FI57935C - Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt verkande 1-etyl-imidazoler - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt verkande 1-etyl-imidazoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI57935C FI57935C FI2669/73A FI266973A FI57935C FI 57935 C FI57935 C FI 57935C FI 2669/73 A FI2669/73 A FI 2669/73A FI 266973 A FI266973 A FI 266973A FI 57935 C FI57935 C FI 57935C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- imidazole
- compounds
- bromine
- acid
- Prior art date
Links
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 title 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 title 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 title 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 title 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 31
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- -1 nitro, phenyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 5
- IWDFHWZHHOSSGR-UHFFFAOYSA-N 1-ethylimidazole Chemical class CCN1C=CN=C1 IWDFHWZHHOSSGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 206010017543 Fungal skin infection Diseases 0.000 description 2
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGZPEQXDNRDWFL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dichlorophenoxy)-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)COC1=CC(Cl)=CC=C1Cl SGZPEQXDNRDWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDQWWYKEIVZHQO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2,5-dichlorophenoxy)-4,4-dimethylpentan-3-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C(C)(Br)OC1=CC(Cl)=CC=C1Cl YDQWWYKEIVZHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241001609979 Trichophyton quinckeanum Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/75—Reactions with formaldehyde
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
[535^1 [B] (11)KWW«-^TUSJULKAISU c o g-7 r
^g§8jft LJ '1Ί^ UTLÄCG N I NGSSKRI FT o f J OD
C Patentti myönnetty 10 11 1900
Patent neddelat (S1) Kv.lk.3/lnfcCI.3 o 07 D 233/60 SUOMI —FINLAND (21) Pmnttlh»k«mut — P»t«fit»n«eknlng 2669/73 (22) Hak«ml$pilvi — An*6knlng»d»g 27.08.73 (23) Aikupllvi—GlWghetidif 27.08.73 (41) Tullut ]ulklMlul — Bllvlt offwitllg 01.03.74
Patentti- ja rekisterihailitu. (44) Nlht4vIk,Ipenen ,. to„Mu,tataun pvm. _
Patent- och registerstyrelaen ' Ansökan utiagd och utUkrifun pubiicund 31.07.80 (32)(33)(31) Pyydetty «tuelkeu* —Begird pr lorit et 2 9.0 8.72
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2242454.0 (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Wolfgang Kramer, Wuppertal-2, Karl Heinz Buchel, Wuppertal-1,
Werner Meiser, Wuppertal-Ι, Manfred Plempel, Wuppertal-1,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä antimykoottisesti vaikuttavien 1-etyyli-imidatsolien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antimykotiskt verkande 1-etyl-imidazoler
Esilläolevan keksinnön kohteena on menetelmä antimykoottisesti vaikuttavien 1-etyyli-imidatsolien valmistamiseksi, joilla on kaava s
O
L2-ch-o-/^R
co R3 jossa R on vety, 1-2 alempaa alkyyliryhmää, nitro, 1-3 halogeeniato-mia tai mahdollisesti alemmalla hydroksialkyyliryhmä1lä substituoitu 3 fenyyli ja R on tert.-butyyli- tai sykloheksyyliryhmä ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 57935 2 a) yhdiste, jolla on kaava R4— CH2— CH — 0-^
CO
3 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja R on kloori, bromi tai hydroksyyliryhmä, saatetaan reagoimaan imidatsolin kanssa, tai b) yhdiste, jolla on kaava v_u.-0r'
CO
l3 3 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan imidatsolin kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja mahdollisesti valmistetaan menetelmävaihtoehtojen a) ja b) mukaan saadusta emäksestä tavanomaisilla menetelmillä suola, DE-hakemusjulkaisusta no. 2 105 490 tunnetaan antimykootti-sesti vaikuttavia imidatsolijohdannaisia. Niiden teho varsinkin Aspergillus niger-lajia vastaan on kuitenkin heikompi kuin kaavan I mukaisten yhdisteiden teho. Tämä on selvästi nähtävissä vertaamalla jäljempänä olevien taulukkojen A ja B minimiestokonsentraatio-arvoja .
Jos käytetään 2-(2,5-dikloori fenoksi)- 1-hydroksi-4,4-dimetyy-li-pentan-3-onia ja imidatsolia lähtöaineina, niin voidaan reaktion-kulku ilmaista seuraavalla kaaviolla (menetelmävaihtoehto a), kaava (1) ) : o h ci _N ci HOH-C — C- 0 —·+ ILmJJ -> H_C CH 0 v”(1> H H -H2° M,
Cl Cl CQ-C(CH3)3 C0-C(CH3)3 3 57935
Jos käytetään 2-(2,5-di kloorifenoksi)-l-kloori-4,4-dimetyylioentaani- 3-onia ja imidatsolia lähtöaineina, niin voidaan reaktionkuIku ilmaista seuraavalla kaaviolla (menetelmävaihtoehto a), kaava (2)): U c, C1H2C—CH-0 -^3 + -> H2C — CH-0--^3 i2]
Cl Cl co-c(ch3)3 co-c(ch3)3
Jos käytetään 2-(2,5-dikloorifenoksi)-2-bromi-4,4-dimetyylipentaani- 3-onia ja imidatsolia lähtöaineina, niin voidaan reaktionkulku ilmaista seuraavalla kaaviolla (menetelmävaihtoehto b): Γ"{(
Br Cl Cl H3C_,:-0-—-* H2i—CH-0—
Cl Cl CO-C(CH3)3 C0-C(CH3)3
Menetelmävaihtoehdossa b) on kysymys kemiallisesti erikoisesta menetelmästä , kos ka yllättäen ja ennälta-aavistamatta imidatsolitähde ei reagoi °^-hiiliatomin kanssa, joka on saanut poistuvalta bromi-atomilta vapaan valenssin, vaan viereisen metyyliryhmän hiiliatomin kanssa.
Halogeenina kaavassa III Hai on edullisesti kloori tai bromi, erityisesti bromi.
Kaavan I mukaisten 1-etyyli-imidatsolien suoloina mainitta-koon edullusesti sellaiset, jotka ovat muodostuneet fysiologisesti sopivien happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat halo-geenivetyhapot, erityisesti kloorivetyhappo ja bromivetyhappo, fos-forihappo, typpihappo, mono- ja bifunktionaaliset karboksyylihapot ja hydroksikarboksyylihapot, kuten esim. etikkahappo, ma leiinihappo, meripihkahappo, fumaarihappo, viinihappo, sitruunahappo, salisyylihappo, sorbiinihappo,maitohappo, 1,5-naftaleeni-disulfonihappo.
λ 57935 4
Menetelmävaihtoehdossa a) lähtöaineina käytetyt kaavan II . 4 mukaiset yhdisteet, joissa R on hydroksyyliryhmä, ovat uusia yhdisteitä, joita voidaan valmistaa yleisesti tunnettujen menetelmien mukaan. Niitä saadaan esim, siten, että kondensoidaan alkoholi, jolla on kaava jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja halogeeni, jolla on kaava
H
I 3
H- C-COR
I V
Hai v 3 ~ jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, erityisesti kloori tai bromi, tunnetulla tavalla, ja saatu ketoni, jolla on kaava
H
i 3
H—C-COR
3 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä saatetaan reagoimaan tavallisella tavalla alkalin, esim natrium-hydroksidin läsnäollessa, formaldehydin tai formaldehydiä luovuttavan aineen kanssa, esim. 40-%:isen vesipitoisen formaldehydi liuoksen kanssa, inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. etanolissa, korotetussa lämpötilassa, esim. reaktioseoksen kiehumislämpötilassa, ja haluttu tuote eristetään ja puhdistetaan tavanomaisella tavalla. Ketoryhmä muutetaan mahdollisesti tavanomaise1la tavalla funktio- __ naaliseksi johdannaiseksi.
Menetelmävaihtoehdossa a) lähtöyhdisteinä käytetyt kaavan II
4 mukaiset yhdisteet, joissa R on halogeeni, eivät ole vielä tunnettuja, mutta niitä voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. siten,että annetaan kaavan VI mukaisen eetterikatonin reagoida edellä esitetyllä tavalla alkalin läsnäollessa formaldehydin kanssa tai formaldehydiä luovuttavan aineen kanssa, ja lopuksi an- 4 netaan saadun kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa R on OH reagoida halogenointiaineen, kuten tionyyli kloridin kanssa, inertissä polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, esim. metyleenikloridissa, huo- 5 57935 neenlämpötilassa, ja haluttu lopputuote eristetään tavanomaisella tavalla ja mahdollisesti puhdistetaan. Ketoryhmä muutetaan mahdollisesti tavanomaisella tavalla funktionaaliseksi johdannaiseksi.
Menetelmävaihtoehdossa b) lähtöaineina käytetyt kaavan II mukaiset halogeeniyhdisteet eivät ole ennestään tunnettuja, mutta niitä voidaan valmistaa yleisesti tunnetuilla menetelmillä. Niitä saadaan esim. siten, että alkoholi, jolla on kaava
HD-0rR
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tavanomaisella tavalla halogeeniketonin kanssa, jolla on kaava Ϊ H- C —COR3
Hai 3 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, ja Hai on halogeeni, edullisesti kloori ja bromi.
Aktiivinen o(-asemassa oleva vetyatomi vaihdetaan lopuksi tavanomaisella tavalla, esim. käyttämällä bromin hiilitetrakloridi-liuosta 40-50°Csssa, halogeeniin ja ketoryhmä muutetaan mahdollisesti funktionaaliseksi johdannaiseksi. Haluttu tuote eristetään tunnetulla tavalla ja mahdollisesti puhdistetaan.
4
Laimennusaineina tulevat menetelmässä a), kun R on hydrok-syyliryhmä (kaavan II mukaisen y^S-hydroksyy liyhdisteen reaktio imi-"" datsolin kanssa), kysymykseen kaikki inertit, korkealla kiehuvat, veteen sekoittumattomat orgaaniset liuottimet. Tähän kuuluvat edullisesti noin 50°C:sta alkaen kiehuvat alifaattiset ja aromaattiset ^ hiilivedyt, kuten ligroiini, bentseeni tai tolueeni.
4
Reaktio (menetelmä a); R on hydroksyyli) suoritetaan edullisesti vettä poistavan aineen läsnäollessa, kuten poltetun kalsium-karbonaatin tai kuivan natriumsulfaatin läsnäollessa, tai veden-erotinta käyttäen.
4
Reaktiolämpötilat voivat menetelmässä a), jos R on hydroksyyli, vaihde-lla suuresti. Yleensä työskennellään noin 50°C - noin iaO°C:ssa, edullisesti 80°C - 140°C:ssa.
6 57935 4
Suoritettaessa menetelmää a), jos R on hydroksyyli, käytetään 1 moolia kaavan II mukaista yhdistettä kohden edullisesti 1-5, erityisesti 1-1,5 moolia imidatsolia ja mahdollisesti 0,5-20 erityisesti 1-5 moolia vettä poistavaa ainetta.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden eristäminen suoritetaan yleisesti tunnettujen, tavanomaisten menetelmien mukaan. Esimerkiksi liuotin tislataan vakuumissa ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsuIfaati1 la ja haihdutetaan kuiviin. Saatu jäännös puhdistetaan uude1leenkiteyttämä1lä. Jos puhdistus uude1leenkiteyttämä1lä ei ole riittävä, voidaan liuottimen ensimmäisen tislauksen jälkeen valmistaa suola ja puhdistaa tämä uudel- _ leenkiteyttämällä. Suolasta voidaan vapauttaa tunnetulla tavalla e-mäksen avulla kaavan I mukainen yhdiste emäksen muodossa.
4
Laimennusaineina tulevat kysymykseen menetelmässä a), jos R on kloori tai bromi (kaavan II mukaisten - halogeeniyhdisteiden reaktio imidatsolin kanssa) kaikki inertit polaariset orgaaniset liuottimet. Näitä ovat edullisesti eetterit, erityisesti sykliset eetterit, kuten dioksaani tai tetrahydrofuraani, nitriilit, erityisesti alemmat alkyylinitriilit, kuten asetonitriili, amidit, erityisesti alemmat dialkyyliamidit, kuten dimetyyliformamidi, ja sulfoksidit, erityisesti alemmat dialkyylisulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi.
4
Reaktio (menetelmä a; R on kloori tai bromi) suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa. Tarkoituksenmukaisesti käytetään ylimäärin imidatsolia. Mutta voidaan myös käyttää kaikkia muita tavanomaisesti käytettäviä orgaanisia haponsitojia, kuten alempia tertiäärisiä alkyyliamiineja, esim. trietyyliamiinia, tai sekundäärisiä orgaanisia emäksiä, esim. pyridiiniä.
Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti menetelmässä a), jos R^ on kloori tai bromi. Yleensä työskennellään noin 50°C - 15D°C: ssa, edullisesti 60 - noin 150°C:ssa.
4
Suoritettaessa keksinnön mukaista menetelmää a), jos R on kloori tai bromi, käytetään 1 moolia kaavan II mukaista yhdistettä kohden sopivasti noin 1-5, edullisesti 1-1,5 moolia imidatsolia ja lisäksi noin 1-10, edullisesti 1-2 moolia happoa sitovaa ainetta (esim. imidatsolia).
Eristäminen ja puhdistaminen tapahtuvat yleisesti tunnettujen 4 menetelmien mukaan, esim. edellä (menetelmä ai R on hydroksyyli) ilmoitetulla tavalla.
Laimennusaineina tulevat kysymykseen menetelmässä b) (kaavan III mukaisten -halogeenieetteriyhdisteiden reaktio imidatsolin kanssa) kaikki inertit, edullisesti polaariset orgaaniset liuottimet.
7 57935 Näitä ovat nitriilit, erityisesti alemmat alkyylinitriilit, kuten asetonitriili, sulfoksidit, erityisesti alemmat dialkyylisulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi, formamidit, erityisesti alemmat dialkyy-liformamidit, kuten dimetyyliformamidi, ketonit, erityisesti alemmat dialkyyliketonit, kuten asetoni, suoraketjuiset ja sykliset eetterit, kuten dietyylieetteri ja tetrahydrofuraani, kloorihiilivedyt, kuten metyleenikloridi ja kloroformi.
Happoa sitovina aineina menetelmässä b) voidaan käyttää kaikkia tavanomaisia happoa sitovia aineita. Näitä ovat edullisesti orgaaniset happoa sitovat aineet, kuten alemmat tertiääriset alkyyli-amiinit tai aralkyyliamiinit, esim. trietyyliamiini tai dimetyyli-bentsyyliamiini. Edullisesti käytetään happoa sitovana aineena imidatsolia.
Reaktiolämpötilat voivat menetelmässä b) vaihdella suuresti.
O O
Yleensä työskennellään noin 20 C:ssa - 150 Ctssa, edullisesti 60°C:ssa - 120°C:ssa.
Suoritettaessa keksinnön mukaista menetelmää b) käytetään 1 moolia kaavan III mukaista yhdistettä kohden edullisesti noin 1-5, erityisesti 1- 1,5 moolia imidatsolia ja lisäksi edullisesti 1-10, erityisesti 1-2 moolia happoa sitovaa ainetta (esim, imidatsolia),
Kaavan I mukaisten yhdisteiden eristäminen ja puhdistus tapahtuvat yleisesti tunnettujen menetelmien mukaan, esim. edellä 4 (menetelmä a; R on hydroksyyli) ilmoitetulla tavalla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja voidaan saada yleisesti tunnettujen, tavanomaisten menetelmien mukaan. Kaavan I mukaiset emäkset liuotetaan esim. orgaaniseen liuottimeen, esim. dietyyli-eetteriin ja lisätään happoa, esim. halogeenivetyhappoa. Suola saostuu ja suodatetaan tai saadaan haihdutusjäännöksenä tislaamalla liuotin.
Kaavan I mukaisilla uusilla vaikutusainei1 la sekä niiden suo- m** loilla on erittäin hyvä ja laaja antimykoottinen vaikutus, erityisesti dermatofyyttejä, epidermatofyyttejä ja kurosieniä kohtaan sekä kaksifaasisia sieniä ja hiivasieniä,es im. Trichophytoni- ja Candida-lajeja kohtaan. Niitä voidaan senvuoksi käyttää hyvällä menestyksellä sieni-infektioissa ihmisellä ja eläimillä.
Indikaatioalueina ihmis lääketieteessä voidaan mainita esimerkiksi:
Ihon sienitaudit (dermatomykoosit) ja systeemimykoosit, joiden aiheuttajina ovat Trichophyton mentagrophytes ja muut Trichophyton-lajit, Microsporon-lajit, Epidermophyton floccosum, kurosienet ja kaksifaasiset sienet sekä homesienet.
s 57935
Indikaatioalueina eläinlääketieteessä voidaan esimerkiksi mainita s
Kaikki ihon sienitaudit (dermatomykoosit) ja systeemimykoosit, erityisesti sellaiset joita edellämainitut sienet ovat aiheuttaneet .
Keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä voidaan sopivien ei-myrkyllisten, inerttien farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden kanssa valmistaa farmaseuttisia valmisteita, sopivasti annostusyksikkömuodossa. Toisin sanoen valmisteet ovat yksittäisten osien muodossa, esim. tabletteina, lääkerakeina, kapseleina, pillereinä, suppositorioina ja ampulleina, joiden vaikutus- _ ainepitoisuus vastaa murto-osaa tai moninkertaista osaa yksittäis-annoksesta. Annostusyksiköt voivat sisältää esim. 1, 2, 3 tai 4 yksittäisännosta tai 1/2, 1/3 tai 1/4 yksittäisannoksesta. Yksi yksittäisannos sisältää edullisesti sen määrän vaikutusainetta, joka lääkettä annettaessa annetaan ja joka tavallisesti vastaa koko-, puolta tai kolmasosaa tai neljäsosaa päivittäisestä annoksesta.
Paikalliseen käyttöön tarkoitetut salvat, pastat, voiteet ja geelit voivat sisältää vaikutusaineen tai vaikutusaineiden ohella tavanomaisia kantaja-aineita,
Vaikutusaineita tai farmaseuttisia valmisteita voidaan antaa paikallisesti, oraalisesti, parenteraalisesti, intraperitoneaali-sesti (vatsaontelonsisäisesti) ja/tai peräsuolen kautta, edullisesti oraalisesti tai lokaalisesti (paikallisesti).
Yleensä on soittautunut sekä ihmis- että myös eläinlääketieteessä edulliseksi antaa vaikutusainetta tai vaikutusaineita määrässä, joka on noin 30-200 mg/kg, edullisesti 50-200 mg/kg ruumiinpainoa kohden aina 24 tunnin kuluttua, mahdollisesti useampina yksittäisan-noksina haluttujen tulosten saavuttamiseksi. Kuitenkin voi olla tarpeellista poiketa mainituista annostuksista riippuen sairauden laadusta ja vaikeusasteesta, valmisteen laadusta ja lääkeaineen antotavasta, sekä ajankohdasta tai väliajasta, jona lääkkeen anto tapahtuu. Niinpä joissakin tapauksissa tullaan toimeen vähemmällä kuin edellämainitulla määrällä vaikutusainetta, kun taas joissakin tapauksissa ede1läesitetty vaikutusainemäärä täytyy ylittää. Kulloinkin tarpeellisen optimaalisen annostuksen vahvistamisen ja vaikutus-aineiden antotavan voi jokainen asiantuntija helposti määrätä asiantuntemuksensa perusteella.
Uusien keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden hyvä mikrobiologinen vaikutus on nähtävissä seuraavista in vitro- ja 9 57935 in vivo-kokeista.
Antimykoottisen vaikutusspektrin määrittäminen in vitro s arj a la imennus kokeella, kokeen kuvaus:
Ravintoväliaineena käytettiin dermatofyytei1lä ja homesienillä Sabourauds' milieu d'epreuve'a, kurosienillä ja kaksifaasi-silla sienillä lihaliemi-rypälesokerielatuslientä.
Idätyslämpötila oli 28°C, idätyksen kestoaika oli 24-96 tuntia Koetulokset on koottu taulukkoon A.
57935 10 I tn C-t 3 Cht r
CU I—I CO
CLrH bi CO ^ ^ CO ·Η ·Η < M c ε
J
•H
rH
f—I Q)
*H C CNJ f\| CO
cj d cn cn *-h
•rH E
c ε 0) 3
CL O
CO
10 C
T3 10
•rH CJ
tj th »a· »d- «d· ^
c _D
(0 i—I
cj ω (0 (0 to -P 0)
to c -P
3 o > f-H 4J £ io >» a.
C0 -C a
3 CL in *d" «d- —I
4J o no to jc to N/
>-H CJ -P
03 TH c C. 03
cH Η— E
ε s
txO
<*
'“S
r-H
-P C_3
O >—I I—I I
> CJ cj 1
/L m -H I rn CJ
•h L I m X fv π cj γ — -p x Lv M x · ! m to ] cj cj ox (0 1 W J <_r -_r
Ch o u a cj I ο
•P |l I I I I
C 03 I o I O X o
0) C X-CJ -CJ X:--CJ-CJ CJ CJ
CO ·Η
c Ό t I I
O to i I
LtC 3 Z-i. CM Z-- (N Z ’CM
a -p j \ x —\x \ x
-P 3 Z-CJ Z-CJ Z- CJ
to -* I _ / / / 03 .rH ---' -3C_/ L—_y to •rH > ε —
•H "rH
c X) •Η ·Η ς: c, o
·· rH
C JX
Ή O
O (h
03 JtC TJ
-P L. >, 3 to Q3 x: rH *H £ .—' 3 tj ·η o vr in (0 Λ 10 T-
P- > LU Z
11 579 35 00 3 ft fft *τΗ
t»D "d· CO
ft ft 0} 03 ft w 03 ·Η <c c
•H
fH
rH 0)
•H C3 VO MO CM
O 3 r- r— pr%
*H E
c s <u o
" ft O
03 aJ C o cd
•H O
Ό ft ^ *=ί· ^ ^ C fit cfl ft O o3 a CD C ft O >j ft JS >> ft Si o ft ft co co co O H£ M CÖ a ft •h c
ft 03 E-I E
(H
o , * iH h j ' Φ# Q^f Φ?
^ «J OO O O OO
“ II II II
2 MO MO MO
3 o—o o—o o—o
I I I
"d Mset ftl fee ft CM 5¾.. ,,, \ CM
• I * CM CM CM
a) "“3 c
•H
q m 3 -p u o VO K> £- p m a> r* 2 3 -S 3 «J Λ 03 E-t 3n K3 1? 5 7 9 3 5
CO
3 I—I •rt
Iso «* CO .00 u u V ro
Oi bC, ro *h C G
•H
rH
H Φ VO CO CO
•H G τ ο 3 h a c a
4> O
ph o -
ro cd G T3 Ce •rt O
T3 -H «*
G rO Cd rH O G
ro ro G +> '
Qt G CO T— r- · O Oi v .
xi cd V v o +» •H G G ro eh a H (H H J*
o O O Y
X X l trt J«w t<-\ JL ^ il! ^ * KNjlj^KN fll^ c 3-Vs sVs Vs •h I I | ^
O O o o o O O
5 1 I II II
£ «o td o »o
3 O-O O-O O-O
·* I I I
‘ä Sd=r\ CM Ä=* Ä=\ cm I 1=7-“ Lr° 1=7-“ • rj <c
•H
O .*
*1 ro M
"3 to ro o CO - <M
rt *h S · T” r- g h -h r; <ύ X m eh 55¾ ., 13 . 57935 en 3
pH
pH
•H
hO
β β d> 0> ft bC tn -h «*i ö
•H
rH
pH <U 00 VO VO
•H β *- O 3 c i a> o " Ph o © <15 β Ό CÖ •HO __ •Ö ·Η -«t· ^ ^ ^ β J=>
CÖ pH
o cö to ® fi -p O >1 •P Ä >» & -β ° _ .
ft β t- O ö£ V/
jö cö V
0 -P •H β β O
e-· a » o
CM
. Ä o
J1 pH pH
^ nr O O pH
I Ä I pH O pH
1 ώί '5 ir 3 o y o
_ 3 O O O O O O
H II II II
3 Ä O M O ÄO
X O O 0 — 0 o—o
Ä I I I
·> Ä^S=\ CJ ÄSTt CVJ Ä=\ CM
« > i \ ä I \ Ä | \ ä I Lr~ Lr° Lr° "~3 < 5.3.
M -P H i IA o σ> h -2 § 21 <-
3 TJ ·Η Γ3 cd Λ co EH » M
57935 14
Vertailuksi esitetään seuraavassa taulukossa B rakenteellisesti läheisillä tunnetuilla yhdisteillä saadut minimiestokonsentraatiot samojen sienien suhteen.
DE-hakemus- Minimiestokonsentraatio ,ug/ml elatusalustaa julkaisun no. Trichophyton Candida Asper gillus Penicillium 2 105 490 mu- mentagrophytes albicans niger comune kainen yhdiste ^ Cl ^0_CH-C0^2> 4 4 100 100 ci Λ
nLJ
^ /-Λ C1— 1 4 100 C1 /Nv x ΝΝ0 N1 <1 c r~v—„ PH ,—, 0-°-fH-f-0 « 4 40
H OH
N1 M x HC1
Cl OH
— CH- C-^^ 1 10 40 100
A °H
ti' M
nJ x HC1 15 5 7 9 3 5
Vertailuksi esitetään seurasvassa taulukossa B rakenteellisesti läheisillä tunnetuilla yhdisteillä saadut minimiestokonsentraatiot samojen sienien suhteen.
DE-hakemus- Minimiestokonsentraatio /Ug/ml elatuslaustaa julkaisun no. Trichophyton Candida Asper gillus Penicillium 2 105 490 mu- mentagrophytes albicans niger comune kainen yhdiste _ cl©-°-F-C0-O 10 10 10 100 Ö <f"Vo-CH-CO-^A 4 10 40 100
Q
_s oi 0-CH-C0-C(CH3)3 <l 10 100 100 o
Cl C©-CH-C0-C(CH3)3 <1 40-100 >100 >100
Cl /N
nJ_il C1 <©-0-CH-C0-C(CH3)3 <1 10 40 40
C1A
nO
^-O-CH-CO-CIC^ 10 100 100 C1 r© N-1 16 57935
Kaavan I mukaisten yhdisteiden antimykoottinen vaikutus e-läinkokeessa.
a) Paikallinen käyttö kokeellisessa marsun ihon sienitaudissa.
(Aiheuttaja: Trichophyton mentagrophytes)
Kokeen kuvaus:
Vaikutusaineen 1-%:sta liuosta dimetyylisulfoksidi/glyseroli/ vesi-seoksessa (1:3:6) tai polyetyleeniglykoli 400:ssa siveltiin paikallisesti 11-14 päivän aikana kerran päivässä marsun kokeellisesti aiheutetulle sieni-ihottumalle.
Koetulokset on esitetty taulukossa C:
Taulukko C: Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus marsun sieni-ihottumaan
Yhdiste esimerkistä Paikallinen vaikutus Trichophyton no. mentagrophytes-ihottumaan 1 ♦ ♦ + 4 + + + 5 ♦ ♦ ♦ 6 ♦ ♦ ♦ 13 ♦♦ 7 ♦♦♦ Θ ♦ ♦ ♦ 12 ♦♦♦ 14 ♦♦♦ 10 +♦++ 9 ♦♦ + ♦♦ * heikko vaikutus (infektio-oireiden väheneminen) ♦♦♦ * vaikutus (infektion nopea paraneminen) e hyvä vaikutus (infektio-oireiden täydellinen poistuminen! ♦♦+♦♦ m erittäin hyvä vaikutus 17 579 35 b) Vaikutus (oraalinen anto) valkoisen hiiren Quinckeanum-sienitaudissa.
Annostuksilla, jotka olivat 2 x 100 mg/kg ruumiinpainoa kohden, annettuna päivittäin suun kautta infektion 8 päivään saakka, voitiin tukahduttaa Quinckeanum-infektio hiirillä.
Tulos on nähtävissä taulukossa 0:
Taulukko D: Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus valkoisen fiiiren Qu inckeanum-s ien i-ihottumassa.
Yhdiste Oraalinen vaikutus ^ Esimerkki n:o. Trichophyton Quinckeanum-ihottumaan 1 ♦ + ♦ + — 4 + + + + 5 ♦ ♦ ♦ 6 + + + 7 +4 + + Θ ♦♦♦ 12 ♦♦♦ 14 ♦♦♦ 9 + ♦♦
Merkkien selitys: katso taulukkoa c.
c) Hiirten Candida-sienitauti Kokeen kuvaus: "" SPF-C^-tyypin hiiriin tartutettiin intravenöösisti 1 - 2 x 10 logaritmisesti kasvavia määriä Candida-soluja, jotka oli suspensoitu fysiologiseen keittosuolaliuokseen.
Eläimille annettiin valmisteita oraalisesti kaksi kertaa päivässä infektion jälkeen 100 (ng/kg ruumiinpainoa kohden.
Käsittelemättömät eläimet kuolivat 3-6 päivää tartuttamisen jälkeen infektioon.
Hengissä olevien kontrollieläinten lukumäärä 6 päivänä infektion jälkeen oli 2-3 eläintä 20 eläintä kohden (10 - 15%).
Kokeen tulokset on koottu taulukkoon E: 5 7 9 3 5
Taulukko E: Vaikutus (oraalisesti) hiirten Candida-3ienitaudissa .
Yhdiste
Esimerkki H:o Oraalinen vaikutus ___________________ Candida albicans-infektioBsa 1 +++++ k ++++ 5 ++++ 6 ++++ 7 +++++ — 8 +++ 12 +++ li* +++ 15 ++ 9 ++++
Merkkien selitys: ++++ = hyvä vaikutus = ^30 % eloonjääneitä eläimiä 6. päivänä infektion jälkeen.
+++++ = erittäin hyvä vaikutus = >90 % eloonjääneitä eläimiä 6. päivänä infektion jälkeen.
Keksinnön mukaista menetelmää valaistaan seuraavien esimerkkien avulla: Esimerkki 1
O
CH2-CH-0^yCl C0-C(CH3) l6,0 g (0,05 moolia) 2—(¾-kloorifenoksi)—2—bromi—li,U—dimetyylipentaani-3~ onia kuumennetaan 120 mlrssa asetonitriiliä 12 g:n (0,207 moolia) imidatsolia kanssa 12 tunnin ajan palautinjäähdytyksellä kiehuvaksi. Sitten tislataan liuotin vakuumissa melkein kuiviin, lopuksi lisätään 50 ml eetteriä ja 50 ml kyllästettyä 19 5 7 9 3 5 eetteripitoista kloorivetyliuosta. Muodostunut öljy dekantoidaan, kiehautetaan kolme kertaa kulloinkin 50 ml:n eetteriä kanssa ja eetteri faasi dekantoidaan.
Jäljellejäävä öljy liuotetaan 120 ml:aan metyleenikloridia, lisätään 50 ml vettä, samoin lisätään 20 g kiinteätä natriumbikarbonaattia, orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 50 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistyneet orgaaniset faasit pestään kulloinkin 50 ml:11a vettä kaksi kertaa, kuivataan natriumsulfaatilla ja tislataan vakuumissa. Saatua öljyä hierretään ligroiini/petrolieetterin kanssa, jolloin se kiteytyy. Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen ligroiihi/petrolieetteristä saadaan 2,6 g 2-{h-kloorifenoksi)-l-imidatsolyyli-(l)-U,l+-dimetyyli-pentaani-3-oni (17 % teoreettisesta määrästä) sulamispisteen ollessa 68-73°C.
NMR:^CK 5,18 (Tripletti) σ^0Η2 U,U0 (Dupletti) Lähtötuote
Br
/Γλ I
Cl—( )—0-C-C0-C(CII ) \=/ | 3 3 CH3 Lähtötuotetta 2-(ä-kloorifenoksi)-2-bromi-U,ä-dimetyyli-pentaani~3-onia saadaan bromaamalla 2-(U-kloorifenoksi)-i»,U-dimetyyli-pentaani-3-oni alkuaineisella bromilla tetrakloorihiilessä i+0-50°C:ssa. Sulamispiste: 95°C.
Muut lähtöaineet ovat saatavissa samalla tavoin.
Esimerkki 2 0 CH_-CH-0-(' ') y C0-C(CII ) ^C1 20 57935 29.1 g (Q,l moolia) 2-(2,5_dikloorif enoksi )-l-hydroksi-l+,l+-dimetyylipen-taani-3~onia liuotetaan 200 ml:aan toluolia, siihen lisätään tipoittain 10,2 g (0,lU moolia) imidatsolia ja reaktioliuosta keitetään 3 tuntia vedenerottimessa. Senjälkeen liuotin tislataan vakuumissa, saatuun öljyyn lisätään 100 ml vettä ja uutetaan kaksi kertaa kulloinkin 100 ml :11a metyleenikloridia.
Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa 50 ml:11a vettä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja liuotin tislataan vakuumissa.
Saadaan öljy, joka liuotetaan 50 ml:aan eetteriä ja johon lisätään 50 ml, kuivalla kloorivedyllä kyllästettyä eetteriä. Liuotin tislataan vakuumissa, tulokseksi saatu öljy liuotetaan seokseen, joka koostuu 500 ml:sta ligroiinia ja 300 ml:sta etikkaesteriä ja kuumennetaan palautinjäähdytyksellä kiehuvaksi. Senjälkeen kun muodostunut liuos on varovasti kaadettu pois ja jäähdytetty saostuu 18,5 g (^9 % teoreettisesta määrästä) 2-(2,5-dikloorifenoksi)-U,U-äimetyyli-l-(1-imidatsolyyli)-pentaani-3-oni-hydrokloridia värittöminä kiteinä, jotka saadaan suodattamalla.
Sulamispiste: l62°C (hajoaa).
Lähtöaine
Cl OH \_ L2-ch-o-^ ^ C0-C(CH3)3 ^C1 26.1 g (0,1 moolia) 1~(2,5~dikloorifenoksi)-3»3_dimetyyli-butaani-2-onia liuotetaan 200 ml:aan etanolia, siihen lisätään 20 g (0,2U moolia) l0 £:sta formaldehydiliuosta ja sen jälkeen noin 5 ml 10 %:st& natronlipeätä kunnes pH on 9· Reaktioseosta kuumennetaan 3 tunnin ajan palautinjäähdytyksellä ja liuotin tislataan vakuumissa. Muodostunut sakka suodatetaan ja pestään hyvin petrolieetterillä. Suodos tiivistetään vakuumissa. Jäljelle jää öljy: raaka 2-(2,5~dikloorifenoksi)-1-hydroksi-U,U-dimetyyli-pentaani-3~oni.
Muut lähtöaineet ovat saatavissa samalla tavoin. Monissa tapauksissa voidaan kaavojen IV ja V mukaisten yhdisteiden antaa reagoida edellä ilmoitetuissa olosuhteissa kaavan II mukaisten yhdisteiden kautta yksi-vaihemenetelmällä imidatso-lin kanssa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
2i 57935
Esimerkki 3 95 CH -CH-0 —Λ V> Ί ^ co-c(ch3)3 2h g (0,1 moolia) l-kloori-2-fenoksi-lt,lt-dimetyyli-pentaani-3-onia, jonka ^ 20 taitekerroin ηβ = 1,5031 lisätään liuokseen, jossa on 13,6 g (0,2 moolia) imidat-solia 150 mlrssa vedetöntä asetonitriiliä. Muodostunutta liuosta kuumennetaan h tunnin ajan palautinjäähdytyksellä kiehuvaksi; senjälkeen liuotin tislataan vakuumissa. Jäännös pestään vedellä, liuotetaan metyleenikloridiin ja kuivataan natriumsulfaatilla. Sen jälkeen kun liuotin on tislattu saadaan 25,3 g (93 % teoreettisesta määrästä) l-imidatsolyyli-(l)-2-fenoksi-U,U-dimetyyli-pentaani-3-onia ...... . .20 öljynä, jonka taitekerroin nD = 1,5193, joka vähitellen kiteytyy ja jonka sulamispiste on sitten 73-75 C (petrolieetteristä uudelleenkiteytettynä).
Lähtötuote
Cl-CH -CH-0-fl Λ I2 N=/ co-c(ch3)3 22,3 g (0,1 moolia) l-hydroksi-2-fenoksi-U,ä-dimetyyli-pentaani-3-onia (valmistus esimerkin 2. mukaan) liuotetaan 120 ml:aan metyleenikloridia ja tähän liuokseen lisätään tipoittain huoneenlämpötilassa 7,3 ml (0,1 moolia) tionyyliklo- ridia. Reaktion alkamista voidaan kiihdyttää lievästi lämmittämällä. Sen jälkeen kun reaktio on kestänyt 3 tuntia huoneenlämpötilassa tislataan liuotin vakuumissa ja öljyisestä jäännöksestä poistetaan kaasu suurvakuumissa.
Saadaan 21,8 g (91 % teoreettisesta määrästä) l-kloori-2-fenoksi-lj,^-di- 20 metyyli-pentaani-3~onia öljynä, jonka taitekerroin n^ = l,508l. Muita lähtöaineita voidaan saada samalla tavoin.
25 57935
Menetelmien a) ja b) mukaan saadaan kulloinkin hyvällä menestyksellä esimerkkien 1~3· mukaisesti seuraavat taulukon 1. esimerkit:
Taulukko 1
.-N
% · H-C-C-Y-R2' H XJ-R3’
Esimerkki R^ R^ R3 X* Y* Sulamispiste
°C
λ:ο . - · · Λ- .
4 h -/Λ-οι σ(οΗ,), co o hydrokloridi / 55 127
Cl 5 H -«//V-Cl C(CH,), CO 0 hydrokloridi \=/ 33 118 6 H -_/T"V.Br C(CH,)* CO 0 hydrokloridi / 55 148-150 7 ' H C(CH3)5 CO 0 102 - 106
Cl 8 H 0(CH,), CO 0 hy^okloridi \—/ 55 146-148 23 5 7 9 3 5
Jatkuu taulukko 1
Esimerkki R1' R2' R3' χ, γ, sulamispiste
No. oc
Cl hydrokloridi 9 H \ / CiCH3^3 CO 0 82 - 90
Cl H __A_\_C1 C(CH3)2 CO 0 hydrokloridi :1 180 - 183 11 H —y1—CH^ C(CH^)3 CO 0 hydrokloridi 135 12 H C1-T_V- C C CH3 3 3 CO 0 hydrokloridi ^Ch3 1^7 -150 13 H C (CH3) 3 CO 0 hydrokloridi 144 - 146 14 H C(CH 3)3 CO 0 111 - 112 _ 1 15 H C(CH3)3 CO 0 105 - 107
CH20H
CH- CH- 16 H <fj^>- C(CH3)3 CO 0 hydrokloridi 143 - 147
ChL
17 H CH3 \_-/ C C Chl3) 3 CO 0 164 - 165 CH3 18 H CH3—^ — C(CH3)3 CO 0 hydrokloridi 157 CH^OH-ryhmän asema ei ole tunnettu 57935 24
Jatkuu taulukko 1
Esimerkki R*' R^ R^ X’ Y’ Sulamispiste
No. °C
19 H -(3-N02 C(CH3)3 CO 0 119 - 120 C1>-x 20 H ~xy C C Ch3 ) 3 CO 0 122 - 123 N02 21 H —Cl —CO 0 hydrokloridi 14Θ - 150
Claims (1)
- 25 5 7 9 3 5 Patenttivaatimus : Menetelmä antimykoottisesti vaikuttavien l-etyyli-imidatsolien valmistamiseksi, joilla on kaava Π ,N il j} I /- CH2— CH— 0 — CO l3 R jossa R on vety, 1-2 alempaa aLkyyliryhmää, nitro, 1-3 halogeeniatania tai mahdollisesti alemmalla hydroksialkyyliryhmällä substituoitu fenyyli 3 ja R on tert.-butyyli- tai sykloheksyyliryhmä ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava R4-CH- CH— 0 — CO l3 R J 3 4 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja R on kloori, bromi tai hydroksyyliryhmä, saatetaan reagoimaan imidatsolin kanssa, tai b) yhdiste, jolla on kaava Hai H3C— C— 0 CO i3 R J 3 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on kloori tai bromi, saatetaan reagoimaan imidatsolin kanssa happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja mahdollisesti valmistetaan menetelmävaihtoehtojen a) ja b) mukaan saadusta emäksestä tavanomaisilla menetelmillä suola.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2242454 | 1972-08-29 | ||
| DE2242454A DE2242454A1 (de) | 1972-08-29 | 1972-08-29 | 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57935B FI57935B (fi) | 1980-07-31 |
| FI57935C true FI57935C (fi) | 1980-11-10 |
Family
ID=5854889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2669/73A FI57935C (fi) | 1972-08-29 | 1973-08-27 | Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt verkande 1-etyl-imidazoler |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3940413A (fi) |
| JP (2) | JPS5734250B2 (fi) |
| AR (2) | AR198869A1 (fi) |
| AT (1) | AT324325B (fi) |
| AU (1) | AU471621B2 (fi) |
| BE (1) | BE804092A (fi) |
| CA (1) | CA1026347A (fi) |
| CH (2) | CH580595A5 (fi) |
| DD (1) | DD107037A5 (fi) |
| DE (1) | DE2242454A1 (fi) |
| DK (1) | DK136468C (fi) |
| ES (2) | ES418277A1 (fi) |
| FI (1) | FI57935C (fi) |
| FR (1) | FR2197593B1 (fi) |
| GB (1) | GB1394962A (fi) |
| GT (1) | GT197851542A (fi) |
| HK (1) | HK38578A (fi) |
| HU (1) | HU166356B (fi) |
| IE (1) | IE38139B1 (fi) |
| IL (1) | IL43063A (fi) |
| LU (1) | LU68314A1 (fi) |
| NL (1) | NL7311764A (fi) |
| NO (1) | NO138025C (fi) |
| PL (2) | PL90769B1 (fi) |
| SE (1) | SE403287B (fi) |
| SU (2) | SU501671A3 (fi) |
| YU (2) | YU36015B (fi) |
| ZA (1) | ZA735876B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL47885A (en) * | 1974-09-23 | 1979-01-31 | Syntex Inc | Imidazole derivatives,their preparation and antifungal and antibacterial compositions containing them |
| DE2455954A1 (de) * | 1974-11-27 | 1976-08-12 | Bayer Ag | Diaryloxy-imidazolyl-o,n-acetale, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4675316A (en) * | 1978-03-10 | 1987-06-23 | Rohm And Haas Company | Substituted azoylmethylarylsulfides and derivatives and pesticidal use thereof |
| DE2816818A1 (de) * | 1978-04-18 | 1979-10-31 | Bayer Ag | Optisch aktive 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2846980A1 (de) * | 1978-10-28 | 1980-05-08 | Bayer Ag | 1-ethen-azol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide |
| JPS58139827U (ja) * | 1982-03-15 | 1983-09-20 | 古河電気工業株式会社 | 管路気中ケ−ブル |
| EP0099165A1 (en) * | 1982-03-23 | 1984-01-25 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazole and imidazole compounds, process for their preparation and their use as fungicides and plant growth regulators, and intermediates for their synthesis |
| US4584307A (en) * | 1983-08-10 | 1986-04-22 | Pfizer Inc. | Antifungal 2-aryl-2-hydroxy perfluoro-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) alkanones and alkanols |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU557755A3 (ru) * | 1968-08-19 | 1977-05-05 | Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) | Способ получени производных имидазола |
| US3575999A (en) * | 1968-08-19 | 1971-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Ketal derivatives of imidazole |
| US3658813A (en) * | 1970-01-13 | 1972-04-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles |
| DE2037610A1 (de) * | 1970-07-29 | 1972-02-03 | Bayer Ag | Neue alpha-substituierte Benzyl-azole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2041771C3 (de) * | 1970-08-22 | 1979-07-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | derivate |
-
1972
- 1972-08-29 DE DE2242454A patent/DE2242454A1/de not_active Withdrawn
-
1973
- 1973-08-20 US US05/390,042 patent/US3940413A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-08-21 CA CA179,350A patent/CA1026347A/en not_active Expired
- 1973-08-24 IL IL43063A patent/IL43063A/en unknown
- 1973-08-27 DD DD173105A patent/DD107037A5/xx unknown
- 1973-08-27 LU LU68314A patent/LU68314A1/xx unknown
- 1973-08-27 SU SU1962549A patent/SU501671A3/ru active
- 1973-08-27 FI FI2669/73A patent/FI57935C/fi active
- 1973-08-27 NL NL7311764A patent/NL7311764A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-08-27 CH CH1226473A patent/CH580595A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-27 CH CH706376A patent/CH605805A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-08-28 ES ES418277A patent/ES418277A1/es not_active Expired
- 1973-08-28 JP JP9581473A patent/JPS5734250B2/ja not_active Expired
- 1973-08-28 JP JP9581373A patent/JPS5735195B2/ja not_active Expired
- 1973-08-28 PL PL1973164884A patent/PL90769B1/pl unknown
- 1973-08-28 PL PL1973187922A patent/PL93901B1/pl unknown
- 1973-08-28 BE BE134998A patent/BE804092A/xx unknown
- 1973-08-28 DK DK473573A patent/DK136468C/da active
- 1973-08-28 SE SE7311669A patent/SE403287B/xx unknown
- 1973-08-28 IE IE1507/73A patent/IE38139B1/xx unknown
- 1973-08-28 GB GB4053073A patent/GB1394962A/en not_active Expired
- 1973-08-28 YU YU2292/73A patent/YU36015B/xx unknown
- 1973-08-28 AU AU59712/73A patent/AU471621B2/en not_active Expired
- 1973-08-28 AR AR249800A patent/AR198869A1/es active
- 1973-08-28 AT AT746973A patent/AT324325B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-08-28 NO NO3391/73A patent/NO138025C/no unknown
- 1973-08-28 ZA ZA735876A patent/ZA735876B/xx unknown
- 1973-08-29 FR FR7331235A patent/FR2197593B1/fr not_active Expired
- 1973-08-29 HU HUBA2974A patent/HU166356B/hu unknown
-
1974
- 1974-08-27 AR AR255328A patent/AR200221A1/es active
- 1974-10-09 SU SU742066991A patent/SU509225A3/ru active
-
1975
- 1975-11-12 ES ES442554A patent/ES442554A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-04-03 GT GT197851542A patent/GT197851542A/es unknown
- 1978-07-13 HK HK385/78A patent/HK38578A/xx unknown
-
1979
- 1979-11-27 YU YU2912/79A patent/YU35884B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3812142A (en) | Imidazolyl ketones | |
| FI71134B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antifungicid 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis-(1h-1,2,4-triatsol-1-yl)-propan-2-ol | |
| FI62300B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-ryl-2-(1-imidazolyl)-etylsulfidderivat | |
| JPS6258355B2 (fi) | ||
| FI57935C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt verkande 1-etyl-imidazoler | |
| FI70578B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 1-(4-klorfenyl)-1-(2,4-diklorfenyl)-2- (1,2,4,-triazol-1-yl)-etan-1-ol och dess salter | |
| US3903287A (en) | Imidazolyl ketones for treating mycotic infections | |
| FI91858B (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti aktiivisia substituoituja 1H-imidatsoleja | |
| JPS59164782A (ja) | 置換１，３−ジアゾリル−２−プロパノ−ル類、その製法および抗糸状菌剤 | |
| CS272226B2 (en) | Method of new lensofuran-2 ylimidazol derivatives production | |
| EP0198235B1 (en) | Imidazole derivatives having antimycotic and antibacterial activities, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4282230A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them | |
| EP0618198B1 (en) | Process for the preparation of derivatives of 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ol | |
| JPH02243673A (ja) | シクロプロピル置換アゾリルメチルカルビノール誘導体、その製造方法及び医薬としてのその用途 | |
| JPH05221938A (ja) | 置換アミノプロパン、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
| FI57946C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt aktiva 1-(dimetylfenyl-fenyl-2(eller 4)-pyridyl-metylimidazoler | |
| HU186677B (en) | Process for preparing substituted hydroxy-alkyl-imidazole and -triazole derivatives | |
| US4052409A (en) | Disubstituted triphenylmethylimidazoles | |
| JPS6233228B2 (fi) | ||
| EP2961743B1 (en) | 1-substituted, 4-(substituted phenoxymethyl)-1,2,3-triazole compounds with antifungal properties and methods for preparation thereof | |
| IL36487A (en) | Derivatives of phenyl-imidazolyl (or 1,2,4-triazolyl) fatty acids,their production and their use as medicines | |
| JPH0764843B2 (ja) | 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| RU2730550C1 (ru) | Производное 2-селеноксо-тетрагидро-4н-имидазол-4-она, способ его получения и применения | |
| JPS5823396B2 (ja) | １−エチル−アゾ−ル化合物の製造方法 | |
| KR830002278B1 (ko) | 하이드록시프로필-트리아졸 화합물의 제조방법 |