FI62300B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-ryl-2-(1-imidazolyl)-etylsulfidderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-ryl-2-(1-imidazolyl)-etylsulfidderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI62300B FI62300B FI763471A FI763471A FI62300B FI 62300 B FI62300 B FI 62300B FI 763471 A FI763471 A FI 763471A FI 763471 A FI763471 A FI 763471A FI 62300 B FI62300 B FI 62300B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- halogen
- group
- ethyl
- ether
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
γβΙ kvjulutusjulka.su /97nn
flggA 1*1 V1') UTLAGG N I N GSSKRI FT O <d 0 U U
c (45) Pr,tontti ayjnnetty 10 12 19-32 k'KM'i Patent mcldelat ' (5,, m,Vo.! C 07 D 401/12, 409/12 SUOM I—FI N LAN D (21) *MMt«i.h.inu« —P*ww*«etaln, 763^Γ1 (22) H«kuml*pilvt — AntOknlnpduf 02.12.76 ^ ^ (23) AJkuplivl—GlMghatadag 02.12.76 (41) Tullut luikituksi — BIMt offumttf 05.06.77
Patentti- ja rekisterihallitut #44% Nihtlvikslpunon |» kuuLJulktliun pvm— 31.08.82
Patent· och registerstyrelsen v ' Arabian utlacd och utl.ukrtftun pubtlcund (32)(33)(31) Pyydetty utuelkuu* —8ug«rd priority 0 h. 12.7 5
Englanti-England(GB) ^9797/75 (71) Pfizer Corporation, Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon, Panama (PA) (72) David Alexander Cox, Canterbury, Kent, Geoffrey Edward Gymer, Sandwich, Kent, Englanti-England(GB), Braham Shroot, Cachan, Ranska-Frankrike(FR) (7M Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-aryyli-2-(l-imidatsolyyli)--etyylisulfidijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara l-aryl-2-(l-imidazolyl)-etylsulfidderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien l-arvyli-2-(1-imidatsolyyli)-etyylisulfidi-johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla on sieniä hävittävä vaikutus.
Uusien l-aryyli-2-(1-imidiatsolyyli)-etyylisulfidi-johdannaisten kaava on (I) l=\ ^R1 -A m I r2
Ar
Ar on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla, C1_4-alkyyliryhmällä tai C-, _4-alkoksiryhmällä, 2 * r* ο o tai Ar tienyyliryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeniatoxnilla, R^ on vety tai halogeeni ja R2 on vety, halogeeni tai amino. Samantyyppisiä yhdisteitä on aikaisemmin kuvattu US~patenttijulkaisussa 3 658 813, Nämä yhdisteet ovat kuitenkin aktiivisuudeltaan heikompia kuin nyt valmistetut yhdisteet.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa saattamalla halogenidi, jonka kaava on / —\ N' ^ _CH2- CH-X (II)
At jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, reagoimaan tiolin kanssa, jonka kaava on sh_^ y*1 N =X^01 (III) R2 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä ja R2 on vety, halogeeni tai nitro ja mahdollinen nitroryhmä pelkistetään sinänsä tunnetulla tavalla aminoryhmäksi ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan vesipitoisessa orgaanisessa liuottimessa, edullisesti vesipitoisessa dimetvvliformamidissa, happoa sitovan aineen, esimerkiksi natriumkarbonaatin tai -bikarbo-naatin tai orgaanisen emäksen, kuten trietyvliamiinin, läsnäollessa. Tiolia on tavallisesti läsnä pieni ylimäärä. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan lämpötilassa, joka vaihtelee huoneen lämpötilasta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan ja se voi kestää yhdestä 48 tuntiin riippuen reagoivien aineiden luonteesta ja käytetystä lämpötilasta. On havaittu, että reaktio on yleensä pääasiallisesti täydellinen 3-4 tunnissa 100°C:ssa tai voi kestää 48 tuntiin asti huoneen lämpötilassa. Tuote voidaan sopivasti eristää raa'asta reaktioseoksesta kaatamalla veteen ja uuttamalla seosta veden kanssa sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena tuotetta varten, esimerkiksi dietyylieetterillä, orgaanisen liuottimen poistamisen jälkeen saadaan tuote tavallisesti öljynä tai hartsina. Vaihtoehtoisesti raaka reaktioseos voidaan yksinkertaisesti haihduttaa ja tuote uuttaa orgaanisella liuottimena, esim. etyyliasetaatilla tai eetterillä. Kummassakin takauksessa raakatuote voidaan puhdistaa haluttaessa joko 3 62300 vapaana emäksenä tai muuttamalla se happoadditiosuolaksi. Sitä voidaan esimerkiksi käsitellä kloorivedyn liuoksella eetterissä antamaan hydrokloridisuola tai oksaalihapon liuoksella eetterissä antamaan oksalaattisuola. Jähmeä tuote voidaan sitten puhdistaa, jos niin halutaan, tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi uudelleenkiteyt-tämällä. Oksalaattisuola voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi esimerkiksi tavanomaisella ioninvaihtomene-telmällä.
Kaavan (II) mukaiset halogenidit ovat tunnettuja yhdisteitä, joita on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 679 697. Kaavan (ITI) mukaiset tiolit ovat yleisesti tunnettuja yhdisteitä, joita on helposti saatavissa tai joita voidaan valmistaa hyvin tunnetuin menetelmin.
Mahdollinen nitroryhmä kaavan III mukaisissa tioleissa, voidaan pelkistää aminoryhmäksi esimerkiksi ferrosulfaatilla tai ammoniakilla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä D- ja L-optisesti aktiivisina isomeerimuotoina. Raseemiset tuotteet voidaan hajoittaa hyvin tunnetuin menetelmin, esimerkiksi fraktiokiteyttämällä optisesti aktiivisen hapon kanssa muodostettu additiosuola.
Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat esimerkiksi hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti-tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai hapan fosfaatti-, asetaatti-, mele-aatti-, fumaraatti-, nitraatti-, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti-, glukonaatti-, sakkaraatti- ja p-tolueenisulfonaatti-suolat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat sieniä hävittäviä aineita, jotka ovat käyttökelpoisia sieni-infektioita vastaan eläimissä, ihmiset mukaanlukien.
Näiden yhdisteiden sieniä hävittävä aktiivisuus in vitro on tutkittu määrittämällä sopivassa väliaineessa koeyhdisteiden vähimmäis es toväkevyy s (m.i.c.), jolla ei tapahdu mikro-organismin kasvua. Käytännössä agar-levyjä, joihin jokaiseen on lisätty koeyhdistettä, ympätään Candida Albicans'in standardiviljelyllä ja jokaista levyä inkuboidaan 24 tuntia 37°C:ssa. Levyt tutkitaan sitten sienen suhteen ja sopiva m.i.c.-arvo havaitaan.
4 62300
Seuraavassa taulukossa on kaavan I mukaisten yhdisteiden m.i.c-arvoja mikro-organismin Candida Albicans Cg6 suhteen verrattu läheistä rakennetta olevan yhdisteen "Miconazole" (1-/2,4-dikloori-/? - (2,4-dikloori-bentsyylioksi)fenetyyli7imidatsoli, US 3 658 813) vastaaviin arvoihin.
Taulukko I
Yhdiste esim. m.i.c. jag/ml Yhdiste esim. m.i.c. /ig/ml 1 6,25 7 25 2 1,6 8 12,5 3 6,25 9 3,1 4 6,25 10 6,25 5 25 11 6,25 6 6,25 "Miconazole" 12,5-25
Eräät kaavan I mukaiset yhdisteet ja "Miconazole" tutkittiin myös mikro-organismin Candida 80 eri kannan suhteen. Tulokset on esitetty geometrisinä keskiarvoina taulukossa II
Taulukko II
in vitro Esimerkki 10 Esimerkki 11 "Miconazole" geom. keskiarvo m.i.c. /6g/ml 9,4 2,1 12,2
Taulukoista I ja II ilmenee, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat aktiivisempia kuin tunnettu "Miconazole".
Muita mikro-organismeja, joita tällaisissa kokeissa on käytetty, ovat Cryptociccus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton rubrum, Epidermophyton floccosum, Blastomyces dermatitidis ja Torulopsis glabrata.
Yhdisteiden aktiivisuus in vivo on tutkittu antamalla eri suuria annoksia ruiskeena vatsaontelon sisäisesti tai laskimon sisäisesti tai suun kautta hiirille, jotka on ympätty jollakin Candida albicans-kannalla. Aktiivisuus perustuu käsitellyn hiiriryhmän eloonjääneisiin käsittelemättömän hiiriryhmän kuoleman jälkeen 48 tunnin havaintoaikana. Annostaso, jolla yhdiste antaa 50-%:sen suojan infektion kuollettavaa vaikutusta vastaan, havaitaan.
5 62300
Ihmiselle kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sellaisenaan, mutta yleensä niitä annetaan sekoitettuna farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu ottaen huomioon aiottu käyttötapa ja normaali farmaseuttinen käytäntö. Yhdisteitä voidaan esimerkiksi antaa suun kautta tablettien muodossa, jotka sisältävät täyteaineita kuten tärkkelystä tai laktoosia tai kapseleissa joko yksinään tai sekoitettuna täyteaineiden kanssa, tai eliksiirien tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät mauste- tai väriaineita. Niitä voidaan antaa ruiskeena ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, esimerkiksi laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettuna niitä on paras käyttää steriilien vesi-liuosten muodossa, jotka voivat sisältää muita liuonneita aineita, esimerkiksi riittävästi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotooniseksi.
Tabletit ja kapselit sisältävät sopivasti 30 mg:sta 3 g:aan vaikuttavaa yhdistettä kun taas annosyksiköt ruiskeena ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettuina sisältävät 10 mg:sta 1 g:aan vaikuttavaa yhdistettä.
Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää ulkonaisesti, esim. voiteen tai salvan muodossa. Niitä voidaan esimerkiksi yhdistää voiteeseen, joka koostuu polyeteenigly-kolien tai nestemäisen parafiinin vesiemulsioista, tai niitä voidaan yhdistää väkevyytenä 1-10 % salvaan, joka koostuu perusaineesta kuten valkoisesta vahasta tai valkoisesta pehmeästä parafiinista sekä halutunlaisista stabiloimis- ja säilöntäaineista.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1
Liuos, jossa oli natriumkarbonaattia (0,85 g, 8,0 mmoolia) vedessä (10 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 1-(β -kloori-2,4-di-kloorifenetyyli)-imidiatsoli-hydrokloridia (0,82 g, 2,6 mmoolia) vedessä (5 ml), ja lisättiin riittävästi dimetyyliformamidia antamaan kirkas liuos (25 ml). 3-kloori-2-merkapto-pyridiiniä (0,46 g, 3,1 mmoolia), dimetyyliformamidissa (5 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 päivää. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännös koottiin veteen (50 ml) ja uutettiin eetterillä (3 x 50 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. öljymäinen jäännös koottiin kuivaan eetteriin (25 ml) ja lisättiin kloorivedyn liuosta eetterissä hydrokloridisuolan saostami-seksi, joka koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanolin 6 62300 ja diisopropyylieetterin seoksesta antamaan 1-/2,4-dikloori-/? - (3-kloori-pyridyyli-2-tio)fenetyyli/imidiatsoli-hydrokloridi (0,4 g 36 %, sp. 225-226°C. (Löydetty: C, 45,4; H, 3,2; N, 9,8. C16H12C13N3S.HC1 vaatii C, 45,6; H, 3,1; N,10,0 %).
Esimerkki 2-7
Seuraavat 1- (2,4-dikloorifenyyli) -2- (1-imidiatsolyyli) etyyli-sulfidijohdannaiset valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, mutta lähtien 1-(β -kloori-2,4-dikloorifenetyyli)imidiatsolista ja sopivasta pyridyylitiolista. Taulukossa I on esitetty sulamispisteet ja analyyttiset arvot. Kun sulamispisteitä tai analyyttisiä arvoja ei ole ilmoitettu, rakenteet vahvistettiin infrapuna- ja ydinmagneetti-sella resonanssi-spektroskopialla.
62300
Taulukko III
N N-CH--CH-S-Y
W ^
Cl
Esimerkki γ Suola Sp. Analyysi n: o (Teoreettinen suluissa)
C H N
2 --. CO-H 140-145° 49,09 3,37 9,25 _/~\ rn „ (49,11 3,43 9,55)
Sm 2 3 N- vapaa 144° 44,85 2,91 9,79 // \\_Br emäs (44,75 2,80 9,79) 4 -v HCl 147-149° 45,36 3,11 10,11 _// \\ C1 (45,64 3,11 9,98) 5 3HC1 Lasi Tunnistettu ydinmagn. reso- / <—, \ nanssikir jolla ja massa- —^ kirjolla 6 NH2\- 1 1/2 Lasi 39,3 3,6 8,2 _// \\____ tart- (39,5 3,3 8,4) -\ _7-Br raatti N-f 7 Zl\lZ\ HCl 228-230° 40,8 2,8 9,3 -L Λ-Cl (42,1 2,6 9,2)
............I
8 62300
Esimerkki 8 2-merkapto-pyridiiniä (0,77 g, 7,0 mmoolia) liuotettiin natriumkarbonaatin vesiliuokseen (1,5 g 70 ml:ssa) ja lisättiin liuokseen, jossa oli 1-(β-kloori-fenetyyli)imidiatsoli-hydrokloridia (1,5 g, 6,0 mmoolia) dimetyyliformamidissa (70 ml). Seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa ja kaadettiin sitten veteen (300 ml) ja uutettiin eetterillä (4 x 100 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolavedellä, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin, öljymäinen tuote koottiin kuivaan eetteriin ja lisättiin oksaalihapon kyllästettyä liuosta eetterissä oksa-laattisuolan saostamiseksi hartsimaisena aineena, joka jähmettyi hierrättäessä kuivalla eetterillä. Uudelleenkoteyttämällä metanolis-ta ja eetteristä saatiin - (2-pyridyyli-tio) fenetyyl47imidiatsoli- dioksalaattia (0,38 g, 14 %, sp. 128°C.
(Löydetty: C, 54,9; H, 4,55; N, 9,6. C16H15N3S.(C2H204)2 vaatii; c, 54,8; H, 4,3; N,10,1 %).
Esimerkki 9
Seosta, jossa oli 1-(2-kloori-5-tienyyli)-2-(1-imidiatsolyyli)-etyylikloridia (1,5 g, 5,3 mmoolia), 2-merkapto-pyridiiniä (0,75 g, 6,7 mmoolia) ja natriumkarbonaattia (2 g, 19 mmoolia) kuivassa dimetyyliformamidissa (100 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Liuos suodatettiin ja orgaaninen liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös-öljy koottiin etyyliasetaattiin, suodatettiin ja lisättiin oksaalihapon kyllästetty liuos eetterissä. Saostunut oksalaattisuola koottiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli asetonia, metanolia ja di-isopropyylieetteriä, antamaan 1-/β -(2-pyridyylitio)-5-kloori-2-tienyyli-etyyli7imldiatsoll-oksa-laattia (0,98 g, 46 %), sp. 190-191°C.
(Löydetty: C, 46,6; H, 3,5; N, 10,1. ci6Hi2C1N3S. C2H2C>4 vaatii: C, 46,7; H, 3,4; N, 10,2 %).
Esimerkki 10
Ferrosulfaattia (240 g) liuotettiin veteen (600 ml) ja liuokseen lisättiin sitten väkevää kloorivetyhappoa (1 ml) ja l-/2,4-di-kloori-^-(5-nitropyridyyli-2-tio)fenetyyli7imidiatsolia (22,5 g -valmistettu kuten esimerkissä 42). Syntynyttä seosta sekoitettiin voimakkaasti ja kuumennettiin 90°C:ssa ja lisättiin "0,88"-ammoniakkia (100 ml, jota seurasi 3 x 50 ml 2 minuutin väliajoin). Seosta kuumennettiin sitten 90°C:ssa 40 minuuttia.
9 62300
Reaktioseos jäähdytettiin sitten laimennettiin vedellä ja rautaa sisältävä jäännös suodatettiin pois. Suodos uutettiin etyyliasetaatilla ja erotettiin ja orgaaninen faasi kuivattiin ja käsiteltiin sitten d-viinihapon kyllästetyllä liuoksella metanolissa, jolloin saatiin sakka, joka suodatettiin erilleen ja joka oli 1-/2,4-dikloori-/^ - (5-aminopyridyyli-2-tio) fenetyyli7~imidiatsoli-bis-tart-raattia (1,5 g - saanto 1). Rautajäännöstä sekoitettiin sitten etyyliasetaatissa ja etyyliasetaatti-faasi dekantoitiin, kuivattiin ja käsiteltiin d-viinihapon liuoksella metanolissa, jolloin saostui lisää (22 g - saanto 2) haluttua tuotetta. Rautajäännöstä käsiteltiin sitten vielä kerran etyyliasetaatti/d-viinihapolla metanolissa halutun tuotteen saamiseksi (saanto 3-3 g). Saaliit yhdistettiin ja kuivattiin hienoksi hydroskooppiseksi jauheeksi, sp. 75-85°, saalis 26 g -68 %) .
Analyysi %:ssa Löydetty: C, 44,40; H, 4,34? N, 8,15
Laskettu: c16H14N4SC12.2HOOC. (CHOH)2.OOOH:lle: C, 43,32; H, 3,94; N, 8,42.
Samanlaisella menetelmällä kuin edellä, mutta käyttäen oksaalihapon liuosta eetterissä d-viinihapon metanoliliuoksen asemesta, valmistettiin 1/2,4-dikloori- β - (5-aminopyridyyli-2-tio) fenetyyliJZ-imidiatsoli-mono-oksalaattia, sp. 105-125°C.
Analyydi %:ssa Löydetty: C, 47,83; H. 3,71; N, 11,63
Laskettu: C16H14N4CL2S.C2H204:lle C, 47,49; H, 3,54; N, 12,31.
Esimerkki 11 ' 1-/2,4-dikloori-^ -(3-kloori-5-amlnopyrldyyli-2-tio)fenetyylj7~ imidiatsoli-monohydrokloridia, sp. 222-224°C, valmistettiin samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 10 kuvattiin lähtien vastaavasta 3-kloori-5-nitropyridyyli-imidiatsolista ja käyttäen kloorivetyä eetterissä viinihapon metanoliuoksen asemesta.
Analyysi %:ssa Löydetty: C, 44,1; H, 3,2; N, 12,5
Laskettu: C16H13N4SCl3.HCl:lle C, 44,0; H, 3,2; N, 12,8
Claims (1)
10 62300 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten l-aryyli-2-(1-imidatsolyyli)-etyylisulfidijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, / \ n—1 --1 I " ^R2 Ar jossa kaavassa Ar on fenyyliryhroä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla, C^^-alkyyliryhmällä tai C^_^-alkoksiryhmällä, tai Ar on tienyy li ryhmä, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla, on vety tai halogeeni ja R2 on vety, halogeeni tai amino, tunnettu siitä, että saatetaan halogenidi, jonka kaava on /—\ — X Ar jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, reagoimaan tiolin kanssa, jonka kaava on SH ”i jossa tarkoittaa samaa kuin edellä ja R2 on vety, halogeeni tai nitro, ja mahdollinen nitroryhmä pelkistetään sinänsä tunnetulla tavalla aminoryhmäksi, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB49797/75A GB1511390A (en) | 1975-12-04 | 1975-12-04 | Imidazolylalkyl sulphide antifungal agents |
| GB4979775 | 1975-12-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763471A FI763471A (fi) | 1977-06-05 |
| FI62300B true FI62300B (fi) | 1982-08-31 |
| FI62300C FI62300C (fi) | 1982-12-10 |
Family
ID=10453567
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763471A FI62300C (fi) | 1975-12-04 | 1976-12-02 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-ryl-2-(1-imidazolyl)-etylsulfidderivat |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4107314A (fi) |
| JP (1) | JPS5277062A (fi) |
| AR (1) | AR223634A1 (fi) |
| AT (1) | AT354435B (fi) |
| AU (1) | AU504085B2 (fi) |
| BE (1) | BE849012A (fi) |
| BG (1) | BG28261A3 (fi) |
| CA (1) | CA1056380A (fi) |
| CH (1) | CH599163A5 (fi) |
| CS (1) | CS195744B2 (fi) |
| DD (1) | DD127186A5 (fi) |
| DE (1) | DE2654665C3 (fi) |
| DK (1) | DK545076A (fi) |
| EG (1) | EG12483A (fi) |
| ES (1) | ES453867A1 (fi) |
| FI (1) | FI62300C (fi) |
| FR (1) | FR2333506A1 (fi) |
| GB (1) | GB1511390A (fi) |
| GR (1) | GR61774B (fi) |
| HU (1) | HU177882B (fi) |
| IE (1) | IE44105B1 (fi) |
| IL (1) | IL50869A (fi) |
| LU (1) | LU76326A1 (fi) |
| NL (1) | NL165463C (fi) |
| NO (1) | NO145791C (fi) |
| NZ (1) | NZ182565A (fi) |
| PH (1) | PH14175A (fi) |
| PL (1) | PL104366B1 (fi) |
| PT (1) | PT65904B (fi) |
| RO (1) | RO72349A (fi) |
| SE (1) | SE423544C (fi) |
| SU (1) | SU635871A3 (fi) |
| YU (1) | YU40157B (fi) |
| ZA (1) | ZA766280B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0001654B1 (de) * | 1977-10-13 | 1981-07-22 | Siegfried Aktiengesellschaft | Imidazolyläthyl-oxyalkoxy-Derivate und ihre Thio-Analoge, pharmazeutische Zubereitungen mit diesen Stoffen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2756269A1 (de) * | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Bayer Ag | Azolylalkyl-pyridinyl-aether, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
| US4343805A (en) * | 1978-12-16 | 1982-08-10 | John Wyeth & Brother Limited | Heterocyclic compounds |
| US4272545A (en) * | 1979-02-02 | 1981-06-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Derivatives of thienyl- and furyl-substituted N-butyl and N-phenyl imidazoles |
| US4307105A (en) | 1979-07-05 | 1981-12-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazolylethoxymethyl derivatives of thiazole |
| US4248881A (en) * | 1979-12-20 | 1981-02-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazolylethoxymethyl derivatives of pyrazole |
| CA1155853A (en) * | 1980-06-06 | 1983-10-25 | Joseph A. Martin | Imidazole derivatives and preparation thereof |
| US4458079A (en) * | 1980-08-08 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Sulfur-containing imidazoles |
| IN158970B (fi) * | 1981-06-09 | 1987-02-28 | Ici Plc | |
| GB8308601D0 (en) * | 1983-03-29 | 1983-05-05 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB2161160B (en) * | 1984-07-06 | 1989-05-24 | Fisons Plc | Heterocyclic sulphinyl compounds |
| US4661602A (en) * | 1985-03-29 | 1987-04-28 | G. D. Searle & Co. | Substituted alkyl imidazole derivatives |
| US4628104A (en) * | 1985-04-08 | 1986-12-09 | G. D. Searle & Co. | Imidazole ketone derivatives |
| US4761483A (en) * | 1985-06-26 | 1988-08-02 | G. D. Searle & Co. | Chloro-substituted ketone imidazole derivatives |
| AT389874B (de) * | 1988-04-29 | 1990-02-12 | Agrolinz Agrarchemikalien | Neue pyridyl-thio-ethylazole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende fungizide mittel |
| US6545163B1 (en) * | 1995-10-02 | 2003-04-08 | Napp Technologies | Process to prepare 1-aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers |
| DE10130706A1 (de) * | 2001-06-26 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Thiazine und Thiazole als Materialschutzmittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU557755A3 (ru) * | 1968-08-19 | 1977-05-05 | Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) | Способ получени производных имидазола |
| GB1475271A (en) * | 1975-04-30 | 1977-06-01 | Pfizer Ltd | 1-aryl-2-1-imidazolyl-alkyl ethers and thioethers and their use as antifungal agents |
-
1975
- 1975-12-04 GB GB49797/75A patent/GB1511390A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-01-22 AR AR265558A patent/AR223634A1/es active
- 1976-10-21 ZA ZA766280A patent/ZA766280B/xx unknown
- 1976-11-08 NZ NZ182565A patent/NZ182565A/xx unknown
- 1976-11-09 IL IL50869A patent/IL50869A/xx unknown
- 1976-11-15 PH PH19125A patent/PH14175A/en unknown
- 1976-11-16 AU AU19688/76A patent/AU504085B2/en not_active Expired
- 1976-11-18 YU YU2816/76A patent/YU40157B/xx unknown
- 1976-11-21 EG EG722/76A patent/EG12483A/xx active
- 1976-11-22 JP JP51140604A patent/JPS5277062A/ja active Granted
- 1976-11-22 CA CA266,272A patent/CA1056380A/en not_active Expired
- 1976-11-26 US US05/745,305 patent/US4107314A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-30 CS CS767763A patent/CS195744B2/cs unknown
- 1976-11-30 PT PT65904A patent/PT65904B/pt unknown
- 1976-11-30 RO RO7688592A patent/RO72349A/ro unknown
- 1976-12-01 AT AT889476A patent/AT354435B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-02 HU HU76PI554A patent/HU177882B/hu unknown
- 1976-12-02 NL NL7613425.A patent/NL165463C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-02 ES ES453867A patent/ES453867A1/es not_active Expired
- 1976-12-02 GR GR52301A patent/GR61774B/el unknown
- 1976-12-02 FI FI763471A patent/FI62300C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-12-02 BE BE172928A patent/BE849012A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-02 DE DE2654665A patent/DE2654665C3/de not_active Expired
- 1976-12-02 SU SU762426153A patent/SU635871A3/ru active
- 1976-12-03 NO NO764134A patent/NO145791C/no unknown
- 1976-12-03 DK DK545076A patent/DK545076A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-12-03 CH CH1526776A patent/CH599163A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-03 IE IE2655/76A patent/IE44105B1/en unknown
- 1976-12-03 LU LU76326A patent/LU76326A1/xx unknown
- 1976-12-03 SE SE7613615A patent/SE423544C/xx unknown
- 1976-12-03 PL PL1976194143A patent/PL104366B1/pl unknown
- 1976-12-03 FR FR7636611A patent/FR2333506A1/fr active Granted
- 1976-12-03 DD DD196105A patent/DD127186A5/xx unknown
- 1976-12-03 BG BG7634826A patent/BG28261A3/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62300B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-ryl-2-(1-imidazolyl)-etylsulfidderivat | |
| FI71134B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antifungicid 2-(2,4-difluorfenyl)-1,3-bis-(1h-1,2,4-triatsol-1-yl)-propan-2-ol | |
| FI64157C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-aryl-2-(1-imidazolyl)alkyl-etrar och -tioetrar | |
| US3956262A (en) | Triazenoimidazoles | |
| IE56055B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| CA1239644A (en) | Pyridinium compounds | |
| US4282230A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them | |
| FI57935C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antimykotiskt verkande 1-etyl-imidazoler | |
| CS272226B2 (en) | Method of new lensofuran-2 ylimidazol derivatives production | |
| MXPA04007581A (es) | R-(-) -1- [2 -(7- clorobenzo [b]tiofen -3-il- metoxi) -2-(2, 4- diclorofenil) -etil]- 1h- imidazol. | |
| SU1313347A3 (ru) | Способ получени производных триазола | |
| JPS605592B2 (ja) | 置換ジベンジルエ−テル類、その製造法及びこれを含む抗菌剤 | |
| SK34994A3 (en) | Method of preparation of 1,3-bis(1,2,4-triazole-1-yl)- propane-2-ol derivatives | |
| RU2703997C1 (ru) | Гибридные амиды на основе триазола и тиазолидина, обладающие антимикробной активностью | |
| US4038404A (en) | 1,2,4-triazole antimycotic compositions and use thereof | |
| US4038406A (en) | 1,2,4-triazole antimycotic compositions and use thereof | |
| US4002763A (en) | 1,2,4-Triazole antimycotic compositions and use thereof | |
| US5149707A (en) | 1-((2-fluorophenyl)(4-fluorophenyl)phenylmethyl)-1h-imidazole useful as antifungal agent | |
| KR800001314B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제법 | |
| US4060623A (en) | 1,2,4-Triazole antimycotic compositions and use thereof | |
| US4052409A (en) | Disubstituted triphenylmethylimidazoles | |
| JPS5823396B2 (ja) | １−エチル−アゾ−ル化合物の製造方法 | |
| JPS635390B2 (fi) | ||
| US3997518A (en) | 2-Alkyl-4-carboxyalkyl-5-(3,3'-dimethyltriazeno)-imidazoles | |
| SU1409131A3 (ru) | Способ получени цвиттерионных соединений |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER CORPORATION |