Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowyioh pochodnych imlidajzolu, zwlaszcza siarczków l-a'ryio-2/l-imadazolilo/jalikilowych wy¬ kazujacych dzialanie przeciwgirzybicze.Nowe siarczki lnarylo-2-^lHimidazol)iloi/-aMlowe maija wzór ogólmy 1, w kjtóryrm R1, R2, R3 i R4 oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, Ar oznacza ^irupe fenyilowa, ewenifcualnde podsta¬ wiona jednym lufo wiecej atomami chlorowca, niz¬ szymi grupami alkilowymi luib nizszymi grupami alkoksylowymi, albo grupe tienylowa lub chlo- roiwcotienyad(wa,.a Y oznacza jedno- luib diwupier- sciendowa grupe zawierajaca co najmniej jeden heteroatom w piecio-lub szescioczlonowyim pier¬ scieniu, który to pierscien jest przylaczony po¬ przez atom wegla do atomu siairfci. Zwiazki te moga wystepowac w postaci dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli kwasowych* Stosowane w opisie okreslenie atom chlorowca oznacza atom fMccu, chloru, bromu lub jodu.Okreslenie ,yndZBza grupa" w odniesieniu do grupy alkilowej lufo alkoksylowej oznacza grupe o pro¬ stym lub rozgalezionym lancuchu, zawierajaca 1—6 atomów wegla. Nizsza grupa alkanokarbo- nylowa, prosta lub rozgaleziona, zawiera 2—6 ato¬ mów wegla..Korzystnymi nizszymi grupami alkilowymi i al¬ koksylowymi sa grupa nietylowa i metoksyiowa.Korzystna grupa alkanokarbonyiowa jest grupa acetyiowa., Podstawniki R1, R2, R3 i R4 oznaczaja korzystnie atom wodoru, a Ar jest korzystnie gru¬ pa dwuchilorowcofenylowa, w szczególnosci 2,4- -dwufchloTofenylowa.Heterocykliczna grupa Y moze byc grupa aro¬ matyczna luib niearomatyczna, np. tienylowa, tia- zolilowa, tiazolimyllowa, 2- lub 4-iimidlazolil6wa, 3- ^[l,2,4]^tiazoliiówa, tiadiazoliiowa, oksadiazolilowa, -tetraizolilowa, piirydylowa, pirymddynylowa, 2- beinzioitiazaliioiwa, 2^be;nziirnidazolilowa lub 2-, 3-, afllbo 4-chinolilowa, przy czym grupy te moga byc ewen¬ tualnie podstawione jednym lub wiecej atomami chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa al¬ koksyIowa, grupa hydroksylowa, amino1wa, tiolowa, nizsza grupa aKkilbtiolowa, fenylowa, podstawiona grupa fenylowa, nizsza grupa aryloalkilowa, kar¬ boksylowa, nizsza grupa alkóksykartaonylowa, niz¬ sza grupa jedno- lub dwualkilowa, nizsza grupa alkanokarfoonyloaminowa, nizsza grupa alkoksy- kiarbonyloadlkiloiwa, nizsza grupa alkanokanbonylo¬ aminowa, karbamylowa, cykloailkiilowa o 5—6 ato¬ mach wegla, ndttrowa, nizsza grupa aminoalkilowa, nizsza grupa hydroksyalkilowa, nizsza grupa al- koiksykarbonyloaminowa, nizsza grupa alkilosulfo- nyloaminowa, amidynowa, guanidynowa lufo urei- dowa.Korzystnymi grupami heterocyklicznymi! sa: pi- rydylowa, zwlaszcza 2-pirydylowa, ewentualnie podstawiona grupa aminowa i/lufo atomem chloru lub bromu, szczególnie grupa 3^chloro^2-pirydy¬ lowa, 3-chloro- i 5-bromo-2-pirydylowa, 5-amino- 1043663 104366 4 -2-pirydylowa i 5-arnino-3-chloro-2-pirydylowa, tienylowa, zwlaszcza 2-tienyiIowa, tiazolilowa, zwlaszcza 2-tiazolilowa i 4,5-dwumetylo^2-tiazoli- lowa, imidazolilowa, zwlaszcza l-metylo-2-imida- zolilowa, 1,2,4-tiadiazolilowa, zwlaszcza 3-metylo- -1,2,4-tiadiiazoiliilowa oraz pirymidynyliowa, zwlasz¬ cza 2Hpiirymidynylowa.Korzystnymi podstawnikami arylowymi1 w gru¬ pie Y sa grupa fenylowa lub podstawiona grupa fenylowa, .przy czyim korzystnymi podstawniikami grupy femylowej sa gr-ujpa. hydroksylowa i atom chlorOwcaL ..Szczególnie korzystnymi zwiazkami wytwarzany- mi sposobem wedlug wynalazku sa: 1-{i2,4-diwuichiloro-$-i/\l-metyloimidazoliio-2-tio/fen e- tylojimidazol, l-[2,4HdwuchJloro-p-^4y5-diwujmetylotiozolilo-2-tiiOi/- -fenetylo]-iimiidazol, 1- [2,4-dwuchloro-j3^2npi!ryHiid.ynylotio/fenetylo] - -imidazo 1, l-[2,4-dwiUChIoiro-p-(/2,pi[ryidyllotio/fenetylo]-imida- zol, 1^[2,4-dwuchloro-p-i/12-tiieoylotioi/fenetylo]-imida- zol, 1 -[2,4-dwuchloro-0-/5-bromopirydylo-2-tioi/femety- lo]-i!midazol, 1- [2y4^diwiicMoTo^p^3Hmetylo-l,2,4^tiadiiazolilo-5- -tio/jfenetylol-itmidazol, l--[!2,4-dwuichloro-iP-/2-tiazolinylotao/feirLetylo]-dmi- dazol, l^^^ndtwiUiChdoro-pn/S-chloropiiirydylo^-tio/fenety- lo]-imidaizol, 1- [2,4HdwuchllO(ro-p-i/3-C'hloTOipirydylo-2-tioiytfenety¬ lo]-imidazo-l, l-i[!p^2Hpiirydylotio/-5-chlorO'-2-tieaiyloeitylo]-imi- dazol, 1- [2,4^diwuchloro-p-/5-aminopirydylo-2-tio/tfenety¬ lo]-iniidazol, 1-{2,4-d|wuchioiro-p-i/6-amd!no-3-chloropirydylo^2- -1io/fenetylo]imidazol oraz dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwa¬ sowe powyzszych zwiazków, zwlaszcza chlorowo¬ dorki.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie spo¬ sobem wedlug wynalazku w reakcji odpowiednie¬ go halogenku l-arylo-2M[inT]idazoliilo]-alkilowego o wzorze ogólnym 2, w którym Ar, R1, R2, R3 i R4 maja znaczenie podlane poprzednio, a X oznacza altom chloroiwcai, korzystnie chloru, z, Molem o wzorze ogólnym Y—SH, w którym Y ma znacze¬ nie podane poprzednio i, w razie potrzeby, prze¬ ksztalca sie grupe aminowa bedaca podstawnikiem w grupie Y iw nizsza grupe alkilosulfonyloamino- wa na drodze reakcji z bezwodnikiem alkanosul- fonylowym o 2—ii2 atomach wegla lub chlorkiem albo bromkiem alkanosulfonylowym o 1—6 ato¬ mach wegla, przeksztalca sie grupe aminowa be¬ daca podstawnikiem w grupie Y w grupe ureido- wa na drodze reakcji z cyjanianem sodowym lub potasowym w obecnosci kwasu lub przeksztalca sie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 w do¬ puszczalna w farmacji addycyjna sól z odpowied¬ nim kwasem.Przeksztalcenie grupy aminowej stanowiacej podstawnik grupy Y we wzorze ogólnym 1 umo¬ zliwia otrzymanie szerokiej gamy zwiajzków o dzialaniu przeciwgrzybicznym, które mozna sto¬ sowac alternatywnie.Reakcje 'prowadzi sie na ogól w wodnym roz- tworze rozpuszczalnika organicznego, korzystnie dwumetyloformamidu, w obecnosci srodka wiaza¬ cego kwas, np. weglanu sodowego lub wodorowe¬ glanu sodowego albo zasady organicznej, takiej jaik tróijetyloaminia. Tiol stosuje sie zwykle w niewielkim 'nadmiarze. Reakcje prowadzi sie w zakresie temperatur od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w ciagu 1— 48 godzin, w zaleznosci od typu substratów i sto¬ sowanej temperatury. Stwierdzono, ze reakcja na ogzl zachodzi calkowicie w ciagu 3—4 godzin,, w temperaturze 100°C, oraz w ciagu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Produkt mozna izolowac z surowej mlieszaninyc reakcyjnej, wlewajac ja do wody, a nastepnie ekstrahujac niemieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem organicznym, njp. ete¬ rem etylowym. Po usunieciu rozpuszczalnika o- trzymuje sie produkt w postaci oleju lub o kon¬ systencji gumy. Alternatywnie, surowa mieszani¬ ne reakcyjna mozna po prostu odparowac, a na- stepnie prodrukit ekstrahowac rozpuszczalndkiem or¬ ganicznym, np. octanem etylu i eterem. W obu przypadkach surowy produkt mozna w razie po¬ trzeby oczyszczac i odzyskiwac w postaci wolnej zasady lub addycyjnej soli t kwasowej.Przykladowo, surowy produkt mozna: poddawac dzialaniu roztworem chlorowodorku w eterze i o- tirzymywac chlorowodorek, lub roztworem kwasu szczawiowego w ,eterze i otrzymywac szczawian.Staly produkt mozna nastepnie dalej oczyszczac stosujac konwencjonalne techniki, np. powtórna krystalizacje. Szczawian mozna przeksztalcac w dopuszczalna w farmacji: addycyjni sól kwasowa, stosujac njp. technike jonowymienna.Halogenki o wzorze 2 sa zwiazkami znanymi i 40 opisanymi w opisie patentowym St. Zjedni. Ame¬ ryki nr 3 679 697. Jak wynika z danych podanych w tym opisie znane zwitajzki o wzorze 2 wykazuja daleko mniejsza aktywnosc przeoiwgrzybiczna in vitro i in vivo niz zwiazki otrzymane sposobem 45 wedlug wynalazku. Tiole o wzorze Y—SH sa zna¬ nymi zwiazkami — dostepnymi w handlu lub lat¬ wymi do wytwarzania przy zastosowaniu dobrze znanych sposobów.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz- 50 ku wystepuja w postaci optycznie czynnych izo¬ merów D- i Lr, przy czym obie te postacie oraz ich mieszanina racemiiczna moga byc otrzymywa¬ ne tym sposobem. Zwiazek racemiczny mozna rozdzielac stosujac doskonale znane metody, np. 55 krystalizacje frakcjonowana soli addycyjnych z optycznie czynnymi ikwasami.Dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwa¬ sowe zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynaJazkiu wytwarza sie w reakcji z kwasami, 60 które moga tworzyc sole zawierajajce dopuszczalny w farmacji aniony takie jak chlorowodorek, jodo- wodorek, bromOiwodorek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, kwasny fosforan, octan, maleindan, fu- maran, azotan, mleczan, winian, cytrynian, gluko- 65 nian, zacharezan lufo p-toiuenosuifoindan.104366 6 Zwiazki o wzorze ogólnymi 1 i ich dopuszczalne w farmacji addycyjne sode kwasowe, sa srodkami przyciwgrzybiczymi, uzytecznymi w zwalczaniu zakazen grzybiczych u zwierzat i ludzi.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru, czyli l-[i|3-C'hloro-<2,4-dwuchlo- rofenetylo)imidazol, badano przeciwko 13 szcze¬ pom rodzaju Candida alfoicams. Badany zwiazek wykazal wartosc m.i.c. 21,3 mikro@rama/lml.Zwiazek otrzymany wedlug przykladu LII, 1- -[2,4-dwuchloo:o-j3V5-amilnopiTydylo-2-tio^einetyilo] imidazol, badany w tych samych warunkach wy¬ kazal wartosc nr.i.c. 2,2 mitorogramai/irnl. Ten sam zwiazek wyjsciowy badano ki vivo na myszach zakazonych Candida albicans. Wyniki zestawione w porównaniu z l-[2,4Hdiwuohiloro-p-/5-ami)nopiry- dylo-2-tio-fenetylo]imidazolem (ziwiajzek z przykla¬ du LII) i l-[2,4-dwuchloaPO-pH/!8-chlO(ro-5-amiinopi- rydylo-2^tioitfeneitylo]-iraiidazolem (zwiazek z przy¬ kladu LIII) podane sa w tablicy I.Tabl 1 Zwiazek zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 X = C1 I zwiazek z przykladu LII zwiazek z przykladu LIII i ca I PD5o migi/kg doustne 50 11,2 9,9 dozylne 40 ,8 ,2 Z danych zawartych w tablicy wynika, ze zwiaz¬ ki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa znacznie bardziej aktywne in vivo i in vitro niz znane zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 stosowane do ich wytwarzania.Badanie aktywnosci przeciwgrzyibiczej nowych zwiazków in vitiro przeprowadzono oznaczajac naj¬ mniejsze stezenie hamujace w odpowiedniej po¬ zywce, w której obserwowano zmniejszanie sie wzrostu poszczególnych drobnoustrojów. W prak¬ tycznym wykonaniu, serie plytek agarowych za¬ wierajacy badany zwiazek w odpowiednim ste- zeniui, zakazano standardowa hodowla Candida al¬ bicans, po czym wszystkie plytki infculbowano w temperaturze 37°C, w ciagu 24 godzin- Plytki na¬ stepnie badano na wzrost lufo brak wzrostu grzy¬ bów i obliczano wartosci najmnieijszegio stezenia hamujacego.. Do testowania stosowano takze inne drobnoustroje, a mianowicie Gryptoseccus neofor- manis, Aspergillus fumigatus, Trichophyteo rubrum, Epidermophyten fluoccosium, Bflastomyccs denma- tidis i Torulopsis glaibrata.Badania nowych zwiazków in vivo prowadzono stosujac serie róznych dawek podawanych do- otrzewnowo, dozylnie lufo doustnie myszom zaka.- zonym Candida alllbicains. Aktywnosc oznaczono na podstawie ilosci ocalonych myszy z grupy, której podawano zwiazek, obliczonej po uplywie 48 go¬ dzin po zejsciu myszy z girupy kontrolnej. Noto¬ wano dawke, przy której 50°/o myszy zostalo o- chronionych przed zejsciem. 40 45 50 55 65 Zwiazki przeoiwgrzybicze otrzymywane sposo¬ bem wedlug wynalazku mozna podawac ludziom jako takie, ale na ogól podaje sie je w mieszaninie z nosnikiem farmaceutycznym, wybranym w za¬ leznosci od zamierzonej drogi podawania i zgodnie z rutynowa praktyka farmaceutyczna. Przyklado¬ wo, moga one byc podawane doustnie w postaci tabletek zawierajacych takie dodaltlki jak skrobia lub laktoza, albo w postaci kapsulek same lufo w mieszaninie z substancja dodatkowa, alfoo w po¬ staci eliksirów lufo zawiesin zawierajacych srodki, zapachowe lufo barwiace. Mozna je takze podawac pozaijelitowo, np. dozylnie, domiesniowo lufo pod¬ skórnie. Do stosowania pozajefliiitowo najlepsza po¬ stacia jest jalowy roztwór wodny^ który moze za¬ wierac talkze inne skladniki, np. sode i giLukozai, dodawane w ilosci pozwalajajcej na otrzymywanie roztworu izotoniiCEnegO.Podczas stosowania doustnego i pozajelitowego ludziom, dawka dzienna zwiazków przeoiwgrzy- biczych otrzymywanych sposobem wedlug wyna¬ lazku jest porównywalna z wielkoscia dawki in¬ nych srodków przeciiwgirzylbicznych bedacych obec¬ nie w uzyciu, np. wynosi ona 0£—50 mgtfkig przy podaniu pozajelitowym, podzielonych na pojedyn¬ cze dawki, oraz 2—200 mgLlkg przy podawaniu do¬ ustnym. Tabletki lub kapsulki zawierac moga od m|g do 3 g skladnika czynnego i mozna je po¬ dawac do 4 razy dziennie. Przy podawaniu pozar- jelitowyim pojedyncza dawka zawierac moze od mg do 1 g skladnika czynnego. W kazdym przypadku, lekarz moze okreslic optymalna daw- ke dla indywidualnego pacjenta:. Dawka ta moze sie zmieniac w zaleznosci od wieku, ciezaru i re¬ akcji poszczególnych pacjentów. W indywidualnych przypadkach mozna podawac ilosci wieksze lub mniejsze od powyzej podanych.Zwiazki przeoiwgrzybicze o wzorze ogólnym 1, mozna takze podawac miejscowo w postaci kre¬ mów lub masci. Przykladowo, mozna sporzadzac kremy zawierajace wodna emulsje glikoli poliety¬ lenowych lub cieklej parafiny, albo masci zawie¬ rajacej skladnik czynny w stezeniu 1—10% oraz jako podstawe bialy wosk lufo biala miekka para¬ fine, razem z potrzebnymi stabilizatorami i srodki koniserwujacymi.Kompozycja przeciwgrzybicza do stosowania miejscowego, zawiera zwiazek o wzorze ogólnym 1 i dopuszczalny do stosowania miejscowego roz¬ cienczalnik lufo nosnik.Wiele ze zwiazków opisanych w przykladach tesltowano na aktywnosc przeiciwgirizyjbijcza, w spo¬ sób uprzednio opisany. Wartosc Md/2, in vitro dla Candida albicans podano w taiblicy II.Ponizej przedstawiono przyklady ilustrujace spo¬ sób wedlug wynalazku.Przyklad L Do roztworu 0,82 g (2,6 mili- mola) chlorowodorku l-v^^Moro-2,4-dwuchlorofene- tyloi/-iimidazoLLu w 5 md wody dodaje sie roztwór 0,85 g (8,0 milimoli) wodoroweglanu sodowego w ml wody a nastepnie 25 ml dwumetydofomma- miidu, w celu uzyskania klarownego roztworu. Na¬ stepnie dodaje sie 0,46 g (3,il milimola) 3-chloro-2- Hmarkaptopirydyny w 5 ml dwoimetyflodtormamlidu i calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w104366 8 Tablica II Pirzytklad I II IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI MIC 6,125 6,05 6,25 12£ 6,25 50 3,1 125 12,5 1,6 50 6^5 34 12,5 605 50 605 H2,5 26 12,5 50 6,25 Pnzyklad XXVII XXVIII XXXI XXXII XXXIII XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII LIII LIV MIC |ig/ml 12,5 12,5 6,25 !25 3,1 12,5 6,25 6,25 12,5 50 50 605 12,5 3,1 605 6,25 50 ciagu 2 dini. Rozpuszczalniki usuwa sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc dodaje sie do 50 ml wody i ekstrahuje 3X50 ml .eteru etylowego.Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie siarcza¬ nem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w bezwodnym eterze (25 ml) i dodaje sie roztwór chlorowodorku w eterze. Wy¬ traca sie chlorowodorek, który odsacza sie i kry¬ stalizuje z mieszaniny metanolu i eteru dwuizo- propylowego. Otrzymuje sie 0,4 g (36°/o) chloro¬ wodorku l-[2,4-dwuchloro-p-i/©HChloropirydyilo-2-tiio] fenetylo/-imidiazolu o temperaturze topnienia 2251— 226°C. r Analiza elementarna wzoru: Ci^H^CljiNsS-HCl: znaleziono: C^45,4 H^3,2 N— 9;8% obliczono: O—45,i6 H-^34 N—40,0% Przyklady II—XLIX. Wyitwarza sie nastepu¬ jace pochodne siarczku l-2,4nd(Wuchlorofenyilo/-2-/ /l-iimidazojilo/-etylowego stosujac sposób opisany w przykladzie I, ale uzywajac l-i/p-chlbro-2,4-djwu- diloirofenetylo/4midiazol i odpowiedni heterocyklicz¬ ny tiol. W tablicy III podano wzór heterocylklicz- nej grupy Y, temperiature topnienia i dane anali¬ tyczne. Strukture zwiazków, dila których nie po¬ dano temperatury topnienia i danych analitycz¬ nych, potwierdzono za pomoca spektroskopii w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadro¬ wego.Tablica III Zwiazek o wzorze 3 Przy¬ klad numer S II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI X3fII XXIII Grupa Y 2 wzór 4 wzór 5 wzór 6 wzór 7 wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 11 wzór 12 WEÓr 13 wzór 14 wzór 15 wzór 16 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór .25 Sto 1 * dwuehlorowo- dorek chlorowodorek cMorowodorek chlorowodorek chlorowodorek wolna zasada chlorowodorek chlorowodorek dwuwodzian chlorowodorek szczawian chlorowodorek wodzian wolna zasada chlorowodorek szczawian dtwuszczawnan dwuszczawuan li/i2 szczawian 1^4 wodzian chlorowodorek chlorowodorek. wolna zasada Temperatura topnienia skrecalnosc 1 * indefkfftiecie 1137—159°C mieknieicie 184,5—185,50C 192-^94°C 1i20^123°C 178°C rozlklad przy 233°C sikrecalnosc +96° (woda) 266-^272°C 140-^145°C 75—110°C guma 190—192°C 88—O0°C 94^-95°C 147—149ÓC 167^168°C 124^-,126°C 159^16i°C 197—199,5°C 133-^135°C Analiza elementarna (wartosci teoretyczne w nawiasach) C ,00 <38,21) H € nie wykonywano | 2,76 (2,06) 1 (N 1 7 | 17,82 (17,14) nie wykonywano I 41y28 1(41,25) 45,03 (46,48) 44;22 <43,9i3) 43,90 (44,26) 40,10 (39,99) 36,75 (39,90) 38,53 (38,09) 49,09 (49,11) 40,14 (39,57) 48,76 ,(48,79) 43,61 (43,52) 44,58 (44,22) 44,63 (45,30) 47,03 (47,66) 49,58 (48,91) 45,88 (45,98) 46,52 (46,80) 59,71 (59,98) 3,10 (3,21) 3,42 (3,38) 3,44 (3,40) 2,77 (2,87) 3,20 (341) 3,30 (3,30) 2,73 (L2,71) 3,37 (3,43) 3,24 (3,58) nie wykonywano 3,55 (3,66) 3,49 (3,55) 3,02 (3,01) 3,17 (3,23) 3,08 (2,81) 3,57 (3,67) 3,36 (3,35) 4,16 (4,15) 3,76 (3,78) 1 13,53 ((13,74) 1445 (14,45) i23J50 1(123,65) 16,68 (17,21) 16,01 (15,54) 13^6 (il3,30) 13,71 (13,67) 9,25 (9,55) 17,56 (17,75) 18,14 (17,97) ,07 13,40 (14,07) 1 7,78 (7,02) 1 1(V42 (10,59) 16,52 (16,30) 7,02 (7,15) 12,17 (12,15) 1 ^66 (10,50) |104368 Tabela III ccjL 1 1 XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV 1 XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX 2 | 3 wzór 26 wzór 27 wzór 28 wzór 29 wzór 30 wzór 31 wzór 32 wzór 33 wzór 34 wzór 36 wzór 36 wzór 37 wzór 38 wzór 39 wzór 40 wzór 41 wsór 42 wteór 43 wzór 44 wzór 45 wzór 46 wzór 47 wzór 48 wzór 49 wzór 50 wzór 51 szczawian chlorowodorek chlorowodorek dwuchloro- wodorek: K dwuchloro- wodorek chlorowodorek szczawian wolna zasada chlorowodorek szczawian szczawian 1/4 solwat metanolowy szczawian wolna zasada szczawian szczawian chlorowodorek cMo.rowodo.rek . wolina zasada wolna zasada wolna zasada trójchloro- wodorek chlorowodorek szczawian wolna zasada . l.lt/12 winian chlorowodorek 4 160—163°C 194—195°C 189^19i2°C 217^220°C 130—133°C 260^265°C 100°C 144°C 196—107°C 170^171°C 90—92°C 14)8—151°C 197—200% 130^Ml40oC JL48—150°G 176-^180°C 147^i49°C 149^150°C 213—219% 199-^203°C miekniecie 247-h252°C miekniecie 156°C miekniecie 228-h230°C 44,30 (44,03) 52y41 (52,73) 49,03 (49,18) 45,19 (46,25) 44,27 (43,86) 37,124 (i36,65) 40,72 (4449) 44,85 (44,75) 45,16 (45,31) 48,84 (49,07) 48,54 i(48y88) 48y18 (48,20) 54,57 (54,54) 42,127 (41,67) 42,62 (42,86) 42,51 (42,83) 45,36 (45,64) 51,8 <51,3) 49,4 (48,6) 52,2 (51,8) 6 3,55 (3,31) 3,96 (4,05) 3,34 (3,38) 3,87 (3,97) 3,69 (3,68) 2,95 (2,60) 3,56 (3,68) 2,91 (2,80) 2,81 (2,75) 3,32 (3,19) 3,61 (3,60) 3,04 (3,08) 3,71 (3y63) 3y19 (3,06) 3,28 (3,37) 3,04 (3,08) 3,11 (3,11) 3,5 (3,4) 34 (3,1) 3,4 (3,3) charakteryzowany za pomoca 46,3 (47,5) 7 8,19 (8,12) ,95 (10,70) ,08 (10,43) 12,29 (12,08) 13,18 (12,79) 13,13 (13,16) 12,45 * (13,57) 9,79 (9,79) 9,05 (8,81) 7,72 (7,81) 9,45 (9,37) ,62 (10,71) 14,43 (114,39) 12,03 (12,15) 9,26 (9,38) ,94 (10,70) ,11 (9,98) 16,2 (16,0) 14,1 (14,2) / ,4 <10,6) wddima NMR i widma masowego 3,2 (3,5) charakteryzowany za pomoca "" 44,9 (44,7) 39,3 (39,5) 40,8 (424) 12,3 (13,0) wddima NMR i widma masowego 2,4 (2,6) 3,6 (3,3) 2,8 (2,6) 111,4 (13,0) 8,2 48,4) 0,3 (9,2) Przyklad L. Do roztworu 1,5 g (6,0 mili- moli) dhlorowodorku l-/pHcMorofenetylo/-riimidazo- lu w 70 md dwiumetyiloforirnaimidu dodaje sie roz¬ twór 0,77 g (7,0 miliimoli) 2nm«erkaipitopirydyniy w 70 ml wodnego roztworu zawierajacego. 1,5 g we¬ glanu sodowego. CaJosc miesza sie w ciaigu nocy w temperaturze pokojowej, a nastepnie wlewa do 300 md wody i ekstrahuje 4 X 100 mi eteru.Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie woda i solanka, suszy siarczanem magnezu i odparo¬ wuje. Oleisty produkt rozpuszczal sie w eterze i dodaje nasycony roztwór kwasu szczawiowego w eterze. Wyitraca sie szczawian w postaci gumo¬ watego osadu, zestalajacego sie po utarciu z bez¬ wodnym eterem. Po krystalizacji z eteru etylo¬ wego i meltamolu otrzyimuije sie 0,38 g (14%) dwu- szczawdamu 14p-i42ipdrydyilotio/ifienetyilo]-imfidazolu o temperaturze topnienia 128°C. lAnaliza elementarna wzoru: Ci^HisiNgS•(C2H/)4)2 znaleziono: C — 54,9 H — 4£5 N — 9,6% obliczono: C — 54,8 H — 4,3 N — 10,1%.Przyklad LI. Mieszanine 1,5 g (5,4 milimolai) dhdorku l-/2-cMoro-5Htienyilo/-2^1lHim,idazoailo/-ety- lu, 0,75 g (6,7 miJiimoda) 2^mertoaiptopirydyny oraz 2 g (19 milimoM) weglanu sodowego, miesza, sie w 100 ml bezwodnego dwurnetylofoirmamidu w ciagu 5 godzin, w temperaturze pokojowej. Roz- 45 60 60 65 twór saczy sie i usuwa rozipuszczatoik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, saczy i dodaje nasyconego roztworu kwalsu szczawiowego w eterze. Wytra¬ cony osad odsacza sie, przemywa eterem i kry¬ stalizuje z mieszaridny acetonu, metanolu i eteru dwuizopropylowego. Otrzymuje sie 0,98 g (46%) szczawianu 1-[£V2Hprirydyloitio/-5-chloro-fi^ienylo- etyloHmidazolu o temperaturize topnienia 190— ^191°C.Analiza elementarna wzoru: ClflH12CIjN^S-C^Kj04 znaleziono: C — 46,6 H — 3,5 N — 10,1% obliczono: C — 46,7 H — 3,4 N — 10,2%.Pr z yk lad LII. Do roztworu 240 g siarczanu zelazawego w 600 ml wody i 1 ml stezonego kwa¬ su solnego, dodaje sie 22,5 g lH[2,4Hdwuic(hiloiro-p- -/^nnittropkydyil)OH2-tio/fenetylto]^iir^ Calosc mieszai sie silnie, ogrzewa do temperatury 90°C i dodage 100 ml, po czym w odstepach co 2 mi¬ nuty 3 X 50 ml 88% roztworu amoniaku. Mie¬ szanine ogrzewa sie w ciagu 40 mlinut w tempe¬ raturze 90°C.Mieszanine reakcyjna ochladza sie, rozciencza woda i odsacza zwiazki zelaza. Przesacz ekstrar huje sie octanem ety&u i faze octanowa suszy sie, a nastepnie dodaje nasyconego roztworu d-wino- wego w metanolu. Wytracony osad otrzymuje sieu 104366 12 1 frakcje dwuwinianu l-{2,4HdwucMoro-(3-^-ami- nópkydylc^-rtio/tfera Iujw ilosci 1,5 g.Odsaczone zwiazki zawierajace zelazo miesza sie w octanie etylu a nastepnie faize octanowa dekan- tuje sie; suszy i dodaje do niej roatworu kwasu dHwinowego w metanolu.Otrzymuje sie 2 frakcje pozadanego produktu w ilosci 22 g. Powyzsza operacje powitarza sie i otrzymuj 3 frakcje produktu w ilosci 3 g. Po- lajczotne frakcje suszy sie i otrzymuje w postaci drobnego htigroskiopijnego proszku o temperaturze topnienia 7&-h85°C. Wydajnosc wynosi 26 g (G^/o).Anaiiza elementarna wzoru: CwHuNjSGL, '2HOOC • znaleziono: C — 44,40 H — 4,34 N — 8y15e/o obliczono: C — 43,312 H — 3,04 N — 8,4z°/o.• Powtarzajac powyzsze postepowanie, ale stosu¬ jac roztwór kwasu szczawiowego w eterze za¬ miast roztworu kwasu winowego w metanolu, otrzymuje siie szczawian l-C2,4Hdiwuchloro-p-i/l5- -amiriopdfrydylo-2-itiio/fenetylio]iinidazolu o tempe- ratuirize topnienia 105—1«250C.Analiza elementarna wzoru: CnH^SCI^*C^fiA znaleziono: C — 47,83 H — 3,7/1 N — 11,63% Obliczono: C — 4749 H — 3,54 N — 12,319/t.Parzyki lad LIII. Powtarzajac postepowanie opisanie w przykladzie Ul, ale stosujac odpowied¬ ni 3HchllOro-6-nitroparydyilo-limidazol i rozltwór chlorowodoTku w eterze zamiast roztworu kwasu winowego w metanolu, otrzymuje sie chlorowo¬ dorek l-(2,4-dwu-cMom-0V3-chilOTO-6^aminopiry- dyiio^^ioitfenetylo]-iimidazolu o temperaturze top¬ nienia tf22-^2B4°C.Analiza elementarna wzoru: C^Hu^SCL^HCL znaleziono: C — 44,1 H — 3,2 N — 12,5°/o obliczono: C — 44,0 H — 3,2 N — 12,8°/©.Przyklad LIV. Do wodnego roztworu zawie- rajajcego 2,5 g dlwaiwinianu ln[2,4-d)wiichJ10ro-p-|/6- -a«ninopirydyflb-l2-tio^lteneitylo]-imidazolu, otrzyma¬ nego w sposób opisany w przykladzie LII, doda/je sie wodnego roztworu weglanu sodowego i eks¬ trahuje rofctowór chlorkiem metylenu. Rozpuszczal- nck od(pa saczy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem.Otrzymana wolna zasade rozpuszcza sie w 30% wodnym roztworze kiwasu octowego i wfcrapla wadfey rocbwor 0,5 g cyjanianu sodowego. Miesza- rtijne pozostawia sie na noc w temperaturze po¬ kojowej i dodaj* nastepne 0,25 g cyjanianu sodo- we#ovi calosc mdeszar sie w ciagu nocy w tempe¬ raturze pokojowej. Nastepnie dodaje sie jeszcze raz 0,2B g; tyjanlBiui i pozostawia w ciagu 24 go¬ dzin, po czyni mieszanine alkaliauje sie wodnym roztnworem wegfóóu sodowego i ekstrahuje octa¬ nem etylu. EkstfraM organiczny suszy sie nad siar¬ czanem magnezu i usuwa rozpuszczalnik pod znmiejszonyim cdsnianietri.Pozostalosc rozpuszcza sie w malej objetosci metanolu i chromatografulje na kolumnie z zedem krzemionkowym, stosujac do elucji octan' etylu i butanol. Otrzymuje sie 225 mg l-(2,4-dwiuch[lo- ro^nto^itóoV-piffWyto-2-^ o temp^afturze topnieniai 106—110°C. Produkt iden¬ tyfikuje sie za pomoca widm NMR, widma w podczerwieni i widma masowego. c Przyklad LV. Do wodnego roztworu 1,5 g diwuwinianu l-^^-dwoK^oro-p-ZS-aminopirydylo- n2-itio/fenetylo]-imidazoilu, otrzymanego w sposób opisany w przykladzie LII, dodaje sie roztwór wodny weglanu sodowego i ekstrahuje roztwór chlorkiem metnieniu. Warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ mana wolna zasade rozpuszcza sie w eztetrowodo- rofuranie, po czym dodaje sie 0J5 ml trójetytloami¬ ny i 0,44 g bezwodniifcla metanosulfonowego.Calosc miesza sie w ciagu nocy w temperatu- rze pokojowej, a nastepnie dodaje sie dodatkowo 80 g bezwodnika i znów calosc miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej. Te ostatnia ope¬ racje powtarza sie jeszcze raz, po czym miesza¬ nine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, dodaje wody i mala ilosc wodnego roztworu weglanu sodowego, wystarczajaca do rozpuszczania pozostalosci. Otrzymana mieszanine ekstrahuje sie octanem etyki, suszy roztwór nad siarczanem magnezu i usuwa rozpuszczalnik pod ** zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci octanu etylu i dodaje nasyco¬ nego roztworu kwasu szczawiowego w eterze. Wy¬ tracony osad odsacza sie i rekrystalizuje z mie¬ szaniny metanolu i eteru etylowego. Otrzymuje sie 270 mg szczawianu 2-1[2,4^diwuchloro-Pn/6-me- tylosulfor^yloaminopirydyio-2-tioi/feneltyilo]-imidazo- lu, o temperaturze topnienia 141^143°C.Analiiza elementarna wzoru: CnH^PACa*- znaleziono: C — 43,52 H — 3,53 N — 10,6^/d obliczono: C — 42,78 H — 3,38 N — 10,50°/o. PL PL PL PL PL PL PL