JPS6322087A - ５−アリ−ルアルキル−４−アルコキシ−２（５ｈ）−フラノン、その中間体および製造方法、およびそれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な５−アリールアルキル−４−アルコキ
シ−２（５Ｈ）−フラノンと、その中間体および製造方
法と、それを含有する薬剤組成物とに関する。

本発明による新規な５−アリールアルキル−４−アルコ
キシ−２（５Ｈ）−フラノンは、次の一般式（１）で表
される化合物である。

式中、Ｃ−５およびＣ−α上の酸素原子は互ζ）１こト
レオ（ｔｈｒｅｏ　）、位にあり、 ｎは０．１、または２であり、 ＲＯは、水素原子または３までの炭素原子を含むアルキ
ルラジカルであり、 Ｒ１は、５までの炭素原子を含む直鎖状または分枝状ア
ルキルラジカルであり、 Ｒ２は、水素原子、または３までの炭素原子を含むアル
キルラジカル、または次のラジカル、［式中、Ｒ５は５
までの炭素原子を含むアルキルラジカル、またはエトキ
シエチルラジカルまたはメトキシエチルラジカルであり
、Ｒ６は水素原子、または５までの炭素原子を含むアル
キルラジカルまたはメトキシメチルラジカルである］で
あり、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、フッ
素、塩素、または臭素原子、３までの炭素原子を有する
アルキルラジカル、３までの炭素原子を有するパーフル
オロアルキルラジカル、ジフルオロメトキシラジカル、
またはニトロ基である。

ただし、ｎｍＯまたは２、　ＲＯ−Ｈｌ　Ｒ１−”ＣＨ
３、Ｒ３−Ｈ，Ｒ４＝Ｈである場合に、Ｒ２がＨまたは
ＣＨ３である一般式（１）の化合物は除く。

更に、本発明は、上記の化合物の製造中間体および製造
方法、並びに、治療に活性な物質としてのこれらの化合
物の使用、および上記化合物および本発明の保護の範囲
外の化合物を含む医薬へのこれらの化合物の適用を提供
する。

不斉炭素原子Ｃ−５およびＣ−αを有する一般式（１）
の化合物は、分子中に２１．のキラル中心（ｃｈｔｒａ
ｌｔｔｙ　　ｃｅｎｔｅｒ　）を含むので、２のジアセ
テレオマ対、つまり次の２のドレオ　エナンチオマ、 と、次の２のエリトロ（ｅｒｙｔｈｒｏ　）　　エナン
チオマ、 が存在する。

本発明は、ラセミ体または２の左旋性または右旋性光学
対字体として存在できる２のトレオ　ニナンチオマ、並
びに立体選択的にトレオ　ニナンチオマを製造する方法
に関している。

本出願において物質保護を排除した既知化合物は次の通
りである。

・４−メトキシ−５−フニニルヒドロキシメチル−２（
５Ｈ）−フラノン［−Ａ、Ｐｅ１ｔｅｒ　　ｅｔ　　ａ
ｔ、、Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌ　ｅｔｔ、、　
　１９７９．　　ｐ、１６２７−１６３０１・４−メト
キシ−５−［メトキシ−（フェニル）−メチルコー２　
（５Ｈ）−フラノンＣＬ　　Ｐ　ｅｌ　ｔｅｒｅｔ　　
ａｌ、、　　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ、、
　１９ｇ２．　ｐ、５２２９−５２３２］ ・４−メトキシ−５−（α−ヒドロキシ−γ−フニニル
ブロピル）−２（５Ｈ）−フラノン、および４−メトキ
シ−５−（α−メトキシ−γ−フェニルプロピル）−２
（５Ｈ）−フラノン［Ｒ。

Ｈａｎｓｅｌ　　ｅｔ　　ａｌ、、　　Ｚ、　　Ｎａｔ
ｕｒｆ’ｏｒｓｃｈ、、３３ｂ、ｐ。

１０２０−１０２５　（１９７８）　］しかし、上記報
文の著者は、上記既知化合物の薬理活性についてまたは
治療における使用についてさえも何も述べていない。

これらの既知化合物の製造に関しては、メキシコ産の種
ピベール　サンクタム　（Ｐｉｐｅｒｓａｎｃｔｕｍ　
）から　５．６−Ｚ−ピベロライド（ｐｉｐｅｒｏｌ　
１ｄｅ）を単離し、これを光照射によって立体異性体　
５．６−Ｅ−ピベロライドへ変換することが示唆されて
いる（Ｒ，Ｈａｅｎｓｅｌ　　ｅｔ　　ａｌ。

上記）。触媒水素化によって５．６−Ｅ−ピベロライド
を反応させ、５．６−トレオーテトラヒドロピベロライ
ド（４−メトキシ−５−（α−メトキシ−γ−フェニル
プロピル）−２（５Ｈ）−フラノン）を得ることができ
る。しかし、出発物質つまり天然物５．６−Ｚ−ピベロ
ライドを得ることは困難であり、これの５．６−Ｅ−ピ
ペロライドへの変換は非常に高価なので、商業使用には
適さない。

上記既知物質の別の既知の製造方法　（Ａ。

Ｐ　ｅｌｔｅｒ　　ｅｔ　　ａｌ。Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　　Ｌ　ｅｔｔ、、　１９７９゜ｐ、１Ｂ２７−
１８３０　　を参照）はテトロン酸メチルから出発する
。これの製造に関してはヨーロッパ特許第１［１２８８
号明細書に述べられている。ここでは、テトロン酸メチ
ルをリチウム　ジイソプロピルアミドと混合してカルバ
ニオンを生成させ、その後−７８℃でベンズアルデヒド
またはジヒドロシンナミック　アルデヒドと反応させる
。反応条件（−７８℃　りは大規模商業生産には全く適
していないが、この方法では常にトレオおよびエリトロ
　ジアステレオマの混合物が生じるので、トレオ化合物
を純粋な形で得るためには、分離が完全に成功する限り
においては面倒な精製操作が必要である。更に、使用す
るリチウム有機化合物はそれ自身炎症性であり、可溶化
剤として添加するヘキサメチルリン酸　トリアミド（Ｈ
ＭＰＡ）は発癌性である。

しかし、ペルターらによって記述されている一連の変法
は、全て同じ主要な欠点を有することが知られている。

というのは、非立体選択的に２のジアステレオマ対の一
方が導かれ、低温が必要なために非常にエネルギー的に
高価だからである。

最後に、鎮痙剤および抗てんかん剤有効性を持つかなり
化学構造の異なる多数の一連の化合物が知られている（
例えば、Ｅ　ｈｒｈａｒｔ／　Ｒｕｓｃｈｉｇ。

Ａ　ｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ、　　Ｖ　ｏｌ、１．ｐ、
１７７　　以下、ＶｅｒｌａｇＣｈｅｍｌｅ、　　Ｗ　
ｅｌｎｈｅｌｍ、　１９７２　）　ｏ　これらには、特
に、活性物質　カルバマゼピン、ジアゼパム、ジフェニ
ルヒダントイン、エトスクシミド、フエノバルビタール
、パルプル酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ　　ａｃＩｄ）などが
属している。これらの全ての既知の鎮痙剤／抗てんかん
剤は、種々の程度に、発疹、うつ状態、バラノイア、巨
赤芽球性貧血、血液形成骨髄の損傷、肝臓損傷などの慢
性の副作用を示す。

従って、鎮痙剤および抗てんかん剤有効性を有する新規
な薬剤が必要とされている。というのは、このようにす
ることによってのみ、医者は、患者の身体的および心理
的要求を最も良好に満足する活性および副作用スペクト
ルを有する医薬を、多数の医薬から選択できるからであ
る。

本発明の目的は、鎮痙剤／抗てんかん剤有効性を持つ新
規な化合物を利用可能とすることによって、この要求を
満足させることである。更に、本発明は、鎮痙剤／抗て
んかん剤有効性を持つそのような化合物を、ラセミ体ま
たはそれぞれの光学対掌体としてトレオ　エナンチオマ
を立体選択的に合成する方法を提供する。

これらの目的に対する解答は、鎮座剤／抗てんかん剤有
効性を有する本発明の化合物、並びにそれらの化合物を
含む医薬を提１共し利用可能とすること、および、その
ような物質の本発明による製造方法を提供することから
なる。

従って、本発明の課題は、第１に、最初に述べた特許請
求の範囲第１項に定める一般式（１）の５−アリールア
ルキル−４−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノンである
。これは、ＤＬ−ラセミ体だけでなく、ラセミ体から光
学的に純粋な形に分割する通常の方法によってラセミ体
から製造できる２の光学対掌体（ＤおよびＬ体）も含む
。

本発明によるト？オ系の化合物は驚くほど良好な鎮痙剤
／抗てんかん剤有効性を示すが、対応するエリトロ系の
化合物は同等の量では不活性である。本発明による化合
物はヒトのてんかんの治療に使用することができる。

本発明による好ましい化合物は次の通りである。

・次の一般式（ＩＩ）の４−メトキシ−５−（フェニル
ヒドロキシメチル）−２（５１）−フラノン式中、Ｃ−
５およびＣ−α上の酸素原子は互いにトレオ位にあり、 Ｒ３およびＲ４の一方は水素原子であり、他方は２′位
のフッ素、塩素、または臭素原子、または２′位のメチ
ル、トリフルオロメチルまたはニトロ基である。

・一般式（ＩＩ）の４−メトキシ−５−（フェニルヒド
ロキシメチル）−２（５Ｈ）−フラノン式中、Ｃ−５お
よびＣ−α上の酸素原子は互いにトレオ位にあり、 Ｒ３およびＲ４の一方はそれぞれ２′位に存在するフッ
素、塩素、または臭素原子、またはトリフルオロメチル
ラジカルであり、他方はそれぞれ４′位、５′位、また
は６′位に存在する塩素または臭素原子、またはトリフ
ルオロメチルラジカルである。

・次の一般式（ｍ）の４−メトキシ−５−［メトキシ−
（フェニル）−メチル］　−２（５Ｈ）−フラノン 式中、Ｃ−５およびＣ−α上の酸素原子は互−１（こト
レオ位にあり、 Ｒ３およびＲ４は上に定める通りである。

ただし、Ｒ３およびＲ４の両方が共に水素原子である一
般式（ＩＩＩ）・の化合物は除く。

・次の一般式（ＴＶ）の４−メトキシ−５−（フェニル
メチル’）　−２（５１（）−フラノン−へ 式中、Ｃ−５およびＣ−α上の酸素原子は互いにトレオ
位にあり、 Ｒ５はメチルまたはメトキシエチルラジカルであり、 Ｒ３、Ｒ’およびＲ６は特許請求の範囲第１項に定める
通りである。

良好な鎮座剤／抗てんかん剤有効性の理由から、本発明
による次の化合物が特に好ましい。

・トレオー５−　（２’　−クロロフェニルヒドロキシ
メチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン 一トレオー５−　（２’　−ブロモフニニルヒドロキシ
メチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ’）−フ′ラノン ・トレオー５−　（２’　−フルオロフェニルヒド口キ
ンメチル）−４−メトキシ−２（５）１）−フラノン ・トレオー５−　（２’　　−トリフルオロメチルフェ
ニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２−４−メト
キシ−２（５Ｈ）−フラノン・ヒレオー４−メトキシ−
５−［メトキシメトキシ＝（２′−クロロフェニル）−
メチルコー２（５Ｈ）−フラノン ・ヒレオー４−メトキシ−５−［メトキシメトキシ−（
２′−ブロモフェニル）−メチルコー２（５Ｈ）−フラ
ノン ・ヒレオー４−メトキシ−５−［メトキシメトキシ−（
２′−フルオロフェニル）−メチル］−２（５Ｈ）−フ
ラノン ・ヒレオー４−メトキシ−５−［メトキシメトキシ−（
２’−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］　−２
（５Ｈ）−フラノン ・ヒレオー４−メトキシ−５−［メトキシ−（２′−ク
ロロフェニル）−メチル］　−２（５Ｈ）−フラノン 更に、本発明は、次の一般式（］Ｘ）の３−アルコキシ
−５−（置換基）−フェニル−２（Ｅ）　。

式中、ＲＯ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は特許請求の範囲第
１項に定める通りであり、 Ｒ７は、水素原子・、または１０まての炭素原子を含む
直鎖状または分枝状アルキルラジカル、または７ないし
１０までの炭素原子を含むアルアルキルラジカルである
。

これらの一般式（ＩＸ）の新規な化合物は、本発明によ
る一般式（１）の化合物の製造に使用できる反応中間体
である。

上記の一般式（ＩＸ）の反応中間体の好ましい官能基に
ついては、Ｒ７は水素原子、または４までの炭素原子を
含む直鎖状または分枝状アルキルラジカル、またはベン
ジルラジカルである。

最後に、本発明は、一般式（Ｉ）［式中、ｎは○である
］の化合物の製造方法を提供する。この方法は次の各工
程の組合せを特徴とする。

（Ａ）　　次の一般式（Ｖ［）のベンズアルデヒド、［
式中、Ｒ３およ゛びＲ４は一般式（Ｉ）について定めた
通りである〕 を、次の一般式（■）の３−アルコキシ−２（Ｅ）−ア
ルケン酸　低級アルキル　エステル、［式中　ＲＯおよ
びＲ１は一般式（１）について定めた通りであり、Ｒは
４までの炭素原子を含むアルキルラジカルである］ と縮合し、残基Ｒを加水分解により脱離させ、対応する
次の一般式（■）の置換２　（Ｅ）　、　４　（Ｅ）−
ペンタジェノン酸、 ［式中、ＲＯＳＲ１、Ｒ３およびＲ４は上に定める通り
である］ を立体選択的に得る。

（Ｂ）　　このようにして得たペンタジェノン酸を次の
一般式（ｒ、＜　）のエステル、 ［式中、Ｒ７は、１０までの炭素原子を含む直鎖状また
は分枝状アルキルラジカル、または７ないし１０までの
炭素原子を含むアルアルキルラジカルである］ に変換する。

（Ｃ）　　一般式（ＩＸ）のエステルに、触媒量の四酸
化オスミウムおよび酸化剤を用いてシスージヒドキン化
を行い、対応する次の一般式（ＸＩ）の３−アルコキシ
−４，５（トレオ）−ジヒドロキシ−５−（Ｒ３１Ｒ’
−置換基）−フェニル−２（Ｅ）−ペンテン酸エステル
を得る。

（Ｄ）　　これより、アルコールＲ７０Ｈの１゜４−脱
離により、対応する一般式（Ｉ）〔式中、Ｒ２ｇＨであ
る］のトレオー４−アルコキシ−５＋　［（Ｒ３、Ｒ４
−置換基）−フェニルヒドロキシメチル］　−２（５Ｈ
）−フラノンを生成する。

（Ｅ）　　引続き、場合によってはこれを、一般式％式
％ ［式中、Ｒ２は一般式（１）について定めた通りである
。ただし、水素は除く。Ｘは反応基、例えば、ハロゲン
原子・またはアルコキシラジカルである］ と反応させ、Ｘ−Ｈを脱離させ、対応する一般式（１）
〔式中、Ｒ２はＨでない〕の化合物を得る。

′本発明を有利に行うためには次の点に留意する。

・工程Ａの縮合は双極性非プロトン性溶媒および塩基性
溶媒中で行う。

・上記縮合は、アルカリ金属水酸化物、４級アンモニウ
ム塩基、またはその混合物を加えて、ジメチルスルホキ
シド／水中で行う。

・上記縮合は、約７０ないし１４０℃の温度で不活性気
体雰囲気下で行う。

會工程Ｃでは、酸化剤として、アルキル　ヒドロパーオ
キシド、ターシャリ　アミン−Ｎ−オキシドまたはクロ
レー）　（ｃｈｌｏｒａｔｅ）を使用する。

−工程Ｃのジヒドロキシ化は、４級アンモニウム塩基ま
たは４級アンモニウム塩存在下で行う。

本発明による方法の別の具体例では、工程Ａで生成した
一般式（■）のペンタジェン酸を工程Ｃによってシス−
ジヒドロキシ化し、対応する一般式（ＸＩ）Ｃ式中、Ｒ
７ｍＨである］の置換ペンテン酸を生成し、その後、こ
のペンテン酸に工程りに従って水の１，４−脱離を行い
、対応する一般式（１）［式中、Ｒ２＝Ｈである］のフ
ラノンを得る。場合によっては引続き、これに工程Ｅの
反応を行い、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ２−Ｈでない］の
化合物を得る。

次に、図面（反応式）を参照しながら、一般式（１）の
化合物［式中、ｎ−０である］の本発明による製造方法
について説明する。

工程Ａ 一般式（■）の３−アルコキシ−５−（Ｒ３゜Ｒ４−置
換基）−フェニル−２（Ｅ）　、　４　（Ｅ）−ペンタ
ジェン酸の合成のためには、一般式（’Ｖｌ）のベンズ
アルデヒドを、一般式（■）の３−アルコキシ−２（Ｅ
）−アルケン酸　低級アルキルエステルと、好ましくは
双極性非プロトン性溶媒中特にジメチルスルホキシド中
で、上昇させた温度で、更にアルカリ金属水酸化物およ
び４級アンモニウム塩基またはそれの水溶液を加えて縮
合させ、縮合を４了させ、反応混合物を冷却した後、生
成の３−アルコキシ−５−（Ｒ３、Ｒ’−置換基）−フ
ェニル−２（Ｅ）　、　４　（Ｅ）−ペンタジェン酸を
、水を用いる希釈および酸性化によって沈澱させる。

次の反応条件を維持するとき、特に良好な収率が達成さ
れる。一般式（、’ＪＩ）のアルデヒド１モルに、１０
０ないし５００　ｒｎ　Ｉ！のジメチルスルホキシドお
よび０．５ないし２モルの一般式（■）の３−アルコキ
シ−２（Ｅ）−アルケン酸　低級アルキル　エステル、
並びに０，０１ないし１モルの４級アンモニウム塩基ま
たは４級アンモニウム塩を場合によっては水溶液として
加える。

不活性気体雰囲気下、例えば窒素またはアルゴン雰囲気
下で、反応混合物を約７０ないし１４０℃好ましくは約
９０ないし１１０℃に加熱し、これに、少なくとも使用
した一般式（■）のエステルと等モル量のアルカリ金属
水酸化物を、場合によっては濃縮水溶液として加え、混
合物を上記温度で好ましくは約２ないし１２時間撹拌す
る。

室温に冷却した後、一般式（■）のペンタジェン酸を、
水を用いる希釈および約ｐＨ１ないし４への酸性化によ
って沈澱させ、水その後低級アルコールで洗い、場合に
よっては乾燥させる。

一般式（ＶＩ）のベンズアルデヒド ［式中、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、フ
ッ素、塩素または臭素原子、Ｃ工〜Ｃ３−アルキルラジ
カル、０１〜Ｃ３−パーフルオロアルキルラジカル、ジ
フルオロメトキシラジカルまたはニトロ基である］ としては、例えば、次の化合物を使用できる。ベンズア
ルデヒド、２位、３位または４位を、フ・ン素、塩素、
臭素、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキ
シ、またはニトロ基によって置換されたベンズアルデヒ
ド、２．４−１２，５−１２．６−１３．４−１または
３．５−ジクロロベンズアルデヒド、２．４−または２
，５−ジブロモベンズアルデヒド、２．４−１２，５−
１または３．５−ビス−（トリフルオロメチル）−ベン
ズアルデヒド、２−クロロ−４−ブロモベンズアルデヒ
ド、゛２−クロロー５−ブロモベンズアルデヒド、２−
クロロ−４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、２
−クロロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、
２−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
、２−トリフルオロメチル−４−クロロベンズアルデヒ
ド、２−トリフルオロメチル−５−クロロベンズアルデ
ヒド、２−フルオロ−４−クロロベンズアルデヒド、２
−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
など。

ベンズアルデヒド、および２位に置換基Ｒ３またはＲ４
の一方を有する１置換ベンズアルデヒドを使用すること
か好ましい。また、２位にフッ素、塩素または臭素原子
、またはパーフルオロアルキルラジカルを有し、４位ま
たは５位に塩素または臭素原子またはトリフルオロメチ
ルラジカルを有する２置換ベンズアルデヒドを使用する
ことが好ましい。

一般式（ＶＩ）のベンズアルデヒドは既知であるか、ま
たは既知法により製造できる （ｋＩｅｔｈｏｄｉｃｕｍ　　ｃｈｉｍｉｃｕｍ、　　
Ｖｏｌ、５．　ｐｐ、２０３−３３６、　　Ｇ　ｅｏｒ
ｇ　　Ｔ　ｈｉｅｍｅ　　Ｖ　ｅｒｌａｇ、　　Ｓ　ｔ
ｕＬＬｇａｒｔ。

１９７５　　を参照）。

一般式（■）の３−アルコキシ−２（Ｅ）−アルケン酸
　低級アルキル　エステル ［ここで、「低級アルキル」とは５までの炭素原子を含
むアルキルラジカルを意味し、式中のＲ１は５までの炭
素原子を含む直鎖状または分枝状アルキルラジカルであ
る］ も同様に既知であるか、または既知法により製造できる
。一般式（■）の好ましいエステルは、Ｒ１が、３まて
の炭素原子を含むアルキルラジカルであるメチルまたは
エチルエステルである。このような化合物には、例えば
、３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテン酸　メチルまたはエ
チルエステル、３−エトキシ−２（Ｅ）−ブテン酸　メ
チルまたはエチルエステル、３−プロポキシ−２（Ｅ）
　−ブテン酸　メチルまたはエチルエステル、３−イソ
プロポキシ−２（Ｅ）−ブテン酸　メチルまたはエチル
エステル、並びに同族の３−アルコキシ−２（Ｅ）−ペ
ンテン酸、ヘキセン酸、またはヘプテン酸　エステルな
どがある。特に好ましいのは、３−メトキシ−２（Ｅ）
−ブテン酸　エチルエステル、および３−エトキシ−２
（Ｅ）−ブテン酸　エチルエステルである。

本発明による方法の工程Ａの縮合の収率を高めるために
、触媒として４級アンモニウム塩を場合によっては水溶
液として加える。この目的に関しては、相間移動触媒と
して知られる４級テトラアルキルまたはトリアルキルフ
ェニルまたはトリアルキルベンジル−アンモニウム　ヒ
ドロキシドが特に好ましい。これらには、例えば、テト
ラエチルまたはテトラブチル−アンモニウム　ヒドロキ
シド、ベンジルトリエチルまたはトリメチル−アンモニ
ウム　ヒドロキシド、またはドデシルトリメチル−アン
モニウム　ヒドロキシドなどがある。

４級アンモニウム塩基の代わりに、それの鉱酸との塩、
例えば、塩化物、硫酸塩、硫酸水素塩、または臭化物な
どを、水酸化カリウムまたはナトリウムの濃縮水溶液と
共に、同様に使用することができる。

本発明による方法の工程Ａの縮合からは、エステル加水
分解と同時に、常に４．５−トランス配置の一般式、（
■）のペンタジェン酸誘導体が導かれる。このことは、
通常の物理的方法によって証明できた。Ｒｏが水素原子
である場合には、ＩＨ−ＮＭＲでのＨ−４とＨ−５プロ
トンの結合定数は例えば、約１５ないし１７Ｈｚである
。

工程Ｂ 一般式（■）のペンタジェン酸誘導体を、既知法により
　Ｒ？がＣ１〜Ｃ，−アルキルラジカルまたは０７〜Ｃ
，−了り−ルアルキルラジカルである一般式（■）のエ
ステルに変換する（例えば、上記の　Ｍｅｔｈｏｄｉｅ
ｕｉ　　ｃｈｌｍｌｃｕｍ、　　、Ｖｏｌ、５゜ｐ、Ｂ
３７−［ｉ７？　　（１９７５）　）を参照）。

工程Ｃ−１ Ｃ−４／Ｃ−５２重結合の選択的シス−ジヒドロキシ化
のために、触媒量の四酸化オスミウムの存在下、適当な
不活性溶媒中で酸化剤を用いて、一般式（ＩＸ）のペン
タジェン酸エステルを反応させる。そのようなそれ自体
が既知の酸化法は文献（Ｍ、　　５ｃｈｒｏｅｄｅｒ、
　Ｃｈｅａ＋、Ｒｅｖ、、８０．　ｐｐ、１８７−２１
３　　（１９８Ｇ）　）にまとめられている。

酸化剤としては、アルキル　ヒドロパーオキシド、また
は、例えばＮ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシドなど
の脂肪族または脂環族またはへテロ脂環族　アミン−Ｎ
−オキシドを、好ましくは濃縮水溶液として使用するこ
とが好ましい。酸化−反応の不活性溶媒としては、ンー
シャリ　アルカノール、低級アルカノン、低級アルキル
ア、ルカノエート、または低級塩素化炭化水素を使用で
きる。

工程Ｄ−１ アルコールＲ７０Ｈ［Ｒ’は上に定めた通りである］を
脱離させると共に分子内γ−ラクトン形成によって工程
Ｃ−１で得られた一般式（ＸＩ）の化合物から、一般式
（Ｘｎ）Ｃ式中、ＲＯｌＲｌ、Ｒ３およびＲ４は上に定
める通りである］のトレオー４−アルコキシ−５−（フ
ェニルヒドロキシメチル’）−２（５Ｈ）−フラノンを
生成できる。反応条件および残基Ｒ７の性質に応じて、
ラクトン形成は、工程Ｃ−１での反応の間、または工程
Ｃ−１の反応混合物の処理の間に既に完全にまたは部分
的に行うことができる。弱酸性媒質中では、アルコール
Ｒ７０Ｈの脱離によってラクトン環は特に容易に閉環す
る。

工程Ｃ−２ 一般式（ＩＸ）のエステルの代わりに、一般式（■）の
酸を直接に四酸化オスミウム触媒のシス−ジヒドロキシ
化に用いることができる。その場合は、反応から直接に
、一般式（Ｘ）の４．５−（トレオ）−ジヒドロキシ−
２（Ｅ）−ペンテン酸誘導体［式中、ＲＯｌＲｌ、Ｒ３
およびＲ４は上に定めた通りであるコが導かれる。酸化
剤として、工程Ｃ−１に説明した化合物本使用すること
ができる。

この場合にも、酸化反応は、例えばテトラエチルまたは
テトラブチル−アンモニウム　ヒドロキシドなどの４級
アンモニウム塩基の存在下で、ア増加し、四酸化オスミ
ウムの触媒作用が改良Ｑる。

工程Ｃ−１と同様の仕方で、工程Ｃ，−２でも４゜５−
（トレオ）−ジヒドロキシ化合物は常に立体選択的に得
られる。

工程Ｄ−２ 工程Ｄ−１でのγ−ラクトン生成と同様に、工程Ｃ−２
で得た一般式（Ｘ）の４．５−　（）レオ）−ジヒドロ
キシ酸の分子内開環は、水の脱離と共に起き、対応する
一般式（ｘｎ）の２　（５Ｈ）−フラノン誘導体が得ら
れる。この反応は、少なくとも部分的には既に工程Ｃ２
の酸化反応の過程で起きるが、特に、中性または酸性媒
質中で工程Ｃ−２の反応混合物を処理する場合に起きる
。

工程Ｅ 本発明による一般式（Ｉ）の化合物［式中、ｎ−０であ
り、Ｒ２はＨでない］の製造に関しては、工程Ｄ−１ま
たはＤ−２で得られた一般式（ｘ　ｎ）のトラオー４−
アルコギシー５−フエニルヒドロキシメチル−２（５Ｈ
）−フラノン［式中、ＲＯｌＲｌ　、Ｒ３およびＲ４は
上に定めた通りであるコを、既知法によって反応させ、
対応するエーテルまたはアセタールである一般式（Ｘｍ
）の置換Ｒ２誘導体を得る。

ａ）一般式（ＸＩＩＩ）のエーテル誘導体Ｒ２が３まで
の炭素原子を含むアルキルラジカルであるエーテルの製
造に関しては、一般式（ＸＤＩ）の化合物を、低級アル
カノン好ましくはアセトンまたはブタノン中で、約５０
ないし１００℃の温度で、またはヨウ化Ｃ□〜Ｃ３−ア
ルキル好ましくはヨウ化メチルと共に還流させながら、
少なくとも等モル量の酸化銀（Ｉ）の存在下で反応させ
る。

ｂ）一般式（ＸＩＩ［）のアセタール誘導体Ｒ２が次の
ラジカル、 ［式中、Ｒ５は、５までの炭素原子を含むアルキルラジ
カル、またはエトキシエチルまたはメトキシエチルラジ
カルであり　Ｒ６は、水素原子、または５までの炭素原
子を含むアルキルラジカル、またはメトキシメチルラジ
カルである］であるアセタールの製造に関しては、一般
式（ＸＩＩ）の化合物を、次の一般式（ＸｒＶ）の化合
物、 ［式中、Ｒ５およびＲ６は上に定めた通りであり、Ｘは
メトキシまたはエトキシラジカルである］と、触媒口の
ｐ−１ルエンスルホン酸の存在下、および（Ｘｎ）の量
に関して０．１ないし１等量の臭化リチウムの存在下で
反応させる。この方法は文献（Ｊ、　−Ｌ、　Ｇｒａｓ
　　ｅｔ　　ａｌ、、　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ１９８５
、　ｐ、７４）に説明されている方法とほとんど同一で
ある。

一般式（ＸＩＩＩ）の好ましいアセタール誘導体は、Ｒ
２が、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエト
キシメチル、α−エトキシプロピル、またはα、β−ジ
メトキシエチルラジカルの化合物である。

本発明による一般式（Ｉ）の化合物［式中、ｎは０．１
または２である］の製造に関しては、同様に、文献　（
Ａ、　　Ｐｅ１ｔｅｒ　　ｅｔ　　ａｔ、。

Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ　ｅｔｔ、　１９７９．
ｐｐ、１６２７−１６３０）に説明されている方法を用
いる。この目的に関しては、テトロン酸から誘導される
テトロン酸アルモルと称することができる次の一般式（
Ｘｍ）の４−アルコキシ−５（２Ｈ）−フラノン［式中
、ＲＯおよびＲ１は上に定めた通りである］を、適当な
有機リチウム化合物により、次の一般式（Ｘｍ）のリチ
ウム誘導体に変換する。

この化合物を、次の一般式（ＸＩＸ）のアルデヒド、［
式中、Ｒ３およびＲ４は上に定めた通りであり、ｎは０
．１または２である］ と反応させて、一般式（１）の化合物［式中、ｎ、ＲＯ
、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上に定めた通りであり、Ｒ２
は水素原子である〕を得る。

この類似法の場合には、常にトレオおよびエリトロ　ジ
アステレオマの混合物が生じる。そのために、トレオ化
合物を続いて既知の面倒な方法で、例えば分別結晶また
はクロマトグラフィー法によって単層しなければならな
い。このようにして、一般式（１）のドレオ化合物［式
中、Ｒ２は水素原子である］が得られる。これは、その
後工程Ｅに従ってエーテル化またはアセタール化するこ
とができる。

一般式（Ｘ■）のテトロン酸アルキルは、文献既知であ
るか、または既知法（例えば、ＥＰ−ＰＳ　　１０２８
８　　；　Ｊ、　Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅａｐ、、　４９．
９２７−９２８／　１９８４　；　　Ｔ　ｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ、　　３５．　２１８１−　２１８５／　１９
）９　；Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　３４．１４５３
−１４５５／　１９７８　；　Ｓ　ｙｎｔｈ。

Ｃｏｖｉｕｎ、、　１０．８０５−８１１　／　１９８
０；　Ａｎｇｅｖ、　　Ｃｈｅａｐ、。

９４．８５１−６５２　／１９８２　　を参照）により
製造できる。

本発明の方法の出発物質として使用する一般式（Ｘ■）
のテトロン酸アルキルの別の製造方法には、４−メトキ
シ−２（５Ｈ）−フラノンの塩基触媒アルコキシ基転移
がある。この目的に関しては、一般式（Ｘ■）のメトキ
シフラノン［式中、Ｒ１はメチルラジカルである］を、
過剰のアルカノール　ＲＩＯＨ［式中、Ｒ１は０２〜Ｃ
５−アルキルラジカルである］と、触媒量の対応するア
ルカリ金属アルコレート　Ｒ１０Ｎ　ａ　　またはＲＩ
　ＯＫ　　を加えて反応させ、これによって、メタノー
ルを脱離させ、一般式（Ｘ■）の所望の４−アルコキシ
−２（５Ｈ）−フラノン［式中、Ｒ１は２ないし５まで
の炭素原子を含むアルキルラジカルである］を得る。

本発明は、更に、少なくとも１つの一般式（１）の化合
物（ＩＩ−０または２、ＲＯＭＨ，Ｒ１−ＣＨ３、Ｒ３
”ＨＳＲ’　ＭＨの場合、Ｒ２ｓ−ＨまたはＣＨｓであ
る化合物を含む）を、場合によっては薬学的に不活性な
賦形剤と共に含有する医薬を提供する。

これらの医薬および薬剤組成物は、ヒトおよび動物の医
療における鎮痙剤、およびヒトの一医療における抗けい
れん剤として使用できる。化合物の投与可能な有効量は
、ヒトの医療におけるばかりではなく動物の医療におい
ても、約０．０５ないし３　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇである
。５〜２００ｍｇの活性物質を日に１回以上経口投与で
きる。

薬学的に不活性な通常の賦形剤または添加剤として、例
えば、水、植物油、ポリエチレングリコール、グリセロ
ールエステル、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンな
どの糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、石油ゼリ
ー、保存剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、生理
学的受容性塩、緩衝物質、着色物質、香味物質、芳香物
質などを使用することができる。薬理的に不活性な賦形
剤の選択は、活性物質を、腸経由、非経口、局所のいず
れによって投与するかに依存する。一般式（１）の新規
な化合物および既知化合物は、例えばビタミンまたは他
の既知の鎮痙剤または抗てんかん剤と混合して投与する
ことができる。

本発明によるそれぞれの化合物および以下の例に述べる
中間体は、薬剤組成物の製造に特に適した化合物である
。

以下の例においては、融点および沸点は未補正である。

温度は℃で示し、圧力はバール（ミリバール）で示した
。　　１バール（ミリバール）−１０’　　（１０２）
Ｐａである。

ＮＭＲスペクトロメータＷＨ３００（Ｂｒｕｋｅｒ　）
を用いて、３００　Ｍ　ＨｚのＩＨ核磁気共鳴および７
５．４６ＰｗＩＨｚの１３０核磁気共鳴スペクトルを記
録した。特に断わらない限り、溶媒としてＤ　Ｍ　Ｓ　
Ｏ−Ｄ　６を使用した。テトラメチルシランのシグナル
（内部標準）に対する化学シフトδはｐｐｍで示した。

毀↓ エチル　３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテノエート５２０
ｇ（４モル）エチル　アセトアセテート、４００ｍ！メ
タノール、および２ｍノの３６％塩酸（または１ｍ、ｅ
の濃硫酸）の混合物を５０’Ｃに暖める。撹拌し更に混
合物を約５０　’Ｃに維持しながら、これに、４２５ｇ
（４モル）のトリメチルオルトホルメートを滴下する。

その後、生成のギ酸メチルおよび過剰のメタノールを蒸
溜して除き、ビグロイックス（Ｖ　Ｉｇｒｅｕｘ）カラ
ムを用いて残渣を分別する。１８４０ないし１８６℃で
、５４８ｇ　（３，８モル）の純エチル　３−メトキシ
−２（Ｅ）−ブテノエートが蒸溜される。収率９５％ 鳳ス エチル　３−エトキシ−２（Ｅ）−ブテノエート製造は
例１と類似しており、触媒として塩酸を使用し、エタノ
ール中でエチル　アセトアセテートをトリエチル　オル
トホルメートと反応させる。

収率　８４．５％、沸点　１９１°〜１９５℃、融点　
３１０〜３３℃ 県 メチル　３−メトキシ−２（Ｅ）−ペンテノニー上 製造は例１と類似しており、触媒として硫酸を使用し、
メタノール中でメチル　３−オキソペンテノエートをト
リエチル　オルトホルメートと反応させる。収率　８７
．７％、沸点　７６°〜７８℃（２０ミリバール） 例４ エチル　３−メトキシ−２（Ｅ）−ヘキセノエート 製造は例１と類似しており、触媒として硫酸を使用し、
メタノール中でエチル　３−オキソヘキセノエートをト
リメチル　オルトホルメートと反応させる。収率　９５
６８％、沸点　８７°〜８９℃（２０ミリバール） 例５ 製造は例１と類似しており、触媒として硫酸を使用し、
メタノール中でエチル　５−メチル−３−オキソヘキセ
ノエートをトリエチル　オルトホルメートと反応させる
。収率　約５０％、沸点９１０〜９７℃（１６〜１９ミ
リバール）例６ 方法ａ ５３ｇ　（０，５モル）ベンズアルデヒド、１００ｍノ
ジメチルスルホキシド、および７２ｇ（０，５モル）エ
チル　３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテノエートの混合物
に、窒素雰囲気下で撹拌しながら、１１．６ｇ　（０，
，０５モル）ベンジルトリエチルアンモニウム　クロリ
ドを加え、その後、これに、３５ｍ、ｅの水に３３．６
ｇ　（０，６モル）の水酸化カリウムを溶解した溶液を
滴下する。反応混合物を１１０℃に約１６時間加熱し、
溶液を蒸発させ、残渣を４００ｍ、ｉ？の水に溶解させ
、１００ｍ１のジクロロメタンを用いて出発物質および
副成物を抽出する。７０ｍノの１０Ｍ塩酸を用いて酸性
とした後、水相から粗生成物が沈澱する。これを吸引ろ
過し、水で洗って酸を除き、エタノールから再結晶して
、１００℃で真空乾燥する。３４．９ｇ　（０，１７１
モル）の純粋な生成物を得る。融点　１５４〜１５５℃
、収率３４．２％、文献によれば融点　１５７．７〜１
５８℃（Ｅ、　　Ｅ、　　５ａｌｓｓＩＩＩａｎ　　ａ
ｎｄ　　Ａ、　　Ｎ。

Ｖｏｌｄｅｎｇ、　　Ｊ、　Ｏｒｇ、　　ＣｈｅＬ、　
２９．３１８１／１９８４）である。

分析：　　Ｃ１２Ｈ１２０３（２０４，２３）計算：　
Ｃ（７０，５７）　、　Ｈ（５，９２）実測：　Ｃ（７
０，４９）　、　Ｈ’　（８，１６）方法ｂ ６ノのジメチルスルホキシドに３７’８５　ｇ（２６，
２５モル）のエチル　３−メトキシ−２（Ｅ）−ブテノ
エートを溶解した溶液に、窒素雰囲気下で撹拌しながら
、２６５３ｇ　（２５モル）のベンズアルデヒドおよび
９２６ｍ１！（２，’５モル）の４０％テトラエチルア
ンモニウム　ヒドロキシド水溶液を連続して滴下する。

１００℃に加熱した後、これに、１５００ｍ、ｊＦの水
に１４７０ｇ　（２６，２５モル）の水酸化カリウムを
溶解した溶液を滴下し、その後、１００℃で４時間撹拌
する。約２０℃に冷却した後、混合物を５０Ｉ！の水に
注ぎ、１０ノのジクロロメタンを用いて不純物を抽出す
る。強く撹拌しながら約３Ｉ！の３３％塩酸を用いて水
を目をｐＨ２の酸性とし、沈澱した粗生成物を圧力ろ紙
上でろ別し、水で洗って塩化物を除き、窒素風乾する。

ろ過物を６ノのエタノールに懸濁し、再びろ過し、風乾
した後、末端温度（ｅｎｄ　　ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ
）　８５℃で真空乾燥し、３０７１ｇ　（１５，０４モ
ル）の純生成物を得る。

融点　１５９０〜１６０℃、収率　６０．１％例７ 例６ｂと同様に、６ノのジメチルスルホキシド中で３７
８５ｇ　（２６，２５モル）のエチル３−メトキシ−２
（Ｅ）−ブテノエートを、３５１５ｇ　（２５モル）２
−クロロベンズアルデヒド、９２６℃ノ（２，５モル）
の４０％テトラエチルアンモニウム　ヒドロキシド、２
９４０ｇ（２６，２５ｇ）の５０％水酸化カリウム水溶
液と反応させ、その後、１００℃で４時間撹拌する。

冷却後、ＩＣ１ｔ’の水を用いて反応混合物を希釈し、
１０ノのジクロロメタンを用いて副成物を抽出する。水
相を、３ノの３３％塩酸と５０ノの水との混合物に混合
して撹拌し、それからｐＨ値を３．５〜４とする。沈澱
した粗生成物をろ過し、塩化物がなくなるまで水で洗い
、風乾し、２０ノのエタノールに再び懸濁し、吸引ろ過
し、風乾し、２０ミリバールで末端温度８５℃で乾燥さ
せる。

５０４５ｇ　（２１，１４モル）の純生成物を得る。

融点　２０２℃、収率　８４．５５％ 分析：　　Ｃｌ２Ｈ１□Ｃノ０３　　（２３８，８７）
計算：　Ｃ（８Ｇ、３９　”）　、　Ｈ（４，６５）　
。

Ｃ，ｌ’　（１４，８５’） 実測：　Ｃ（６０，３３）　、　Ｈ（４，８５）　。

Ｃｌ（１４，７２） ３００　　Ｍ七−”ＨＮＭＲ： １１．８〜１２．２　　（Ｉ　　Ｈ、ｂｒ、　　ｍ、ｃ
　ＯＯＨ）。

８、Ｏｊｌ　（Ｉ　Ｈ、ｄ、Ｊ　５／ａ纏１６豫、Ｈ−
５）。

７．５４　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　ａ　　／ｓ　　−１６Ｈ
ｚ、　　Ｈ−４）　　。

５．２９（ＩＨ，ｓ、Ｈ−２）。

３．７８５　　（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨｓ　　）。

７４５〜７．７５　（４Ｈ、ｍ　、芳呑族プロトン）例
６　ａ　ｓ　ｂおよび７で用いた合成方法と同様に、ベ
ンズアルデヒドまたは置換ベンズアルデヒドを、例１な
いし５で説明した３−アルコキシ−２（Ｅ）−アルケノ
エートと縮合させることによって、第１表に示す３−ア
ルコキシ−５−（置換基）−フェニル−２（Ｅ）　、　
４　（Ｅ）−ペンタジェン酸を製造する。第２表および
第３表に分析データおよび”　ＨＮＭＲスペクトルデー
タを示す。

第１表　３−アルコキシ−５−フェニルペンタジェン酸
−エトキシ−２（Ｅ）、４　（Ｅ）−（エタノール）ペ
ンタジェン酸 ９５−（２−クロロフェニル）−３−２４１２８−１２
８メトキシ−４−メチル−２（Ｅ）　、　　　　　　　
（メタノール）１１５−（２−クロロフェニル）−４−
イソプロピル−３−メトキシ−２（Ｅ）　。

４（Ｅ）−ペンタジェン酸 １２　５−　（４−７００７ｚニル）−３−３８２００
１４５−（３−ブロモフェニル）−３−１４１６１〜１
８３１８　５−（２−トリフルオロメチル−１５１７３
〜１７４１１１５−（４−）リフルオロメチル−３２１
７１−１８３フエニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）、　
　　　　（メタノール）４（Ｅ）−ペンタジェン酸 ペンタジェン酸 末１千１＝＃！ｉ１ししない。

第２表　　　元素分析 ２５２、Ｂ９　　　　　　　６１．９１　５Ｊｌ　　　
　　１４．３９Ｃ１３Ｈ１３Ｃノ０３　　　　　Ｂ１．
７９　５．１８　　ＣＩ　（１４，０３）２５２．６９
　　　　　　　８１．４Ｂ　　５．１５　　　１３．７
１０　　Ｃ□４　Ｈｌ　５　ＣＩ０３６３．０５　５．
６７　　ＣＩ（１３，２９）２６８．７３　　　　　　
　６３．１６　　Ｂ、００　　　１３．５１２　　Ｃ１
２ＨｌｌＣＩＯｓ　　　　　６０．３９　４．６５　　
Ｃ１（１４，８５）２３８．６７　　　　　　　５９．
８０　４．４２　　　１５．５１３　　Ｃ１２Ｈｌ　、
　ＢｒＯ３５０，９１８，９２８ｒ　（２８，２２）２
１！３．１３　　　　　　　５１．０１　３．３８　　
　２８．０１４　　Ｃ１２Ｈｌ　、Ｂｒ０３５０．９１
　３．９２　　Ｂｒ　（２８，２２）２ｇ３．＋３　　
　　　　　５０．０８　３．９０　　　３０．５１５　
　Ｃ１’２　Ｈｌｔ　ＦＯ３６４，８６４，９９Ｆ　（
８，５５）２２２．２２　　　　　　　６４．５６　４
．８８　　７．９１ｆｉＣｔ３Ｈ□□Ｆ３０３　　　　
５７．３８　４．０７　　Ｆ　（２０，９４）２７２．
２３　　　　　　　５７．４０　４．１３　　　２０．
６１７Ｃ１３Ｈ１□Ｆ３０３　　　　５７．３８　４．
０７　　Ｆ　（２０，９４）２７２．２３　　　　　　
　５８．９９　３．９０１８　　Ｃ１３Ｈｌｌ　Ｆ３０
３　　　　５７．３８　４゜０７　　Ｆ　（２０，９４
）２７２．２３　　　　　　　５７．１５　３．９１１
９Ｃ１２Ｈ１１Ｎ○ｓ　　　　　　５７．８３　　’４
．４５　　Ｎ　（５，６２）２４９．２３　　　　　　
　５７．９７　４．３３　　　５．３５２０　　Ｃ１２
Ｈｌ　１　ＮＯ５５７，８３４，４５Ｎ　（５，６２）
２４９．２３　　　　　　　５ｇ、１５　４．６８　　
５．７３２１　　Ｃ１４Ｈｔ　６０３　　　　　　７２
．３９　６．９４２３２．２９　　　　　　　７２．２
７　７．３２２２　　Ｃ工３Ｈ工ｓ　ＣｌＯ３６Ｌ、７
９　５．１８　　ＣＩ　（１４，０３）２５２．６９　
　　　　　　　　　　Ｂ２．１１　　５．１５　　　　
　１４．５２３　Ｃｌ２Ｈ１ｏＣノ、　０３５２．７７
　３．８９　　ｃｌ！（２５，９８）２７３．１２　　
　　　　　　　５２．７８　３．８５　　　　　２５．
７２４　　Ｃ１２Ｈｓ　ｏ　Ｃｏ２Ｏ３５２，７７３，
６９ＣＩ　（２５，９８）２７３．１２　　　　　　　
　　５２．１８　３．７６　　　　　２８．２２５Ｃ１
３ＨＩ２Ｃノ２０ｓ　　　　５４．３８　４．２１　　
Ｃｊ？　（２４，６９）２８７．１５　　　　　　　　
　５４．４０　４．１９　　、　　　２４．９２６　　
Ｃ１２Ｈｌ　ｏ　ＣＪｌ’２０３　　　５２．７７　３
．８９　　Ｃ，Ｊ　（２５，９８）２７３．１２　　　
　　　　　　５２．９０　３．７５　　　　２６．２２
７Ｃ１３Ｈ１２Ｃノ２０３　　　５４Ｊ８　４．２１　
　ＣＩ　（２４，６９）２８７．１５　　　　　　　　
　５３．９８　３．９ｇ　　　　　２４．９２８Ｃ１２
Ｈ１ｏＣノ、　０３５２．７７　３Ｊ９　　Ｃ，ｆ’　
（２５，９６）２７３、＋２　　　　　　　　　５２．
９５　３．８４　　　　　２６．２２９Ｃ１２Ｈ，、Ｃ
Ｉ２０３　　　５２．７７　３．６９　　ＣＩ（２５，
９６）２７３．１２　　　　　　　　　５２．８４　３
．８７　　　　２８、２３０　　Ｃ１４Ｈｌ　ｏ　Ｆ６
０３４９．４３　２．９６　　Ｆ　（３３，５０）３４
０．２３　　　　　　　　　４ｇ、９０　２．８８３１
Ｃ１３Ｈ１ｏＣノＦ３０３５０．９１　３．２９　　Ｃ
Ｉ　（１１，５８）３０Ｂ、８７　　　　　　　　　　
４９．９８　　３．１１　　　　　１１．２３２　　Ｃ
１３Ｈ１ｏ　ＣＪＦ３０３　　５０．９１　３．２９　
　ＣＩ（１１，５６＞３０８．８７　　　　　　　　　
５０．７４　２．９９１１．５３３　　Ｃ１２ＨＣ１２
Ｈ１，ｊ’０３　　４５．３９　３．１７　　Ｃ，ｉ’
（１１，１６）３１７．５７　　　　　　　　　４５゜
３５　３．００　　　　１０．８第３表　　３００ＭＨ
ｚ−’　ＨＮＭＲ７，ベクトルｇ　　１１．９Ｂ　　　
５．２５　　３．９９．ｑ　　７．５５　８．０８　１
Ｂ、２（−ＣＨ２−） １０　　１１．４Ｂ　　　　５．１７　　　３．７　　
　　２．３４，４６．４４　　−１２　　１１．７　　
　５．２２　　　３．７３　　　７．２０　　８．ＯＬ
　　　１Ｂ、１１４　１１．９５　　５．２３　　３．
７５　　７．２３　８．０３　１１３．４１５　１１．
７５　　５．２４　　３．７４　　７．３０　８．１１
　１Ｂ、８１［１１１，８５，２９３，７８７，５８，
０５１Ｂ、１１７　　１！、７８　　　５．２５　　　
３．７５　　　７．３０　　８．０９　　１Ｂ、６１ｇ
　　１１．８　　５．２６　　３．７５　　７．２８　
８．１２　１Ｂ、８１９　１１．９９　　５．３　　３
．７７　　７．５１　８．０２　１Ｂ、２２０　　１２
．０２　　　５．２９　　　３．７７　　　７．３９　
　　ｇ、１ｌｌｉ　　　１Ｂ、４２１　　１１．６５　
　　５．２１　　　３．７４　　　７．４２　　７．９
０　　１６．１２２　１１．５　　５．２６　　３．７
７　　７．４９　８．０１　１Ｂ、４２３　　１２　　
　　５．３１　　　３．７８　　　７．５２　　８．０
６　　１Ｂ、４２４　　１２．０　　　５．２９　　　
３．７７　　　７．４８　　　ｇ、０７　　１５．８（
３−ＯＣＨ２−） ２５　　１２　　　　５．２６　　　３．９９．ｑ　　
　７．４７　　８．０８　　１８．４２８　　　１２．
０４　　　５．３１　　　３．７ｇ　　　　７．４３　
　８．０５　　１６．２（３−ＯＣＨ２−） ２７　　　　　　　５．２７　　　３．９９．ｑ　　　
７．４４　　　ｇ、０４　　１５．８２８　　１２　　
　　５．２５　　　３．７５　　　７．２２　　８．０
３　　１Ｂ、４２９　１１．８　　５．２７　　３．７
４　　７．１９　８．１１　１８．１３１　　１２　　
　　５．３２　　　３．７８　　　７．５０　　８゜１
１　　１Ｂ、４３２　　１１．９　　　５．３１　　　
３．７７　　　７．４２　　８．０Ｂ　　　１６．４３
３　　１１．９　　　５．２９　　　３．７８　　　７
．４４　　８．０８　　１８．４例３４ 上 ４８ｇ　（０，２モル＞５−　（２−クロロフェニル）
−３−メトキシ−２（Ｅ）　、　４　（Ｅ）−ペンタジ
ェン酸、６００ｍノアセトン、および６０ｇ（０，４３
モル）炭酸カリウムの混合物に、楕拌しながら、３４．
２ｇ　（０，２モル）臭化ベンジルを滴下し、１６時間
還流加熱する。無機残渣をろ別し、ろ液を蒸発させ、タ
ーシャリブチルメチルエーテルから再結晶して、５６．
’　１　ｇ　（０，１７モル）の純ベンジルエステルを
得る。融点　８３〜８６℃、収率　８５％ 分析’　　Ｃ１ｓ　Ｈｌ　７　Ｃノ０３　　（３２８，
８０）計算：　Ｃ（６９，４１）　、　Ｈ（５，２１）
　。

Ｃノ（１０，７８） 実測：　Ｃ（６９，４２）、　Ｈ（５，０８）　、　　
Ｃノ（１０，９）例３５ ａ）　　３１ｇ　（０，１３モル＞５−　（２−クロロ
フェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）　、　４　（Ｅ）
−ペンタジエン酸、４００ｍノアセトン、３６ｇ（０，
２６モル）炭酸カリウム、および２０．８ｇ（０，１３
モル）ヨウ化エチルの混合物を、１８時間還流して沸騰
加熱する。冷却し、ろ過し、ろ液を蒸発させた後、油状
の粗生成物を１００ｍノのｎ−ペンタンに取り、不溶性
のヨウ化カリウムをろ別し、ろ液を蒸発させ、４５℃　
２０ミリバールで乾燥させ、３３．３ｇ　（０，１２５
モル）の純エチルエステルを得る。融点　４９〜５１℃
、収率　９６％ 分析：　Ｃ□４　Ｈｌ　５　ＣノＯｓ　　（２８８，７
３）計算：　Ｃ（６３，０５）　、　　Ｈ（５，８７）
　。

Ｃノ（１３，２９） 実測：　Ｃ（６３，３７）　、　Ｈ（５，８９）　、　
Ｃ、ｆ’　（１３，３）ｂ）　撹拌しながら、３５１ブ
タノン、２３つ６ｇ（１０モル）５−（’２−クロロフ
ェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）　、　４　（Ｅ）−
ペンタジェン酸、２０７３ｇ　（１５モル）炭酸カリウ
ム、および１６．６ｇ　（０，１モル）ヨウ化カリウム
の混合物に、５６℃で、１６３５ｇ　（１５モル）臭化
エチルを滴下し、その後５６℃で２４時間撹拌する。冷
却し、無機成分をろ別し、ろ液を１０ノの水で２度洗い
、ブタノン相を蒸発させて２３４８ｇ　（８，８０モル
）のエチルエステルを得る。これを冷却により結晶させ
る。薄層クロマトグラフィーおよび赤外スペクトルから
、これは、例３５ａに説明した生成物と同一であること
が示される。

融点　４５℃、収率　８８％ 例３６ 撹拌しながら、２３．９ｇ　（０，１モル）５−（２−
クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）、　４　（
Ｅ）−ペンタジェン酸、５００ｍ、ｉ？アセトン、およ
び３０．４ｇ　（０，２２モル）炭酸カリラムの混合物
に、９．５ｍＪ　（０，１モル）のジメチル硫酸を混合
し、４時間還流加熱する。冷却し、ろ過し、ろ液を蒸発
させた後、粗生成物を１００ｍ、ｆ’のクロロホルムに
溶解し、３０ｍノの水で２度洗い、クロロホルム相を蒸
発させ、残渣をイソプロパツール／水から再結晶する。

５０’Ｃ／２０ミリバールで乾燥させた後、２２．１８
ｇ（８７，８ミリモル）の純メチルエステルを得る。

融点　５０〜５２℃、収率　８７．８９６分析：　　Ｃ
ｚ　３　Ｈｔ　３ＣＩＯ３（２５２，６９）計算：　Ｃ
”　（８１，７９）　、　Ｈ（５，１８）　。

Ｃｚ（１４，０３） 実ＩＩ　：　Ｃ（６１，３０）、　Ｈ（５，０７）　、
　　Ｃｚ（１３，７）例３４ないし３６で説明した方法
と類似の方法で、次の第４表に示す３−アルコキシ−５
−フェニル−２（Ｅ）　、　　４　（Ｅ）−ペンタジェ
ン酸　エステルを製造した。元素分析の結果を第５表に
示す。

第４表　３−アルコキシ−５−フェニルペンタジェノエ
ート収率　　　融点［’Ｃ］ 例　　　　　　　　名称　　　　　　　　［％］　　（
再結晶溶媒）３７　　イソプロピル　５−（２−クロロ
　　　９５５５〜５８フエニル）−３−メトキシ−２（
Ｅ）、　　　　　（ペンタン）４（Ｅ）−ペンタジェノ
エート ３８　５ｅｃ−ブチル　５−（２−りｏｏ　　　　８５
　　　　４１〜４２フエニル）−３−メトキシ−２（Ｅ
）、　　　　　（イソプロパ４（Ｅ）−ペンタジェノエ
ート　　　　　　　　ノール／水）３９　　ｔｅｒｔ−
ブチル　５−（２−クロロ　　　３０　　　　　　浦フ
ェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）　、　　　　　　　
（蒸発）４（Ｅ）−ペンタジェノエート ４０　　エチル　３−メトキシ−５−フェニル　９６３
４−２　（Ｅ）　、　４　（Ｅ）−ペンタ　　　　　　
　　　（蒸発）ジェノエート ４１　　エチル　５−（２−クロロフェニル）８５７９
〜８１−３−エトキシ−２（Ｅ）　、　４　（Ｅ）　−
（メタノール）ペンタジェノエート ４２　　エチル　５−（４−クロロフェニル）９４５２
〜５３−３−メトキシ−２（Ｅ）　、　４　（Ｅ）　−
（イソプロパペンタジェノエート　　　　　　　　　　
ノール／ペンタン）４３　　エチル　５−（２−ブロモ
フェニル）９８４５〜４６−３−メトキシ−２（Ｅ）、
４（Ｅ）−（ペンタン）ペンタジェノエート ４４　　エチル　５−（２−フルオロフェニル）９９４
８〜４８−３−メトキシ−２（Ｅ）、４　（Ｅ）−（イ
ソプロパペンタジェノエート　　　　　　　　　　　　
　　　ノール）４５　　エチル　５−（２−トリフルオ
ロ　　　９９７５メチルフエニル）−３−メトキシ−（
エタノール）２　（Ｅ）、４　（Ｅ）−ペンタジェノエ
ート４Ｂ　　エチル　５−（３−）リフルオロ　　　９
２４６〜４７メチルフエニル）−３−メトキシ−（エタ
ノール）２　（Ｅ）　、　　４　（Ｅ）−ペンタジェノ
エート４７　　エチル　５−（４−）リフルオロ　　　
５２４２〜４４メチルフエニル）−３−メトキシ−（エ
タノール）２　（Ｅ）、４　（Ｅ）−ペンタジェノエー
ト４８　　エチル　３−メトキシ−５−（２，５９４５
３〜５４−ジメチルフェニル）−２（Ｅ）、　　　　　
　　（エタノール）４（Ｅ）−ペンタジェノエート ４９　　エチル　５−（２−クロロ−５−メチル　９５
７６〜７８フエニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）、　　
　　　（エタノール）４（Ｅ）−ペンタジェノエート ５０　　エチル　５−（２，３−ジクロロ　　　７８　
　　１１０〜ｉｌｌフエニル）−３−メトキシ−２（Ｅ
）、　　　　　（エタノール）４（Ｅ）−ペンタジェノ
エート ５１　　エチル　５−　（２，４−ジクロロ　　　９２
８１〜８３フエニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）、　　
　　　（イソプロパ４（Ｅ）−ペンタジェノエート　　
　　　　　　　　ノール）５２　　エチル　５−（２，
４−ジクロロ　　　９２６４〜６７フエニル）−３−エ
トキシ−２（Ｅ）、　　　　　（イソプロパ４（Ｅ）−
ペンタジェノエート　　　　　　　　　　　ノール）５
３　　エチル　５−（２，５−ジクロロ　　　９２９７
〜９８フエニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）、　　　　
　（エタノール）４（Ｅ）−ペンタジェノエート ５４　　エチル　５−（２，５−ジクロロ　　　６４８
７〜９０フエニル）−３−エトキシ−２（Ｅ）、　　　
　　（イソプロパ４（Ｅ）−ペンタジェノエート　　　
　　　　　　　ノール）５５　　エチル　５−　（３，
４−ジクロロ　　　８９７６〜７８フエニル）−３−メ
トキシ−２（Ｅ）、　　　　　（エタノール）４（Ｅ）
−ペンタジェノエート ５Ｂ　　エチル　５−　（３，５−ジクロロ　　　９３
８９〜９１フエニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）、　　
　　　（エタノール）４（Ｅ）−ペンタジェノエート ５７　　エチル　５−　［３，５−ビス−（トリ　８８
８６〜８８フルオロメチル）−フェニル］　−３−（蒸
発）メトキシ−２（Ｅ）　、　４　（Ｅ）　−ペンタジ
ェノエート ５８　　エチル　５−（２−クロロ−５−トリ　７６４
７〜５０フルオロメチルフエニル）−３−（エタノール
）メトキシ−２（Ｅ）、４　（Ｅ）− ペンタジェノエート ５９　　エチル　５−（４−クロロ−２−トリ　９２７
９〜８０フルオロメチルフエニル）−３−（エタノール
メトキシ−２（Ｅ）　、　４　（Ｅ）　−／水）ペンタ
ジェノエート ６０　　エチル　５−（４−ブロモ−２−９１９１〜９
３クロロフエニル）−３−メトキン−（エタノール）２
　（Ｅ）、４　（Ｅ）−ペンタジェノエート６１　　エ
チル　５−（２−クロロフェニル）９８油−３−メトキ
シ−４−メチル−２（Ｅ）、　　　’　　　（蒸発）４
（Ｅ）−ペンタジェノエート ６２　　エチル　５−（２−クロロフェニル）９２４９
−４−エチル−３−メトキシ−２（Ｅ）、　　　　（エ
タノール）４（Ｅ）−ペンタジェノエート ６３　　エチル　５−（２−クロロフェニル）−４−イ
ソプロピル−３−メトキシー 第５表　　　　元素分析 ２８０．７［３６４Ｊ８　　Ｂ、１３　　　　１２．３
．　−３８　　Ｃｔ　６　Ｈｚ　ｓ　Ｃ，ｅ９３６５．
１９８．５０　　Ｃ）（１２，０３）２９４．７８　　
　　　　　　０４．８８　６．８８　　　　　ＬＬ、７
４０　　Ｃ１ａ　Ｈｉ　ｂ　Ｏｓ　　　　　　　７２．
３９　８．９４２３２．２９　　　　　　　　７２．８
５　８．７８４１Ｃ１５Ｈ１フＣｌ０３Ｂ４．１７　６
．１０　　ＣＩ！（１２，８３）２８０．７Ｂ　　　、
　　　　　　８４．１２　８Ｊ８　　・　　１３．０４
２Ｃ１ａＨｔｓＣノ０３Ｂ３．０５　５．６？　　ＣＩ
（１３，２９，）２ＧＢ、７３　　　　　　　　８２．
９９　５．９８　　　　１３．５４３　　Ｃ１ａ　Ｈｌ
　ｓ　ＢｒＯ３５４，０４４，８８Ｂｒ　（２５，８８
）３１１．１９　　　　　　　　５３．７０　４．８３
　　　　２５．０４４　　Ｃ１４Ｈ１５ＦＯ３’　　　
８７．１９　８．０４　　Ｆ（７，５９）、　　　　２
５０．２８　　　　　　　　８６．７８　５．６１　　
　７；３４５　Ｃ１ｓ　Ｈｌｓ、Ｆ３０ｓ　　　　８０
．００　．５．０４　Ｆ　（１８，９８）３００．２’
９　　　　　　　　　Ｂｏ、３５　５．３２　　　１７
．９４６　　Ｃ１ｓ　Ｈｔ　ｓ　Ｆｓ　０３８０．００
　５．０４　　Ｆ　（１８，９８）３００．２９　　　
　　　　　　Ｂｏ、１９　５．３ｊ　　　１８．３４７
　　Ｃ工、Ｈ工、Ｆ２Ｏ３Ｂｏ、００　５．０４　　Ｆ
’（１８，９８＞３００．２９　　　　　　　　８０．
１１　５．２８　　　１７．ｌ１ｉ４８　　Ｃ１ｓ　Ｈ
２ｏ　Ｏ３，−７３，８２７，７４２８０，３４７４，
４５７，８１ ４９Ｃ１ｓ　Ｈｔ　？　ＣＩ！０３Ｂ４．１７　６．１
０　　ＣＩ　（１２，６３）２８０．７６　　　　　　
　　８８．９０　　Ｂ、０３　　　　１３．０５０　Ｃ
１４Ｈ１４Ｃノ２０３　　　　５５．８３　４．（ｉ８
　　Ｃ）（２３，５４＞３０１．１８　　　　　　　　
５８．０８　４．５７　　　　２３．２５１　　Ｃ１ａ
　Ｈｌａ　Ｃ１２０３５５，８３４，６８ＣＩ　（２３
，５４）３０１．１８　　　　　　　　　５５．８０　
４，８１　　　　２３Ｊ５２Ｃ１，Ｈ１６Ｃノ２ｏ３５
７．１６　５．１２　　ＣＩ（２２，５０）３１５．２
１　　　　　　　　５８．８５　５．０８　　　　２２
．７５３　Ｃ１４Ｈ１４Ｃノ２ｏ３５５．８３　４．６
８　　ＣＩ（２３，５４）３０１．１８　　　　　　　
　　５５．４９　４．７３　　　　２３．７５４　　Ｃ
□、Ｈ工６Ｃノ２０，３　　　５７．１８　５．１２　
　ＣＩ（２２，５０＞３１５．２１　　　　　　　　　
５８．７３　５．２１　　　　２Ｌ、５５５　　Ｃ１ａ
　Ｈｔ　ａ　ＣＩ２０３　　　５５．８３　４．６８　
　Ｃ）（２３，５４＞３０１．１８　　　　　　　　　
５５．５２　４．５７　　　　２３．７５８　　Ｃ１４
Ｈｌ　４　Ｃｌ！２０３５５．８３　４．６８　　Ｃ，
ｌ　（２３，５４）３０１．１ｇ　　　　　　　　　　
５５．４８　４．８５　　　　２３．７５８　　Ｃ１ｓ
’　Ｈｔ　ａ　Ｃ１２Ｆ３０３５３．８３　４．２２　
　ＣＩ（１０，５９＞３３４．７３　　　　　　　　　
５３．４３　４．１４　　　　１１．７８０　　Ｃ１４
Ｈｚ　ａ　Ｂ　ｒｃＩ！０３４８．８５　４．０８　　
Ｃ）（１０，２８”）３４５．８３　　　　　　　　　
４８．７２　３．９５　　　　１０．５Ｂ２　　Ｃ１６
Ｈｔ　９　ＣｌＯ３６５，１９，６，５０、ＣＩ（１２
，０３）例６４ この化合物の合成に基づいて、四酸化オスミウム触媒に
より３−アルコキシ−５−フェニル−２（Ｅ）　、　４
　（Ｅ）−ペンタジェン酸誘導体を酸化して、トレオー
４−アルコキシー５−フェニルヒドロキシメチル−２（
５Ｈ）−フラノンを製造する種々の具体例を説明する（
図面、および工程Ｃ−１、Ｃ−２、Ｄ−１、Ｄ−２の説
明を参照）。

変法ａ ０℃に冷却し撹拌しながら、４８．０ｇ（２０１ミリモ
ル”）５−　（２−クロロフェニル）−３−メトキシ−
２（Ｅ）　、　４　（Ｅ）−ペンタジェン酸、４００ｍ
ノ水、および４００ｍノ（５６６ミリモル）の２０％テ
トラエチルアンモニウム　ヒドロキシド水溶液の混合物
に、５０ｍ１の０．０２Ｍ四酸化オスミウム　アセトン
溶液または同ターシャリブタノール溶液、および５６ｍ
ノ（４０３ミリモル）の７０％ターシャリブチル　ヒド
ロパーオキシド水溶液を加える。０℃で６時間撹拌した
後、反応混合物を０〜５℃で８日間放置し、その後、１
０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて撹拌することによ
り過剰のヒドロパーオキシドを還元する。１Ｍ硫酸を加
えてｐＨを２に調節し、これにより未反応の出発物質を
結晶化する。これを吸引ろ過する（１０．１ｇ’４２、
−３ミリモル）。１００ｍノクロロホルムを用いてろ液
を３度抽出し、抽出物を５０ｍノの１Ｍ塩酸で洗い４級
アンモニウム塩を除く。抽出物は、トレオー５−（２−
クロロフェニル）−４゜５−ジヒドロキシ−３−メトキ
シ−２（Ｅ）−ペンテン酸、およびトレオー５−（２−
クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２
（５Ｈ）−フラノンの混合物を含有する。蒸発により閉
環を尭了させ、酢酸エチルから再結晶して、１ｇ、１．
２ｇ　（７１，２ミリモル）の純トレオー５−（２−ク
ロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（
５Ｈ）−フラノンを得る。融点　１４９〜１５１℃、出
発物質に対する収率４５、１　％ 分析：　　Ｃ１２Ｈｔ　ｚ　Ｃｌ０ａ　　（２５４，６
７）計算：　Ｃ（５６，５９）　、　Ｈ（４，３５）　
。

Ｃｌ（１３，９２） 実；１１１１　：　Ｃ（５Ｂ、２７　）　、　Ｈ（４，
３５）　、　　Ｃ，ｆ？　（１４，０）３ｏｏ　　ＭＢ
２−”　　ＨＮＭＲニ ア、３〜７．７　　（４Ｈ，ｌ芳容族プロトン）。

５．９８　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　（Ｂ１７Ｊ１ａ−５，５
Ｈｚ。

α−ＯＨ）　、　　５．４４０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　Ｈ
−３／ト５−　１．３Ｈｚ、Ｈ−３）、　　５．２２５
（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊｌα／Ｈ−５−２Ｈｚ、　　Ｈα）、５．００８（Ｉ
Ｈ，ｓ、　　　Ｈ−５）。

３．９２３　　（３Ｈ、ｓ、　　　ＯＣＨ３）１５．４
６ＰｌＩ　Ｂ２−　”　ＣＮＮ１ｈＩ　Ｒ（ブロートノ
〈ンドデカップル）　　：　Ｃ−２（１７２，５３０）
　。

Ｃ−３（９０，２８８）　　、　　Ｃ−４（１８０，２
２９）　　。

ｃ　−５（７９，８７２）、　　Ｃ−α　（６６，７２
１）。

ＣＡ、ｒ−１’　　（１３８，４０９）　。

ＣＡｒ−２′　〜６’　　（１３０，８５０，１２９，
５７１゜１２９．４２Ｌ、１２９．０３２．Ｌ２７．２
８５　　）。

ＯＣＨ３（ｆｉＯ，０７１） １３（シグナルの帰属は、オフレゾナンスおよびゲイト
　スペクトル、並びに５ＦＯＲＤ実験により確認した。

変法ｂ ４５０ｍ）のアセトンに２６．７ｇ　（１００ミリモル
）のエチル　５−（２−クロロフェニル）−３−メトキ
シ−２（Ｅ）　、　４　（Ｅ）−ペンタジェノエートを
溶解した溶液に、６．５ｇ　（２５ミリモル）のテトラ
エチルアンモニウム　アセテート　テトラヒトレートを
加え、０℃に冷却して撹拌しながら続いてこれに、２５
ｍ１の０．０２Ｍ四酸化オスミウム　ターシャリブタノ
ール溶液、および２３．６ｍｌ　（１７０ミリモル）の
７０％ターシャリブチル　ヒドロパーオキシド水溶液を
滴下する。反応混合物を４℃で１２日間放置し、これに
、２００ｍ１ジクロロメタン、および１４０ｍ１の１０
％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ヒドロパーオキシド
が更に検出されなくなるまで撹拌し、有機相を分離し、
水相を１００ｍノ量のジクロロメタンで２度抽出し、合
わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗う。有機相は
、トレオーエチル　５−（２−１０ロフエニル）−４゜
５−ジヒドロキシ−３−メトキシ−２（Ｅ）−ペンテノ
エート、およびトレオー５−（２−クロロフェニルヒド
ロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン
の混合物を含有する。蒸発により閉環を完了させ、ター
シャリブチルメチルエーテルから再結晶して、１９．４
ｇ　（７６，２ミリモル）の純生成物を得る（融点　１
４９〜１５１℃）。これは、薄層クロマトグラフィーお
よびＩＲスペクトルにより、例６３ａで得た生成物と同
一であることが示される。収率　７２，６％ 変法Ｃ エチルエステルの代わりに、ベンジル　５−（２−クロ
ロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）、　４　（Ｅ）
−ペンタジェノエートを用いて、変法すと同様の合成を
行う。エタノールから再結晶したトレオー５−（２−ク
ロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（
５Ｈ）−フラノンの収率は、６７．５％、融点　１４９
〜１５１°Ｃである。

変法ｄ ３６０ｍ、ｉ！のアセトンに２６．７ｇ　（１００ミリ
モル）のエチル　５−（２−クロロフェニル）−３−メ
トキシ−２（Ｅ）　、　４　（Ｅ）−ペンタジェノエー
トを溶解した溶液に、撹拌しながら、１０ｍｌの０．０
２Ｍ四酸化オスミウム　タージオリン　Ｎ−オキシド　
ヒトラードを溶解した溶液を加え、室温で４０間撹拌す
る。５０ｍ、ｅの水に５．２ｇ　（５０ミリモル）の重
亜硫酸ナトリウムを溶解した溶液を加え撹拌することに
よって、過剰のＮ−オキシドを還元し、１Ｍ硫酸でｐＨ
を４に調節する。真空中でアセトンをストリッピングし
て除き、残った混合水溶液を２００ｍ１量のジクロロメ
タンで２度抽出する。抽出物を希硫酸および水で洗って
Ｎ−メチルモルフォリンを除き、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させた後、真空中で濃縮す　　る。１８．１３ｇの
トレオー５−　（２−クロロフェニルヒドロキシメチル
）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンが結晶する。

ろ液を蒸発させ、酢酸エチルから再結晶して、更に１．
２０ｇの純生成物を得る。　収率　１９．３３ｇ（７５
，９ミリモル）−７５，９％ 変法ｅ アセトンの代わりにブタノン／水の２相系中で反応を行
い、１１０ミリモルの代わりに１６０ミリモルのＮ−メ
チルモルフォリン　Ｎ−オキシドを使用して、変法ｄの
合成を行う。

収率　７６．２％ 変法ｆ ジクロロメタン／水の２相系中で変法ｄの合成を行う。

収率　６６．７％ 変法ｇ ２３．６ｇ　（８０ミリモル）セカンダリブチル５−（
２−クロロフェニル）−３−メトキシ−２（Ｅ）　、　
４　（Ｅ）−ペンタジェノエート、２００ｍノブタノン
、１５ｍノの０．０２Ｍ四酸化オ　　スミラム　ターシ
ャリブタノール溶液、１７．６ｇ　（１６０ミリモル）
Ｎ−メチルモルフォリン　Ｎ−オキシド　ヒトラード、
および５０ｍノ水の混合物を、室温で７日間撹拌する。

１００ｍノジクロロメタンを加えた後、反応混合物を１
００ｍノの２％重亜硫酸ナトリウム水溶液と共に撹拌し
、有機４目を分離し、１００ｍ、ｅ量の０．５Ｍ塩酸で
２度、および１００　ｍ　、ｅ　ｆｌｉｔの水で５度洸
う。有機相は、トレオーセカンダリーブチル　５−（２
−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロキシ−３−メト
キシ−２（Ｅ）−ペンテノエート、およびトレオー５−
（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキ
シ−２（５Ｈ）−フラノンの混合物を含有する。０．１
ｍノの　３２％−酸を摩え、有機相を蒸発させて閉環を
完了させ、ジエチルエーテルから再結晶した後、１０．
６６ｇ　（４１，９ミリモル）のトレオー５−（２−ク
ロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（
５Ｈ）−フラノンを得る。収率　　５２．３％ 同様の合成ヲ、セカンダリ−ブチルエステルの代わりに
、対応するメチル、イソプロピル、またはターシャリブ
チルエステルを使用して行うことができる。

例６４の変法ａないしｇと同様に、例６ないし６３に説
明した３−アルコキシ−５−フェニル−２（Ｅ）　、　
４　（Ｅ）−ペンタジェン酸誘導体の酸化により、第６
表に示すトレオー４−アルコキシー５−７エニルヒドロ
キシメチルー２　（５Ｈ）　−フラノン誘導体を製造す
る。第７表に元素分析の結果を、第８表に’ＨＮＭＲス
ペクトルデータを示す。

第６表　トレオー４−アルコキシー５−フェニルヒドロ
キシ−メチル−２（５Ｈ）−フラノン 一ヒドロキシメチルー２（５Ｈ）−ｂ　　　４９　　（
ジクロロフラノン　　　　　　　　　　　　　　ｄ　　
　５９　　　　　メタン）６Ｇトレオー５−（２−りｏ
ｏフェニル　　ａ　　　２４　　１１４〜１１［ｉヒド
ロキシメチル）−４−エトキシ　　　　　　　　（イソ
プロパー２　（５Ｈ）−フラノン　　　　　　　　　　
　　　　　　ノール）６７トレオー５−（４−クロロフ
ェニル　　ｂ　　　４７　　１４８〜１５０ヒドロキシ
メチル）−４−メトキシ　　　　　　　　（ジクロロ−
２（５Ｈ）−フラノン　　　　　　　　　　　　　　　
メタン）６８トレオー５−（２−ブロモフェニル　　ｄ
　　　８５　　１８２〜１６４ヒドロキシメチル）−４
−メトキシ　　　　　　　　（ジクロロ−２（５Ｈ）−
フラノン　　　　　　　　　　　　　　　メタン）６９
トレオー５−（３−ブロモフェニル　　ｂ　　　５０　
　１Ｂ７〜１６８ヒドロキシメチル）−４−メトキシ　
　　　　　　　（アセトン／−２（５Ｈ）−フラノン　
　　　　　　　　　　　　エタノール）７０トレオー５
−（２−フルオロフェニル　ｄ　　　８７　　１３０〜
１３３ヒドロキシメチル）−４−メトキシ　　　　　　
　　（ジクロロ−２（５Ｈ）−フラノン　　　　　　　
　　　　　　　メタン）７１　　）レオ−４−メトキシ
−５−（２−ｂ　　　６２　　　１Ｂ８〜＋６７トリフ
ルオロメチルフエニル　　　　　　　　　　　（エタノ
ールヒドロキシメチル）−２（５Ｈ）−／水）フラノン ７２トレオー４−メトキシ−５−（３−ｂ　　　２７　
　　１２８〜１２９トリフルオロメチルフエニル　　　
　　　　　　　　（エタノールヒドロキシメチル）−２
（５Ｈ）−／水）フラノン ７３トレオー４−メトキシ−５−（４−ｂ　　　２８　
　　　１７１トリフルオロメチルフエニル　　　　　　
　　　　　（メタノール）ヒドロキシメチル）−２（５
Ｈ）− フラノン ７４トレオー４−メトキシ−５−（２−ａ　　　１０　
　１７０〜１７２ニトロフェニルヒドロキシメチル）　
　　　　　　　（酢酸エチル）−２（５Ｈ）−フラノン ７５トレオー４−メトキシ−５−（３−ａ　　　２１　
　　１４９〜１５１ニトロフエニルヒドロキシメチル）
　　　　　　　　（酢酸エチル）−２（５Ｈ）−フラノ
ン ７６トレオー５−　（２，５−ジメチル　　　ｂ　　　
４７　　１７１〜１７３フエニルヒドロキシメチル）−
４−（エタノール）メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン ７７トレオー５−［（２−クロロ−５−ｂ　　　７１　
　１７４〜１７５メチルフエニル）−ヒドロキシメチル
］　　　　　　（メタノール）−４−メトキシ−２（５
Ｈ）−フラノン７８トレオー５−（２，３−ジクｏｏ　
　　　ｅ　　　７５　　１８１＝１６２フエニルヒドロ
キシメチル）−４−（メタノール）メトキシ−２（５Ｈ
）−フラノン ７９トレオー５−　（２，４−ジクｏｏ　　　　ａ　　
　３８　　　１７４フエニルヒドロキシメチル）−４−
ｂ　　　８７　　（ジクロロメトキシ−２−（５Ｈ）−
フラノン　　　ｅ　　　５５　　　　　メタン）８０　
トレオ−５−（２，４−ジクロロ　　　ｂ７２１３３フ
ェニルヒドロキシメチル）−４−’（イソプロパエトキ
シ−２（５Ｈ）−フラノン　　　　　　　　　　　ノー
ル）８１トレオー５−　（２，５−ジクｏ口ａ　　　１
５　　　１８７フエニルヒドロキシメチル）−４−ｂ　
　　７０　　（ジクロロメトキシ−２（５Ｈ）−フラノ
ン　　　　　　　　　　　メタン）８２トレオー５−（
２，５−ジクロロ　　　ｂ　　　７０　　１７５〜１７
８フエニルヒドロキシメチル）−４−（イソプロパエト
キシ−２（５Ｈ）−フラノン　　　　　　　　　　　ノ
ール）８３トレオー５−（３，４−ジクロロ　　　ｂ　
　　５３　　１５８〜１５９フエニルヒドロキシメチル
）−４−（酢酸エチル）メトキシ−２（５Ｈ）−フラノ
ン トレオー５−　（３，５−ジクロロ　　　ｂ　　　６２
　　１７７〜１７９フエニルヒドロキシメチル）−４−
（エタノール）メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン ８５トレオー５−　［３，５−ビス−（トリ　ｅ　　　
５２　　１９１〜１９４フルオロメチル）−フェニル　
　　　　　　　　　（酢酸エチル）ヒドロキシメチルク
ー４−メトキシ −２（５Ｈ）−フラノン ８Ｂトレオー５−［（２−クロロ−５−ｅ　　　８９　
　１９ｅ〜１９９トリフルオロメチルフエニル）−（酢
酸エチル）ヒドロキシメチルクー４−メトキシ −２（５Ｈ）−フラノン ８７トレオー５−［（４−りｏｏ−２−ｅ　　　７６　
　１８８〜１７２トリフルオロメチルフェニル）−（酢
酸エチル）ヒドロキシメチルコー４−メトキシ −２（５Ｈ）−フラノン ８８トレオー５−［（４−ブロモ−２−ｅ　　　８４　
　　１７３〜１７６クロロフエニル）−ヒドロキシ　　
　　　　　　　（メタノール）メチル］−４−メトキシ
− 第７表　　　元素分析 ６５　　Ｃ□２Ｈ１２０４Ｂ５．４５　５．４９２２０
．２３　　　　　　　　Ｂ５．５９　５．５９８８　　
Ｃ１３Ｈｔ　３Ｃ，ｅＯ４５８，１１４，８８ＣＩ　（
１３，１９）２６８．８９　　　　　　　　５ｇ、０３
　４．９３　　　　１３．５６７Ｃｉ２Ｈ１ｔｃノ０４
５Ｂ、５９　４．３５　　Ｃ，ｆｌ’　（１３，９２）
２５４．８７　　　　　　　　５６．２８　　４．１４
　　　　１４．１６８　　Ｃ１２Ｈｌｔ　ＢｒＯ４’　
　４８．１８　３．７１　　Ｂｒ　（２６，７１）２９
９．１３　　　　　　　４８．１ｇ　　３．６５　　　
　２７．２６９　　Ｃ１２Ｈｌ　１　Ｂｒ０４４８．１
＆　　３．７１　　Ｂｒ　（２８，７１）２９９．１３
　　　　　　　４ｇ、２４　３．８１　　　　２７．５
７０　　Ｃ１２Ｈｔ　ｓ　ＦＯ４Ｂｏ、５０　４．６８
　　Ｆ　（７，９８）２３８．２２　　　　　　　６０
．２２　４．２９　　　７．８７１　　Ｃ１３Ｈ＋　、
Ｆ３０ａ　　　　　５４．１７　３．８５　　Ｆ　（１
９，７８）２８８．２３　　　　　　　　５４４７　４
．０２７２　　Ｃ１３Ｈｔ　ＩＦｓ　Ｏａ　　　　　５
４．１７　３．８５　　Ｆ　（１９，７８）２８８．２
３　　　　　　　　５４．２５　４．０９　　　２０．
０７３　　Ｃ１３Ｈｔ　１Ｆ３０ａ　　　　　５４．１
７３．８５　　Ｆ　（１９，７８）２８８．２３　　　
　　　　　５４．９２　４．０２　　、　１９．０７４
　　Ｃ１２Ｈｌ　１　ＮＯ６５４，３４４，１８Ｎ　（
５，２８）２Ｇ５．２３　　　　　　　５４．４８　４
．２９　　　５．１５７５　　Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ６５４
，３４４，１８’　Ｎ　（５，２８）２８５．２３　　
　　　　　５４．２６　４．２８　　　５．４５７６　
　Ｃ１ａ　Ｈｔ　６０ａ　　　　　　　６７．７３　６
．５０２４８．２９　　　　　　　６７．７８　８．８
８７７Ｃ１３Ｈ，３Ｃノ０４５８．１１　４．８８　　
ＣＩ（１３，１９）２６８．８９　　　　　　　　５１
００　４．９０　　　　１３．８７８　Ｃｌ２Ｈ１ｏＣ
ノ２０４　　　４９．８５　３．４９　　ＣＩ（２４，
５３）２ｇ９．１２　　　　　　　　　４９．８６　３
．４Ｂ　　　　　２４．８７９Ｃ，，２Ｈ１ｏＣノ２０
４　　　４９．８５　３．４９　　ＣＩ（２４，５３＞
２８９゜１２　　　　　　　　’　　４９．８９　３．
４Ｂ　　　　　２４．ｅ８０Ｃ１３Ｈ□２Ｃ）２０４　
　　５１．５１　３．９９　　Ｃ，ｌ’　（２３，３９
）３０３．１５　　　　　　　　　５１．２３　３．９
４　　　　２３．０８１　Ｃｌ２Ｈ１ｏＣノ２０４　　
　４９．８５　３．４９　　ＣＩ（２４，５３＞２８９
．１２　　　　　　　　　４９．８２　３．３５　　　
　２４．８８２　Ｃ１３Ｈ１２Ｃ）２０４　　　５１．
５１　３．９９　　ＣＩ（２３，３９）３０３．１５　
　　　　　　　　５１．０９　３．８４　　　　２３．
０８３　　Ｃ１２Ｈｔ　ｏ　Ｃ，ｉ？２０４　　　４９
．８５　３．４９　　ＣＩ（２４，５３＞２８９．１２
　　　　　　　　　４９．６２　３Ｊ６　　　　２４．
３８４Ｃ，２Ｈ１，Ｃ）２０４　　　　’４９．８５　
３．４９　　Ｃ，ｆ？（２４，５３）２ｇ９．１２　　
　　　　　　　４９．８２　３．７０　　　　２４．６
８５　　Ｃ１ａ　Ｈｌｏ　Ｆ６０ａ　　　　　４７．２
１　２．８３　　Ｆ　（３２，００）３５［１，２３４
７，１８２，９０ ８６Ｃ１３Ｈ１ｏＣ）Ｆ３０４　　４８．３９　３．１
２　　ＣＩ　（１０，９９）３２２．６７　　　　　　
　　　４７．８８　３．００　　　　１０．８８７Ｃ１
３Ｈ１０ＣノＦ３０．１　　４８Ｊ９　３．１２　　Ｃ
Ｉ（１０，９９＞３２２．６７　　　　　　　　　４８
．３４　３゜０５　　　　１１．３８８　　Ｃ１２Ｈｌ
　０　ＢｒＣ）０４４３．２１　３．０２　　Ｂ　ｒ　
（２３，９６）３３３．５７　　　　　　　　　４３．
１２　２．９５　　　　２３．５Ｃ，ｉ７　（１０，６
３） 第８表　　３００ＭＨｚ　−’　ＨＮＭＲ，δＣｐｐｍ
１．−　　　１．７　　　　５．７５ ６６　　４．１４９．ｍ　　　５Ｊｆｉ４．ｄ　　４．
９６０．ｄｄ　　５．２１８．ｄｄ　　５．８８Ｂ、ｄ
（４０ＣＨ２−）　　１．１７　　２．３５　　　５．
２８［ｉ７　　　３．８８　　　　５．３７８．ｓ　　
５．０９５．ｄ　　４．９２．ｔ　　　５．８８４．ｄ
−約１．５　　５．３ ８８　　　３．９９２　　　５．４３７．ｓ　　５．０
００．ｄ　　５．１８１．ｔ　　５．９７２．ｄ−１，
４７５，２８ ６９３，８９ｇ　　　　５．３９３．ｄ　　５．１３７
．ｄ　　４．９２８．ｄｄ　　５．８７７、ｄＯ，８９
１，３３５，７５ ７０３，９０４５，４１２，ｄ　　４．９９３．ｄ　　
５．１５９．ｄｄ　　５．８７７、ｄＯ，８９１，３５
，７５ ７１３，８９８５，４５２，ｓ　　４．８６１．ｓ　　
５．１６７、ｂｓ　　６．０９９．ｄ−−５，３１ ７２３，８９５Ｊ４４．ｄ　　５．１５０．ｄｄ　　５
．０２８．ｄｄ　　５．８６９．ｄＯ，８９２，２１５
，３１ ７３３，９０５，３５３，ｄ　　５．１３０．ｄｄ　　
５．０１５．ｄｄ　　５．８４９．ｄＯ，８９２，２１
５，７５ ７５３，９１７５，４１９，ｄ　　５．２３０．ｄｄ　
　５．１０ｇ、ｄｄ　　８．１０７．ｄＯ，８Ｊｌ　　
　　２．２１　　　５．７５７８　　　３．９０　　　
　５．３８０．ｄ　　４．９８７．ｂｓ　　５．０３１
．ｄｄ　　５．５５１．ｄＯ，８９１，７７４，８７ ７７３，９１Ｇ　　　　５．３８７．ｄ　　４．９６８
．ｄｄ　　５．１９１．ｄｄ　　５．７９ｇ、ｄＯ，８
８１，７７５，７５ ７８３，９２５，４０７，ｄ　　５．０２２．ｄｄ　　
５．２５９．ｄｄ　　５．９９３．ｄｌ、１７　　　２
．３４　　　５．２９７９　　　３．９２　　　　５．
４４Ｂ、ｓ　　５．００５．ｂｓ　　５．１８６．ｄｄ
　　ｅ、０６４．ｄ−１，７７５，７５ ８０４，１５，ｉ　　　　５．３３Ｂ、ｄ　　４．９５
４．ｄｄ　　５．１７９°、ｄｄ　　５．９５８．ｄ（
４−ＯＣＨ２−’）　　０．８９　　２．８５　　．５
．７５８１　　　３．９２５　　　　５．４５８．ｓ　
　５．０３５．ｂｓ　　５．１７５．、ｄｄ　　６．１
３１．ｄ−１，７７５，７５’ ８２　　　４．１６０．＋ａ　　　　５Ｊ８０．ｄ　　
４．９８９．ｄｄ　　５．１７４．ｄｄ　　８．０３５
．ｄ（４−ＯＣＨ２−）　　０．８９　　２．６５　　
　５．７５８３　　　３．９０１　　　　５．４００．
ｓ　　５．１５３．ｄ　　４．９Ｂ、ｄｄ　　５．９７
ｆｉ、ｄ−１，７７５，７５ ８４３，８９７５，３８３，ｄ　　５．１５２．ｔ　　
４．９５２．ｔ　　５．９４１．ｄＯ，８９２，２１５
，７５ ８６３，９３５，４２８、ｄ　　５．０８０．ｔ　　５
．２７Ｂ、ｄｄ　　８．１３４．ｄｌ、３３　　　１．
７７　　　５．７５８ｇ　　　　３．９１　　　　５．
３９９．ｄ　　４．９７７、ｄ　　５．１７９．ｄｄ　
　５．９５１．ｄｌ、１７　　　２Ｊ４　　　５．８７ ５　ｍ　１重線、ｂｓ−広い１重線、ｄ−２重線、ｄｄ
−ダブル２重線、ｔ−３重線、ｍ−多重線例８９ 一フラノン 工程Ａ ２８ｇエチル　５−（２−クロロフェニル）−３−メト
キシ−４−メチル−２（Ｅ）　、　４　（Ｅ）−ペンタ
ジエノエート（例６１の粗生成物）、２５０ｍ１テトラ
ヒドロフラン、および５０ｍ、＋７水の混合物を、２５
ｍノの０．０２Ｍ四酸化オスミウム　ターシャリブタノ
ール溶液、および１０．７ｇ塩素酸ナトリウムと混合し
、撹拌しながら４日間還流加熱する。更にこれに、２５
ｍノの０．０２Ｍ四酸化オスミウム溶液と１０．７ｇの
塩素酸ナトリウムとを加え、反応混合物を更に３日間還
流下沸騰させる。酸化は不完全であるが、処理を行う。

冷却し、１００ｍノのジクロロメタンを加えた後、無機
成分を水で洗い流し、ジクロロメタン相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、酢酸エチルから再
結晶させて、１．４６３ｇの純トレオー５−（２−クロ
ロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−メ
チル−２（５Ｈ）−フラノンを得る。　融点１８１〜１
８４℃。溶出液をクロロホルム／メタノール（９５／　
５　　ｖ　／　ｖ　）としてＴＬＣ（シリカゲルＦ２５
４）を行ったところ、Ｒｆ値は０．３７であった。

分析：　　Ｃ１３Ｈｔ　３ＣＩＯａ　　（２８８，６９
）計算：Ｃ（５ｇ。１１　）、　Ｈ（４，８８）　。

Ｃノ（１３，１９） 実測：　Ｃ（５７，５２）　、　Ｈ（４，６７）　、　
　Ｃ，１’　（１２，９）工程Ｂ 窒素雰囲気下−７７℃に冷却して撹拌しながら、１５０
ｍノのテトラヒドロフランに８．３０ｇ（８２ミリモル
）のジイソプロピルアミンを溶解した溶液に、５０ｍノ
の１．６４Ｍｎ−ブチルリチウム　ヘキサン溶液、およ
び１０．５２ｇ（８２ミリモル）１．３−ジメチル−３
，４，５゜６−チトラヒドロー２（ＩＨ）−ピリミジノ
ン（ＤＭＰＵ）を滴下する。引続きこれに、８゜ｍノの
テトラヒドロフランに１０．．５ｇ（８２ミリモル）の
４−メトキシ−５−メチル−２（５Ｈ）−フラノンを溶
解した溶液を滴下し、３０分間撹拌し、５０　ｍ　、ｉ
’のテトラヒドロフランに１１．８４ｇ　（８２ミリモ
ル）の２−クロロベンズアルデヒドを溶解した溶液を加
える。撹拌しながら、１６時間以内に０℃とし、５０℃
ノの水を滴下して加水分解し、２Ｍ塩酸を用いて　ｐ　
ｉｔ５．５に調節する。有機相を分離し、蒸発させ、１
００ｍＩＱのジエチルエーテルで水相を３度抽出する。

エバポレートとエーテル相を合わせ、水で洗ってＤ　Ｍ
　Ｐ　Ｕを除き、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せる。溶出液としてクロロホルム／メタノール（９８／
　２　　ｖ　／　ｖ　）を用い、４００ｇのシリカゲル
でカラムクロマトグラフィーを行い、残渣を分離する。

Ｒｆ値（クロロホルム／メタノール、９５　／　５　　
ｖ　／　ｖ　）が０，３７の分画を蒸発させ、ターシャ
リブチルメチルエーテル／ジクロロメタン　から再結晶
して、５．３ｇ（１９，７ミリモル）の純トレオー５−
　（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メト
キシ−５−メチル−２（５Ｈ）−フラノン（融点１９２
〜１９４℃）を得る。薄層クロマトグラフィーおよびＩ
Ｒスペクトルから、これは工程Ａで得られた生成物と同
一であることが示される。

分析：　　Ｃ１３Ｈ１ｓ　ＣｌＯ４（２８８，８９）計
算：　Ｃ（５８，１１）　、　Ｈ（４，８８）　。

Ｃ，ｉ７　（１３，１９） 実測：　Ｃ（５８，０５）　、　Ｈ（４，８１）　、　
　Ｃ、ｆ？　（１３，２）Ｒｆ値が０．４８の分画を蒸
発させ、トルエンから再結晶して、２．６４ｇ　（９，
８４ミリモル）の純エリトロ−５−（２−クロロフェニ
ルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−５−メチル−２
（５Ｈ）−フラノンを得る。　融点　１５３〜１５５℃ 分析：　Ｃ工３Ｈ１３Ｃｌ！　Ｏａ　　（２６８，８９
）計算：　Ｃ（５８，１１）　、　Ｈ（４，８８）　。

ＣＩ（１３，１９） 実、’９１　：　Ｃ（５８，０２）　、　Ｈ（４，８７
）　、　　ＣＩ（１３Ｊ）例９０ 窒素雰囲気下−７０℃に冷却して撹拌しながら、５００
ｍ１の無水テトラヒドロフランに４９．９ｍ、ｅ（３２
７ミリモル）のジイソプロピルアミンを溶解した溶液に
、２００ｍ、ｆ！の１．６４Ｍｎ−ブチルリチウム　ヘ
キサンｍ　１ｆｆｌ、８４ｇ（６５５ミリモル）１，３
−ジメチル−３，４゜５．６−チトラヒドロー２（ＩＨ
）−ピリミジノン、および３００ｍ、ｆｆのテトラヒド
ロフランに３７．４ｇ（３２７ミリモル）の４−メトキ
シ−２（５Ｈ）−フラノンを溶解した溶液を滴下する。

−５５℃で３０分間撹拌した後、１００ｍ、ｆ？のテト
ラヒドロフランに４６ｇ　（３２７ミリモル）の２−ク
ロロベンズアルデヒドおよび５．　３ｒｒＢ？の水を溶
解した溶液を滴下し、その後、徐々に０℃まで暖めなが
ら１６時間撹拌する。２００ｍノの水で加水分解し、２
Ｍ塩酸を用いてｐＨ５，５に調節し、［ｌ１１分離を行
った後、有機を目を蒸発させ、３００ｍ）量のジエチル
エーテルで水相を２度抽出１．、エバポレートとエーテ
ル相を合わせ、３００ｍ、ｉ’の水で３度洗い、蒸発さ
せる。トレオおよびエリトロ異性体の混合物からなる油
状の咀生成物は、四塩化炭素を用いて磨砕した後結晶す
る。酢酸エチルからの分別結晶を繰返して、４１．５ｇ
　（１６３ミリモル）の純トレオー５−（２−クロロフ
ェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）
−フラノンを得る。融点１４０〜１４５℃、Ｒｆ値−０
，３５（ＴＬＣ。

シリカゲルＦ２５４、クロロホルム／メタノール９５１
５　　ｖ／ｖ）。薄層クロマトグラフィー、ＮＭ、Ｒス
ペクトル、およびＩＲスペクトルから、これは例６４で
得られた生成物と同一であることが示される。

結晶母液から、５．０ｇ　（２０ミリモル）の純エリト
ロ−５−（２−クロロフェニルヒドロキシメチル）−４
−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンを得る。融点　１５
９〜１６１°Ｃ（酢酸エチルから再結晶）、Ｒｆ値−〇
、４５ 分析：　　Ｃ１２Ｈｌｔ　Ｃ，ｉ’ｏ４（２５４，６７
）計算：　Ｃ（５６，５９）　、　Ｈ（４，３５）　。

ＣＩ！　（１３，９２”） 実ｌＪｌ　：　Ｃ（５Ｂ、８０　）　、　Ｈ（４，５０
）　、　ＣＩ！　（１３，９）３００　　Ｍｌｌｚ−”
　　ＨＮＭＲ：　　７．２７〜７．８７　（４Ｈ、ｍ。

芳容族プロトン）　、　　８．２０５　　（Ｉ　Ｈ、ｄ
　Ｊ　０１１／ＩＩ（Ｚ−５，０Ｈｚ、　　ａ−ＯＨ）
、　　５．３１０　　（ＩＨ，ｓ。

Ｈ−３）　　、　　５．２９２　　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　
　ＪＨａ７Ｈ−５−２，７Ｈｚ、　　Ｈａ）、　　５．
１１３　　（ＩＨ，ｄ。

Ｈ＝５）、３．７３（３Ｈ，ｓ、０ｃＨ３）母液を更に
濃縮することによって、他に、１８．７ｇ　（７３ミリ
モル）のトレオおよびエリトロ異性体の混合物の結晶を
得る。これの分離は行わなかった。

例９１ ４一エトキシー２　（５Ｈ）−フラノン３４．２ｇ　（
３００ミリモル）４−メトキシ−２（５Ｈ）−７ラノン
、２００ｍノエタノール、および３０ミリモル　ナトリ
ウム　エトキサイドの混合物を、オートクレーブ中窒素
雰囲気下１２０℃で２４時間撹拌する。冷却後、１００
ｇのシリカゲルを用いてろ過し、ろ液を蒸発させ、残渣
をビグロイックス　カラム上で１０ミリバールで２度蒸
溜し、２１．６ｇ　（１６９ミリモル）の４−エトキシ
−２（５Ｈ）−フラノンを得る。

沸点、、　　１３５〜１３７℃、収率　５６％例９２ ４−プロポキシ−２（５Ｈ）−フラノン４−メトキシ−
２（５Ｈ）−フラノンおよびプロパツールから、例９１
と同様の合成を行う。沸点１０　１４３〜１４５℃、収
率　３９％分析：　　Ｃ７Ｈｔ　ｏ　Ｏｓ　　（１４２
，１８）計算：　Ｃ（５９，１４）　、　Ｈ（７，０９
）実−１：　Ｃ（５９，１８）　、　Ｈ（７，３８）例
９３〜１０５ 例８９Ｂおよび９０に示した方法と同Ｆｌにして、更に
、トレオー４−アルコキシ−５−［α−ヒドロキシ−ω
−（置換基）−フェニルアルキルコー２　（５Ｈ）−フ
ラノンを製造した。これらは、共に存在するエリトロ異
性体から分離して得た。１欠の第９表に、それらの名称
、融点、および薄層クロマトグラフィー（シリカゲルＦ
２５４）によるＲｆ値を示す。第１０表には分析データ
を、第１１表には”ＨＮＭＲスペクトルデータをそれぞ
れ示す。利用できる場合には、エリトロ異性体のデータ
も合わせて示した。

第９表　トレオー４−アルコキシ−５−［α−ヒドロキ
シ−ω−（置換基）−フェニルアルキル］　−２（５Ｈ
）−フラノンメチルフェニルヒドロキシメチル）　　（
アセトン／　（イソプロパー２　（５Ｈ）−フラノン　
　　　　　　トルエン　　　　　ノール）９４トレオー
４−メトキシ−５−（３−０，３９１２７〜１３０メチ
ルフェニルヒドロキシメチル）（トルエン／　（ジクロ
ロ−２（５Ｈ）−フラノン　　　　　　　イソプロパ　
　　メタン／ノール　５／ｌ）　　ベンクン） ［工１丹ロ異性体　　　　　　　　　　　０．４５　　
　　１３９−１４１　］（トルエン） ９５　　トレ、ｔ−４−メトキシ−５−（４−０，４５
１４８〜１５１．５メチルフェニルヒドロキシメチル）
（トルエン／　（イソプロパー２　（５Ｈ）−フラノン
　　　　　　　アセトン　　　　ノール／（イソプロパ
ツール） ９６トレオー５−（３−フルオロフェニル　　０．３０
　　　　１２３〜＋２６ヒドロキシメチル）−４−メト
キシ　（ＣＨＣ）３　　　（ジクロロ−２＜５Ｈ）　−
７う／ン　　　　　　／ＣＨ３０ＨＪ９ン／９５１５　
）　　　　　ペンタン） ９７　　トレオ−５−（４−フルオ０７　ｘ　ニール　
　０．２［１１４１ヒドロキシメチル）−４−メトキシ
　（ＣＨＩ：ｊ？３　　（）レニン、／′−２（５Ｈ）
−７う／ン　　　　　　／ＣＨ３０Ｈｔｅｒｔ−ブチル
９８／２　）　　　　　メチル ”　（トルエン／ １ｅｒＬ−ブチル メチルエーテル） ９８トレオー５−（３−クロロフェニル　　　０．４１
　　　　１５０〜１５２ヒドロキシメチル）−４−メト
キシ　（トルエン／　　（クロロ−２（５Ｈ）−フラノ
ン　　　　　　　アセトン　　　　ホルム／１／１）　
　　　　ペンタン） ［エリトロ異性体　　　　　　　　　　　　　０．４５
　　　　１２１〜１２Ｇ］（クロロホルム ／ペンタン） ９９トレオー５−（２−クロロフェニル　　　０．３９
　　　　１０３〜１０５ヒドロキシメチル）−４−プロ
ポ　　（ＣＨＣｉ３　　　（ＣＣｌ２）キシ−２（５Ｈ
）−フラノン　　　　／ＣＨ３ＯＨ９ｇ／２　） ［エリトロ異性体　　　　　　　　　　　　　０．３９
　　　　１４７〜１４９］（酢酸エチル） １００　１−レオ−５−（４−ブロモフェニル　　　０
．４８　　　　１５７〜１５８ヒドロキシメチル）−４
−メトキシ　（トルエン／　　（ＣＣＪ４／−２（５Ｈ
）−フラノン　　　　　　　アセトン　　　酢酸エチル
）［エリトロ異性体　　　　　　　　　　　　　０．４
９　　　　１４９〜１５０］（酢酸エチル） １０１トレオー４−メトキシ−５−（４−０，４２２２
６〜２２８ニトロフエニルヒドロキシメチル−（トルエ
ン／　（イソプロパ２　（５Ｈ）−フラノン　　　　　
　　　アセトン　　　　　ノール）１／ｌ　） ［エリトロ異性体　　　　　　　　　　　　　０．４５
　　　　１８０〜１８４］（酢酸エチル） １０２トレオー５−（２−クロロ−６−０，５８１２９
〜１３３フルオロフエニルヒドロキシ　　　　（ＣＨＣ
〕３　　　（ＣＣｉ４／メチル）−４−メトキシ−／Ｃ
Ｈ３０Ｈペンタン）２　（５Ｈ）−フラノン　　　　　
　　　　９５１５　）［エリトロ異性体　　　　　　　
　　　　　　０．５４　　　　１５１〜１５５］（ＣＣ
）４／ イソプロパンール） １０３トレオー５−　（２，６−ジクロロ　　　　０．
５４　　　　１７６〜１８０フエニルヒドロキシメチル
）−４−（ＣＨ（、、ｉ？３　　　（’）レニン／メト
キシ−２（５Ｈ）−フラノン　　／ＣＨ３０Ｈアセトン
）［エリトロ異性体　　　　　　　　　　　　　０．６
３　　　　１５３〜１５８］（酢酸エチル） １０４トレオー４−メトキシ−５−（α−０，８７９〜
８４ヒドロキシ−β−フェニルエチル）　　　（ＣＨＣ
ｉ３　　（ベンゼン）−２（５Ｈ）−フラノン　　　　
　　／ＣＨ３０Ｈ（エリトロ体を含む）　　　　　　　
　　　　７／３　）１０５トレオー４−メトキシ−５−
（α−０，４５１７９〜１８１ヒドロキシ−γ−フェニ
ル　　　　　（アセトン／　　（ＣＨ３０Ｈ／プロピル
＞　−２（５Ｈ）−フラノン　　トルエン　　　　アセ
トン）第１０表　　　　元素分析 ２３４．２５　　　　　　　　６８．９１　６．４２９
４Ｃ１３Ｈ□ａ　０４　　　　　　　Ｂ８．８８　６．
０２２３４．２５　　　　　　　　６６．６２　６．４
３（エリトロ異性体　　　　　　　６８．８７　８．０
３）９５　　Ｃ１３Ｈｓ　ａ　０４Ｂ８．６８　８．０
２２３４．２５　　　　　　　　　　　　　　６［ｉ、
５４　　８．３８（エリトロ異性体　　　　　　［ｉ８
．９２　８．１０）９６　　Ｃ１２Ｈｔ　Ｉ　ＦＯａ　
　　　　　　６０．５０　４．６８　　Ｆ　（７，９８
）２３８．２２　　　　　　　　　　ＧＯ，５５４，９
０７，５０９７Ｃｔ　２　Ｈｓ　□ＦＯ４Ｂ０．５０　
４．８８　　Ｆ　（７，９８）２３８．２２　　　　　
　　　　　Ｂｏ、３１　４，５９　　　７．８（エリト
ロ異性体　　　　　　　６０．３９　４．７５　　　７
．［１）９１１　　Ｃｓ　２　Ｈｔ　ＩＣｌ！Ｏａ　　
　　　５６．５９　４Ｊ５　　Ｃ１２（１３，９２）２
５４．８７　　　　　　　　　５Ｂ、１１　４．３３　
　　　１４．８（エリトロ異性体　　　　　　　５Ｇ、
５０　４Ｊ２　　　　１４．３）９９　　Ｃ１ａ　Ｈｔ
　ｓ　ＣＪＯ４５９，４８５，３５ＣＩ　（１２，５４
）２８２．７３　　　　　　　　　５９．３６　５．４
４（エリトロ異性体　　　　　　　５９．８０　５．５
２　　　　１２．５）１００　　Ｃ１２Ｈｔ　ｔ　　Ｂ
ｒ０４４ｇ、１８　３．７１　８ｒ　　（２［ｉ、７１
　）２９９．１３　　　　　　　　　４７．９２　３．
１１０　　　　２６．８（エリトロ異性体　　　　　　
　４７．２８　３．６７　　　　２８、Ｂ）１０１Ｃ１
２Ｈ口Ｎｏ６５４．３４　４．１８　Ｎ　（５，２８）
２８５．２３　　　　　　　　　５４．７７　４．１５
　　　５．１３（エリトロ異性体　　　　　　　５４．
２７　４゜２４　　　５．０８）１（１２Ｃｔ　２　Ｈ
ｔ　ｏ　ｒ、Ｉ！ＦＯａ　　　　　５２．８８　３．７
０　　Ｃ４（１３，００）２７２．６８　　　　　　　
　　５２．７１　３．８０　　　　１３．１（エリトロ
異性体　　　　　　５２．０２　３．６３　　　　１３
．５）２３４．２５　　　　　　　　６８．０６　　Ｂ
、１６１０５　　Ｃｔ　ａ　Ｈｔ　６０ａ　　　　　　
　６７．７３　６．５０２４８．２９　　　　　　　　
８８．１１　８．７０１００　　　３．８９　　　　５
．３７．ｄ　　　５．０９．ｄ　　　４．９０．ｄｄ　
　５．８３．ｄＯＪ８　　　１．７　　　　５Ｊｌ ・　　　゛［エリトロ異性体 ３．７８　　　　５．１９．ｓ　　　５．１？、ｄ、　
　４．９４．ｄｄ　　ｅ、０５．ｄ］−２，２１５，１
５ ｉｏｔ　　　　３．９１　　　　５．４１．ｄ　　　５
．２０．ｄｄ　　５．０８．ｄｄ　　ｅ、０？、ｄＯ，
８９１，７７５，７５ ［エリトロ異性体 ３．７７　　　　５．２５．ｓ　　　５．２６．ｄ　　
　５．１４．ｄｄ　　６．３２．ｄｉ−２，８５５，３
１ １０２３，７３５，４５，ｓ　　　５．１２．ｄ　　　
５．１Ｂ、ｔ　　　８．１９．ｄ−８，１９４，８７ ［エリトロ異性体 ３．８Ｂ　　　　　５．３８．ｓ　　　５．１５．ｄ　
　　５．２４．ｔ　　　８．２１．ｄ１６．１９　　　
５．７５ １０８　　　　Ｂ、９９　　　　５．４１．ｓ　　　５
．３２．ｄ　　　５Ｊ７．ｄｄ　　１３．２２．ｄ７．
９８　　　４．８７ ［エリトロ異性体 ３．８４　　　　５．４４．ｓ　　　５．３５．ｄ　　
　５．２７．ｄｄ　　８．２７．ｄ１７．０Ｂ　　　　
５．３１ １０５　　　３．８５　　　　５．３１．ｄ　　　４．
８５．ｔ　　　３．８７．ｍ　　　５．ｌｌＯ１９約１
．８ 記号は第８表と同じ 例１０６ 一フラノン ３．０ｇ　、（９，９ミリモル）トレオー５−　（２゜
４−ジクロロフェニルヒドロキシメチル）−４−エトキ
シ−２（５Ｈ）−フラノン、５０ｍノブタノン、９．２
３ｇ　（３９，８ミリモル）酸化銀（■）、および５ｍ
ノ（８０ミリモル）ヨウ化メチルの混合物を、悼拌しな
がら２４時間還流沸騰する。混合物をろ過し、ろ液を蒸
発させ、油状の粗生成物をジエチルエーテル／石油エー
テルから２享再結晶し、２．０３ｇ　（６，４ミリモル
）のトレオー４−エトキシ−５−［メトキシ−（２゜４
−ジクロロフェニル）−メチル］　−２（５Ｈ）−フラ
ノンを得る。融点　１１０〜１１４℃、収率　　６４．
６％ 分析：　　Ｃ１ａ　Ｈｚ　ａ　Ｃｌ！２０４（３１７，
１８）計算：　Ｃ（５３，０２＞　、　１（（４，４５
）　、　　Ｃノ（２２，３５）実測：　Ｃ（５３，１８
）　、　Ｈ（４，６０）　、　　Ｃノ（２２，４）３０
０　　ＭＨｚ−’　　ＨＮ　ＰｖＩ　Ｒニア、４７〜７
．７　　（３Ｈ，ｒｎ、芳香族プロトン）。

５．４０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　Ｈ−３／Ｈ−５−０，８
８Ｈ２，Ｈ３）　。

５．０５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＋ｔ−５ｚｏ、　　　−３，
１ＧＨｚ、　　Ｈ５）。

４．８６（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　　Ｈα）。

４．１７（２Ｈ，ＡＢＸ３系、４　０ＣＨ２）。

３．２０　（３Ｈ，ｓ、　　　α　−ＯＣＨ３）　　。

１．３０（３Ｈ，ＪｃＨ１０Ｃ１１−７，０７Ｈｚ、　
　ＣＨ３）例１０７ 一フラノン １２．７ｇ　　（５０ミリモル）トレオー５−（２−ク
ロロフェニルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（
５Ｈ）−フラノン、１００ｍ１ジメトキシメタン、１．
７ｇ　（２０ミリモル）臭化リチウム、および０．９５
ｇ　（５ミリモル）ｐ−トルエンスルホン酸ヒトラード
の混合物を、撹拌しながら４日間還流沸騰させる。それ
から、これを蒸発させ、５０ｍ１！のジクロロメタンと
混合し、水で洗って臭化リチウムおよびｐ−）レニンス
ルホン酸を除き、有機相を蒸発させて、粗生成物をメタ
ノールから２度再結晶して、１０．６８ｇ（３５，７５
ミリモル）のメトキシメチルエーテルを得る。融点　１
４１〜１４３℃、 収率　７１．７％ 分析：　Ｃ□４　Ｈｌ　５　ＣノＯ、（２９ｆ１．７３
）計算：　Ｃ（５８，２９）　、　Ｈ（５，０６）　、
　　Ｃノ（１１，８７）実測：　Ｃ（５８，５２）　、
　Ｈ（５，１０）　、　　Ｃノ（１１，９）３００　Ｍ
Ｈｚ−”　ＨＮＭＲニ ア、３〜７．６　　（４Ｈ，ｌ芳香族プロトン）。

５．０９Ｈｚ　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｈ−５）　、　　４
．５５と４．４２（２）１．ＡＢ系、　　Ｊ　ＡＢ　　
＝　７．０８１１ｚ。

０−ＣＨ２−０）。

３．９４（３Ｈ，ｓ、　　４−０ＣＨ３）。

３．２０（３Ｈ，ｓ、　　ｗ−ＯＣＨ３）例１０８ ２５０ｍノのジクロロメタンに１０．２ｇ　（４０ミリ
モル）のトレオー５−（２−クロロフェニルヒドロキシ
メチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノンを溶解
した溶液を、２７ｍノ（２３８ミリモル）メトキシエト
キシメチル　クロリドおよび４０ｍＪ　（２３４ミリモ
ル）Ｎ−エチルジイソプロピルアミンと順次混合し、３
０時間還流加熱して沸騰させる。冷却後、全量２６０ｍ
ｌ！の塩酸で、更に５０ｍノ量の水で２度洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾爆させ、蒸発させる。油状の粗生成物
をエタノールから２度再結晶して、９．８６ｇ　（２８
，８ミリモル）のメトキシエトキシメチル　エーテルを
得る。融点　１０２〜１０４℃、収率　７２％ 分析：　　Ｃ１６Ｈ１９Ｃ，ｊ’　Ｏｂ　　（３４２，
７８）計算：　Ｃ（５６，０７＞　、　Ｈ（５，５９）
　、　　Ｃノ（１０，３４）実ＪＦＪ　：　Ｃ（５５，
７２）　、　　Ｈ（５，８０）　、　　Ｃノ（１０，２
）例１０９ないし１２４ 例１０６ないし１０８に説明したエーテル化およびアセ
タール基転移により、既に説明したトリオ−４−アルコ
キシ−５−［（置換基）−フニニルヒドロキシメチル］
　−２（５Ｈ）−フラノンのエーテルおよびアセタール
誘導体を製造した。これを次の第１２表に示す。また、
分析データを第１３表に示す。

第１２表　エーテルおよびアセタール誘導体融点［”Ｃ
］ （フェニル）−メチル］　−２（５Ｈ）　　　　　（エ
ーテル／−フラノン　　　　　　　　　　　　　　　　
　へブタン）１１０トレオ−４−メトキシ−５−［メト
キシ−４１８〜１２０（２−クロロフェニル）−メチル
］−（エーテル／２　（５Ｈ）−フラノン　　　　　　
　　　　　　　ペンタン）１１１トレオー４−メトキシ
−５−［メトキシ−１２４〜１２５（２，４−シ’）ロ
ロフェニル）　−（エーテル／メチル］　−２（５Ｈ）
−フラノン　　　　　石油エーテル）１１２　　トリオ
−４−メトキシ−５−〔メトキシ−９５＜２．　’：ｒ
−ジクロロフェニル）−（エーテル／メチル］　−２（
５Ｈ）−フラノン　　　　　石油エーテル）１１３トレ
オー４−メトキシ−５−［メトキシ　　　　９３〜９Ｂ
メトキシ−（フェニル）−メチル］−（メタノール）２
　（５Ｈ）−フラノン １１４トレオー４−メトキシ−５−［メトキシ　　　　
１４２〜１４５メトキシ−（２，４−ジクロロフェニル
）　　（メタノール）−メチルコー２　（５Ｈ）−フラ
ノン ｌ１５トレオー４−メトキシ−５−［メトキシ　　　　
１０２〜１０４メトキシ−（２−フルオロフェニル）−
（メタノール）メチル］　−２（５Ｈ）−フラノン １１６トレオー４−メトキシ−５−［メトキシ　　　　
１４１〜１４４メトキシ−（２−メチルフェニル）−（
酢酸エチル）メチツリー２　（５Ｈ）−フラノン １１７トレオー４−メトキシ−５−［メトキシ　　　　
１４４〜１４６メトキシー（４−ブロモフェニル）−（
エタノール）メチル］　−２（５Ｈ）−フラノン １１ｇ　　）レオ−４−メトキシ−５−［メトキシ　　
　　１１３０〜１８１メトキシ−（２−ブロモフェニル
）−（エタノール）メチル］−２（５）１）−フラノン １１９トレオー４−メトキシ−５−［メトキシ　　　　
　１３０メトキシ−（４−クロロフェニル）−（メタノ
ール）メチル］　−２（５Ｈ）−フラノン １２０トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシ　　　　
１０４〜１０７エトキシメトキシー（２，４−ジクロロ
　　　（エタノール）フェニル）−メチル］　−２（５
Ｈ）−フラノン １２１トレオー５−　［１’　、　　２’　　−ジメト
キシ　　　　１３１−１３４エトキシ−（２−クロロフ
ェニル）−（エタノール）メチル］−４−メトキシ−２
（５Ｈ）−フラノン １２２トレオー５−　［１’　−エトキシプロポキシ　
　ｔｏ６〜１０８−（２−クロロフェニル）−メチル］
−（エーテル／（２−フルオロフェニル）−メチル］−
（エーテル）２　（５Ｈ）−フラノン １２４トレオー４−メトキシ−５−［メトキシ−１２３
〜１２５（２−ブロモフェニル）−メチル］−（エーテ
ル／２　（５Ｈ）−フラノン　　　　　　　　　　　メ
タノール）本発明による化合物の鎮痙剤／抗けいれん剤
活性を決定するために、文献（Ｅ　、　Ａ　、　　Ｓ　
ｗｌｎｙａｒｄｅｔ　　ａｌ、、　　Ｊ、　　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、　ｅｘｐ、　　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ。

１０６、３１９−３３０　／１９５２　　および　Ｌ、
　Ａ、　Ｗｏｏｄｂｕｒｙ　　ｅｔ　　ａｌ、、　Ａｒ
ｃｈ、　１ｎｔ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、９２
゜９７−１０７　／１９５２）に説明されている方法を
用いた。

体重２０〜２５ｇのオスマウス（ＮＭＲＩ）に、角膜電
極を用いて、５０Ｈｚ　　５０ｍＡの交流を０．２秒間
（ＨＳＥンヨック刺激装置　２０７型）を適用する。最
大電気ショックけいれん（ＭＥＳ）は、後肢の強直性伸
長、間代性収縮、および意識喪失からなる。本発明の化
合物による伸筋けいれんの抑制を活性の基阜とする。実
験前は、マウスは自由に食物および水を取ることができ
た。試験物質を０．２％寒天懸濁物とし、胃管により経
口投与した。対照動物には適当な量の寒天を与えた。

投与１時間後に、ＭＥＳに対する保護作用の試験を行っ
た。

次の第１４表に、本発明による化合物を体重１ｋｇ当り
５０ないし１５０ｍｇの用量で与えた場合のＭ　Ｅ　Ｓ
試験の結果を、従来の抗けいれん剤と比較して示す。作
用％としては、Ｍ　Ｅ　Ｓ試験の伸筋けいれんに対して
１００％の保護を行ったマウスの比率（９６）を示す。

第１５表には本発明の化合物および通常の抗体けいれん
剤のＥＤ　　５０値を示す。この値は、ＭＥＳ試験で投
与１時間後に伸筋けいれんに対してマウスの５０％を保
護できる薬剤の用量である。

ＥＤ　　５０値と信頓限界の決定（誤差確率５％）は、
用量段階毎にそれぞれ８〜１０匹のマウスからなる群を
４〜５群用いて、リヒトフィールドおよびウィルコキソ
ン（Ｌ　１ｃｈｔｆｌｅｌｄ　　ａｎｄ　　Ｗ　Ｉｌｃ
。

ｘｏｎ、　　Ｊ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ｅｘｐ、
　　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ、、９６゜９９／　１９４９）
の方法により行った。

上記の実験では、実験期間（４時間まで）中、投与物質
に引起こされた挙動変化および神経毒性の徴候（運動性
、筋緊張、呼吸数、体温、および一般的な挙動）を観察
した。試験を行った全ての化合物について、１００ｍｇ
／ｋｇの用量までいずれの神経毒性の徴候も確認されな
かった。これと比較するために、次の第１６表に、通常
の鎮痙剤をマウスに経口投与する場合に神経毒性をもた
らす下限量を示す。

本発明による全ての化合物について、３００ｍｇ／ｋｇ
の用量までマウスの死亡を認めながった。

ラットを用いて例６４．６５．７９および８１による化
合物の毒性試験を行ったが、１０００ｍｇ／ｋｇの用量
（経口投与）までラットの死亡を認めなかった。

この試験から、本発明による化合物の良好な抗けいれん
剤活性および顕著な治療幅が示された。

ロロロロロψロロロロロ６ｏψ菌ロロψ曽ロロロロロロ
ロロロロロロロロロロ。ロロロロロのロロ唖ロロロロロ
ロロロロロ啼クローへＶ啼ロトωりυΦψ■ロ〜曽ト？
−ｃ１５叩６ｏψψ〜［相］ψψロロロロロロロ９■嘴
！−−−■鴫 □　　　　１０４　　　　　　１００　　　　８　　　
３７．５１０５　　　　　　１００　　　　　８　　　
１２．５１０９　　　　　　　ｔｏｏ　　　　　ｔｏ　
　　　４０’ｉｔｏ　　　　　　ｔｏｏ　　　　　ｉｏ
　　　　ｔｏ。

ｉｌｌ　　　　　　　ｔｏｏ　　　　　１０　　　１０
０１１４　　　　　　１００１０　　　　ｔ。

１１５　　　　　　１００　　　　　ｔｏ　　　　１０
０１ｉｅ　　　　　　　１００　　　　　ｔｏ　　　　
７０１２３　　　　　　５０　　　　　ｔｏ　　　　１
００カルバマゼピン　　５０　　　　１０　　　１００
ジアゼパム　　　　５０　　　　１０　　　１００ジフ
エニル　　　　５０　　　　１０　　　１００ヒダント
イン エトスクシミド　１００　　　　１０　　　　０フエノ
　　　　　　ｔｏｏ　　　　　ｔｏ　　　　ｔｏ。

バルビツール パルプル酸　　　１００　　　　１０　　　　０第１５
表　ＭＥＳ試験におけるＥＤ　　５０値ＥＤ５０　　　
　　信頼限界 例　　　　動物数　［ｍｇ／　ｋｇ］　　　　　［ｍｇ
／　ｋｇ］６４　　　　　５０　　　１９．７５　　　
（１７，１０〜２２．８１　＞６５　　　　　６０　　
　６９．０　　　　（６３，０７〜７５．４９　＞６７
　　　　　８０　　　７３．５　　　　（６３，８８〜
８４．８ｊ）　）６８　　　　　８０　　　２３．５　
　　　（２３，３８〜２７．１０　）６９　　　　　５
０　　　９３　　　　　（８４，８９〜１０２．１０）
７０　　　　　１３０　　　２２．０　　　　（１９，
０８〜２５．３７　）７９　　　　　８０　　　８２．
５　　　　（７５，８１〜９０．０１　）８１　　　　
　４０　　　１９．５　　　　（１３，４７〜２８．２
４　）９６　　　　　８０　　　７４．０　　　　（８
３，４６〜８６．２８　）９８　　　　　６０　　　８
４．５　　　　（７８，２４〜９１．２６　）１００　
　　　　８０　　　６７．０　　　　（６０，３１〜７
４．４４　）１０３　　　　　８０　　　３７．０　　
　　（２８，７０〜４７．５０　＞１０７　　　　　６
０　　　２４．５　　　　（２２，１５〜２７．１０　
’）１１０　　　　　８０　　　２７．５　　　　（２
５，４５〜２９．７１　）カルバマゼピン　６０　　　
１４．６　　　　（１２，３８〜１７．２４　”）ジア
ゼパム　　　４０　　　１３．８　　　　（９，９３〜
ｊ９．ｔｇ　＞ジフェニル　　　４０　　　　９．１　
　　　（７，２３〜１１．４７　）ヒダントイン（４ｈ
） エトスクシミド　５０　　　　＞２５０ベント　　　　
　８０　　　３５．２　　　・　（３１，９〜３８．８
　＞バルビツール（Ｓ、Ｃ，） フェノ　　　　　５０　　　１９．２　　　　（１６，
２９〜２２．８１　）バルビツール パルプル酸　　　５０　　．２０５　　　　　（１６９
〜２４８）第１６表　マウスにおける神経毒性限界量カ
ルバマゼピン　　　　　　　　　１００ジアゼパム　　
　　　　　　　　　４０ジフエニルヒダントイン　　　
　　１００エ　ト　ス　り　シ　ミ　　ド　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　５００ベンドパル
ビタール　　　　　　　６０フエノバルビタール　　　
　　　　６０パルプル酸　　　　　　　　　　３５０例
６４〜１２４による　　　　　　　全て本発明の化合物
　　　　　　　＞　　１００次に、本発明による化合物
の薬剤組成物の製造例を示す。

Ａ　錠剤 所望する作用強度に応じて５〜１００ｍｇの活性物質を
含有し、個々の重量がそれぞれ２５０ｍｇである錠剤の
製造には、次の物質が必要である。

本発明による化合物　　　２００〜４０００ｇセルロー
ス粉末　　　　　　　　　２０００ｇトウモロコシデン
プン　　　　　　１２００ｇコロイド　ケイ酸　　　　
　　　　　　８０ｇステアリン酸マグネシウム　　　　
　　２０ｇ乳糖　　　　　　　　を加えて　１００００
ｇとする 活性物質および補助物質を均一に混合し、常法に従って
圧力をかけ、個々の重量が２５０ｍｇで直径が９ｍｍの
錠剤を製造する。必要ならば、錠剤に被膜を行うことが
できる。

Ｂ　カプセル 所望する作用強度に応じて５〜１００ｍｇの活性物質を
含有するカプセルの製造には、次の物質が必要である。

本発明による化合物　　５００〜１００００ｇトウモロ
コシデンプン　　　　　　１０００ｇコロイド　ケイ酸
　　　　　　　　　３００ｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　　５０ｇセルロース粉末　　　を加えて　２
００００ｇとする 微細粉末とした物質を均一に混合し、カプセル当り２０
０ｍｇｆｆ１でサイズ２の硬ゼラチンカプセルに充填す
る。

Ｃ液剤 所望する作用強度に応じて活性物質含有量が０゜０３５
〜０．７重２％である液剤の製造には、次の物質が必要
である。

本発明による化合物　　　　　３５〜７００ｇプロピレ
ングリコール　　　　　２００００ｇグリセロール　　
　　　　　　２００００ｇメチルセルロース　　　　　
　　　１０００ｇナトリウムンクラメート （ｓｏｄｉｕＩｌｌｃｙｃｌａｍａｔｅ　）　　　　　
　　５００　ｇサッカリンナトリウム　　　　　　　　
　５０ｇ脱ミネラル水　　　を加えて　１０００００ｇ
とする 活性物質を微細に粉砕し、補助物質の溶液に加え、均一
に撹拌する。

Ｄ　座薬 所望する作用強度に応じて５〜１００ｍｇの活性物質を
含有し、個々の重量がそれぞれ３ｇである座薬の製造に
は、次の物質が必要である。

本発明による化合物　　　　５０〜１０００ｇコロイド
　ケイ酸　　　　　　　　　　６０ｇレシチン　　　　
　　　　　　　　　１５０ｇ硬脂肪　　　　　　　を加
えて　３００００ｇとする 微細に粉砕した活性物質を補助物質の溶融物に加えて均
一に撹拌し、個々の重量が３ｇの座薬に注型する。

【図面の簡単な説明】

図は本発明による化合物の製造方法を示す反応図である
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次の一般式（ I ）で表される５−アリールアル
   キル−４−アルコキシ−２（５Ｈ）−フラノン。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｃ−５およびＣ−α上の酸素原子は互いにトレオ
   位にあり、 ｎは０、１、または２であり、 Ｒ＾０は、水素原子または３までの炭素原子を含むアル
   キルラジカルであり、 Ｒ＾１は、５までの炭素原子を含む直鎖状または分枝状
   アルキルラジカルであり、 Ｒ＾２は、水素原子、または３までの炭素原子を含むア
   ルキルラジカル、または次のラジカル、▲数式、化学式
   、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾５は５までの炭素原子を含むアルキルラジ
   カル、またはエトキシエチルラジカルまたはメトキシエ
   チルラジカルであり、Ｒ＾６は水素原子、または５まで
   の炭素原子を含むアルキルラジカル、またはメトキシメ
   チルラジカルである］であり、Ｒ＾３およびＲ＾４は、
   互いに独立して、水素、フッ素、塩素、または臭素原子
   、３までの炭素原子を有するアルキルラジカル、３まで
   の炭素原子を有するパーフルオロアルキルラジカル、ジ
   フルオロメトキシラジカル、またはニトロ基である。 ただし、ｎ＝０または２、Ｒ＾０＝Ｈ、Ｒ＾１＝ＣＨ＿
   ３、Ｒ＾３＝Ｈ、およびＲ＾４＝Ｈである場合には、Ｒ
   ＾２がＨまたはＣＨ＿３である一般式（ I ）の化合物
   は除く。 （２）次の一般式（II）で表される４−メトキシ−５−
   フェニルヒドロキシメチル−２（５Ｈ）−フラノン。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｃ−５およびＣ−α上の酸素原子は互いにトレオ
   位にあり、 Ｒ＾３およびＲ＾４の一方は水素原子であり、他方は２
   ′位に存在するフッ素、塩素、または臭素原子、または
   ２′位に存在するメチル、トリフルオロメチルまたはニ
   トロ基である。 （３）Ｃ−５およびＣ−α上の酸素原子が互いにトレオ
   位にあり、 Ｒ＾３およびＲ＾４の一方がそれぞれ２′位に存在する
   フッ素、塩素、または臭素原子、またはトリフルオロメ
   チルラジカルであり、他方がそれぞれ４′位、５′位、
   または６′位に存在する塩素または臭素原子、またはト
   リフルオロメチルラジカルである、 一般式（II）で表される４−メトキシ−５−フェニルヒ
   ドロキシメチル−２（５Ｈ）−フラノン。 （４）次の一般式（III）で表される４−メトキシ−５
   −［メトキシ−（フェニル）−メチル］−２（５Ｈ）−
   フラノン。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｃ−５およびＣ−α上の酸素原子は互いにトレオ
   位にあり、 Ｒ＾３およびＲ＾４は特許請求の範囲第１項に定める通
   りである。 ただし、Ｒ＾３およびＲ＾４の両方が共に水素原子であ
   る一般式（III）の化合物を除く。 （５）次の一般式（IV）で表される４−メトキシ−５−
   フェニルメチル−２（５Ｈ）−フラノン。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｃ−５およびＣ−α上の酸素原子は互いにトレオ
   位にあり、 Ｒ＾５はメチルまたはメトキシエチルラジカルであり、 Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾６は特許請求の範囲第１項に
   定める通りである。 （６）トレオ−５−（２′−クロロフェニルヒドロキシ
   メチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン。 （７）トレオ−５−（２′−ブロモフェニルヒドロキシ
   メチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン。 （８）トレオ−５−（２′−フルオロフェニルヒドロキ
   シメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラノン。 （９）トレオ−５−（２′−トリフルオロメチルフェニ
   ルヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フ
   ラノン。 （１０）トレオ−５−（２′，５′−ジクロロフエニル
   ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラ
   ノン。 （１１）トレオ−５−（２′，４′−ジクロロフェニル
   ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２（５Ｈ）−フラ
   ノン。 （１２）トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシメトキ
   シ−（２′−クロロフェニル）−メチル］−２（５Ｈ）
   −フラノン。 （１３）トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシメトキ
   シ−（２′−ブロモフェニル）−メチル］−２（５Ｈ）
   −フラノン。 （１４）トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシメトキ
   シ−（２′−フルオロフェニル）−メチル］−２（５Ｈ
   ）−フラノン。 （１５）トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシメトキ
   シ−（２′−トリフルオロメチルフェニル）−メチル］
   −２（５Ｈ）−フラノン。 （１６）トレオ−４−メトキシ−５−［メトキシ−（２
   ′−クロロフェニル）−メチル］−２（５Ｒ）−フラノ
   ン。 （１７）次の一般式（IX）で表される３−アルコキシ−
   ５−（置換基）−フェニル−２（Ｅ），４（Ｅ）−ペン
   タジエノエート。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 式中、Ｒ＾０、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾４は特許請求
   の範囲第１項に定める通りであり、 Ｒ＾７は、水素原子、または１０までの炭素原子を含む
   直鎖状または分枝状アルキルラジカル、または７ないし
   １０までの炭素原子を含むアルアルキルラジカルである
   。 （１８）Ｒ＾７が水素原子、または４までの炭素原子を
   含む直鎖状または分枝状アルキルラジカル、またはベン
   ジルラジカルである特許請求の範囲第１７項記載の化合
   物。 （１９）特許請求の範囲第１項に記載する一般式（ I
   ）［式中、ｎは０である］の化合物を製造する方法であ
   って、 （Ａ）次の一般式（VI）のベンズアルデヒド、▲数式、
   化学式、表等があります▼（VI） ［式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は一般式（ I ）について
   定める通りである］ を、次の一般式（VII）の３−アルコキシ−２（Ｅ）−
   アルケン酸低級アルキルエステル、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、Ｒ＾０およびＲ＾１は一般式（ I ）について
   定める通りであり、Ｒは４までの炭素原子を含むアルキ
   ルラジカルである］ と縮合し、残基Ｒを加水分解により脱離させ、対応する
   次の一般式（VIII）の置換２（Ｅ），４（Ｅ）−ペンタ
   ジエノン酸、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ［式中、Ｒ＾０、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＲ＾４は上に定
   める通りである］ を立体選択的に得る工程と、 （Ｂ）このようにして得たペンタジエノン酸を次の一般
   式（IX）のエステル、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） ［式中、Ｒ＾７は、１０までの炭素原子を含む直鎖状ま
   たは分枝状アルキルラジカル、または７ないし１０まで
   の炭素原子を含むアルアルキルラジカルである］ に変換する工程と、 （Ｃ）一般式（IX）のエステルに、触媒量の四酸化オス
   ミウムおよび酸化剤を用いてシス−ジヒドキシ化を行い
   、対応する次の一般式（Ｘ I ）の３−アルコキシ−４
   ，５−（トレオ）−ジヒドロキシ−５−（Ｒ＾３，Ｒ＾
   ４−置換基）−フェニル−２（Ｅ）−ペンテン酸エステ
   ルを得る工程と、▲数式、化学式、表等があります▼（
   Ｘ I ） （Ｄ）これより、アルコ−ルＲ＾７ＯＨの１，４−脱離
   により、対応する一般式（ I ）［式中、Ｒ＾２＝Ｈで
   ある］のトレオ−４−アルコキシ−５−［（Ｒ＾３，Ｒ
   ＾４−置換基）−フェニルヒドロキシメチル］−２（５
   Ｈ）−フラノンを生成する工程と、 （Ｅ）引続き、場合によってはこれを、一般式Ｒ＾２−
   Ｘの反応性化合物 ［式中、Ｒ＾２は一般式（ I ）について定める通りで
   ある。ただし、水素は除く。Ｘは反応基、例えば、ハロ
   ゲン原子またはアルコキシラジカルである］ と反応させてＸ−Ｈを脱離させ、対応する一般式（ I
   ）［式中、Ｒ＾２＝Ｈでない］の化合物を得る工程とを 組合せることを特徴とする一般式（ I ）［式中、ｎは
   ０である］の化合物の製造方法。 （２０）工程（Ａ）で生成した一般式（VIII）のペンタ
   ジエン酸を工程（Ｃ）によってシス−ジヒドロキシ化し
   、対応する一般式（Ｘ I ）［式中、Ｒ＾７＝Ｈである
   ］の置換ペンテン酸を生成し、その後、このペンテン酸
   に工程（Ｄ）に従って水の１，４−脱離を行い、対応す
   る一般式（ I ）［式中、Ｒ＾２＝Ｈである］のフラノ
   ンを得、場合によっては引続き、これに工程（Ｅ）の反
   応を行い、一般式（ I ）［式中、Ｒ＾２＝Ｈでない］
   の化合物を得る特許請求の範囲第１９項記載の方法。 （２１）工程（Ａ）の縮合を双極性非プロトン性溶媒お
   よび塩基性媒質中で行う特許請求の範囲第１９項または
   第２０項に記載する方法。 （２２）該縮合を、アルカリ金属水酸化物、４級アンモ
   ニウム塩基、またはその混合物を加えて、ジメチルスル
   ホキシド中で行う特許請求の範囲第２１項記載の方法。 （２３）該縮合を、不活性気体雰囲気下約７０ないし１
   ４０℃の温度で行う特許請求の範囲第１９項から第２２
   項までのいずれか１項に記載する方法。 （２４）工程（Ｃ）において酸化剤として、アルキルヒ
   ドロパーオキシド、ターシャリアミンＮ−オキシドまた
   はクロレートを使用する特許請求の範囲第１９項から第
   ２３項までのいずれか１項に記載する方法。 （２５）工程（Ｃ）におけるジヒドロキシ化を４級アン
   モニウム塩基、または４級アンモニウム塩の存在下で行
   う特許請求の範囲第２４項記載の方法。 （２８）ｎ＝０または２、Ｒ＾０＝Ｈ、Ｒ＾１＝ＣＨ＿
   ３、Ｒ＾３＝Ｈ、およびＲ＾４＝Ｈである場合にＲ＾２
   がＨまたはＣＨ＿３である一般式（ I ）の化合物を含
   む少なくとも１つの一般式（ I ）の化合物と、場合に
   よっては薬理的に不活性な賦形剤とを含有する医薬。 （２７）ｎ＝０または２、Ｒ＾０＝Ｈ、Ｒ＾１＝ＣＨ＿
   ３、Ｒ＾３＝Ｈ、およびＲ＾４＝Ｈである場合にＲ＾２
   がＨまたはＣＨ＿３である化合物を含む一般式（ I ）
   の化合物の治療における活性物質としての適用およびけ
   いれん症の治療への適用。 （２８）ｎ＝０または２、Ｒ＾０＝Ｈ、Ｒ＾１＝ＣＨ＿
   ３、Ｒ＾３＝Ｈ、およびＲ＾４＝Ｈである場合にＲ＾２
   がＨまたはＣＨ＿３である化合物を含む一般式（ I ）
   の化合物と、一般式（IX）の化合物との鎮痙剤および抗
   けいれん剤製造への適用。