NO138025B - Analogifremgangsm}te til fremstilling av antimykotisk virksomme 1-etyl-imidazoler - Google Patents

Analogifremgangsm}te til fremstilling av antimykotisk virksomme 1-etyl-imidazoler Download PDF

Info

Publication number
NO138025B
NO138025B NO3391/73A NO339173A NO138025B NO 138025 B NO138025 B NO 138025B NO 3391/73 A NO3391/73 A NO 3391/73A NO 339173 A NO339173 A NO 339173A NO 138025 B NO138025 B NO 138025B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
imidazole
compounds
acid
bromine
Prior art date
Application number
NO3391/73A
Other languages
English (en)
Other versions
NO138025C (no
Inventor
Wolfgang Kraemer
Karl Heinz Buechel
Werner Meiser
Manfred Plempel
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO138025B publication Critical patent/NO138025B/no
Publication of NO138025C publication Critical patent/NO138025C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/75—Reactions with formaldehyde
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Analogifremgangsmåte til fremstilling av antimykotisk virksomme 1-etyl-imidazoler.

Description

Opp-finnelsen vedrører analogifremgangsmåte til
fremstilling av antimykotisk virksomme 1-etyl-imidazoler.
Det er funnet at de nye 1-etyl-imidazoler med formel
hvori
R betyr hydrogen, 1-2 lavere alkylgrupper, nitro, 1-3 halogenatomer-eller en eventuelt med en lavere hydroksy-alkylgruppe substituert fenylgruppe og
R<*> betyr en tert.-butyl- eller cykloheksylgruppe,
samt deres salter har sterke antimykotiske egenskaper.
Analogifremgangsmåten til fremstilling av disse 1-etyl-imidazoler med formel I og deres salter er karakterisert ved at enten
a) forbindelser med formel
hvori
R .og R^ har overnevnte betydning og R1* betyr klor, brom eller hydrpksylgruppen, omsettes med imidazol, eller
b) forbindelser med formel
R.og"R^' har..overnevnte betydning og Hal betyr klor eller brom,
omsettes med imidazol i nærvær av syrebindere,
og eventuelt fremstilles av de ifølge fremgangsmåtevarianter
a) og b) dannede baser etter vanlige metoder et salt.
Anvender man 2-'(2,5-diklorf enoksy )-l-hydroksy-4 , 4- ..
dimetylpentan-3-on og imidazol som utgangsstoffer, så kan reak-_ sjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjerna (fremgangsmåte--
Anvender man 2-(2,5-diklorfenoksy)-l-klor-4,4-dimetylpentan-3-on og imidazol som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjerna (fremgangs-
Anvender man 2-(2,5-diklorfenoksy)-2-brom-4,4-dimetylpentan-3-on og imidazol som utgangsstoffer, så kan reak-sjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjema (fremgangsmåtevariant b):
Ved fremgangsmåtevariant b) dreier det seg om en kjemisk egenartet fremgangsmåte, da overraskende og ikke forut-sebar imidazolresten ikke reagerer med a-karbonatomet, som ved-det uttredende bromatom har fått en fri valens, men med det naboplasserte "karbonatom av metylgruppen.
Som halogen i formel III betyr Hal klor og brom, spesielt brom.
Som salter-.av 1-etyl-imidazoler med formel I skal det fortrinnsvis, nevnes slike med fysiologisk tålbare syrer. Eksempler på slike syrer er halogenhydrogensyrene, spesielt klorhydrogensyre og bromhydrogensyre, fosforsyre, salpetersyre, mono- og bifunksjonelle karboksylsyrer og hydroksykarboksyl-syrer, som f.eks. eddiksyre, maleinsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, salicylsyre, sorbinsyre, melkesyre, 1,5-naftalindisulfonsyre.
De ved fremgangsmåtevariant a) som utgangsstoffer anvendte forbindelser-med formel II, hvori R1* betyr hydroksylgruppen, er hittil ikke kjent, kan imidlertid fremstilles etter generelt vanlige metoder. De fåes f.eks. når forbindelser med formel
hvori
R har overnevnte betydning,
kondenseres på kjent måte. med halogenketoner med formel
hvori
R-^ har overnevnte betydning og
Hal betyr halogen, spesielt klor og brom, og det".;dannede keton med formel
hvori R og R^ har overnevnte betydning, omsettes etter vanlige metoder i nærvær av alkali, f.eks. vandig natronlut, med formaldehyd eller formaldehydavgivende midler, f.eks. en 40$-ig Mandig formaldehydoppløsning, i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks.' etanol, ved forhøyet ~ temperatur, f.eks. reaksjonsblandingens koketemperatur og det ønskede produkt isoleres og renses på vanlig måte. Ketogruppen omdannes eventuelt på vanlig måte i et funksjonelt derivat. De ved fremgangsmåtevariant a) som utgangsstoffer anvendte forbindelser med formel II, hvori R^ betyr halogen, er ennu ikke kjent, kan imidlertid fremstilles etter vanlige metoder, f.eks. idet man bringer til reaksjon eterketonet av formel VI, som nevnt ovenfor, i nærvær av alkali med formaldehyd eller formaldehydavgivende midler og deretter omsetter den dannede forbindelse med formel II, hvori R<4> betyr OH,. med et halogeneringsmiddel som tionylklorid, i et inert, polart organisk oppløsningsmiddel, f.eks- metylenklorid, ved værelsestemperatur og isolerer og eventuelt renser det ønskede sluttpro-dukt på vanlig måte. Ketogruppen omdannes eventuelt på vanlig måte i et funksjonelt derivat. De ved fremgangsmåtevariant b) som utgangsstoffer anvendte halogenforbindelser med formel III er hittil ikke kjent, de kan imidlertid fremstilles etter generelt'vanlige metoder. De fåes f.eks. ved at alkoholer eller tioler- med formel
hvori
R har overnevnte betydning,
omsettes på vanlig måte med et halogenketon med formel
hvori
r3 har overnevnte betydning og
Hal betyr halogen, fortrinnsvis klor og brom.
Det aktive ct-plasserte hydrogenatom utveksles deretter på stanlig måte, f.eks. med elementært brom i karbontetraklorid ved 40 til 50°C mot halogen og ketogruppen omdannes eventuelt på vanlig måte i et funksjonelt derivat. Det ønskede - produkt isoleres
og eventuelt renses på i og for seg kjent måte.
Som fortynningsmidler kommer det ved fremgangsmåte a), hvis F<P> betyr hydroksylgruppen, (omsetningen av g-hydroksy-■forbindelsene med formel II med imidazol) på tale alle inerte,
høyerekokende, med vann ikke blandbare organiske oppløsnings-midler. Hertil hører fortrinnsvis fra ca. 50°C kokende alifate-iske pg aromatiske hydrokarboner som ligroin, benzen eller toluen.
Omsetningen (fremgangsmåte a); R<1*> betyr hydroksyl) foretas fortrinnsvis i nærvær av et vanntiltrekkende middel, som brent kalsiumkarbonat eller tørt natriumsulfat eller ved hjelp av en vannutskiller.
Reaksjonstemperaturene kan ved fremgangsmåte a), hvis R1* betyr hydroksyl, varieres i et stort område. Vanligvis arbeider man mellom ca. 50°C til ca. l80°C, fortrinnsvis ved 80°C til 140°C.
Ved gjennomføring av fremgangsmåte a), ifølge opp-finnelsen, hvis R1* betyr hydroksyl, anvender man på 1 mol av forbindelsen,med formel II fortrinnsvis 1 til 5, spesielt 1 til 1,5 mol imidazol og eventuelt 0,5 til 20, spesielt 1 til 5 mol av det vanntiltrekkende middel.
Isoleringen av forbindelsene med formel I foretas etter generelt kjente, vanlige metoder. Eksempelvis kan oppløs-ningsmidlet avdestilleres. i vakuum og residuet opptas med metylenklorid. Den organiske fase adskilles deretter. Etter tørkning over natriumsulfat avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum.
Det dannede residu.renses ved omkrystallisering. Hvis rensning ved omkrystallisering ikke.er tilstrekkelig, kan man etter første avdestillering av oppløsningsmidlet fremstille saltet og rense dette ved omkrystallisering.» Fra saltet kan på kjent måte ved hjelp av en base frigjøres forbindelsen med formel I i form av basen.
Som fortynningsmiddel kommer det ved fremgangsmåte
a), når R^ betyr kler eller brom, (omsetning av 6-halogenfor-bindelsene med formel II med imidazol) på tale alle for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen-inerte polare organiske oppløs-ningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis etere, spesielt cykliske etere som dioksan eller tetrahydrofuran, nitriler, sp-esi-elt lavere~alkylnitriler,. som-acetonitril, amider, spesielt
■lavere - dialky låmide.r, som dimetylformamid og sulfoksyder, spesielt lavere dialkylsulfoksyder, som dimetylsulfoksyd.
Omsetningen (fremgangsmåte a),-!^ betyr klor eller, brom) foretas fortrinnsvis i nærvær av en syrebinder. Hensikts-messig anvender man et tilsvarende overskudd av imidazo. Man kan imidlertid.også anvende alle øvrige,-vanligvis anvendbare organiske syrebindere.som lavere tertiære alkylaminer, f.eks. trietylamin eller sekundære organiske baser, f.eks. pyridin.
Reaksjonstemperaturene kan ved fremgangsmåte a), hvis R betyr klor eller brom varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man mellom ca. 50°C til ca. 150°C, fortrinnsvis ved 80°C til ca. 150°C.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten a), ifølge oppfinnelsen hvis R^ betyr klor eller brom, anvender man på 1 mol av forbindelsen med formel II fortrinnsvis ca. 1 til 5> fortrinnsvis 1 til 1,5 mol imidazol og i tillegg ca. 1 til 10, fortrinnsvis 1 til 2 mol av det syrebindende middel (f.eks. imidazol).
Isolering og rensning foregår etter generelt kjente metoder, f. eks. på overnevnte måte (ved fremgangsmåte a); R1* betyr hydroksyl).
Som fortynningsmiddel kommer det ved fremgangsmåte
b) (omsetning av a-halogeneterforbindelsen med formel III med imidazol) på tale alle inerte, fortrinnsvis polare organiske
oppløsningsmidler. Hertil hører nitriler, spesielt lavere alkylnitriler, som acetonitril,. sulfoksyder-, spesielt lavere
dialkylsulfoksyder, som dimetylsulfoksyd, formamider, spesielt • lavere dialkylformamider, som dimetylformamid, ketoner, spesielt lavere dialkylketoner, som aceton, rettlinjede og cykliske etere, som dietyletere og tetrahydrofuran, klorhydrokarboner som metylenklorid og kloroform.
Som syrebindere kan det ved fremgangsmåte b) anvendes alle vanlige syrebindere. Hertil hører fortrinnsvis organiske syrebindere som lavere tertiære alkylaminer eller aralkylaminer, f.eks. trietylamin eller dimetylbenzylamin. Fortrinnsvis anvender man som syrebinder imidazol.
Reaksjonstemperaturene- kan ved fremgangsmåte b) varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man mellom ca. 20°C til ca. 150°C, fortrinnsvis ved 60°C til 120°C.
Ved .gjennomføring av fremgangsmåten b) ifølge opp-finnelsen anvender man på 1 mol av forbindelser med formel III fortrinnsvis ca. 1 til 5, spesielt" 1 til 1,5 mol imidazol og i tillegg fortrinnsvis 1 til 10, spesielt 1 til 2 mol av det syrebindende middel (f.eks. imidazol).
Isolering"og rensning av forbindelser med formel I foregår etter generelt kjente metoder, f.eks. på den ovennevnte måte (ved fremgangsmåte a); R betyr hydroksyl).
Saltene av forbindelsene med formel I kan fåes etter generelt kjente, vanlige metoder. Basene med formel I oppløses f.eks. i et organisk .oppløsningsmiddel, f.eks. di-etyleter og blandes med syren, f.eks. halogenhydrogensyre. Saltet faller ut og frafiltreres- eller fåes ved avdestillering av-oppløsningsmidlet.som residu.
De nye virksomme stoffer med formel I samt deres salter har en meget god og bred antimykotisk virkning, spesielt overfor dermatpfyter, epidermatofyter og sprossopp samt bifasisk sopp og gjærsopp, f.eks. Trichophyton og Candida. De kan derfor med godt resultat anvendes mot soppihfeksjoner hos mennesker og dyr.
Som indikasjonsområde i humanmedisinen kan det eksempelvis nevnes.: Dermatomykoser og systemmykoser.med Trichophyton mentagrophytes og andre trichofytontyper, mikrosporontyper, Epidermophyton floccosum, sprossopp og bifasisk sopp samt muggsopp.
Som indikasjonsområde i dyremedisinen kan det eksempelvis anføres: Alle dermatomykoser og systemmykoser, spesielt slike som frembringes ved overnevnte frembringere.
De. virksomme stoffer eller de farmasøytiske til-beredninger kan appliseres lokalt, oralt, parenteralt, intra-peritonealt og/eller rektalt, fortrinnsvis oralt eller lokalt.
Vanligvis har det såvel i human- som også i veterinærmedisinen vist seg fordelaktig å administrere det eller de virksomme stoffer i mengder fra ca. 30 til ca. 200, fortrinnsvis 50 til 200 mg/kg-legemsvekt hver 24. -time, eventuelt i form av flere enkeltinngivninger for oppnåelse av det ønskede resultat. Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringer,, nemlig i avhengighet "av sykdommens type og tyngde, typen.av tilberedning og"legemidlets applikasjon samt--tidsrommet resp... intervallet' innen hvilke administreringen-foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn overnevnte mengde virksomt stoff, mens det i andre tilfelle må ovenfor anførte virksomme stoffmengder overskrides. Fastleggelsen av den hver gang nødvendige opti-male, dosering og applikasjonstype av det virksomme stoff kan lett foregå av enhver fagmann på grunn av hans fagkunnskaper.
Den gode mikrobiologiske virkning av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen fremgår av følgende in vitro-
og in vivo-forsøk.
Fastslåelse av antimykotisk virkningsspektrum in vitro ved rekkefortynningsprøve.
Forsøksbeskrivelse:
Som næringssubstrat tjente for dermatofyter og muggsopp Sabourauds' milieu d'épreuve, for sprossopp og bifasisk sopp kjøttvann-druesukker-buljong.
Dyrkningstemperaturen utgjorde 28°C-, dyrknings-varigheten lå ved 24 til 96 timer.
- Forsøksresultatene er sammenfattet i tabell A.
Forbindelsene som fremgår av tabell A viser betydelig bedre antimykotisk virkning sammenlignet med virk-ningen for forbindelsen i henhold til de norske utlegnings-skrifternr. 126.180 og nr. 133-402.
Antimykotisk virkning av, forbindelser med formel I ifølge oppfinnelsen i dyreeksperiment. a). Lokalanvendelse ved den eksperimentelle marsvintrichofyti (frembringer: Trichophyton mentagrophytes).
Forsøksbeskrivels-e:
En 1%- ig oppløsning av det virksomme stoff i en dimetylsulfoksyd/glycerol/vannblanding (1:3:6) eller i polyetylenglykol 400 ble daglig applisert lokalt en gang i 11 til 14 dager etter at trdchofytién var frembragt eksperimentelt.
Forsøksresultatene gjengis i tabell B.
Tabell B: Virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med
formel I ved marsvintrichofyti.
b) Virkning (oral applikasjon) ved Quinckeanum-Trichophytie på hvite mus.
Med doser på 2 x 100 mg/kg legemsvekt daglig til åttende dag av infeksjonen pr. os, kunne videreutviklingen av Quinckeanum-infeksjon på mus undertrykkes.
Resultatene fremgår av tabell C.
c) Candidose på mus.
Forsøksbeskrivelse:
Mus av typen SPF-C, ble infisert intravenøst med 1-2 x 10 logaritmisk voksende Candida-cellersom var suspendert i fysiologisk koksaltoppløsning.
Dyrene ble behandlet oralt to ganger daglig post infeksjon med 100 mg/kg legemsvekt av preparatene.
Ubehandlede dyr døde 3- til 6. dag post-infektionem av infeksjonen. Overlevningsgraden på 6. dag post infektionem utgjorde ved kontrolldyrene 2 til 3 pr. 20 dyr (-10 - 15%)•
Forsøksresultatene er sammenfattet i tabell D:
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal forklares ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1.
16,0 g (0,05 mol) 2-(4-klorfenoksy)-2-brom-4,4-dimetyl-pentan-3-on oppvarmes i 120 ml acetonitril med 12 g (0,207 mol) imidazol i 12 timer under tilbakeløpskokning. Deretter avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum til omtrent tørrhet, deretter tilsettes 50 ml eter og 50 ml mettet eterisk klorhydrogenoppløsning. Den dannede olje avdekanteres, oppkokes tre ganger med hver gang
50 ml eter ogeterfasen avdekanteres.
Den gjenblivende olje opptas med 120 ml metylenklorid, blandes med 50 ml vann, tilsettes 20 g fast natriumbikarbonat, den organiske fase adskilles og den vandige fase ekstraheres med to ganger hver 50 ml metylenklorid. De forenede organiske faser vaskes med hver gang 50 ml vann to ganger, tørkes over natriumsulfat og avdestilleres i vakuum. Den dannede olje utdrives med ligroin/ petroleter idet den krystalliserer. Etter omkrystallisering fra ligroin/petroleter får man 2,6 g 2-(4-klorfenoksy)-l-imidazolyl-(1)-4,4-dimetyl-pentan-3-on (17$ av det teoretiske) av smeltepunkt 68 - 73°C.
NMR: 6CH 5,l8 (Triplett)
6CH2 4,40 (Dublett)
Utgangsprodukt:
Utgangsproduktet 2-(4-klorfenoksy)-2-brom-4,4--r.dimetyl-pentan-3-on fremstilles ved bromeringav 2-(4-klorfenoksy)-4,4-dimetyl-pentan-3-on med ..elementært brom i karbontetraklorid ved 40 - 50°C. Smeltepunkt 95°C De øvrige utgangsstof f er er .oppnåelige .på samme måte-. ' - Eksempel 2. ; . •
29,1 g (0,1 mol) 2-(2,5-diklorfenoksy)-l-hydroksy-4,4-dimetyl-pentan-3-on opptas i 200 ml toluen, hvortil dryppes 10,2 g (0,14 mol) imidazol og reaksjonsoppløsningen kokes 3 timer under vannutskiller. Deretter avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum, den. dannede olje blandes med 100 ml vann og ekstraheres to ganger med hver gang 100 ml metylenklorid.
Den organiske fase vaskes med to ganger 50 ml vann, tørkes over natriumsulfat og opplø&ningsmidlet avdestilleres i vakuum.
Man får en olje som opptas i 50 ml eter og blandes med 50 ml, med tørr klorhydrogen mettet eter. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, den resulterende olje opptas med en blanding av 500 ml ligroin og 300 ml eddikester og oppvarmes til kokning under tilbakeløp. Etter forsiktig avhelling av den dannede oppløs-ning og avkjøling av denne, faller det ut 18,5 g (49$ av det teoretiske ) 2-(2,5-diklorfenoksy)-4,4-dimetyl-l-(1-imidazolyl)-pentan-3-on-hydroklorid som farveløse krystaller som fremstilles ved fra-filtrering. Smeltepunkt 162°C under spaltning.
Utgangsstoff.
26,1 g (0,1 mol) l-(2,5-diklorfenoksy)-3,3-dimetyl-butan-2-on oppløses i 200 ml etanol, hertil haes 20 g (0,24 mol) 40#-ig
formaldehydoppløsning og deretter ca. 5 ml 10$-ig natronlut til pH 9. Reaksjonsblandingen oppvarmes 3 timer under tilbakeløp og oppløs-ningsmidlet avdestilleres-i vakuum. Den dannede utfelling frafiltreres og vaskes godt med petroleter. Filtratet inndampes i vakuum. Det blir tilbake en olje, nemlig rått 2-(2,5-diklorfenoksy)-l-hydroksy-4,4-dimetyl-pentan-3-on.
De øvrige utgangsstoffer er oppnåelige på samme måte.
I mange tilfeller kan forbindelsene, med formel IV og V omsettes under de ovenfor angitte betingelser over forbindelser med formel II -r en entrinnsfremgangsmåte med imidazol til forbindelser med formel I.
Eksempel 3-
24 g (0,1 mol) l-klor-2-fenoksy-4,4-dimetyl-pentan-3-on av brytningsindeks n^ 20 = l,508l haes til en oppløsning av 13,6 g (0,2 mol) imidazol i 150 ml vannfri acetonitril. Den dannede opp-løsning oppvarmes 4- timer under tilbakeløp til kokning. Deretter avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum. Residuet vaskes med vann, opptas med metylenklorid og tørkes over natriumsulfat. Etter opp-løsningsmidlets avdestillering får man 25,3 g (93$ av det teoretiske) 1-imidazolyl-(l)-2-fenoksy-4,4-dimetyl-pentan-3-on som olje av
20
brytningsindeks n^ = 1,5193, som etterhvert krystalliserer og deretter har et smeltepunkt på 73 - 75°C (omkrystallisert fra petroleter).
Utgangsprodukt:
22,3 g (0,1 mol) l-hydroksy-2-fenoksy-4,4-dimetyl-pentan-3-on (fremstilling ifølge eksempel 2) oppløses i 120 ml metylenklorid og til denne oppløsning dryppes 7,3 ml (0,1 mol) tionylklorid ved værelsestemperatur. Reaksjonens begynnelse kan aksellereres ved svak oppvarming. Etter 3 timers reaksjonstid ved
værelsestemperatur avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum og det oljeaktige residuet avgasses i høyvakuum.
Man får 21,8 g' (91$ av det teoretiske) l-klor-2- ...^ ■-..f enoksy-4 ,4-dimetyl-pentan-3-on som olje av brytningsindeks n^ = ■1,5081.
De øvrige utgangsstoffer kan fåes på samme_måte. Etter fremgangsmåte a) og b) fåes hver gang gode resultater ifølge eksempel 1 til 3 følgende eksempler i tabell 1:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til - fremstilling av anti- mykotisk virksomme 1-etylimidazoler med formel hvor R betyr hydrogen, 1-2 lavere alkylgrupper, nitro, 1-3 halogenatomer eller en eventuelt med en lavere hydroksyalkyl-gruppe substituert fenylgruppe og R^ betyr en tert.-butyl-eller cykloheksylgruppe samt deres salter, karakterisert ved at enten a) forbindelser med formel hvori R og R^ har overnevnte betydning og R^ betyr klor, brom eller hydroksygruppen, omsettes med imidazol, eller b) forbindelser med formel hvori R og R^ har overnevnte betydning og Hal betyr klor eller brom, omsettes med imidazol i nærvær av syrebindere, og eventuelt fremstilles av de ifølge fremgangsmåtevarianter a) og b) dannede baser etter vanlige metoder et salt.
NO3391/73A 1972-08-29 1973-08-28 Analogifremgangsmaate til fremstilling av antimykotisk virksomme 1-etyl-imidazoler NO138025C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2242454A DE2242454A1 (de) 1972-08-29 1972-08-29 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO138025B true NO138025B (no) 1978-03-06
NO138025C NO138025C (no) 1978-06-14

Family

ID=5854889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO3391/73A NO138025C (no) 1972-08-29 1973-08-28 Analogifremgangsmaate til fremstilling av antimykotisk virksomme 1-etyl-imidazoler

Country Status (28)

Country Link
US (1) US3940413A (no)
JP (2) JPS5734250B2 (no)
AR (2) AR198869A1 (no)
AT (1) AT324325B (no)
AU (1) AU471621B2 (no)
BE (1) BE804092A (no)
CA (1) CA1026347A (no)
CH (2) CH580595A5 (no)
DD (1) DD107037A5 (no)
DE (1) DE2242454A1 (no)
DK (1) DK136468C (no)
ES (2) ES418277A1 (no)
FI (1) FI57935C (no)
FR (1) FR2197593B1 (no)
GB (1) GB1394962A (no)
GT (1) GT197851542A (no)
HK (1) HK38578A (no)
HU (1) HU166356B (no)
IE (1) IE38139B1 (no)
IL (1) IL43063A (no)
LU (1) LU68314A1 (no)
NL (1) NL7311764A (no)
NO (1) NO138025C (no)
PL (2) PL90769B1 (no)
SE (1) SE403287B (no)
SU (2) SU501671A3 (no)
YU (2) YU36015B (no)
ZA (1) ZA735876B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL47885A (en) * 1974-09-23 1979-01-31 Syntex Inc Imidazole derivatives,their preparation and antifungal and antibacterial compositions containing them
DE2455954A1 (de) * 1974-11-27 1976-08-12 Bayer Ag Diaryloxy-imidazolyl-o,n-acetale, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4675316A (en) * 1978-03-10 1987-06-23 Rohm And Haas Company Substituted azoylmethylarylsulfides and derivatives and pesticidal use thereof
DE2816818A1 (de) * 1978-04-18 1979-10-31 Bayer Ag Optisch aktive 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2846980A1 (de) * 1978-10-28 1980-05-08 Bayer Ag 1-ethen-azol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
JPS58139827U (ja) * 1982-03-15 1983-09-20 古河電気工業株式会社 管路気中ケ−ブル
EP0099165A1 (en) * 1982-03-23 1984-01-25 Imperial Chemical Industries Plc Triazole and imidazole compounds, process for their preparation and their use as fungicides and plant growth regulators, and intermediates for their synthesis
US4584307A (en) * 1983-08-10 1986-04-22 Pfizer Inc. Antifungal 2-aryl-2-hydroxy perfluoro-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) alkanones and alkanols

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU557755A3 (ru) * 1968-08-19 1977-05-05 Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) Способ получени производных имидазола
US3575999A (en) * 1968-08-19 1971-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Ketal derivatives of imidazole
US3658813A (en) * 1970-01-13 1972-04-25 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles
DE2037610A1 (de) * 1970-07-29 1972-02-03 Bayer Ag Neue alpha-substituierte Benzyl-azole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2041771C3 (de) * 1970-08-22 1979-07-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen derivate

Also Published As

Publication number Publication date
DK136468C (da) 1978-03-20
FI57935B (fi) 1980-07-31
AT324325B (de) 1975-08-25
FR2197593A1 (no) 1974-03-29
JPS5734250B2 (no) 1982-07-22
GT197851542A (es) 1979-09-25
ES442554A1 (es) 1977-05-01
DE2242454A1 (de) 1974-03-07
DD107037A5 (no) 1974-07-12
YU291279A (en) 1981-02-28
PL90769B1 (no) 1977-01-31
JPS5735195B2 (no) 1982-07-27
JPS4962466A (no) 1974-06-17
AR200221A1 (es) 1974-10-24
AR198869A1 (es) 1974-07-24
SU501671A3 (ru) 1976-01-30
NL7311764A (no) 1974-03-04
ES418277A1 (es) 1976-06-16
SE403287B (sv) 1978-08-07
GB1394962A (en) 1975-05-21
HU166356B (no) 1975-03-28
IE38139B1 (en) 1978-01-04
AU471621B2 (en) 1976-04-29
AU5971273A (en) 1975-03-06
CH580595A5 (no) 1976-10-15
NO138025C (no) 1978-06-14
CA1026347A (en) 1978-02-14
YU229273A (en) 1981-02-28
JPS4950114A (no) 1974-05-15
PL93901B1 (no) 1977-07-30
HK38578A (en) 1978-07-21
FR2197593B1 (no) 1977-07-08
US3940413A (en) 1976-02-24
ZA735876B (en) 1974-07-31
DK136468B (da) 1977-10-17
IE38139L (en) 1974-02-28
YU35884B (en) 1981-08-31
SU509225A3 (ru) 1976-03-30
YU36015B (en) 1981-11-13
CH605805A5 (no) 1978-10-13
BE804092A (fr) 1974-02-28
FI57935C (fi) 1980-11-10
IL43063A (en) 1976-11-30
IL43063A0 (en) 1973-11-28
LU68314A1 (no) 1973-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69100095T2 (de) Triazole als schimmelhemmende mittel.
DE3787480T2 (de) Alpha-heterocyclisch-substituierte Tolunitrile.
KR840002434B1 (ko) 이미다졸 유도체의 제조방법
FI65992B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antimykotiska hydroxipropyl-triazolderivat
DE2933649A1 (de) Imidazolderivate, sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2834322A1 (de) 4-substituierte pyrazole
EP0120276A1 (de) Substituierte Di-bzw. Triazolylalkyl-carbinole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antimykotische Mittel
DK162842B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-perfluoralkyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
NO145791B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazolderivater
DE2839388A1 (de) Imidazolylvinylaether und deren verwendung
NO138025B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av antimykotisk virksomme 1-etyl-imidazoler
EP0115400A1 (en) Triazole antifungal agents
DE69500329T2 (de) Neue Triazol-Verbindung mit fungizider Wirkung, deren Herstellung und Verwendung
JPS6320432B2 (no)
DE3839170A1 (de) Cyclopropyl-substituierte azolylmethylcarbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE69300127T2 (de) Verwendung von Azol-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Inhibierung der Aromatase und zur Behandlung Östrogen-abhängiger Krankheiten.
US4912123A (en) Antifungal and mildewproofing imidazole compounds
US4904682A (en) Treating mycoses with triazolylalkanols
DE2851143A1 (de) Fluorenyl-azolylmethyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
FI83777B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-aryl-1-(fluorhydroxialkyl eller perfluoralkanoyl)-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) etanoler.
DD231789A5 (de) Verfahren zur herstellung von triazol-derivaten
EP0218398A2 (en) Imidazole compound valuable as fungicidal agent and process for preparation thereof
DE2832677A1 (de) Hydroxypropyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
FI57946C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt aktiva 1-(dimetylfenyl-fenyl-2(eller 4)-pyridyl-metylimidazoler
US4271167A (en) Hydroxyalkyl pyrid-2-yl dithiocarbamates, their preparation and their use