ
ド、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−、または3,5−ジクロ
ロベンズアルデヒド、2,4−または2,5−ジブロモベンズ
アルデヒド、2,4−、2,5−、または3,5−ビス−（トリ
フルオロメチル）−ベンズアルデヒド、２−クロロ−４
−ブロモベンズアルデヒド、２−クロロ−５−ブロモベ
ンズアルデヒド、２−クロロ−４−トリフルオロメチル
ベンズアルデヒド、２−クロロ−５−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒド、２−ブロモ−５−トリフルオロメ
チルベンズアルデヒド、２−トリフルオロメチル−４−
クロロベンズアルデヒド、２−トリフルオロメチル−５
−クロロベンズアルデヒド、２−フルオロ−４−クロロ
ベンズアルデヒド、２−フルオロ−５−トリフルオロメ
チルベンズアルデヒドなど。
素、塩素または臭素原子、C1〜C3−アルキルラジカル、
C1〜C3−パーフルオロアルキルラジカル、ジフルオロメ
トキシラジカルまたはニトロ基である］ としては、例えば、次の化合物を使用できる。ベンズア
ルデヒド、２位、３位または４位を、フッ素、塩素、臭
素、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキ
シ、またはニトロ基によって置換されたベンズアルデヒ
ド、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−、または3,5−ジクロ
ロベンズアルデヒド、2,4−または2,5−ジブロモベンズ
アルデヒド、2,4−、2,5−、または3,5−ビス−（トリ
フルオロメチル）−ベンズアルデヒド、２−クロロ−４
−ブロモベンズアルデヒド、２−クロロ−５−ブロモベ
ンズアルデヒド、２−クロロ−４−トリフルオロメチル
ベンズアルデヒド、２−クロロ−５−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒド、２−ブロモ−５−トリフルオロメ
チルベンズアルデヒド、２−トリフルオロメチル−４−
クロロベンズアルデヒド、２−トリフルオロメチル−５
−クロロベンズアルデヒド、２−フルオロ−４−クロロ
ベンズアルデヒド、２−フルオロ−５−トリフルオロメ
チルベンズアルデヒドなど。
ベンズアルデヒド、および２位に置換基R3またはR4の一
方を有する１置換ベンズアルデヒドを使用することが好
ましい。また、２位にフッ素、塩素または臭素原子、ま
たはパーフルオロアルキルラジカルを有し、４位または
５位に塩素または臭素原子またはトリフルオロメチルラ
ジカルを有する２置換ベンズアルデヒドを使用すること
が好ましい。
方を有する１置換ベンズアルデヒドを使用することが好
ましい。また、２位にフッ素、塩素または臭素原子、ま
たはパーフルオロアルキルラジカルを有し、４位または
５位に塩素または臭素原子またはトリフルオロメチルラ
ジカルを有する２置換ベンズアルデヒドを使用すること
が好ましい。
一般式（VI）のベンズアルデヒドは既知であるか、また
は既知法により製造できる （Methodicum chimicum,Vol.5,pp.203−336,Georg Thie
me Verlag,Stuttgart,1975を参照）。
は既知法により製造できる （Methodicum chimicum,Vol.5,pp.203−336,Georg Thie
me Verlag,Stuttgart,1975を参照）。
一般式（VII）の３−アルコキシ−２（Ｅ）−アルケン
酸低級アルキルエステル ［ここで、「低級アルキル」とは５までの炭素原子を含
むアルキルラジカルを意味し、式中のR1は５までの炭素
原子を含む直鎖状または分枝状アルキルラジカルであ
る］ も同様に既知であるか、または既知法により製造でき
る。一般式（VII）の好ましいエステルは、R1が、３ま
での炭素原子を含むアルキルラジカルであるメチルまた
はエチルエステルである。このような化合物には、例え
ば、３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテン酸メチルまたはエ
チルエステル、３−エトキシ−２（Ｅ）−ブテン酸メチ
ルまたはエチルエステル、３−プロポキシ−２（Ｅ）−
ブテン酸メチルまたはエチルエステル、３−イソプロポ
キシ−２（Ｅ）−ブテン酸 メチルまたはエチルエステ
ル、並びに同族の３−アルコキシ−２（Ｅ）−ペンテン
酸、ヘキセン酸、またはヘプテン酸、エステルなどがあ
る。特に好ましいのは、３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテ
ン酸 エチルエステル、および３−エトキシ−２（Ｅ）
−ブテン酸 エチルエステルである。
酸低級アルキルエステル ［ここで、「低級アルキル」とは５までの炭素原子を含
むアルキルラジカルを意味し、式中のR1は５までの炭素
原子を含む直鎖状または分枝状アルキルラジカルであ
る］ も同様に既知であるか、または既知法により製造でき
る。一般式（VII）の好ましいエステルは、R1が、３ま
での炭素原子を含むアルキルラジカルであるメチルまた
はエチルエステルである。このような化合物には、例え
ば、３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテン酸メチルまたはエ
チルエステル、３−エトキシ−２（Ｅ）−ブテン酸メチ
ルまたはエチルエステル、３−プロポキシ−２（Ｅ）−
ブテン酸メチルまたはエチルエステル、３−イソプロポ
キシ−２（Ｅ）−ブテン酸 メチルまたはエチルエステ
ル、並びに同族の３−アルコキシ−２（Ｅ）−ペンテン
酸、ヘキセン酸、またはヘプテン酸、エステルなどがあ
る。特に好ましいのは、３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテ
ン酸 エチルエステル、および３−エトキシ−２（Ｅ）
−ブテン酸 エチルエステルである。
本発明による方法の工程Ａの縮合の収率を高めるため
に、触媒として４級アンモニウム塩を場合によっては水
溶液として加える。この目的に関しては、相間移動触媒
として知られる４級テトラアルキルまたはトリアルキル
フェニルまたはトリアルキルベンジル−アンモニウム
ヒドロキシドが特に好ましい。これらには、例えば、テ
トラエチルまたはテトラブチル−アンモニウム ヒドロ
キシド、ベンジルトリエチルまたはトリメチル−アンモ
ニウム ヒドロキシド、またはドデシルトリメチル−ア
ンモニウム ヒドロキシドなどがある。４級アンモニウ
ム塩基の代わりに、それの鉱酸との塩、例えば、塩化
物、硫酸塩、硫酸水素塩、または臭化物などを、水酸化
カリウムまたはナトリウムの濃縮水溶液と共に、同様に
使用することができる。
に、触媒として４級アンモニウム塩を場合によっては水
溶液として加える。この目的に関しては、相間移動触媒
として知られる４級テトラアルキルまたはトリアルキル
フェニルまたはトリアルキルベンジル−アンモニウム
ヒドロキシドが特に好ましい。これらには、例えば、テ
トラエチルまたはテトラブチル−アンモニウム ヒドロ
キシド、ベンジルトリエチルまたはトリメチル−アンモ
ニウム ヒドロキシド、またはドデシルトリメチル−ア
ンモニウム ヒドロキシドなどがある。４級アンモニウ
ム塩基の代わりに、それの鉱酸との塩、例えば、塩化
物、硫酸塩、硫酸水素塩、または臭化物などを、水酸化
カリウムまたはナトリウムの濃縮水溶液と共に、同様に
使用することができる。
本発明による方法の工程Ａの縮合からは、エステル加水
分解と同時に、常に4,5−トランス配置の一般式（VII
I）のペンタジエン酸誘導体が導かれる。このことは、
通常の物理的方法によって証明できた。R0が水素原子で
ある場合には、1H−NMRでのＨ−４とＨ−５プロトンの
結合定数は例えば、約15ないし17Hzである。
分解と同時に、常に4,5−トランス配置の一般式（VII
I）のペンタジエン酸誘導体が導かれる。このことは、
通常の物理的方法によって証明できた。R0が水素原子で
ある場合には、1H−NMRでのＨ−４とＨ−５プロトンの
結合定数は例えば、約15ないし17Hzである。
工程Ｂ 一般式（VIII）のペンタジエン酸誘導体を、既知法によ
り、R7がC1〜C10−アルキルラジカルまたはC7〜C10−ア
リールアルキルラジカルである一般式（IX）のエステル
に変換する（例えば、上記のMethodicum chimicum,Vol.
5,p.637−677（1975））を参照）。
り、R7がC1〜C10−アルキルラジカルまたはC7〜C10−ア
リールアルキルラジカルである一般式（IX）のエステル
に変換する（例えば、上記のMethodicum chimicum,Vol.
5,p.637−677（1975））を参照）。
工程Ｃ−１ Ｃ−4/C−５ ２重結合の選択的シス−ジヒドロキシ化
のために、触媒量の四酸化オスミウムの存在下、適当な
不活性溶媒中で酸化剤を用いて、一般式（IX）のペンタ
ジエン酸エステルを反応させる。そのようなそれ自体が
既知の酸化法は文献（M.Schroeder,Chem.Rev.,80,pp.18
7−213（1980））にまとめられている。
のために、触媒量の四酸化オスミウムの存在下、適当な
不活性溶媒中で酸化剤を用いて、一般式（IX）のペンタ
ジエン酸エステルを反応させる。そのようなそれ自体が
既知の酸化法は文献（M.Schroeder,Chem.Rev.,80,pp.18
7−213（1980））にまとめられている。
酸化剤としては、アルキル ヒドロパーオキシド、また
は、例えばＮ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシドなど
の脂肪族または脂環族またはヘテロ脂環族アミン−Ｎ−
オキシドを、好ましくは濃縮水溶液として使用すること
が好ましい。酸化反応の不活性溶媒としては、ターシャ
リ アルカノール、低級アルカノン、低級アルキルアル
カノエート、または低級塩素化炭化水素を使用できる。
は、例えばＮ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシドなど
の脂肪族または脂環族またはヘテロ脂環族アミン−Ｎ−
オキシドを、好ましくは濃縮水溶液として使用すること
が好ましい。酸化反応の不活性溶媒としては、ターシャ
リ アルカノール、低級アルカノン、低級アルキルアル
カノエート、または低級塩素化炭化水素を使用できる。
工程Ｄ−１ アルコールR7OH［R7は上に定めた通りである］を脱離さ
せると共に分子内γ−ラクトン形成によって工程Ｃ−１
で得られた一般式（XI）の化合物から、一般式（XII）
［式中、R0、R1、R3およびR4は上に定める通りである］
のトレオ−４−アルコキシ−５−（フェニルヒドロキシ
メチル）−２（5H）−フラノンを生成できる。反応条件
および残基R7の性質に応じて、ラクトン形成は、工程Ｃ
−１での反応の間、または工程Ｃ−１の反応混合物の処
理の間に既に完全にまたは部分的に行うことができる。
弱酸性媒質中では、アルコールR7OHの脱離によってラク
トン環は特に容易に閉環する。
せると共に分子内γ−ラクトン形成によって工程Ｃ−１
で得られた一般式（XI）の化合物から、一般式（XII）
［式中、R0、R1、R3およびR4は上に定める通りである］
のトレオ−４−アルコキシ−５−（フェニルヒドロキシ
メチル）−２（5H）−フラノンを生成できる。反応条件
および残基R7の性質に応じて、ラクトン形成は、工程Ｃ
−１での反応の間、または工程Ｃ−１の反応混合物の処
理の間に既に完全にまたは部分的に行うことができる。
弱酸性媒質中では、アルコールR7OHの脱離によってラク
トン環は特に容易に閉環する。
工程Ｃ−２ 一般式（IX）のエステルの代わりに、一般式（VIII）の
酸を直接に四酸化オスミウム触媒のシス−ジヒドロキシ
化に用いることができる。その場合は、反応から直接
に、一般式（Ｘ）の4,5−（トレオ）−ジヒドロキシ−
２（Ｅ）−ペンテン酸誘導体［式中、R0、R1、R3および
R4は上に定めた通りである］が導かれる。酸化剤とし
て、工程Ｃ−１に説明した化合物を使用することができ
る。
酸を直接に四酸化オスミウム触媒のシス−ジヒドロキシ
化に用いることができる。その場合は、反応から直接
に、一般式（Ｘ）の4,5−（トレオ）−ジヒドロキシ−
２（Ｅ）−ペンテン酸誘導体［式中、R0、R1、R3および
R4は上に定めた通りである］が導かれる。酸化剤とし
て、工程Ｃ−１に説明した化合物を使用することができ
る。
この場合にも、酸化反応は、例えばテトラエチルまたは
テトラブチル−アンモニウムヒドロキシドなどの４級ア
ンモニウム塩基の存在下で、アルキルヒドロパーオキシ
ドを用いて行うことが好ましい。４級アンモニウム塩基
は、あまり溶解性でない一般式（VIII）のペンタジエン
酸の水媒質中での溶解度が増加し、四酸化オスミウムの
触媒作用を改良する。
テトラブチル−アンモニウムヒドロキシドなどの４級ア
ンモニウム塩基の存在下で、アルキルヒドロパーオキシ
ドを用いて行うことが好ましい。４級アンモニウム塩基
は、あまり溶解性でない一般式（VIII）のペンタジエン
酸の水媒質中での溶解度が増加し、四酸化オスミウムの
触媒作用を改良する。
工程Ｃ−１と同様の仕方で、工程Ｃ−２でも4,5−（ト
レオ）−ジヒドロキシ化合物は常に立体選択的に得られ
る。
レオ）−ジヒドロキシ化合物は常に立体選択的に得られ
る。
工程Ｄ−２ 工程Ｄ−１でのγ−ラクトン生成と同様に、工程Ｃ−２
で得た一般式（Ｘ）の4,5−（トレオ）−ジヒドロキシ
酸の分子内閉環は、水の脱離と共に起き、対応する一般
式（VII）の２（5H）−フラノン誘導体が得られる。こ
の反応は、少なくとも部分的には既に工程Ｃ−２の酸化
反応の過程で起きるが、特に、中性または酸性媒質中で
工程Ｃ−２の反応混合物を処理する場合に起きる。
で得た一般式（Ｘ）の4,5−（トレオ）−ジヒドロキシ
酸の分子内閉環は、水の脱離と共に起き、対応する一般
式（VII）の２（5H）−フラノン誘導体が得られる。こ
の反応は、少なくとも部分的には既に工程Ｃ−２の酸化
反応の過程で起きるが、特に、中性または酸性媒質中で
工程Ｃ−２の反応混合物を処理する場合に起きる。
工程Ｅ 本発明による一般式（Ｉ）の化合物［式中、ｎ＝０であ
り、R2はＨでない］の製造に関しては、工程Ｄ−１また
はＤ−２で得られた一般式（XII）のトレオ−４−アル
コキシ−５−フェニルヒドロキシメチル−２（5H）−フ
ラノン［式中、R0、R1、R3およびR4は上に定めた通りで
ある］を、既知法によって反応させ、対応するエーテル
またはアセタールである一般式（XIII）の置換R2誘導体
を得る。
り、R2はＨでない］の製造に関しては、工程Ｄ−１また
はＤ−２で得られた一般式（XII）のトレオ−４−アル
コキシ−５−フェニルヒドロキシメチル−２（5H）−フ
ラノン［式中、R0、R1、R3およびR4は上に定めた通りで
ある］を、既知法によって反応させ、対応するエーテル
またはアセタールである一般式（XIII）の置換R2誘導体
を得る。
ａ）一般式（XIII）のエーテル誘導体 R2が３までの炭素原子を含むアルキルラジカルであるエ
ーテルの製造に関しては、一般式（XIII）の化合物を、
低級アルカノン好ましくはアセトンまたはブタノン中
で、約50ないし100℃の温度で、またはヨウ化C1〜C3−
アルキル好ましくはヨウ化メチルと共に環流させなが
ら、少なくとも等モル量の酸化銀（Ｉ）の存在下で反応
させる。
ーテルの製造に関しては、一般式（XIII）の化合物を、
低級アルカノン好ましくはアセトンまたはブタノン中
で、約50ないし100℃の温度で、またはヨウ化C1〜C3−
アルキル好ましくはヨウ化メチルと共に環流させなが
ら、少なくとも等モル量の酸化銀（Ｉ）の存在下で反応
させる。
ｂ）一般式（XIII）のアセタール誘導体 R2が次のラジカル、 ［式中、R5は、５までの炭素原子を含むアルキルラジカ
ル、またはエトキシエチルまたはメトキシエチルラジカ
ルであり、R6は、水素原子、または５までの炭素原子を
含むアルキルラジカル、またはメトキシメチルラジカル
である］ であるアセタールの製造に関しては、一般式（XII）の
化合物を、次の一般式（XIV）の化合物、 ［式中、R5およびR6は上に定めた通りであり、Ｘはメト
キシまたはエトキシラジカルである］ と、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下、および
（XII）の量に関して0.1ないし１等量の臭化リチウムの
存在下で反応させる。この方法は文献（J.−L.Gras et
al.,Synthesis 1985,p.74）に説明されている方法とほ
とんど同一である。
ル、またはエトキシエチルまたはメトキシエチルラジカ
ルであり、R6は、水素原子、または５までの炭素原子を
含むアルキルラジカル、またはメトキシメチルラジカル
である］ であるアセタールの製造に関しては、一般式（XII）の
化合物を、次の一般式（XIV）の化合物、 ［式中、R5およびR6は上に定めた通りであり、Ｘはメト
キシまたはエトキシラジカルである］ と、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下、および
（XII）の量に関して0.1ないし１等量の臭化リチウムの
存在下で反応させる。この方法は文献（J.−L.Gras et
al.,Synthesis 1985,p.74）に説明されている方法とほ
とんど同一である。
一般式（XIII）の好ましいアセタール誘導体は、R2が、
メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメ
チル、α−エトキシプロピル、またはα，β−ジメトキ
シエチルラジカルの化合物である。
メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメ
チル、α−エトキシプロピル、またはα，β−ジメトキ
シエチルラジカルの化合物である。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物［式中、ｎは０、１
または２である］の製造に関しては、同様に、文献（A.
Pelter et al.,Tetrahedron Lett.1979,pp.1627−163
0）に説明されている方法を用いる。この目的に関して
は、テトロン酸から誘導されるテトロン酸アルキルと称
することができる次の一般式（XVII）の４−アルコキシ
−５（2H）−フラノン［式中、R0およびR1は上に定めた
通りである］を、適当な有機リチウム化合物により、次
の一般式（XVIII）のリチウム誘導体に変換する。
または２である］の製造に関しては、同様に、文献（A.
Pelter et al.,Tetrahedron Lett.1979,pp.1627−163
0）に説明されている方法を用いる。この目的に関して
は、テトロン酸から誘導されるテトロン酸アルキルと称
することができる次の一般式（XVII）の４−アルコキシ
−５（2H）−フラノン［式中、R0およびR1は上に定めた
通りである］を、適当な有機リチウム化合物により、次
の一般式（XVIII）のリチウム誘導体に変換する。
この化合物を、次の一般式（XIX）のアルデヒド、 ［式中、R3およびR4は上に定めた通りであり、ｎは０、
１または２である］ と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物［式中、ｎ、R0、
R1、R3およびR4は上に定めた通りであり、R2は水素原子
である］を得る。
１または２である］ と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物［式中、ｎ、R0、
R1、R3およびR4は上に定めた通りであり、R2は水素原子
である］を得る。
この類似法の場合には、常にトレオおよびエリトロ ジ
アステレオマの混合物が生じる。そのために、トレオ化
合物を続いて既知の面倒な方法で、例えば分別結晶また
はクロマトグラフィー法によって単離しなければならな
い。このようにして、一般式（Ｉ）のトレオ化合物［式
中、R2は水素原子である］が得られる。これは、その後
工程Ｅに従ってエーテル化またはアセタール化すること
ができる。
アステレオマの混合物が生じる。そのために、トレオ化
合物を続いて既知の面倒な方法で、例えば分別結晶また
はクロマトグラフィー法によって単離しなければならな
い。このようにして、一般式（Ｉ）のトレオ化合物［式
中、R2は水素原子である］が得られる。これは、その後
工程Ｅに従ってエーテル化またはアセタール化すること
ができる。
一般式（XVII）のテトロン酸アルキルは、文献既知であ
るか、または既知法（例えば、EP−PS 10288;J.Org.Ch
em.,49,927−928/1984;Tetrahedron,35,2181−2185/197
9;Tetrahedron,34,1453−1455/1978;Synth.Commun.,10,
805−811/1980;Angew.Chem.,94,651−652/1982を参照）
により製造できる。
るか、または既知法（例えば、EP−PS 10288;J.Org.Ch
em.,49,927−928/1984;Tetrahedron,35,2181−2185/197
9;Tetrahedron,34,1453−1455/1978;Synth.Commun.,10,
805−811/1980;Angew.Chem.,94,651−652/1982を参照）
により製造できる。
本発明の方法の出発物質として使用する一般式（XVII）
のテトロン酸アルキルの別の製造方法には、４−メトキ
シ−２（5H）−フラノンの塩基触媒アルコキシ基転移が
ある。この目的に関しては、一般式（XVII）のメトキシ
フラノン［式中、R1はメチルラジカルである］を、過剰
のアルカノールR1OH［式中、R1はC2〜C5−アルキルラジ
カルである］と、触媒量の対応するアルカリ金属アルコ
レートR1ONaまたはR1OKを加えて反応させ、これによっ
て、メタノールを脱離させ、一般式（XVII）の所望の４
−アルコキシ−２（5H）−フラノン［式中、R1は２ない
し５までの炭素原子を含むアルキルラジカルである］を
得る。
のテトロン酸アルキルの別の製造方法には、４−メトキ
シ−２（5H）−フラノンの塩基触媒アルコキシ基転移が
ある。この目的に関しては、一般式（XVII）のメトキシ
フラノン［式中、R1はメチルラジカルである］を、過剰
のアルカノールR1OH［式中、R1はC2〜C5−アルキルラジ
カルである］と、触媒量の対応するアルカリ金属アルコ
レートR1ONaまたはR1OKを加えて反応させ、これによっ
て、メタノールを脱離させ、一般式（XVII）の所望の４
−アルコキシ−２（5H）−フラノン［式中、R1は２ない
し５までの炭素原子を含むアルキルラジカルである］を
得る。
本発明は、更に、少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合
物（ｎ＝０または２、R0＝Ｈ、R1＝CH3、R3＝Ｈ、R4＝
Ｈの場合、R2＝ＨまたはCH3である化合物を含む）を、
場合によっては薬学的に不活性な賦形剤と共に含有する
医薬を提供する。
物（ｎ＝０または２、R0＝Ｈ、R1＝CH3、R3＝Ｈ、R4＝
Ｈの場合、R2＝ＨまたはCH3である化合物を含む）を、
場合によっては薬学的に不活性な賦形剤と共に含有する
医薬を提供する。
これらの医薬および薬剤組成物は、ヒトおよび動物の医
療における鎮痙剤、およびヒトの医療における抗けいれ
ん剤として使用できる。化合物の投与可能な有効量は、
ヒトの医療におけるばかりではなく動物の医療において
も、約0.05ないし3mg/kgである。５〜200mgの活性物質
を日に１回以上経口投与できる。
療における鎮痙剤、およびヒトの医療における抗けいれ
ん剤として使用できる。化合物の投与可能な有効量は、
ヒトの医療におけるばかりではなく動物の医療において
も、約0.05ないし3mg/kgである。５〜200mgの活性物質
を日に１回以上経口投与できる。
薬学的に不活性な通常の賦形剤または添加剤として、例
えば、水、植物油、ポリエチレングリコール、グリセロ
ールエステル、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンな
どの糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、石油ゼリ
ー、保存剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、生理
学的受容性塩、緩衝物質、着色物質、香味物質、芳香物
質などを使用することができる。薬理的に不活性な賦形
剤の選択は、活性物質を、腸経由、非経口、局所のいず
れによって投与するかに依存する。一般式（Ｉ）の新規
な化合物および既知化合物は、例えばビタミンまたは他
の既知の鎮痙剤または抗てんかん剤と混合して投与する
ことができる。
えば、水、植物油、ポリエチレングリコール、グリセロ
ールエステル、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンな
どの糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、石油ゼリ
ー、保存剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、生理
学的受容性塩、緩衝物質、着色物質、香味物質、芳香物
質などを使用することができる。薬理的に不活性な賦形
剤の選択は、活性物質を、腸経由、非経口、局所のいず
れによって投与するかに依存する。一般式（Ｉ）の新規
な化合物および既知化合物は、例えばビタミンまたは他
の既知の鎮痙剤または抗てんかん剤と混合して投与する
ことができる。
本発明によるそれぞれの化合物および以下の例に述べる
中間体は、薬剤組成物の製造に特に適した化合物であ
る。
中間体は、薬剤組成物の製造に特に適した化合物であ
る。
以下の例においては、融点および沸点は未補正である。
温度は℃で示し、圧力はバール（ミリバール）で示し
た。
温度は℃で示し、圧力はバール（ミリバール）で示し
た。
である。
NMRスペクトロメータWH300（Bruker）を用いて、300MHz
の1H核磁気共鳴および75.46MHzの13C核磁気共鳴スペク
トルを記録した。特に断らない限り、溶媒としてDMSO−
D6を使用した。テトラメチルシランのシグナル（内部標
準）に対する化学シフトδはppmで示した。
の1H核磁気共鳴および75.46MHzの13C核磁気共鳴スペク
トルを記録した。特に断らない限り、溶媒としてDMSO−
D6を使用した。テトラメチルシランのシグナル（内部標
準）に対する化学シフトδはppmで示した。
例１ エチル ３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテノエート 520g（４モル）エチルアセトアセテート、400mlメタノ
ール、および2mlの36％塩酸（または1mlの濃硫酸）の混
合物を50℃に暖める。撹拌し更に混合物を約50℃に維持
しながら、これに、425g（４モル）のトリメチル オル
トホルメートを滴下する。その後、生成のギ酸メチルお
よび過剰のメタノールを蒸留して除き、ビグロイックス
（Vigreux）カラムを用いて残渣を分別する。184°ない
し186℃で、548g（3.8モル）の純エチル３−メトキシ−
２（Ｅ）−ブテノエートが蒸留される。収率95％ 例２ エチル ３−メチル−２（Ｅ）−ブテノエート 製造は例１として類似しており、触媒として塩酸を使用
し、エタノール中でエチル アセテートをトリエチル
オルトホルメートと反応させる。収率 84.5％、沸点19
1°〜195℃、融点31°〜33℃ 例３ メチル ３−メトキシ−２（Ｅ）−ペンテノエート 製造は例１と類似しており、触媒として硫酸を使用し、
メタノール中でメチル ３−オキソペンテノエートをト
リエチル オルトホルメートと反応させる。収率 87.7
％、沸点 76°〜78℃（20ミリバール） 例４ エチル ３−メトキシ−２（Ｅ）−ヘキセノエート 製造は例１と類似しており、触媒として硫酸を使用し、
メタノール中でエチル ３−オキソヘキセノエートをト
リメチル オルトホルメートと反応させる。収率 95.8
％、沸点 87°〜89℃（20ミリバール） 例５ エチル ３−メトキシ−５−メチル−２（Ｅ）−ヘキセ
ノエート 製造は例１と類似しており、触媒として硫酸を使用し、
メタノール中でエチル ５−メチル−３−オキソヘキセ
ノエートをトリエチル オルトホルメートと反応させ
る。収率約50％、沸点 91°〜97℃（16〜19ミリバー
ル） 例６ ３−メトキシ−５−フェニル−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペン
タジエン酸 方法ａ 53g（0.5モル）ベンズアルデヒド、100mlジメチルスル
ホキシド、および72g（0.5モル）エチル ３−メトキシ
−２（Ｅ）−ブテノエートの混合物に、窒素雰囲気下で
撹拌しながら、11.6g（0.05モル）ベンジルトリエチル
アンモニウム クロリドを加え、その後、これに、35ml
の水に33.6g（0.6モル）の水酸化カリウムを溶解した溶
液を滴下する。反応混合物を110℃に約16時間加熱し、
溶液を蒸発させ、残渣を400mlの水に溶解させ、100mlの
ジクロロメタンを用いて出発物質および副成物を抽出す
る。70mlの10M塩酸を用いて酸性とした後、水相から粗
生成物が沈澱する。これを吸引ろ過し、水で洗って酸を
除き、エタノールから再結晶して、100℃で真空乾燥す
る。34.9g（0.171モル）の純粋な生成物を得る。融点15
4〜155℃、収率34.2％、文献によれば融点157.7〜158℃
（E.E.Smissman and A.N.Voldeng,J.Org.Chem.,29,3161
/1964） である。
ール、および2mlの36％塩酸（または1mlの濃硫酸）の混
合物を50℃に暖める。撹拌し更に混合物を約50℃に維持
しながら、これに、425g（４モル）のトリメチル オル
トホルメートを滴下する。その後、生成のギ酸メチルお
よび過剰のメタノールを蒸留して除き、ビグロイックス
（Vigreux）カラムを用いて残渣を分別する。184°ない
し186℃で、548g（3.8モル）の純エチル３−メトキシ−
２（Ｅ）−ブテノエートが蒸留される。収率95％ 例２ エチル ３−メチル−２（Ｅ）−ブテノエート 製造は例１として類似しており、触媒として塩酸を使用
し、エタノール中でエチル アセテートをトリエチル
オルトホルメートと反応させる。収率 84.5％、沸点19
1°〜195℃、融点31°〜33℃ 例３ メチル ３−メトキシ−２（Ｅ）−ペンテノエート 製造は例１と類似しており、触媒として硫酸を使用し、
メタノール中でメチル ３−オキソペンテノエートをト
リエチル オルトホルメートと反応させる。収率 87.7
％、沸点 76°〜78℃（20ミリバール） 例４ エチル ３−メトキシ−２（Ｅ）−ヘキセノエート 製造は例１と類似しており、触媒として硫酸を使用し、
メタノール中でエチル ３−オキソヘキセノエートをト
リメチル オルトホルメートと反応させる。収率 95.8
％、沸点 87°〜89℃（20ミリバール） 例５ エチル ３−メトキシ−５−メチル−２（Ｅ）−ヘキセ
ノエート 製造は例１と類似しており、触媒として硫酸を使用し、
メタノール中でエチル ５−メチル−３−オキソヘキセ
ノエートをトリエチル オルトホルメートと反応させ
る。収率約50％、沸点 91°〜97℃（16〜19ミリバー
ル） 例６ ３−メトキシ−５−フェニル−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペン
タジエン酸 方法ａ 53g（0.5モル）ベンズアルデヒド、100mlジメチルスル
ホキシド、および72g（0.5モル）エチル ３−メトキシ
−２（Ｅ）−ブテノエートの混合物に、窒素雰囲気下で
撹拌しながら、11.6g（0.05モル）ベンジルトリエチル
アンモニウム クロリドを加え、その後、これに、35ml
の水に33.6g（0.6モル）の水酸化カリウムを溶解した溶
液を滴下する。反応混合物を110℃に約16時間加熱し、
溶液を蒸発させ、残渣を400mlの水に溶解させ、100mlの
ジクロロメタンを用いて出発物質および副成物を抽出す
る。70mlの10M塩酸を用いて酸性とした後、水相から粗
生成物が沈澱する。これを吸引ろ過し、水で洗って酸を
除き、エタノールから再結晶して、100℃で真空乾燥す
る。34.9g（0.171モル）の純粋な生成物を得る。融点15
4〜155℃、収率34.2％、文献によれば融点157.7〜158℃
（E.E.Smissman and A.N.Voldeng,J.Org.Chem.,29,3161
/1964） である。
分析：C12H12O3（204.23） 計算:C（70.57）,H（5.92） 実測:C（70.49）,H（6.16） 方法ｂ 6lのジメチルスルホキシドに3785g（26.25モル）のエチ
ル ３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテノエートを溶解した
溶液に、窒素雰囲気下で撹拌しながら、2653g（25モ
ル）のベンズアルデヒドおよび926ml（2.5モル）の40％
テトラエチルアンモニウム ヒドロキシド水溶液を連続
して滴下する。100℃に加熱した後、これに、1500mlの
水に1470g（26.25モル）の水酸化カリウムを溶解した溶
液を滴下し、その後、100℃で４時間撹拌する。約20℃
に冷却した後、混合物を50lの水に注ぎ、10lのジクロロ
メタンを用いて不純物を抽出する。強く撹拌しながら約
3lの33％塩酸を用いて水相をpH2の酸性とし、沈澱した
粗生成物を圧力ろ紙上でろ別し、水で洗って塩化物を除
き、窒素風乾する。ろ過物を6lのエタノールに懸濁し、
再びろ過し、風乾した後、末端温度（end temperatur
e）85℃で真空乾燥し、3071g（15.04モル）の純生成物
を得る。融点1590〜160℃、収率60.1％ 例７ ５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２
（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエン酸 例6bと同様に、6lのジメチルスルホキシド中で3785g（2
6.25モル）のエチル３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテノエ
ートを、3515g（25モル）２−クロロベンズアルデヒ
ド、926ml（2.5モル）の40％テトラエチルアンモニウム
ヒドロキシド、2940g（26.25g）の50％水酸化カリウ
ム水溶液と反応させ、その後、100℃で４時間撹拌す
る。冷却後、10lの水を用いて反応混合物を希釈し、10l
のジクロロメタンを用いて副成物を抽出する。水相を、
3lの33％塩酸と50lの水との混合物に混合して撹拌し、
それからpH値を3.5〜４とする。沈澱した粗生成物をろ
過し、塩化物がなくなるまで水で洗い、風乾し、20lの
エタノールに再び懸濁し、吸引ろ過し、風乾し、20ミリ
バールで末端温度85℃で乾燥させる。5045g（21.14モ
ル）の純生成物を得る。融点 202℃、収率 84.55％ 分析：C12H11ClO3（238.67） 計算:C（60.39）,H（4.65）， Cl（14.85） 実測:C（60.33）,H（4.85）， Cl（14.72） 300MHz−1HNMR： 11.8〜12.2（1H,br.m,COOH）， 8.08（1H,d,J5/4＝16Hz,H−５）， 7.54（1H,d,J4/5＝16Hz,H−４）， 5.29（1H,s,H−２）， 3.785（3H,s,OCH3）， 7.35〜7.75（4H、ｍ、芳香族プロトン） 例6a、ｂおよび７で用いた合成方法と同様に、ベンズア
ルデヒドまたは置換ベンズアルデヒドを、例１ないし５
で説明した３−アルコキシ−２（Ｅ）−アルケノエート
と縮合させることによって、第１表に示す３−アルコキ
シ−５−（置換基）−フェニル−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペ
ンタジエン酸を製造する。第２表および第３表に分析デ
ータおよび1HNMRスペクトルデータを示す。
ル ３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテノエートを溶解した
溶液に、窒素雰囲気下で撹拌しながら、2653g（25モ
ル）のベンズアルデヒドおよび926ml（2.5モル）の40％
テトラエチルアンモニウム ヒドロキシド水溶液を連続
して滴下する。100℃に加熱した後、これに、1500mlの
水に1470g（26.25モル）の水酸化カリウムを溶解した溶
液を滴下し、その後、100℃で４時間撹拌する。約20℃
に冷却した後、混合物を50lの水に注ぎ、10lのジクロロ
メタンを用いて不純物を抽出する。強く撹拌しながら約
3lの33％塩酸を用いて水相をpH2の酸性とし、沈澱した
粗生成物を圧力ろ紙上でろ別し、水で洗って塩化物を除
き、窒素風乾する。ろ過物を6lのエタノールに懸濁し、
再びろ過し、風乾した後、末端温度（end temperatur
e）85℃で真空乾燥し、3071g（15.04モル）の純生成物
を得る。融点1590〜160℃、収率60.1％ 例７ ５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２
（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエン酸 例6bと同様に、6lのジメチルスルホキシド中で3785g（2
6.25モル）のエチル３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテノエ
ートを、3515g（25モル）２−クロロベンズアルデヒ
ド、926ml（2.5モル）の40％テトラエチルアンモニウム
ヒドロキシド、2940g（26.25g）の50％水酸化カリウ
ム水溶液と反応させ、その後、100℃で４時間撹拌す
る。冷却後、10lの水を用いて反応混合物を希釈し、10l
のジクロロメタンを用いて副成物を抽出する。水相を、
3lの33％塩酸と50lの水との混合物に混合して撹拌し、
それからpH値を3.5〜４とする。沈澱した粗生成物をろ
過し、塩化物がなくなるまで水で洗い、風乾し、20lの
エタノールに再び懸濁し、吸引ろ過し、風乾し、20ミリ
バールで末端温度85℃で乾燥させる。5045g（21.14モ
ル）の純生成物を得る。融点 202℃、収率 84.55％ 分析：C12H11ClO3（238.67） 計算:C（60.39）,H（4.65）， Cl（14.85） 実測:C（60.33）,H（4.85）， Cl（14.72） 300MHz−1HNMR： 11.8〜12.2（1H,br.m,COOH）， 8.08（1H,d,J5/4＝16Hz,H−５）， 7.54（1H,d,J4/5＝16Hz,H−４）， 5.29（1H,s,H−２）， 3.785（3H,s,OCH3）， 7.35〜7.75（4H、ｍ、芳香族プロトン） 例6a、ｂおよび７で用いた合成方法と同様に、ベンズア
ルデヒドまたは置換ベンズアルデヒドを、例１ないし５
で説明した３−アルコキシ−２（Ｅ）−アルケノエート
と縮合させることによって、第１表に示す３−アルコキ
シ−５−（置換基）−フェニル−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペ
ンタジエン酸を製造する。第２表および第３表に分析デ
ータおよび1HNMRスペクトルデータを示す。
例34 ベンジル ５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ
−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエノエート 48g（0.2モル）５−（２−クロロフェニル）−３−メト
キシ−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエノン酸、600mlア
セトン、および60g（0.43モル）炭酸カリウムの混合物
に、撹拌しながら、34.2g（0.2モル）臭化ベンジンを滴
下し、16時間還流加熱する。無機残渣をろ別し、ろ液を
蒸発させ、ターシャリブチルメチルエーテルから再結晶
して、56.1g（0.17モル）の純ベンジルエステルを得
る。融点 83〜86℃、収率 85％ 分析：C19H17ClO3（328.80） 計算:C（69.41）,H（5.21）， Cl（10.78） 実測:C（69.42）,H（5.08）,Cl（10.9） 例35 エチル ５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−
２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエノエート ａ） 31g（0.13モル）５−（２−クロロフェニル）−
３−メトキシ−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエノン酸、
400mlアセトン、36g（0.26モル）炭酸カリウム、および
20.8g（0.13モル）ヨウ化エチルの混合物を、18時間還
流して沸騰加熱する。冷却し、ろ過し、ろ液を蒸発させ
た後、油状の粗生成物を100mlのｎ−ペンタンに取り、
不溶性のヨウ化カリウムをろ別し、ろ液を蒸発させ、45
℃ 20ミリバールで乾燥させ、33.3g（0.125モル）の純
エチルエステルを得る。融点 49〜51℃、収率 96％ 分析：C14H15ClO3（266.73） 計算:C（63.05）,H（5.67）， Cl（13.29） 実測:C（63.37）,H（5.69）,Cl（13.3） ｂ）撹拌しながら、35lブタノン、2396g（10モル）５−
（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）,4
（Ｅ）−ペンタジエン酸、2073g（15モル）炭酸カリウ
ム、および16.6g（0.1モル）ヨウ化カリウムの混合物
に、56℃で、1635g（15モル）臭化エチルを滴下し、そ
の後56℃で24時間撹拌する。冷却し、無機成分をろ別
し、ろ液を10lの水で２度洗い、ブタノン相を蒸発させ
て2348g（8.80モル）のエチルエステルを得る。これを
冷却により結晶させる。薄層クロマトグラフィーおよび
赤外スペクトルから、これは、例35aに説明した生成物
と同一であることが示される。
−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエノエート 48g（0.2モル）５−（２−クロロフェニル）−３−メト
キシ−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエノン酸、600mlア
セトン、および60g（0.43モル）炭酸カリウムの混合物
に、撹拌しながら、34.2g（0.2モル）臭化ベンジンを滴
下し、16時間還流加熱する。無機残渣をろ別し、ろ液を
蒸発させ、ターシャリブチルメチルエーテルから再結晶
して、56.1g（0.17モル）の純ベンジルエステルを得
る。融点 83〜86℃、収率 85％ 分析：C19H17ClO3（328.80） 計算:C（69.41）,H（5.21）， Cl（10.78） 実測:C（69.42）,H（5.08）,Cl（10.9） 例35 エチル ５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−
２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエノエート ａ） 31g（0.13モル）５−（２−クロロフェニル）−
３−メトキシ−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエノン酸、
400mlアセトン、36g（0.26モル）炭酸カリウム、および
20.8g（0.13モル）ヨウ化エチルの混合物を、18時間還
流して沸騰加熱する。冷却し、ろ過し、ろ液を蒸発させ
た後、油状の粗生成物を100mlのｎ−ペンタンに取り、
不溶性のヨウ化カリウムをろ別し、ろ液を蒸発させ、45
℃ 20ミリバールで乾燥させ、33.3g（0.125モル）の純
エチルエステルを得る。融点 49〜51℃、収率 96％ 分析：C14H15ClO3（266.73） 計算:C（63.05）,H（5.67）， Cl（13.29） 実測:C（63.37）,H（5.69）,Cl（13.3） ｂ）撹拌しながら、35lブタノン、2396g（10モル）５−
（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）,4
（Ｅ）−ペンタジエン酸、2073g（15モル）炭酸カリウ
ム、および16.6g（0.1モル）ヨウ化カリウムの混合物
に、56℃で、1635g（15モル）臭化エチルを滴下し、そ
の後56℃で24時間撹拌する。冷却し、無機成分をろ別
し、ろ液を10lの水で２度洗い、ブタノン相を蒸発させ
て2348g（8.80モル）のエチルエステルを得る。これを
冷却により結晶させる。薄層クロマトグラフィーおよび
赤外スペクトルから、これは、例35aに説明した生成物
と同一であることが示される。
融点 45℃、収率 88％ 例36 メチル ５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−
２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエノエート 撹拌しながら、23.9g（0.1モル）５−（２−クロロフェ
ニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエ
ン酸、500mlアセトン、および30.4g（0.22モル）炭酸カ
リウムの混合物に、9.5ml（0.1モル）のジメチル硫酸を
混合し、４時間還流加熱する。冷却し、ろ過し、ろ液を
蒸発させた後、粗生成物を100mlのクロロホルムに溶解
し、30mlの水で２度洗い、クロロホルム相を蒸発させ、
残渣をイソプロパノール／水から再結晶する。50℃/20
ミリバールで乾燥させた後、22.18g（87.8ミリモル）の
純メチルエステルを得る。
２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエノエート 撹拌しながら、23.9g（0.1モル）５−（２−クロロフェ
ニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエ
ン酸、500mlアセトン、および30.4g（0.22モル）炭酸カ
リウムの混合物に、9.5ml（0.1モル）のジメチル硫酸を
混合し、４時間還流加熱する。冷却し、ろ過し、ろ液を
蒸発させた後、粗生成物を100mlのクロロホルムに溶解
し、30mlの水で２度洗い、クロロホルム相を蒸発させ、
残渣をイソプロパノール／水から再結晶する。50℃/20
ミリバールで乾燥させた後、22.18g（87.8ミリモル）の
純メチルエステルを得る。
融点 50〜52℃、収率 87.8％ 分析：C13H13ClO3（252.69） 計算:C（61.79）,H（5.18）， Cl（14.03） 実測:C（61.30）,H（5.07）,Cl（13.7） 例34ないし36で説明した方法と類似の方法で、次の第４
表に示す３−アルコキシ−５−フェニル−２（Ｅ）,4
（Ｅ）−ペンタジエン酸 エステルを製造した。元素分
析の結果を第５表に示す。
表に示す３−アルコキシ−５−フェニル−２（Ｅ）,4
（Ｅ）−ペンタジエン酸 エステルを製造した。元素分
析の結果を第５表に示す。
例64 トレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）
−４−メトキシ−２（5H）−フラノン この化合物の合成に基づいて、四酸化オスミウム触媒に
より３−アルコキシ−５−フェニル−２（Ｅ）,4（Ｅ）
−ペンタジエン酸誘導体を酸化して、トレオ−４−アル
コキシ−５−フェニルヒドロキシメチル−２（5H）−フ
ラノンを製造する種々の具体例を説明する（図面、およ
び工程Ｃ−１、Ｃ−２、Ｄ−１、Ｄ−２の説明を参
照）。
−４−メトキシ−２（5H）−フラノン この化合物の合成に基づいて、四酸化オスミウム触媒に
より３−アルコキシ−５−フェニル−２（Ｅ）,4（Ｅ）
−ペンタジエン酸誘導体を酸化して、トレオ−４−アル
コキシ−５−フェニルヒドロキシメチル−２（5H）−フ
ラノンを製造する種々の具体例を説明する（図面、およ
び工程Ｃ−１、Ｃ−２、Ｄ−１、Ｄ−２の説明を参
照）。
変法ａ ０℃に冷却し撹拌しながら、48.0g （201ミリモル）５−（２−クロロフェニル）−３−メ
トキシ−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエン酸、400ml
水、および400ml（566ミリモル）の20％テトラエチルア
ンモニウム ヒドロキシド水溶液の混合物に、50mlの0.
02M四酸化オスミウム アセトン溶液または同ターシャ
リブタノール溶液、および56ml（403ミリモル）の70％
ターシャリブチル ヒドロパーオキシド水溶液を加え
る。０℃で６時間撹拌した後、反応混合物を０〜５℃で
８日間放置し、その後、10％亜硫酸ナトリウム水溶液を
加えて撹拌することにより過剰のヒドロパーオキシドを
還元する。1M硫酸を加えてpHを２に調節し、これにより
未反応の出発物質を結晶化する。これを吸引ろ過する 100mlクロロホルムを用いてろ液を３度抽出し、抽出物
を50mlの1M塩酸で洗い４級アンモニウム塩を除く。抽出
物は、トレオ−５−（２−クロロフェニル）−4,5−ジ
ヒドロキシ−３−メトキシ−２（Ｅ）−ペンテン酸、お
よびトレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチ
ル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノンの混合物を含
有する。蒸発により閉環を完了させ、酢酸エチルから再
結晶して、18.12g（71.2ミリモル）の純トレオ−５−
（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキ
シ−２（5H）−フラノンを得る。融点 149〜151℃、出
発物質に対する収率45.1％ 分析：C12H11ClO4（254.67） 計算:C（56.59）,H（4.35）， Cl（13.92） 実測:C（56.27）,H（4.35）,Cl（14.0） 300MHz−1HNMR： 7.3〜7.7（4H,m,芳香族プロトン）,5.96（1H,d,JOH/Hα
＝5.5Hz,α−OH）,5.440（1H,d,JH-3/H-5＝1.3Hz,H−
３）,5.225（1H,dd,JHα／H-5＝2Hz,Hα）、 5.008（1H,s,H−５）， 3.923（3H,s,OCH3） 75.46MHz−13CNMR（ブロードバンドデカップル）:C−２
（172.530）， Ｃ−３（90.268）,C−４（180.229）， Ｃ−５（79.872）,C−α（66.721）， CAr−１′（138.409）， CAr−２′〜６′（130.650,129.571,129.421,129.032,1
27.265）， OCH3（60.071）13 Cシグナルの帰属は、オフレゾナンスおよびゲイト
スペクトル、並びにSFORD実験により確認した。
トキシ−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエン酸、400ml
水、および400ml（566ミリモル）の20％テトラエチルア
ンモニウム ヒドロキシド水溶液の混合物に、50mlの0.
02M四酸化オスミウム アセトン溶液または同ターシャ
リブタノール溶液、および56ml（403ミリモル）の70％
ターシャリブチル ヒドロパーオキシド水溶液を加え
る。０℃で６時間撹拌した後、反応混合物を０〜５℃で
８日間放置し、その後、10％亜硫酸ナトリウム水溶液を
加えて撹拌することにより過剰のヒドロパーオキシドを
還元する。1M硫酸を加えてpHを２に調節し、これにより
未反応の出発物質を結晶化する。これを吸引ろ過する 100mlクロロホルムを用いてろ液を３度抽出し、抽出物
を50mlの1M塩酸で洗い４級アンモニウム塩を除く。抽出
物は、トレオ−５−（２−クロロフェニル）−4,5−ジ
ヒドロキシ−３−メトキシ−２（Ｅ）−ペンテン酸、お
よびトレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチ
ル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノンの混合物を含
有する。蒸発により閉環を完了させ、酢酸エチルから再
結晶して、18.12g（71.2ミリモル）の純トレオ−５−
（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキ
シ−２（5H）−フラノンを得る。融点 149〜151℃、出
発物質に対する収率45.1％ 分析：C12H11ClO4（254.67） 計算:C（56.59）,H（4.35）， Cl（13.92） 実測:C（56.27）,H（4.35）,Cl（14.0） 300MHz−1HNMR： 7.3〜7.7（4H,m,芳香族プロトン）,5.96（1H,d,JOH/Hα
＝5.5Hz,α−OH）,5.440（1H,d,JH-3/H-5＝1.3Hz,H−
３）,5.225（1H,dd,JHα／H-5＝2Hz,Hα）、 5.008（1H,s,H−５）， 3.923（3H,s,OCH3） 75.46MHz−13CNMR（ブロードバンドデカップル）:C−２
（172.530）， Ｃ−３（90.268）,C−４（180.229）， Ｃ−５（79.872）,C−α（66.721）， CAr−１′（138.409）， CAr−２′〜６′（130.650,129.571,129.421,129.032,1
27.265）， OCH3（60.071）13 Cシグナルの帰属は、オフレゾナンスおよびゲイト
スペクトル、並びにSFORD実験により確認した。
変法ｂ 450mlのアセトンに26.7g（100ミリモル）のエチル ５
−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）,4
（Ｅ）−ペンタジエノエートを溶解した溶液に、6.5g
（25ミリモル）のテトラエチルアンモニウム アセテー
ト テトラヒドレートを加え、０℃に冷却して撹拌しな
がら続いてこれに、25mlの0.02M四酸化オスミウム タ
ーシャリブタノール溶液、および23.6ml（170ミリモ
ル）の70％ターシャリブチル ヒドロパーオキシド水溶
液を滴下する。反応混合物を４℃で12日間放置し、これ
に、200mlジクロロメタン、および140mlの10％亜硫酸ナ
トリウム水溶液を加え、ヒドロパーオキシドが更に検出
されなくなるまで撹拌し、有機相を分離し、水相を100m
l量のジクロロメタンで２度抽出し、合わせた有機相を
塩化ナトリウム水溶液で洗う。有機相は、トレオ−エチ
ル ５−（２−クロロフェニル）−4,5−ジヒドロキシ
−３−メトキシ−２（Ｅ）−ペンテノエート、およびト
レオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−
４−メトキシ−２（5H）−フラノンの混合物を含有す
る。蒸発により閉環を完了させ、ターシャリブチルメチ
ルエーテルから再結晶して、19.4g（76.2ミリモル）の
純生成物を得る（融点 149〜151℃）。これは、薄層ク
ロマトグラフィーおよび1Rスペクトルにより、例63aで
得た生成物と同一であることが示される。収率 72.6％ 変法ｃ エチルエステルの代わりに、ベンジル ５−（２−クロ
ロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペン
タジエノエートを用いて、変法ｂと同様の合成を行う。
エタノールから再結晶したトレオ−５−（２−クロロフ
ェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（5H）−
フラノンの収率は、67.5％、融点 149〜151℃である。
−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）,4
（Ｅ）−ペンタジエノエートを溶解した溶液に、6.5g
（25ミリモル）のテトラエチルアンモニウム アセテー
ト テトラヒドレートを加え、０℃に冷却して撹拌しな
がら続いてこれに、25mlの0.02M四酸化オスミウム タ
ーシャリブタノール溶液、および23.6ml（170ミリモ
ル）の70％ターシャリブチル ヒドロパーオキシド水溶
液を滴下する。反応混合物を４℃で12日間放置し、これ
に、200mlジクロロメタン、および140mlの10％亜硫酸ナ
トリウム水溶液を加え、ヒドロパーオキシドが更に検出
されなくなるまで撹拌し、有機相を分離し、水相を100m
l量のジクロロメタンで２度抽出し、合わせた有機相を
塩化ナトリウム水溶液で洗う。有機相は、トレオ−エチ
ル ５−（２−クロロフェニル）−4,5−ジヒドロキシ
−３−メトキシ−２（Ｅ）−ペンテノエート、およびト
レオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−
４−メトキシ−２（5H）−フラノンの混合物を含有す
る。蒸発により閉環を完了させ、ターシャリブチルメチ
ルエーテルから再結晶して、19.4g（76.2ミリモル）の
純生成物を得る（融点 149〜151℃）。これは、薄層ク
ロマトグラフィーおよび1Rスペクトルにより、例63aで
得た生成物と同一であることが示される。収率 72.6％ 変法ｃ エチルエステルの代わりに、ベンジル ５−（２−クロ
ロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペン
タジエノエートを用いて、変法ｂと同様の合成を行う。
エタノールから再結晶したトレオ−５−（２−クロロフ
ェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（5H）−
フラノンの収率は、67.5％、融点 149〜151℃である。
変法ｄ 360mlのアセトンに26.7g（100ミリモル）のエチル ５
−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）,4
（Ｅ）−ペンタジエノエートを溶解した溶液に、撹拌し
ながら、10mlの0.02M四酸化オスミウム ターシャリブ
タノール溶液、および30mlの水に14.9g（110ミリモル）
のＮ−メチルモルフォリン Ｎ−オキシド ヒドラート
を溶解した溶液を加え、室温で４日間撹拌する。50mlの
水に5.2g（50ミリモル）の重亜硫酸ナトリウムを溶解し
た溶液を加え撹拌することによって、過剰のＮ−オキシ
ドを還元し、1M硫酸でpHを４に調節する。真空中でアセ
トンをストリッピングして除き、残った混合水溶液を20
0ml量のジクロロメタンで２度抽出する。抽出物を希硫
酸および水で洗ってＮ−メチルモルフォリンを除き、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空中で濃縮する。
18.13gのトレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシ
メチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノンが再結晶
する。ろ液を蒸発させ、酢酸エチルから再結晶して、更
に1.20gの純生成物を得る。収率 19.33g 変法ｅ アセトンの代わりにブタノン／水の２相系中で反応を行
い、110ミリモルの代わりに160ミリモルのＮ−メチルモ
ルフォリン Ｎ−オキシドを使用して、変法ｄの合成を
行う。
−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）,4
（Ｅ）−ペンタジエノエートを溶解した溶液に、撹拌し
ながら、10mlの0.02M四酸化オスミウム ターシャリブ
タノール溶液、および30mlの水に14.9g（110ミリモル）
のＮ−メチルモルフォリン Ｎ−オキシド ヒドラート
を溶解した溶液を加え、室温で４日間撹拌する。50mlの
水に5.2g（50ミリモル）の重亜硫酸ナトリウムを溶解し
た溶液を加え撹拌することによって、過剰のＮ−オキシ
ドを還元し、1M硫酸でpHを４に調節する。真空中でアセ
トンをストリッピングして除き、残った混合水溶液を20
0ml量のジクロロメタンで２度抽出する。抽出物を希硫
酸および水で洗ってＮ−メチルモルフォリンを除き、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空中で濃縮する。
18.13gのトレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシ
メチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノンが再結晶
する。ろ液を蒸発させ、酢酸エチルから再結晶して、更
に1.20gの純生成物を得る。収率 19.33g 変法ｅ アセトンの代わりにブタノン／水の２相系中で反応を行
い、110ミリモルの代わりに160ミリモルのＮ−メチルモ
ルフォリン Ｎ−オキシドを使用して、変法ｄの合成を
行う。
収率 76.2％ 変法ｆ ジクロロメタン／水の２相系中で変法ｄの合成を行う。
収率66.7％ 変法ｇ 23.6g（80ミリモル）セカンダリブチル５−（２−クロ
ロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペン
タジエノエート、200mlブタノン、15mlの0.02M四酸化オ
スミウムターシャリブタノール溶液、17.6g（160ミリモ
ル）Ｎ−メチルモルフォリン Ｎ−オキシド ヒドラー
ト、および50ml水の混合物を、室温で７日間撹拌する。
収率66.7％ 変法ｇ 23.6g（80ミリモル）セカンダリブチル５−（２−クロ
ロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペン
タジエノエート、200mlブタノン、15mlの0.02M四酸化オ
スミウムターシャリブタノール溶液、17.6g（160ミリモ
ル）Ｎ−メチルモルフォリン Ｎ−オキシド ヒドラー
ト、および50ml水の混合物を、室温で７日間撹拌する。
100mlジクロロメタンを加えた後、反応混合物を100mlの
２％重亜硫酸ナトリウム水溶液と共に撹拌し、有機相を
分離し、100ml量の0.5M塩酸で２度、および100ml量の水
で５度洗う。有機相は、トレオ−セカンダリ−ブチル
５−（２−クロロフェニル）−4,5−ジヒドロキシ−３
−メトキシ−２（Ｅ）−ペンテノエート、およびトレオ
−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−
メトキシ−２（5H）−フラノンの混合物を含有する。0.
1mlの32％塩酸を加え、有機相を蒸発させて閉環を完了
させ、ジエチルエーテルから再結晶した後、10.66g（4
1.9ミリモル）のトレオ−５−（２−クロロフェニルヒ
ドロキシメチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン
を得る。収率 52.3％ 同様の合成を、セカンダリーブチルエステルの代わり
に、対応するメチル、イソプロピル、またはターシャリ
ブチルエステルを使用して行うことができる。
２％重亜硫酸ナトリウム水溶液と共に撹拌し、有機相を
分離し、100ml量の0.5M塩酸で２度、および100ml量の水
で５度洗う。有機相は、トレオ−セカンダリ−ブチル
５−（２−クロロフェニル）−4,5−ジヒドロキシ−３
−メトキシ−２（Ｅ）−ペンテノエート、およびトレオ
−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−
メトキシ−２（5H）−フラノンの混合物を含有する。0.
1mlの32％塩酸を加え、有機相を蒸発させて閉環を完了
させ、ジエチルエーテルから再結晶した後、10.66g（4
1.9ミリモル）のトレオ−５−（２−クロロフェニルヒ
ドロキシメチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン
を得る。収率 52.3％ 同様の合成を、セカンダリーブチルエステルの代わり
に、対応するメチル、イソプロピル、またはターシャリ
ブチルエステルを使用して行うことができる。
例64の変法ａないしｇと同様に、例６ないし63に説明し
た３−アルコキシ−５−フェニル−２（Ｅ）,4（Ｅ）−
ペンタジエン酸誘導体の酸化により、第６表に示すトレ
オ−４−アルコキシ−５−フェニルヒドロキシメチル−
２（5H）−フラノン誘導体を製造する。第７表に元素分
析の結果を、第８表に1HNMRスペクトルデータを示す。
た３−アルコキシ−５−フェニル−２（Ｅ）,4（Ｅ）−
ペンタジエン酸誘導体の酸化により、第６表に示すトレ
オ−４−アルコキシ−５−フェニルヒドロキシメチル−
２（5H）−フラノン誘導体を製造する。第７表に元素分
析の結果を、第８表に1HNMRスペクトルデータを示す。
例89 トレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）
−４−メトキシ−５−メチル−２（5H）−フラノン 工程Ａ 28gエチル５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ
−４−メチル−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエノエート
（例61の粗生成物）、250mlテトラヒドロフラン、およ
び50ml水の混合物を、25mlの0.02M四酸化オスミウム
ターシャリブタノール溶液、および10.7g塩素酸ナトリ
ウムと混合し、撹拌しながら４日間還流加熱する。更に
これに、25mlの0.02M四酸化オスミウム溶液と10.7gの塩
素酸ナトリウムとを加え、反応混合物を更に３日間還流
下沸騰させる。酸化は不完全であるが、処理を行う。冷
却し、100mlのジクロロメタンを加えた後、無機成分を
水で洗い流し、ジクロロメタン相を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルから再結晶さ
せて、1.463gの純トレオ−５−（２−クロロフェニルヒ
ドロキシメチル）−４−メトキシ−５−メチル−２（5
H）−フラノンを得る。融点181〜184℃。溶出液をクロ
ロホルム／メタノール（95/5 v/v）としてTLC（シリカ
ゲルF254）を行ったところ、Rf値は0.37であった。
−４−メトキシ−５−メチル−２（5H）−フラノン 工程Ａ 28gエチル５−（２−クロロフェニル）−３−メトキシ
−４−メチル−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペンタジエノエート
（例61の粗生成物）、250mlテトラヒドロフラン、およ
び50ml水の混合物を、25mlの0.02M四酸化オスミウム
ターシャリブタノール溶液、および10.7g塩素酸ナトリ
ウムと混合し、撹拌しながら４日間還流加熱する。更に
これに、25mlの0.02M四酸化オスミウム溶液と10.7gの塩
素酸ナトリウムとを加え、反応混合物を更に３日間還流
下沸騰させる。酸化は不完全であるが、処理を行う。冷
却し、100mlのジクロロメタンを加えた後、無機成分を
水で洗い流し、ジクロロメタン相を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルから再結晶さ
せて、1.463gの純トレオ−５−（２−クロロフェニルヒ
ドロキシメチル）−４−メトキシ−５−メチル−２（5
H）−フラノンを得る。融点181〜184℃。溶出液をクロ
ロホルム／メタノール（95/5 v/v）としてTLC（シリカ
ゲルF254）を行ったところ、Rf値は0.37であった。
分析：C13H13ClO4（268.69） 計算:C（58.11）,H（4.88）， Cl（13.19） 実測:C（57.52）,H（4.67）,Cl（12.9） 工程Ｂ 窒素雰囲気下−77℃に冷却して撹拌しながら、150mlの
テトラヒドロフランに8.30g（82ミリモル）のジイソプ
ロピルアミンを溶解した溶液に、50mlの1.64M ｎ−ブ
チルリチウム ヘキサン溶液、および10.52g（82ミリモ
ル）1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（1H）
−ピリミジノン（DMPU）を滴下する。引続きこれに、80
mlのテトラヒドロフランに10.5g（82ミリモル）の４−
メトキシ−５−メチル−２（5H）−フラノンを溶解した
溶液を滴下し、30分間撹拌し、50mlのテトラヒドロフラ
ンに11.84g（82ミリモル）の２−クロロベンズアルデヒ
ドを溶解した溶液を加える。撹拌しながら、16時間以内
に０℃とし、50mlの水を滴下して加水分解し、2M塩酸を
用いてpH5.5に調節する。有機相を分離し、蒸発させ、1
00ml量のジエチルエーテルで水相を３度抽出する。エバ
ポレートとエーテル相を合わせ、水で洗ってDMPUを除
き、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。溶出液
としてクロロホルム／メタノール（98/2 v/v）を用
い、400gのシリカゲルでカラムクロマトグラフィーを行
い、残渣を分離する。Rf値（クロロホルム／メタノー
ル、95/5 v/v）が0.37の分画を蒸発させ、ターシャリ
ブチルメチルエーテル／ジクロロメタンから再結晶し
て、5.3g（19.7ミリモル）の純トレオ−５−（２−クロ
ロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−メ
チル−２（5H）−フラノン（融点192〜194℃）を得る。
薄層クロマトグラフィーおよびIRスペクトルから、これ
は工程Ａで得られた生成物と同一であることが示され
る。
テトラヒドロフランに8.30g（82ミリモル）のジイソプ
ロピルアミンを溶解した溶液に、50mlの1.64M ｎ−ブ
チルリチウム ヘキサン溶液、および10.52g（82ミリモ
ル）1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（1H）
−ピリミジノン（DMPU）を滴下する。引続きこれに、80
mlのテトラヒドロフランに10.5g（82ミリモル）の４−
メトキシ−５−メチル−２（5H）−フラノンを溶解した
溶液を滴下し、30分間撹拌し、50mlのテトラヒドロフラ
ンに11.84g（82ミリモル）の２−クロロベンズアルデヒ
ドを溶解した溶液を加える。撹拌しながら、16時間以内
に０℃とし、50mlの水を滴下して加水分解し、2M塩酸を
用いてpH5.5に調節する。有機相を分離し、蒸発させ、1
00ml量のジエチルエーテルで水相を３度抽出する。エバ
ポレートとエーテル相を合わせ、水で洗ってDMPUを除
き、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。溶出液
としてクロロホルム／メタノール（98/2 v/v）を用
い、400gのシリカゲルでカラムクロマトグラフィーを行
い、残渣を分離する。Rf値（クロロホルム／メタノー
ル、95/5 v/v）が0.37の分画を蒸発させ、ターシャリ
ブチルメチルエーテル／ジクロロメタンから再結晶し
て、5.3g（19.7ミリモル）の純トレオ−５−（２−クロ
ロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−メ
チル−２（5H）−フラノン（融点192〜194℃）を得る。
薄層クロマトグラフィーおよびIRスペクトルから、これ
は工程Ａで得られた生成物と同一であることが示され
る。
分析：C13H13ClO4（268.69） 計算:C（58.11）,H（4.88）， Cl（13.19） 実測:C（58.05）,H（4.81）,Cl（13.2） Rf値が0.48の分画を蒸発させ、トルエンから再結晶し
て、2.64g（9.84ミリモル）の純エリトロ−５−（２−
クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５
−メチル−２（5H）−フラノンを得る。融点153〜155℃ 分析：C13H13ClO4（268.69） 計算:C（58.11）,H（4.88）， Cl（13.19） 実測:C（58.02）,H（4.87）,Cl（13.3） 例90 トレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）
−４−メトキシ−２（5H）−フラノン 窒素雰囲気下−70℃に冷却して撹拌しながら、500mlの
無水テトラヒドロフランに49.9ml（327ミリモル）のジ
イソプロピルアミンを溶解した溶液に、200mlの1.64Mn
−ブチルリチウム ヘキサン溶液、84g（655ミリモル）
1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（1H）−ピ
リミジノン、および300mlのテトラヒドロフランに37.4g
（327ミリモル）の４−メトキシ−２（5H）−フラノン
を溶解した溶液を滴下する。−55℃で30分間撹拌した
後、100mlのテトラヒドロフランに46g（327ミリモル）
の２−クロロベンズアルデヒドおよび5.8mlの水を溶解
した溶液を滴下し、その後、徐々に０℃まで暖めながら
16時間撹拌する。200mlの水で加水分解し、2M塩酸を用
いてpH5.5に調節し、相分離を行った後、有機相を蒸発
させ、300ml量のジエチルエーテルで水相を２度抽出
し、エバポレートとエーテル相を合わせ、300mlの水で
３度洗い、蒸発させる。トレオおよびエリトロ異性体の
混合物からなる油状の粗生成物は、四塩化炭素を用いて
磨砕した後結晶する。酢酸エチルからの分別結晶を繰返
して、41.5g（163ミリモル）の純トレオ−５−（２−ク
ロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２
（5H）−フラノンを得る。融点140〜145℃、Rf値＝0.35
（TLC、シリカゲルF254、クロロホルム／メタノール95/
5 v/v）。薄層クロマトグラフィー、NMRスペクトル、
およびIRスペクトルから、これは例64で得られた生成物
と同一であることが示される。
て、2.64g（9.84ミリモル）の純エリトロ−５−（２−
クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５
−メチル−２（5H）−フラノンを得る。融点153〜155℃ 分析：C13H13ClO4（268.69） 計算:C（58.11）,H（4.88）， Cl（13.19） 実測:C（58.02）,H（4.87）,Cl（13.3） 例90 トレオ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）
−４−メトキシ−２（5H）−フラノン 窒素雰囲気下−70℃に冷却して撹拌しながら、500mlの
無水テトラヒドロフランに49.9ml（327ミリモル）のジ
イソプロピルアミンを溶解した溶液に、200mlの1.64Mn
−ブチルリチウム ヘキサン溶液、84g（655ミリモル）
1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（1H）−ピ
リミジノン、および300mlのテトラヒドロフランに37.4g
（327ミリモル）の４−メトキシ−２（5H）−フラノン
を溶解した溶液を滴下する。−55℃で30分間撹拌した
後、100mlのテトラヒドロフランに46g（327ミリモル）
の２−クロロベンズアルデヒドおよび5.8mlの水を溶解
した溶液を滴下し、その後、徐々に０℃まで暖めながら
16時間撹拌する。200mlの水で加水分解し、2M塩酸を用
いてpH5.5に調節し、相分離を行った後、有機相を蒸発
させ、300ml量のジエチルエーテルで水相を２度抽出
し、エバポレートとエーテル相を合わせ、300mlの水で
３度洗い、蒸発させる。トレオおよびエリトロ異性体の
混合物からなる油状の粗生成物は、四塩化炭素を用いて
磨砕した後結晶する。酢酸エチルからの分別結晶を繰返
して、41.5g（163ミリモル）の純トレオ−５−（２−ク
ロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２
（5H）−フラノンを得る。融点140〜145℃、Rf値＝0.35
（TLC、シリカゲルF254、クロロホルム／メタノール95/
5 v/v）。薄層クロマトグラフィー、NMRスペクトル、
およびIRスペクトルから、これは例64で得られた生成物
と同一であることが示される。
結晶母液から、5.0g（20ミリモル）の純エリトロ−５−
（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキ
シ−２（5H）−フラノンを得る。融点 159〜161℃（酢
酸エチルから再結晶）、Rf値＝0.45 分析：C12H11ClO4（254.67） 計算:C（56.59）,H（4.35）， Cl（13.92） 実測:C（56.80）,H（4.50）,Cl（13.9） 300MHz−1HNMR:7.27〜7.67（4H,m,芳香族プロトン）,6.
205（1H,d JOH/Hα＝5.0Hz,α−OH）,5.310（1H,s,H−
３）,5.292（1H,dd,JHα／H-5＝2.7Hz,Hα）,5.113（1
H,d,H＝５）,3.73（3H,s,OCH3） 母液を更に濃縮することによって、他に、18.7g（73ミ
リモル）のトレオおよびエリトロ異性体の混合物の結晶
を得る。これの分離は行わなかった。
（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキ
シ−２（5H）−フラノンを得る。融点 159〜161℃（酢
酸エチルから再結晶）、Rf値＝0.45 分析：C12H11ClO4（254.67） 計算:C（56.59）,H（4.35）， Cl（13.92） 実測:C（56.80）,H（4.50）,Cl（13.9） 300MHz−1HNMR:7.27〜7.67（4H,m,芳香族プロトン）,6.
205（1H,d JOH/Hα＝5.0Hz,α−OH）,5.310（1H,s,H−
３）,5.292（1H,dd,JHα／H-5＝2.7Hz,Hα）,5.113（1
H,d,H＝５）,3.73（3H,s,OCH3） 母液を更に濃縮することによって、他に、18.7g（73ミ
リモル）のトレオおよびエリトロ異性体の混合物の結晶
を得る。これの分離は行わなかった。
例91 ４−エトキシ−２（5H）−フラノン 34.2g（300ミリモル）４−メトキシ−２（5H）−フラノ
ン、200mlエタノール、および30ミリモル ナトリウム
エトキサイドの混合物を、オートクレーブ中窒素雰囲
気下120℃で24時間撹拌する。冷却後、100gのシリカゲ
ルを用いてろ過し、ろ液を蒸発させ、残渣をビグロイッ
クス カラム上で10ミリバールで２度蒸溜し、21.6g（1
69ミリモル）の４−エトキシ−２（5H）−フラノンを得
る。沸点10 135〜137℃、収率56％ 例92 ４−プロポキシ−２（5H）−フラノン ４−メトキシ−２（5H）−フラノンおよびプロパノール
から、例91と同様の合成を行う。沸点10 143〜145℃、
収率39％ 分析：C7H10O3（142.16） 計算:C（59.14）,H（7.09） 実測:C（59.18）,H（7.36） 例93〜105 例89Bおよび90に示した方法と同様にして、更に、トレ
オ−４−アルコキシ−５−［α−ヒドロキシ−ω−（置
換基）−フェニルアルキル］−２（5H）−フラノンを製
造した。これらは、共に存在するエリトロ異性体から分
離して得た。次の第９表に、それらの名称、融点、およ
び薄層クロマトグラフィー（シリカゲルF254）によるRf
値を示す。第10表には分析データを、第11表には1HNMR
スペクトルデータをそれぞれ示す。利用できる場合に
は、エリトロ異性体のデータも合わせて示した。
ン、200mlエタノール、および30ミリモル ナトリウム
エトキサイドの混合物を、オートクレーブ中窒素雰囲
気下120℃で24時間撹拌する。冷却後、100gのシリカゲ
ルを用いてろ過し、ろ液を蒸発させ、残渣をビグロイッ
クス カラム上で10ミリバールで２度蒸溜し、21.6g（1
69ミリモル）の４−エトキシ−２（5H）−フラノンを得
る。沸点10 135〜137℃、収率56％ 例92 ４−プロポキシ−２（5H）−フラノン ４−メトキシ−２（5H）−フラノンおよびプロパノール
から、例91と同様の合成を行う。沸点10 143〜145℃、
収率39％ 分析：C7H10O3（142.16） 計算:C（59.14）,H（7.09） 実測:C（59.18）,H（7.36） 例93〜105 例89Bおよび90に示した方法と同様にして、更に、トレ
オ−４−アルコキシ−５−［α−ヒドロキシ−ω−（置
換基）−フェニルアルキル］−２（5H）−フラノンを製
造した。これらは、共に存在するエリトロ異性体から分
離して得た。次の第９表に、それらの名称、融点、およ
び薄層クロマトグラフィー（シリカゲルF254）によるRf
値を示す。第10表には分析データを、第11表には1HNMR
スペクトルデータをそれぞれ示す。利用できる場合に
は、エリトロ異性体のデータも合わせて示した。
例106 トレオ−４−エトキシ−５−［メトキシ−（2,4−ジク
ロロフェニル）−メチル］−２（5H）−フラノン 3.0g（9.9ミリモル）トレオ−５−（2,4−ジクロロフェ
ニルヒドロキシメチル）−４−エトキシ−２（5H）−フ
ラノン、50mlブタノン、9.23g（39.8ミリモル）酸化銀
（Ｉ）、および5ml（80ミリモル）ヨウ化メチルの混合
物を、撹拌しながら24時間還流沸騰する。混合物をろ過
し、ろ液を蒸発させ、油状の粗生成物をジエチルエーテ
ル／石油エーテルから２度再結晶し、2.03g（6.4ミリモ
ル）のトレオ−４−エトキシ−５−［メトキシ−（2,4
−ジクロロフェニル）−メチル］−２（5H）−フラノン
を得る。融点 110〜114℃、収率 64.6％ 分析：C14H14Cl2O4（317.18） 計算:C（53.02）,H（4.45）,Cl（22.35） 実測:C（53.16）,H（4.60）,Cl（22.4） 例107 トレオ−４−エトキシ−５−［メトキシメトキシ−（２
−クロロフェニル）−メチル］−２（5H）−フラノン 12.7g（50ミリモル）トレオ−５−（２−クロロフェニ
ルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラ
ノン、100mlジメトキシメタン、1.7g（20ミリモル）臭
化リチウム、および0.95g（５ミリモル）ｐ−トルエン
スルホン酸ヒドラートの混合物を、撹拌しながら４日間
還流沸騰させる。それから、これを蒸発させ、50mlのジ
クロロメタンと混合し、水で洗って臭化リチウムおよび
ｐ−トルエンスルホン酸を除き、有機相を蒸発させて、
粗生成物をメタノールから２度再結晶して、10.68g（3
5.75ミリモル）のメトキシメチルエーテルを得る。融点
141〜143℃、 収率 71.7％ 分析：C14H15ClO5（298.73） 計算:C（56.29）,H（5.06）,Cl（11.87） 実測:C（56.52）,H（5.10）,Cl（11.9） 300MHz−1HNMR： 7.3〜7.6（4H,m,芳香族プロトン）， 5.47（1H,d,JH-3/H-5＝0.88Hz,H−３）,5.32（1H,d,JH
α／H-5＝2.65Hz,Hα）,5.09Hz（1H,dd,H−５）,4.55と
4.42（2H,AB系，JAB＝7.08Hz, Ｏ−CH2−Ｏ）， 3.94（3H,s,4−OCH3）， 3.20（3H,s,ω−OCH3） 例108 トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシエトキシメトキ
シ−（２−クロロフェニル）−メチル］−２（5H）−フ
ラノン 250mlのジクロロメタンに10.2g（40ミリモル）のトレオ
−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−
メトキシ−２（5H）−フラノンを溶解した溶液を、27ml
（238ミリモル）メトキシエトキシメチル クロリドお
よび40ml（234ミリモル）Ｎ−エチルジイソプロピルア
ミンと順次混合し、30時間還流加熱して沸騰させる。冷
却後、全量260mlの塩酸で、更に50ml量の水で２度洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。油状
の粗生成物をエタノールから２度再結晶して、9.86g（2
8.8ミリモル）のメトキシエトキシメチル エーテルを
得る。融点 102〜104℃、 収率72％ 分析：C16H19ClO6（342.78） 計算:C（56.07）,H（5.59）,Cl（10.34） 実測:C（55.72）,H（5.60）,Cl（10.2） 例109ないし124 例106ないし108に説明したエーテル化およびアセタール
基転移により、既に説明したトレオ−４−アルコキシ−
５−［（置換基）−フェニルヒドロキシメチル］−２
（5H）−フラノンのエーテルおよびアセタール誘導体を
製造した。これを次の第12表に示す。また、分析データ
を第13表に示す。
ロロフェニル）−メチル］−２（5H）−フラノン 3.0g（9.9ミリモル）トレオ−５−（2,4−ジクロロフェ
ニルヒドロキシメチル）−４−エトキシ−２（5H）−フ
ラノン、50mlブタノン、9.23g（39.8ミリモル）酸化銀
（Ｉ）、および5ml（80ミリモル）ヨウ化メチルの混合
物を、撹拌しながら24時間還流沸騰する。混合物をろ過
し、ろ液を蒸発させ、油状の粗生成物をジエチルエーテ
ル／石油エーテルから２度再結晶し、2.03g（6.4ミリモ
ル）のトレオ−４−エトキシ−５−［メトキシ−（2,4
−ジクロロフェニル）−メチル］−２（5H）−フラノン
を得る。融点 110〜114℃、収率 64.6％ 分析：C14H14Cl2O4（317.18） 計算:C（53.02）,H（4.45）,Cl（22.35） 実測:C（53.16）,H（4.60）,Cl（22.4） 例107 トレオ−４−エトキシ−５−［メトキシメトキシ−（２
−クロロフェニル）−メチル］−２（5H）−フラノン 12.7g（50ミリモル）トレオ−５−（２−クロロフェニ
ルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラ
ノン、100mlジメトキシメタン、1.7g（20ミリモル）臭
化リチウム、および0.95g（５ミリモル）ｐ−トルエン
スルホン酸ヒドラートの混合物を、撹拌しながら４日間
還流沸騰させる。それから、これを蒸発させ、50mlのジ
クロロメタンと混合し、水で洗って臭化リチウムおよび
ｐ−トルエンスルホン酸を除き、有機相を蒸発させて、
粗生成物をメタノールから２度再結晶して、10.68g（3
5.75ミリモル）のメトキシメチルエーテルを得る。融点
141〜143℃、 収率 71.7％ 分析：C14H15ClO5（298.73） 計算:C（56.29）,H（5.06）,Cl（11.87） 実測:C（56.52）,H（5.10）,Cl（11.9） 300MHz−1HNMR： 7.3〜7.6（4H,m,芳香族プロトン）， 5.47（1H,d,JH-3/H-5＝0.88Hz,H−３）,5.32（1H,d,JH
α／H-5＝2.65Hz,Hα）,5.09Hz（1H,dd,H−５）,4.55と
4.42（2H,AB系，JAB＝7.08Hz, Ｏ−CH2−Ｏ）， 3.94（3H,s,4−OCH3）， 3.20（3H,s,ω−OCH3） 例108 トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシエトキシメトキ
シ−（２−クロロフェニル）−メチル］−２（5H）−フ
ラノン 250mlのジクロロメタンに10.2g（40ミリモル）のトレオ
−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−
メトキシ−２（5H）−フラノンを溶解した溶液を、27ml
（238ミリモル）メトキシエトキシメチル クロリドお
よび40ml（234ミリモル）Ｎ−エチルジイソプロピルア
ミンと順次混合し、30時間還流加熱して沸騰させる。冷
却後、全量260mlの塩酸で、更に50ml量の水で２度洗
い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。油状
の粗生成物をエタノールから２度再結晶して、9.86g（2
8.8ミリモル）のメトキシエトキシメチル エーテルを
得る。融点 102〜104℃、 収率72％ 分析：C16H19ClO6（342.78） 計算:C（56.07）,H（5.59）,Cl（10.34） 実測:C（55.72）,H（5.60）,Cl（10.2） 例109ないし124 例106ないし108に説明したエーテル化およびアセタール
基転移により、既に説明したトレオ−４−アルコキシ−
５−［（置換基）−フェニルヒドロキシメチル］−２
（5H）−フラノンのエーテルおよびアセタール誘導体を
製造した。これを次の第12表に示す。また、分析データ
を第13表に示す。
本発明による化合物の鎮痙剤／抗けいれん剤活性を決定
するために、文献（E.A.Swinyardet al.,J.Pharmacol.e
xp.Therapeut.106,319−330/1952 およびL.A.Woodbury
et al.,Arch.int.Pharmacodyn.,92,97−107/1952）に
説明されている方法を用いた。体重20〜25gのオスマウ
ス（NMRI）に、角膜電極を用いて、50Hz 500mAの交流
を0.2秒間（HSEショック刺激装置 207型）を適用す
る。最大電気ショックけいれん（MES）は、後肢の強直
性伸長、間代性収縮、および意識喪失からなる。本発明
の化合物による伸筋けいれんの抑制を活性の基準とす
る。実験前は、マウスは自由に食物および水を取ること
ができた。試験物質を0.2％寒天懸濁物とし、胃管によ
り経口投与した。対照動物には適当な量の寒天を与え
た。投与１時間後に、MESに対する保護作用の試験を行
った。
するために、文献（E.A.Swinyardet al.,J.Pharmacol.e
xp.Therapeut.106,319−330/1952 およびL.A.Woodbury
et al.,Arch.int.Pharmacodyn.,92,97−107/1952）に
説明されている方法を用いた。体重20〜25gのオスマウ
ス（NMRI）に、角膜電極を用いて、50Hz 500mAの交流
を0.2秒間（HSEショック刺激装置 207型）を適用す
る。最大電気ショックけいれん（MES）は、後肢の強直
性伸長、間代性収縮、および意識喪失からなる。本発明
の化合物による伸筋けいれんの抑制を活性の基準とす
る。実験前は、マウスは自由に食物および水を取ること
ができた。試験物質を0.2％寒天懸濁物とし、胃管によ
り経口投与した。対照動物には適当な量の寒天を与え
た。投与１時間後に、MESに対する保護作用の試験を行
った。
次の第14表に、本発明による化合物を体重1Kg当り50な
いし150mgの用量で与えた場合のMES試験の結果を、従来
の抗けいれん剤と比較して示す。作用％としては、MES
試験の伸筋けいれんに対して100％の保護を行ったマウ
スの比率（％）を示す。
いし150mgの用量で与えた場合のMES試験の結果を、従来
の抗けいれん剤と比較して示す。作用％としては、MES
試験の伸筋けいれんに対して100％の保護を行ったマウ
スの比率（％）を示す。
第15表には本発明の化合物および通常の抗体けいれん剤
のED 50値を示す。この値は、MES試験で投与１時間後
に伸筋けいれんに対してマウスの50％を保護できる薬剤
の用量である。ED 50値と信頼限界の決定（誤差確率５
％）は、用量段階毎にそれぞれ８〜10匹のマウスからな
る群を４〜５群用いて、リヒトフィールドおよびウィル
コキソン（Lichtfield and Wilcoxon,J.Pharmacol.exp.
Therapeut.,96,99/1949）の方法により行った。
のED 50値を示す。この値は、MES試験で投与１時間後
に伸筋けいれんに対してマウスの50％を保護できる薬剤
の用量である。ED 50値と信頼限界の決定（誤差確率５
％）は、用量段階毎にそれぞれ８〜10匹のマウスからな
る群を４〜５群用いて、リヒトフィールドおよびウィル
コキソン（Lichtfield and Wilcoxon,J.Pharmacol.exp.
Therapeut.,96,99/1949）の方法により行った。
上記の実験では、実験期間（４時間まで）中、投与物質
に引起こされた挙動変化および神経毒性の徴候（運動
性、筋緊張、呼吸数、体温、および一般的な挙動）を観
察した。試験を行った全ての化合物について、100mg/kg
の用量までいずれの神経毒性の徴候も確認されなかっ
た。これと比較するために、次の第16表に、通常の鎮痙
剤をマウスに経口投与する場合に神経毒性をもたらす下
限量を示す。
に引起こされた挙動変化および神経毒性の徴候（運動
性、筋緊張、呼吸数、体温、および一般的な挙動）を観
察した。試験を行った全ての化合物について、100mg/kg
の用量までいずれの神経毒性の徴候も確認されなかっ
た。これと比較するために、次の第16表に、通常の鎮痙
剤をマウスに経口投与する場合に神経毒性をもたらす下
限量を示す。
本発明による全ての化合物について、300mg/kgの用量ま
でマウスの死亡を認めなかった。ラットを用いて例64、
65、79および81による化合物の毒性試験を行ったが、10
00mg/kgの用量（経口投与）までラットの死亡を認めな
かった。
でマウスの死亡を認めなかった。ラットを用いて例64、
65、79および81による化合物の毒性試験を行ったが、10
00mg/kgの用量（経口投与）までラットの死亡を認めな
かった。
この試験から、本発明による化合物の良好な抗けいれん
剤活性および顕著な治療幅が示された。
剤活性および顕著な治療幅が示された。
次に、本発明による化合物の薬剤組成物の製造例を示
す。
す。
Ａ錠剤 所望する作用強度に応じて５〜100mgの活性物質を含有
し、個々の重量がそれぞれ250mgである錠剤の製造に
は、次の物質が必要である。
し、個々の重量がそれぞれ250mgである錠剤の製造に
は、次の物質が必要である。
本発明による化合物 200〜4000g セルロース粉末 2000g トウモロコシデンプン 1200g コロイド ケイ酸 80g ステアリン酸マグネシウム 20g 乳糖 を加えて 1000g とする。
活性物質および補助物質を均一に混合し、常法に従って
圧力をかけ、個々の重量が250mgで直径が9mmの錠剤を製
造する。必要ならば、錠剤に被膜を行うことができる。
圧力をかけ、個々の重量が250mgで直径が9mmの錠剤を製
造する。必要ならば、錠剤に被膜を行うことができる。
Ｂカプセル 所望する作用強度に応じて５〜100mgの活性物質を含有
するカプセルの製造には、次の物質が必要である。
するカプセルの製造には、次の物質が必要である。
本発明による化合物 500〜10000g トウモロコシデンプン 1000g コロイド ケイ酸 300g ステアリン酸マグネシウム 50g セルロース粉末 を加えて 20000g とする。
微細粉末とした物質を均一に混合し、カプセル当り200m
g量でサイズ２の硬ゼラチンカプセルに充填する。
g量でサイズ２の硬ゼラチンカプセルに充填する。
Ｃ液剤 所望する作用強度に応じて活性物質含有量が0.035〜0.7
重量％である液剤の製造には、次の物質が必要である。
重量％である液剤の製造には、次の物質が必要である。
本発明による化合物 35〜700g プロピレングリコール 20000g グリセロール 20000g メチルセルロース 1000g ナトリウムシクラメート （sodium cyclamate） 500g サッカリンナトリウム 50g 脱ミネラル水 を加えて 100000g とする 活性物質を微細に粉砕し、補助物質の溶液に加え、均一
に撹拌する。
に撹拌する。
Ｄ座薬 所望する作用強度に応じて５〜100mgの活性物質を含有
し、個々の重量がそれぞれ3gである座薬の製造には、次
の物質が必要である。
し、個々の重量がそれぞれ3gである座薬の製造には、次
の物質が必要である。
本発明による化合物 50〜1000g コロイド ケイ酸 60g レシチン 150g 硬脂肪 を加えて 30000g とする 微細に粉砕した活性物質を補助物質の溶融物に加えて均
一に撹拌し、個々の重量が3gの座薬に注型する。
一に撹拌し、個々の重量が3gの座薬に注型する。
図は本発明による化合物の製造方法を示す反応図であ
る。
る。
Claims (24)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ）で表わされる５−アリー
ルアルキル−４−アルコキシ−２（5H）−フラノン化合
物。 式中、Ｃ−５及びＣ−α上の酸素原子は互いにトレオ位
にあり、 ｎは０、１又は２であり、 R0は、水素原子又は３までの炭素原子を含むアルキルラ
ジカルであり、 R1は、５までの炭素原子を含む直鎖状又は分枝状アルキ
ルラジカルであり、 R2は、水素原子又は３までの炭素原子を含むアルキルラ
ジカル又は次のラジカル ［式中、R5は５までの炭素原子を含むアルキルラジカル
又はエトキシエチルラジカル又はメトキシエチルラジカ
ルであり、R6は水素原子又は５までの炭素原子を含むア
ルキルラジカル又はメトキシメチルラジカルである］で
あり、 R3及びR4は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素又は
臭素原子、３までの炭素原子を含むアルキルラジカル、
３までの炭素原子を含むパーフルオロアルキルラジカ
ル、ジフルオロメトキシラジカル又はニトロ基である。 但し、ｎ＝０又は２、R0＝Ｈ、R1＝CH3、R3＝Ｈ及びR4
＝Ｈである場合には、R2がＨ又はCH3である一般式
（Ｉ）の化合物は除く。 - 【請求項２】次の一般式（II）で表わされる４−メトキ
シ−５−フェニルヒドロキシメチル−２（5H）−フラノ
ン化合物である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 式中、Ｃ−５及びＣ−α上の酸素原子は互いにトレオ位
にあり、 R3及びR4の一方は水素原子であり、他方は２′位に存在
するフッ素、塩素又は臭素原子、又は２′位に存在する
メチル、トリフルオロメチル又はニトロ基である。 - 【請求項３】Ｃ−５及びＣ−α上の酸素原子は互いにト
レオ位にあり、 R3及びR4の一方が、それぞれ２′位に存在するフッ素、
塩素又は臭素原子、又はトリフルオロメチルラジカルで
あり、他方がそれぞれ４′位、５′位又は６′位に存在
する塩素又は臭素原子、又はトリフルオロメチルラジカ
ルである、 一般式（II）で表わされる４−メトキシ−５−フェニル
ヒドロキシメチル−２（5H）−フラノン化合物である特
許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項４】次の一般式（III）で表わされる４−メト
キシ−５−［メトキシ−（フェニル）−メチル］−２
（5H）−フラノン化合物である特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。 式中、Ｃ−５およびＣ−α上の酸素原子は互いにトレオ
位にあり、 R3及びR4は特許請求の範囲第１項に定める通りである。 但し、R3及びR4の両方が共に水素原子である一般式（II
I）の化合物を除く。 - 【請求項５】次の一般式（IV）で表わされる４−メトキ
シ−５−フェニルメチル−２（5H）−フラノン化合物で
ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 式中、Ｃ−５およびＣ−α上の酸素原子は互いにトレオ
位にあり、 R5はメチル又はメトキシエチルラジカルであり、 R3、R4及びR6は特許請求の範囲第１項に定める通りであ
る。 - 【請求項６】トレオ−５−（２′−クロロフェニルヒド
ロキシメチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノンで
ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項７】トレオ−５−（２′−ブロモフェニルヒド
ロキシメチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノンで
ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項８】トレオ−５−（２′−フルオロフェニルヒ
ドロキシメチル）−４−メトキシ−２（5H）−フラノン
である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項９】トレオ−５−（２′−トリフルオロメチル
フェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（5H）
−フラノンである特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 - 【請求項１０】トレオ−５−（２′,5′−ジクロロフェ
ニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（5H）−フ
ラノンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項１１】トレオ−５−（２′,4′−ジクロロフェ
ニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（5H）−フ
ラノンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - 【請求項１２】トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシ
メトキシ−（２′−クロロフェニル）−メチル］−２
（5H）−フラノンである特許請求の範囲第５項に記載の
化合物。 - 【請求項１３】トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシ
メトキシ−（２′−ブロモフェニル）−メチル］−２
（5H）−フラノンである特許請求の範囲第５項に記載の
化合物。 - 【請求項１４】トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシ
メトキシ−（２′−フルオロフェニル）−メチル］−２
（5H）−フラノンである特許請求の範囲第５項に記載の
化合物。 - 【請求項１５】トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシ
メトキシ−（２′−トリフルオロメチルフェニル）−メ
チル］−２（5H）−フラノンである特許請求の範囲第５
項に記載の化合物。 - 【請求項１６】トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシ
−（２′−クロロフェニル）−メチル］−２（5H）−フ
ラノンである特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 - 【請求項１７】特許請求の範囲第１項に記載する一般式
（Ｉ）［式中、ｎは０である］の化合物を製造する方法
であって、 （Ａ）次の一般式（VI）のベンズアルデヒド、 ［式中、R3及びR4は一般式（Ｉ）について定める通りで
ある。］ を、次の一般式（VII）の３−アルコキシ−２（Ｅ）−
アルケン酸低級アルキルエステル、 ［式中、R0及びR1は一般式（Ｉ）について定める通りで
あり、Ｒは４までの炭素原子を含むアルキルラジカルで
ある］ と縮合させて残基Ｒを加水分解によって脱離させ、対応
する次の一般式（VIII）の置換−２（Ｅ）,4（Ｅ）−ペ
ンタジエン酸、 ［式中、R0、R1、R3及びR4は上に定める通りである］ を立体選択的に得る工程と、 （Ｂ）このようにして得たペンタジエン酸を、次の一般
式（IX）のエステル、 ［式中、R7は、10までの炭素原子を含む直鎖状又は分枝
状アルキルラジカル、又は７乃至10の炭素原子を含むア
ルアルキルラジカルである］ に変換する工程と、 （Ｃ）一般式（IX）のエステルに、触媒量の四酸化オス
ミウム及び酸化剤を用いてシス−ジヒドロキシ化を行
い、対応する次の一般式（XI）の３−アルコキシ−4,5
−（トレオ）−ジヒドロキシ−５−（R3，R4−置換基）
−フェニル−２−（Ｅ）−ペンテン酸エステル、 を得る工程と、 （Ｄ）アルコールR7OHの1,4−脱離によって、これから
対応する一般式（Ｉ）［式中、R2＝Ｈである］のトレオ
−４−アルコキシ−５−［（R3，R4−置換基）−フェニ
ルヒドロキシメチル］−２（5H）−フラノンを生成する
工程と、 （Ｅ）引続き、場合によってはこれを、一般式 R2−Ｘ ［式中、R2は一般式（Ｉ）について定める通りである
が、水素は除く。Ｘは反応基、例えばハロゲン原子又は
アルコキシラジカルである］ の反応性化合物と反応させて、Ｘ−Ｈを脱離させ、対応
する一般式（Ｉ）［式中、R2＝Ｈでない］の化合物を得
る工程とを組合せることを特徴とする、一般式（Ｉ）
［式中、ｎは０である］の化合物の製造方法。 - 【請求項１８】工程（Ａ）で生成した一般式（VIII）の
ペンタジエン酸を工程（Ｃ）によってシス−ジヒドロキ
シ化し、対応する一般式（XI）［式中、R7＝Ｈである］
の置換ペンテン酸を生成し、その後、このペンテン酸に
工程（Ｄ）に従って水の1,4−脱離を行い、対応する一
般式（Ｉ）［式中、R2＝Ｈである］のフラノンを得、場
合によっては引続き、これに工程（Ｅ）の反応を行い、
一般式（Ｉ）［式中、R2＝Ｈでない］の化合物を得る特
許請求の範囲第17項に記載の方法。 - 【請求項１９】工程（Ａ）の縮合を双極性非プロトン性
溶媒及び塩基性媒質中で行う特許請求の範囲第17項又は
第18項に記載の方法。 - 【請求項２０】該縮合を、アルカリ金属水酸化物、４級
アンモニウム塩基又はその混合物を加えて、ジメチルス
ルホキシド中で行う特許請求の範囲第19項に記載の方
法。 - 【請求項２１】該縮合を、不活性気体雰囲気下約70乃至
140℃の温度で行う特許請求の範囲第17項乃至第20項の
いずれかに記載の方法。 - 【請求項２２】工程（Ｃ）において、酸化剤としてアル
キル ヒドロパーオキシド、ターシャリアミン Ｎ−オ
キシド又はクロレートを使用する特許請求の範囲第17項
乃至第21項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２３】工程（Ｃ）におけるジヒドロキシ化を、
４級アンモニウム塩基又は４級アンモニウム塩の存在下
で行う特許請求の範囲第22項に記載の方法。 - 【請求項２４】ｎ＝０又は２、R0＝Ｈ、R1＝CH3、R3＝
Ｈ及びR4＝Ｈである場合に、R2がＨ又はCH3である一般
式（Ｉ）の化合物を含む、一般式 ［式中、Ｃ−５及びＣ−α上の酸素原子は互いにトレオ
位にあり、 ｎは０、１又は２であり、 R0は、水素原子又は３までの炭素原子を含むアルキルラ
ジカルであり、 R1は、５までの炭素原子を含む直鎖状又は分枝状アルキ
ルラジカルであり、 R2は、水素原子又は３までの炭素原子を含むアルキルラ
ジカル又は次のラジカル （式中、R5は５までの炭素原子を含むアルキルラジカル
又はエトキシエチルラジカル又はメトキシエチルラジカ
ルであり、R6は水素原子又は５までの炭素原子を含むア
ルキルラジカル又はメトキシメチルラジカルである）で
あり、 R3及びR4は、互いに独立して、水素、フッ素、塩素又は
臭素原子、３までの炭素原子を含むアルキルラジカル、
３までの炭素原子を含むパーフルオロアルキルラジカ
ル、ジフルオロメトキシラジカル又はニトロ基である。 但し、ｎ＝０又は２、R0＝Ｈ、R1＝CH3、R3＝Ｈ及びR4
＝Ｈである場合には、R2がＨ又はCH3である一般式
（Ｉ）の化合物は除く。］ の化合物の少なくとも１つと、場合により薬理的に不活
性な賦形剤とを含有するけいれん症及びてんかん症の治
療用の医薬。
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|---|---|---|---|
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| DE3615157.2 | 1986-05-05 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| US5043457A (en) * | 1990-04-17 | 1991-08-27 | Allergan, Inc. | 2(5H)-furanones substituted in the 3 position, as Ca2+ channel antagonists and anti-inflammatory agents |
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| DK0492347T3 (da) * | 1990-12-20 | 1997-04-01 | Lonza Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af threo-4-alkoxy-5-(arylhydroxymethyl)-2(5H)-furanoner |
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