SE448541B - Nya tiazolidin- och pyrrolidinderivat samt en farmaceutisk beredning derav - Google Patents

Nya tiazolidin- och pyrrolidinderivat samt en farmaceutisk beredning derav

Info

Publication number
SE448541B
SE448541B SE7908994A SE7908994A SE448541B SE 448541 B SE448541 B SE 448541B SE 7908994 A SE7908994 A SE 7908994A SE 7908994 A SE7908994 A SE 7908994A SE 448541 B SE448541 B SE 448541B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
phenyl
alkanoyl
lower alkyl
alkanoyloxy
substituted
Prior art date
Application number
SE7908994A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7908994L (sv
Inventor
J-I Iwao
M Oya
T Iso
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP13509378A external-priority patent/JPS5562060A/ja
Priority claimed from JP15516678A external-priority patent/JPS5581854A/ja
Priority claimed from JP1251979A external-priority patent/JPS55104275A/ja
Priority claimed from JP1881279A external-priority patent/JPS55111481A/ja
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Publication of SE7908994L publication Critical patent/SE7908994L/sv
Publication of SE448541B publication Critical patent/SE448541B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

a ' 448 541 2 Föreningarna med formel I enligt uppfinningen är esterderivat och/eller S-acyl- eller S-alkyl-derivat av merkaptoacylaminosyror.
Dessa syror är kända för att effektivt hämma angiotensin-I-omvand- lande enzym. Vid administrering till människor eller djur frigör föreningarna med formel I verksamma merkaptoacylaminosyror på det ställe där aktivitet skall uppvisas, varvid frigörandet sker genom enzymatisk och/eller kemisk hydrolys. Merkaptoacylaminosyror un- dergår lätt sådana reaktioner som oxidation, etd under tillverkning därav eller under tiden i den levande organismen, eftersom dessa syror innehåller en sulfhydrylgrupp i molekylen. Dessa syror upp- visar därför den nackdelen, att aktiviteten minskar och verknings- tiden blir kort. Genom att skydda sulfhydrylgruppen med en acyl- grupp, särskilt en bensoylgrupp, kan man förlänga verkníngstiden och samtidigt förbättra de lipofila egenskaperna, vilket medför att absorptionsförmågan kan ökas. De kända S-bensoylderivaten kan emellertid icke förlänga verkningstiden i önskvärd utsträckning, eftersom de omedelbart deacyleras genom hydrolys eller metabolism I syfte att förlänga verkningstiden så mycket som möjligt har man i enlighet med upp- finningen infört olika substítuenter för skyddande av sulfhydryl- gruppen i merkaptoacylaminosyror. i den levande kroppen efter absorptíonen.
Föreningarna enligt uppfinningen har sålunda visat sig ha en mera långvarig verkan än S-bensoy1deri- vat. Förestring av karboxylsyragruppen kan också förbättra merkap- toacylaminosyrors lipofila egenskaper, och dylik förestring kan så- lunda ytterligare förbättra absorptionsförmågan och ytterligare förlänga verkningstiden. Tioestrar av merkaptoacylamínosyror och olika diuretika, såsom etakrynsyra och furosemid, är också verksam- ma. Eftersom den instabila sulfhydrylgruppen skyddas genom en acyl- eller alkylgrupp, är det svårt att minska aktiviteten av före- ningarna enligt uppfinningen genom t.ex. oxidation, och medicinska kompositioner innehållande föreningarna enligt uppfinningen är mera stabila än antihypertensiva kompositioner innehållande kända merkap- toacylaminosyror såsom huvudkomponent. Under tillverkning eller lagring av de nya föreningarna med formel I och kompositioner inne- hållande desamma erhålles icke någon minskning av aktiviteten eller någon alstring av obehaglig lukt till följd av sönderdclning.
De nya föreningarna med formel I kan framställas enligt någon av följande tre metoder. 448 541 (A) Föreningarna enligt uppfinningen med formel I kan fram- ställas genom att en förening med formeln Rb-s-z-co-x (II) där X betecknar hydroxi eller halogen, omsättes med en förening med formeln CO,R I I [III] enligt någon känd metod, såsom Schotten~Baumanns reaktion eller metoden med blandad anhydrid.
(B) Föreningarna enligt uppfinningen med formeln I kan fram- ställas genom att en förening med formeln ab-x (iv) omsättes med en förening med formeln F___-I-C0,Ra olv] Q N \/ \co~z-sn RC enligt någon känd metod, såsom Schotten-Baumanns reaktion eller metoden med blandad anhydríd.
(C) De föreningar enligt uppfinningen som har den allmänna formeln I-Tcomï Q N IVIJ Y \co-z-s-Rb där R? betecknar làgalkanoyloxi-lågalkyl eller imido-lågalkyl, kan framställas genom att en förening med formeln R 'ï-Y (v11) 448 541 där Y betecknar en halogenatom, omsättes med en förening med formeln co,n I I [VIII] Q N \\/” \\co-z-s-Rb še enligt någon känd metod.
' De enligt de ovanstående metoderna framställda föreningarna med formel I kan bilda vanliga, farmaceutiskt godtagbara salter, såsom natriumsalter, kaliumsalter, kalciumsalter, aluminíumsalter, ammo- níumsalter, dietylaminsalter, trietanolaminsalter, etc.
Eftersom föreningarna med formel I innehåller en eller flera asymmetriska kolatomer, bildar de stereoisomerer, och dessa stereo- isomerer omfattas av föreliggande uppfinning.
Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exem- pel.
Exempel 1.Ä (HR)-2-(2-acetoxifenyl)-3-(S-acetyl-3-merkaptopro- panoyl)-H-tiazolidinkarboxylsyra (förening 6 ). 2,7 g (HR)-2-(2-acetoxifenyl)-H-tiazolidinkarboxylsyra och 2,8 g kaliumkarbonat löses i 60 ml vatten. Till den erhållna lös- ningen sättes droppvis 1,8 g S-acetyl-3-merkaptopropanoylklorid under omrörning och under iskylning. Efter avslutad tillsättning omröres reaktionsblandningen under iskylning i 1 timme och däref- ter vid rumstemperatur under ytterligare 1 timme. Reaktionsbland- ningen tvättas med etylacetat och surgöres med koncentrerad salt- syra, varvid kristaller bildas. Kristallerna uppsamlas genom filtrering, varvid man erhåller 2,8 g (utbyte70%) av den önskade föreningen, vilken efter omkristallisering i en blandning av etyl- acetat och bensen smälter vid lüfl-1U5°C. ¿3á2š7 = -1o9,o° (c=1,o, metanol).
IR (nujol, cm'1)= 1770, 1738, 1691, 1605, 1169, 907.
NMR (cnciyofn 2,27 (BH, s), 2,37 (311, s), 2,1o-2,8o (an, m), 3,08 (2H, d.d, J=5,5, 6Hz), 3,30 (2H, d, J=7,} Hz), Ü,97 (1H, t,' J=7,3Hz), 6,20 (IH, s), 7oø-7,50 (3H, m), 7,98 (1H, m), 10,18 (IH, s). 448 541 Analys (C17H19NO6S2): Beräknat: C 51,37; H 4,82; N 3,52 Funnet: c 51,58; H h,75; N 5,50 Exempel 2, (4R)-2-(2-acetoxifeny1)-5-[É-(ü-metylbensoyl)-5- merkaptopropanoyl]-Ä-tiazolidinkarboxylsyra (förening 21). 2,7 g (ÄR)-2-(2-acetoxífenyl)-U-tiazolidinkarboxylsyra och 2,8 g kaliumkarbonat löses i 60 ml vatten. Till den erhållna lös- ningen sättes droppvis 2,6 g S-(H-metylbensoyl)-5-merkaptopropanoyl- klorid under omrörning och under iskylning. Efter avslutad till- sättning omröres reaktionsblandníngen under iskylníng i 1 timme och därefter vid rumstemperatur under ytterligare 1 timme. Reaktions- blandningen tvättas med etylacetat, surgöres med koncentrerad salt- syra och extraheras med etylacetat. Det organiska skiktet tvättas med mättad natriumklorídlösning, torkas över magnesíumsulfat och koncentreras i vakuum till en olja (3,6 g). Denna olja renas genom kolonnkromatografí på sílikagel, varvid man erhåller 2,7 g (utbyte 57%) av den önskade föreningen, vilken efter omkristallisering i bensen smälter vid 93-9600. fälg" = +80,ll°_ (c=1,0, metanol).
IR (nujol, Crn-ih 3560, 1768, 1721, 1635, l20ll, 1178, 918.
NMR (cDc15,6): 2,30 (3H, s), 2,38 (5H, s), 2,63 (an, m), 3,10- 3,5o (HH, m), h,97 (in, c, J=7,5Hz), 5,61 (es, br. 5), 6,19 (1H, S), 6,90-8,20 (8H, m).
Analys (C23H23NO6S2-¿H2O): Beräknat: C 57,25; H 5,01; N 2,90 Funnet: C 57,51; H 5,07; N 2,62 I fra:s::::::e:::i:;Vde 0:::a: anges ett antal föreningar med formel eskrivna metoderna samt fysikaliska egenskaper för föreningarna. 448 541 |su _Hofi:=. mH .owß .mm._ .o@~_Q.m@m_ _mQ@_ .mm@_ _°~>. _o@~m ua uow@_|>m_ memflfioflp ßñmomz _m.onuv oß.wm H mN~d_ M^mmxm::o|o _HmwumHmEmmcwmuD « ^_|su .mHumo. _ mmm .m_m .mßPP ^m~.mowz .m.ov O mcwp .m«@_ .m~>_ m.~«+ mfifio om «~ sT^mv¿U m M o-m .~w«_ .NQQF ..~@_ Amm .moms _o_~, =wm=wn @=|AmvóU ^mfl«=ox|m. _mww_ .«_ß_ .ommm m.o_| |u ßvwp : .mwvp _wmmP ~w~wP cwmcwn m .mßwp .mF>P .om-m llllll. lumovm wmplmmfi Fm M mEUOU m _ _00 .fiwuwë Awnwë _~|EU lmmcwcmmfl ~0. |mm=«:mwH ~Ho.::. lmmcflummflfl .wv .wc xmv uouma uc ma ummmum n_d_ lamumwuxëo ._U0. mëm mu>nu: ummcdcaflmumëmum wm M mcwcmuwm H HHWQMH ..~ .n-...w-u-f-í 448 541 ..få .mšâäm 5... ä.. 62.. SN ...own .må N m3. _28. mmm. _.N2 .S2 ...Nï N30 m. N uä|N ä .G8 m.
.N _ _ .JE WU. .mN ...owz mo... N mo.. NS. mmm. âm. ._N2 m °N.+ mmšm mm N =o..N ...N 68 N.
Nä SN .moms 6.: 96A m .G2 _2.N. _22 _22 åmNm m_N...+ 59.358... ..._13 Nm m ...cà 968 ..
GN .moms 6.: .mm 63. ämm. .mN2 än? 523 S72.. m.. . 96... F58 2 mmm ...N .moms 6.: .5wEmÉwm. m _82 ..Nm. ...m2 _22 .âNm m¿._.+ âåßbäå mmTmm. mm . .öà N58 m ...Ü .Nääs Sö. ...NN. .NN .moms 6.: m N ...m2 ...__ ...m2 .mN2 .SNN ...RI m3.. mm N :o-N m.. _ 5.8 m mNm JNN. SN .moms 5.: 63. m3. _32 .ommN ...mNm ...mmï :wmcäfumoä Nmàm ._m m =o|N ...m8 N Em KN ...oš 6.: am.. m8. :m2 ...m2 _22 0.3... 5231202.. 37:.. E. N Qöè u... m m? ...N ...owz 6... 68. _22 _82 68. _82 N.mN.+ :umeå maTm.. I ._ SNYN m.. m 82 GN _89. 5.: .mmï ämm. 6G. _82 Jm... . ..m_mm.+ ...wuwbmoå ...mömèß m.. ._ .ö-N m... ._ AmwmE .oo Åwvwê ummcÉmofi ...E xw.
.TEU Åownc: åmcmcmæfl .UV nmmcfiwmwmfi S: øouåmcfl. u..
NH .ämflm n _. åßmfiëc .u . Qm må åumwäæë N m øncmawm _ _ 0 2 N. m .mlw O N_ [k nga z ...ou HHH-...wflflfi 448 541 .Hwvmëmmcwcmma ucfiflmumflux Eomwm umuw wmcmfi umåosfifxm cm äÉÉwE: ïmfiäfi. 250 ._ ficflmu u n s ANN mom: Q _v |uw@=wm. _23 _22 6%. .Et .S2 wii uäärmowz 37mm. å _ m moà mwouaö 9 m ^>~.mo&~.c.5 N N __|so _ flumu. cow. .omm~ .Q~>_ m.ßm+ mfifio Nw ~ m m m nn.=U »_ ^_|eo .m=~=w~mu .>~ .mowz _Q__v N N =w~..~«_. .m~w_ .~oß_ _om~m m._~_+ mfiflo wm N m mouw sm mo o m_ cmmcwn m_m .m-_ ^w~ .æoms .m.o. 1uæo»m ficfluøuwunmm. Holm ^wwYøu .m>~_ .m~w_ .~ßm_ .m-. _cm,~ m_mo_+ |=o@s wo~|mQ~ wm _ ms .moum m. mwm .mw _momz .o_,. ^=Hww~wu=wwv .°°w_ .mmw_ .mßw_ .QmßF _øwm~ ~.>m.+ ~ø~|_°~ Nm _ m =nT~ æ@@Yoo 4* Üo Åmvwâ m. .Emma .u xm.
IW CwC .OZH C S150 .Hawa-C .nmmcwcmwfi .UV ...mmcwummflfl SL won-Nämnd.. u: mH uwflmum 073 .åmumfluëö .nov å måna: ...Ämuwumum m m-m N-m mcwcwumm .wuuow. HH Hflmnma www .www .Im Go: .ßom- ^mN .mOmå .oåv cmmcmn Éfiwuuwucmmv 1 4. .S2 .NNE ...NS .QNNN ...SN NJNT. fumoä NNTNN. NN N _ = molN moè NN 5 oo N .NN .moms 6.3 N 4. ATÉ . NQÉ NE .32 ...NC mNNN.. ...So N» N _ m: oz..N HI. NN 4. m; .NNE CN .moms 6.: . ...öfi .NNE _82 .QNS .8NN 137. 21mm 3 N _ m: moN fiï. mN _. N30 8 N P m mao... .ëøN wzè NN m; ä: .S5 øNENui .
.ES .SE .QNC .S5 .SNN -uaoå mäoTwš 8 N F m2 wzoè .moN ma... .NN 21.6 .Nöëu o_N .°°__ .°NN_ .omü .SS .S2 .EB 52. N20 $ N P m wzoè .moN wzè NN Nå å... SN iom: 6.: . .ëï .NNE :NS _32 .S2 ...of 5.92 812.. E _. _ m åoN å... PN o; _22 SN .mowz ...Z Eïzwëww. _82 .ONE .ONE ...HS .âNN mæNï 372: NN N P m moN wzè ON NS 6.... .S3 .NNE .NNC 50mm EN .mowz 6.: Eümnwmëwm.
QJN? QTÉ NN N o m moN ma... 9 Hmwwê A EU . ons: A00 Ämwfl: :mmcflcmmfl TE xm, __: H. v |wm:fi.mm.~m.o. ummcfiwmflfi 73 uouflfimcfl: _ ...E 5 hämma.. .3 åfimfiëc Bo. .Nam wänua Läwuäæå = m Em Em mnwcflwm ...x m w-w/ 0 :Tums :d ïouàJè m HHH .S208 ._ _ _ _ 10 448 541 . _m .un _m_ _ m«__w __Nmwnw .w m_w@»m> _~m~< _m«. mo_w _m___ __e _m~. w___|°Q__ __w _m__ w__@ __m _m__ o~_w M __Nmwuu __ _m__ ßm_« __w=_m~_ m>_m __e _mw_ om_m|mm_~ __m _mm. m«_N __m _mm_ o«_N __w _ _ono_ mzz « __|eo _m=_:w~wu =w~_ m_m _@~ _mom: _m_ø. _mmm_ _mmw_ _Qm@_ _ø___ _@m~m @_««_+ mfi_o mm m _ u@mz|« u@;z«< ßm. m_m _Q@<_ _Q~m_ _m~ _mom: _°___ N _~mm_ _m~w_ _mm@_ _Q«>_ _°m~m «_~__+ «m«~m mw m _ |o muo|«_m u«m2|< wm ~_m _°>__ _o_~_ _m~ .moms _Q__. _=_wø~mø=wm. _°mm_ _°mw_ _omw_ _m_>_ _°m~m @_°Q_+ «m|m_~m ßw m _ mo|~ u<;z|v mm m_@ _°w__ _«~ .moms _>_Q_ _°o~_ _°@__ _°Q@_ _=m@_ _mm»_ @_>@+ @>«~_ ww m _ u@o|~ u __|Eo .m_um_ °o°_ _m~__ _=~m_ __~ .=ows _~___ M M . °mm_ _=m@_ _=mw_ _°~__ _°m__ =____+ -|m@ ww ~ _ _m§ø_|m_«_m _mzo_|m_«_m mm °~æ _°~__ _°«__ _m~ .moms _~___ m _°mm_ _°~w_ _°mw_ _°m__ .øowm __@__+ _c_«_@ aw « _ molw _wz_«m_«_~ Nm __~ _=om: _____ cwmnwn m_m _~ow_ __mw_ _«m>_ m_mm_+ fuæoum m_>w_|m_w@_ wß _ _ mzo|~ @zo|« _~ w_m __>__ _m~ _mom: _°._. =ww=wn __«~_ _mmm_ _mmw_ _@m~_ _°@~m w._m_+ |uao»m _=_ww_ww=ww. _ _ _ _ |=owz _@_|ow_ øw M _ æorw mzolv om ww mom: m Q. _ www __Qw_ _°~w_ __mw_ _°~__ °.m__+ »wpw|u _~«> H_@ß Hmmm Hawa H@w__ mo~_ °-_ w«~_ _m~_ ~_m_ _ _ _ _ _ ~ Anm IOWÉ O 5 m°@_ «Nw_ =___ _~_«m _°m«m m.mo_+ o~=|moum m_w~_|m_m~_ __ N _ =Q1~ nmwmolv æm Hmwwe _00 Äwnmê vmmcflcmo Eu _ n . .A Au: xwv _wm _o.==_ |ww=_=wm~n_u. |m@=__@m__ _w. @o_@Em@=_= _: www» _ö_ |_@um__;= _00. man w»>nu= |__wumsm»_ = m_m «_m m=_=wHwm fwuhOm: HHH HHUQMH. 448 541 ..-su 25.5. vä .SS _33 Sw iow: :S2 mn 0 u 1. _33 šmfi ...m2 .EZ 93+ . H 2. w u... åzuouoåu w .l . .fimmmü 7": .www _ Izmdmümøfl i .DO UE . n I. .. -G nU U . .. . u. .NG S-fiueåovš. Auo .fiuuwL mwfln V vwmcflnmwflfl Aoov mvan Änfiflmvm mm ...m .a n. mnflcwuofl f w nwumum æw .åmumflnxsø man up: nämna . ...u m .. ._ .mlm /M/QMO - _. .ïonJx .Jåzê .fo >H a. uwnmm. 448 541 12 Tabell V Elementaranalys Förening Formel Analys (%) nr Beräknat I:unnet J;\»/ Néfiw 6 cflnwNoösz (ägg) (âfgš) (šfšä) 9 C18H23NO4S2 (32%) (gfgâ) (ägg) " ma, (ëwsë, mi" 14 C*9H*8N2°5s2'å1¶2° åšíåå) %<ÉIÉÉ> (Éíïå 15 Cwflwclïqzossz <šlft1lâ> (mg) (gfigg) 'a °*5“17N°6s2 ÖÉIÉB <ÉIÉÄ> (ÉIÉÃ) 2° CNHWNOSSZ (ÉÉIÉÉ) åíåï) (Éišï) 21 Czfißbmösfåflzø (Ézfšï) (Éfæ) (šfåg) 30 , CÜHÜNOGSZ (âgfišg) (mi) (šfïš) 32 cïnflzsnoßsz (šâfïš) (2133) (ägg) 448 541 13 I nedanstående tabellVI visas resultat av farmakologiska för- sök genomförda med representativa föreningar med formel I enligt uppfinningen och närbesläktade kända föreningar. Av försöksrosul- taten framgår tydligt, att föreningarna enligt uppfinningen har en långvarig antihypertensiv verkan och att föreningarnas stabilitet är utmärkt.
Eftersom det nyligen har visats att föreningar som hämmar antiotensin-I-omvandlande enzym kan ha en hotande verkan mot både renal hypertension och essentiell hypertension, har den antihyper- tensiva verkan av föreningarna enligt uppfinningen provats enligt följande metod.
Såsom försöksdjur användes hanråttor av Wistar-stam med en vikt av 200-300 g. Under eternarkos införes polyetenkanyler i dels en halsartär och dels en halsven. Den i halsartären införda kanylen anslutes till en elektrisk omvandlare, under det att den i halsvenen införda kanylen anslutes till en apparat för kontinuer- lig infusion. Sedan djuren återhämtat sig från narkosen infunderas antiogensin-I intravenöst i en dos av 300 ng/kg med hjälp av in- fusíonsapparaten, och blodtrycksförändringen mätes med hjälp av en polygraf (Nihon Koden, RM-150). Provföreningarna suspenderas i en 0,5%-ig dragantlösning, och de erhållna suspensionerna administ- reras oralt i en dos av 0,3 ml/100 g kroppsvikt. Den erhållna tryckförändringen mätes som funktion av tiden. Provföreningarnas hämmande verkan mot antiogensin-I-omvandlande enzym uttryckes såsom den procentuella hämningen av den tryckförändring som framkallas med angiotensin-I. I tabellVI anges provföreningarnas procentuella hämmande verkan som funktion av tiden. 448 541 14 0.3 ...om ...om 0.3 mån Ü: ÜÉ Ümw ÜÉ mZS män må uw WS #29» Ná.. wš... Tmm Ném ...Ü NAF Nää mdm Náw »Å w 92 93 få HÄN wän wám mån f? mám wdm .Nämn m4. må mN o.oN oïflw méw o.om ców Néw o.om Ümm ...Üwm mik o.ov oóm må <~ 0.2 0.2 mån 0.2. mém 0.3 Nëm 0:2. 0.3 Qäå .Tum mám må N Tie. m2 m3 2 mw Q. mw mm mv mm mw Û m cïïme. .E ÉCHCENÉ . - . WÛQ wCfiÉÜ-Hßm Hgflflwnmn. 29. 15 448 541 Provföreninqarna i tabell VI är följande: Förening nä-2 (enligt uppfinningen): Förening nr-2A (känd'; jämförelseförening): Fögeninç ¶¥.2B (känd jämförelseförening) Förening Pr- 6 (enligt uppfinningen): Förening nr. ÖC (Känd jämförelseförening): OH OH OH S N-COCHZCHZSCOCH N CO H 2 Ézocacazscø-Ö-CHB 513 N COZH I cocncnzsx 3 If 2 coïícazsco-Q 3 COOH 3 OCOCH3 COOH N-COCHZCHZSH OH 448 541 16 Av försöksresultaten framgår, att såväl föreningarna enligt uppfinningen som de kända antihypertensiva merkaptoacylaminosyrorna vid oral administrering till medvetna råttor hämmar den tryckför- ändring som framkallas med angiotensin-I. Detta beror på att före- ningarna hämmar angiotensin-I-omvandlande enzym. Föreningarna en- ligt uppfinningen är derivat av merkaptoacylaminosyror, och resul- taten av de jämförande försöken visar, att föreningarna absorberas väl från mag-tarmkanalens väggar och hydrolyseras gradvis vid den del som uppvisar aktiviteten. Föreningarna enligt uppfinningen är sålunda antihypertensiva medel, vilka har den fördelen att de uppvisar en långvarig verkan. ' Man har jämfört stabiliteten hos merkaptoacylaminosyror med stabiliteten hos motsvarande esterderivat samt motsvarande S-acyl- och S-alkylderivat. Föreningarna har härvid hållits i etanol el- ler fosfatbuffertlösning (pH 7,0) vid rumstemperatur under cn må- nad. Försöksresultaten visar, att esterderivaten samt S-acyl- och S-alkylderivaten är mera stabila än merkaptoacylaminosyrorna.
Den akuta giftigheten av föreningarna enligt uppfinningen har bestämts på följande sätt.
Såsom försöksdjur användes hanmöss av ddy-std-stam med en ålder av fyra veckor och en vikt av 19-21 g. Mössen hölls i ett rum med konstant temperatur och relativ fuktighet (23 1 1°C, 55 1 5%) och fick fri tillgång till pelletformigt foder (ÖE-2, Clea Japan, Inc.) och vatten under en tid av en vecka. De möss som upp- visade normal tillväxt utvaldes för fösöket.
För bestämning av giftigheten suspenderades provföreningen i 0,5%~ig dragantlösning, och suspensionen administrerades intra- peritonealt i en mängd av 0,5 ml/20 g kroppsvikt.
För föreningen 6 , dvs. (ÄR)-2-(2-acetoxifenyl)-3-(S-acetyl- 3-merkaptopropanoyl)-4-tiazolidinkarboxylsyra, erhålles ett LD50- värde som är större än 500 mg/kg.
Av ovanstående försöksresultat framgår, att föreningarna I enligt uppfinningen är användbara såsom antihypertensiva medel med långvarig verkan. På samma sätt som andra antihypertensiva medel kan föreningarna enligt uppfinningen ges i kombination med diure- tika, såsom hydroflumetiazid, furosemid och bumetanid. Förening- arna kan administreras antingen oralt eller parenteralt. bese- ringsformerna kan utgöras av tabletter, kapslar, granuler, pulver, suppositorier, injektionspreparat, etc. Vid behandling av hyper- tension kan dylika kompositioner förutom vanliga utdrygningsmedel n 448 541 17 även innehålla andra antíhypertensiva medel, såsom reserpin,=(-me- tyldopa, guanetidin, klonidin, hydralazin. etc. Den använda dosen beror på symptomen, på doseríngsformerna, etc. En vanlig dygns- dos är dock från 1 till 5000 mg, företrädesvis 10 - 1000 mg, anting- en i en enda dos eller i några få uppdelade doser.
Nedan anges_exempel på olika farmaceutiska kompositioner. _(1) Komposítíoner för oral administrering. (a) Tabletter förening 2 30 mg laktos 150 mg kristallín cellulosa 50 mg kalciumkarboximetylcellulosa 7 mg magnesiumstearat 3 mg totalt 2üO mg förening 6 _ 150 mg laktos 60 mg kristallín cellulosa 30 mg kalciumkarboximetylcellulosa 7 må magncsíumstearat .__QÄlHl___ totalt 250 mg Tabletterna kan beläggas med en film på vanligt Säfifi Och de kan även förses med en_sockerbeläggning. (b) Granulcr förening 27 30 “Û polyvinylpyrrolidon 25 mg laktos 385 mg nydroxipropylcellulosa 50 mg talk 10 mg totalt 500 mg 448 541 18 (c) Pulver förening 5 300 mg laktos 230 mg stärkelse UNO mg kolloidal kíseldíoxid _ 30 m5__ totalt 1000 mg (d) Kapslar förening 2 50 mg laktos 102 mg kristallín cellulosa 56 mg kolloidal kiseldioxid . 2 mg totalt 190 mg förening 27 30 mg glycerol 3U9,98 mg butyl-p-hydroxibensoat 0,02 mg totalt 380 mg (2) Kompositíon avàedd att injiceras. 1-30 mg av förening 2 i 1 ml vattenlösning (pH 6,§-7,0). kv

Claims (2)

- - ----_----__ _ _.:__¿._._~. . . ...__-L 448 541 19 P a t e n t k r a v
1. Kemisk förening, k ä n n e t e c k n a d a v att den har formeln F-I-conza Q N Y *co-z-s-Rb RC där Q betecknar metylen eller svavel; där Ra betecknar väte, lágalkanoyloxi-lágalkyl eller imido-lâgalkyl; där Rb betecknar lågalkyl, làgalkanoyl, C7-C20-alkanoyl, cyklohexylkarbonvl; bensyl, bensoyl, fenyl-lågalkanoyl, pyridylkarbonyl, bensyloxi- karbonyl, naftoyl, 'im flm” ICHÄOF' ~C0CH=0-?C:)>-c-c-c=z¶= NH Cl I! o “CO/ š02NH: -CHZCOOH, lågalkylsubstituerad fenyl-làgalkanoyl eller substi- tuerad bensoyl, där substituenten eller substituenterna år låg- alkyl, lågalkoxi, hydroxi, fenyl-lågalkoxi, lágalkanoyloxi, ha- logen, arylamino eller lâgalkanoylamino; där RC betecknar fenyl eller substituerad fenyl, varvid substituenten eller substitu- enterna är lâgalkyl, hydroxi, làgalkoxi, lágalkanoyloxi, halo- gen, nitro, lágalkylendioxi eller lågalkanoylamino; och där Z betecknar en rak eller förgrenad alkylengrupp innehållande 1-3 kolatomer; varvid följande begränsningar gäller: (i) Ra beteck- nar icke väte, när Rb betecknar bensoyl; (ii) Rc betecknar fe- nyl substituerad med lågalkanoyloxi, när Q betecknar svavel och Rb betecknar lågalkanoylç samt salter därav.
2. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d a v att den innefattar en förening med formeln 448 541 20 I-Tco , Ra Q\\T//N\CO_Z-s_Rb RC där Q betecknar metylen eller svavel; där Ra betecknar väte, làgalkanoyloxi-lágalkyl eller imido-lågalkyl; där Rb betecknar lågalkyl, làgalkanoyl, C7-C20-alkanoyl, cyklohexylkarbonyl, bensyl, bensoyl, fenyl-lågalkanoyl, pyridylkarbonyl, bensyloxi- karbonyl, naftoyl, Å CH: l fll |i ïH= OI "COCHZO C"C"'C2H5 ll q O -CO, o2NH: -CHZCOOH, lágalkylsubstituerad fenyl-lägalkanoyl eller substi- tuerad bensoyl, där substituenten eller substituenterna är låg- alkyl, làgalkoxi, hydroxi, fenyl-lágalkoxi, lågalkanoyloxi, ha- logen, arylamino eller làgalkanoylamino; där RC betecknar fenyl eller substítuerad fenyl, varvid substituenten eller substitu- enterna är lâgalkyl, hydroxi, làgalkoxi, lågalkanoyloxi, halo- gen, nitro, làgalkylendioxi eller làgalkanoylamino; och där Z betecknar en rak eller förgrenad alkylengrupp innehållande 1-3 kolatomer; varvid följande begränsningar gäller: (i) Ra beteck- nar icke väte, när Rb betecknar bensoyl; (ii) Rc betecknar fe- nyl substituerad med làgalkanoyloxi, när Q betecknar svavel och Rb betecknar làgalkanoyl; i en mängd som är tillräcklig för att sänka blodtrycket, samt farmaceutiskt godtagbara utdrygnings- medel. V-\
SE7908994A 1978-10-31 1979-10-30 Nya tiazolidin- och pyrrolidinderivat samt en farmaceutisk beredning derav SE448541B (sv)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13509378A JPS5562060A (en) 1978-10-31 1978-10-31 Sulfur-containing compound
JP15516678A JPS5581854A (en) 1978-12-14 1978-12-14 Sulfur-containing compound
JP1251979A JPS55104275A (en) 1979-02-06 1979-02-06 Sulfur-containing compound
JP1881279A JPS55111481A (en) 1979-02-19 1979-02-19 Ester type hypotensive agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7908994L SE7908994L (sv) 1980-05-01
SE448541B true SE448541B (sv) 1987-03-02

Family

ID=27455824

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7908994A SE448541B (sv) 1978-10-31 1979-10-30 Nya tiazolidin- och pyrrolidinderivat samt en farmaceutisk beredning derav

Country Status (7)

Country Link
US (2) US4483861A (sv)
CH (1) CH642351A5 (sv)
DE (1) DE2944037A1 (sv)
FR (1) FR2440365A1 (sv)
GB (1) GB2038800B (sv)
IT (1) IT1124841B (sv)
SE (1) SE448541B (sv)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA794723B (en) * 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
JPS5683483A (en) * 1979-12-13 1981-07-08 Santen Pharmaceut Co Ltd Thiazolidine compound
US4692458A (en) * 1980-03-05 1987-09-08 University Of Miami Anti-hypertensive agents
US4482725A (en) * 1980-04-03 1984-11-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. S-Acylation products of mercaptoacyl amino acids and carboxyl group containing diuretics
DE3152643A1 (de) * 1980-12-29 1982-12-16 Santen Pharmaceutical Co Ltd Heterocyclic 5-membered ring compounds
JPS57112381A (en) * 1980-12-29 1982-07-13 Santen Pharmaceut Co Ltd Five-membered heterocyclic compound
US4661515A (en) * 1982-07-21 1987-04-28 Usv Pharmaceutical Corporation Compounds having angiotensin converting enzyme inhibitory activity and diuretic activity
HU203872B (en) * 1989-07-14 1991-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing amides of acrylic acid and their salts and pharmaceutical compositions containing them
JP5800801B2 (ja) * 2009-04-22 2015-10-28 マーケイター メドシステムズ， インコーポレイテッド 局所血管送達による、高血圧症を治療するためのグアネチジンの使用
US10849879B2 (en) 2011-10-19 2020-12-01 Mercator Medsystems, Inc. Localized modulation of tissues and cells to enhance therapeutic effects including renal denervation

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU509899B2 (en) * 1976-02-13 1980-05-29 E.R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4046889A (en) * 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
AU518147B2 (en) * 1976-12-03 1981-09-17 E.R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidine, thiazine and morpholine carboxylic acids
US4091024A (en) * 1976-12-03 1978-05-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
US4113715A (en) * 1977-01-17 1978-09-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
IT1105731B (it) * 1977-06-29 1985-11-04 Yoshitomi Pharmaceutical Composti di tiazolidina
JPS5834474B2 (ja) * 1977-06-29 1983-07-27 ウェルファイド株式会社 チアゾリジン誘導体の製造法
JPS5455565A (en) * 1977-10-06 1979-05-02 Santen Pharmaceut Co Ltd Novel thiazolidine derivative
IT7851510A0 (it) * 1977-10-28 1978-10-16 Sandoz Ag Ammidi di amminoacidi ciclici loro preparazione e loro applicazione quali medicamenti
US4233309A (en) * 1977-12-06 1980-11-11 Teijin Limited Novel 1-substituted-3-acylpyrrole derivatives, platelet aggregation inhibitors containing them, as active ingredients, and processes for production of said derivatives
FR2412537A1 (fr) * 1977-12-22 1979-07-20 Science Union & Cie Nouveaux thiobutyramides substitues, leurs procedes d'obtention et leur application pharmaceutique
PH15381A (en) * 1978-02-21 1982-12-17 Squibb & Sons Inc Halogen substituted mercaptoacylamino acids
AU528115B2 (en) * 1978-04-08 1983-04-14 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. Antihypertensive 4-thiazolidine/carboxylic acids
US4282235A (en) * 1978-05-22 1981-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
JPS584711B2 (ja) * 1978-08-02 1983-01-27 参天製薬株式会社 ピロリジン誘導体
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
NL7809120A (nl) * 1978-09-07 1980-03-11 Oce Andeno B V Grubbenvorsterw Werkwijze voor de bereiding van proline-derivaten.
JPS5829950B2 (ja) * 1978-10-05 1983-06-25 ウェルファイド株式会社 環状イミノカルボン酸誘導体およびその塩類
US4290952A (en) * 1980-06-23 1981-09-22 American Home Products Corporation Aryl-1-mercaptoalkanoylproline and homoproline derivatives
JPS5756425A (en) * 1980-09-20 1982-04-05 Santen Pharmaceut Co Ltd Hypotensor

Also Published As

Publication number Publication date
CH642351A5 (de) 1984-04-13
US4483861A (en) 1984-11-20
US4496578A (en) 1985-01-29
SE7908994L (sv) 1980-05-01
IT1124841B (it) 1986-05-14
IT7926923A0 (it) 1979-10-30
GB2038800B (en) 1983-05-05
GB2038800A (en) 1980-07-30
DE2944037C2 (sv) 1988-04-14
DE2944037A1 (de) 1980-05-08
FR2440365A1 (fr) 1980-05-30
FR2440365B1 (sv) 1983-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2951675C2 (de) Guanidinothiazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittelzubereitungen
AU598491B2 (en) Pyridyl-methylthio substituted benzimidazoles
US4910211A (en) Novel benzothiazole and antirheumatic agent comprising it as an active ingredient
US4447622A (en) Preparation of l- and d-isomers of dl-3,4-trans-2,2-disubstituted-3,4-diarylchromans and derivatives thereof
ES8207508A1 (es) Un procedimiento para la preparacion dle derivados de un acido hidroxamico.
PL166209B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL
CS200546B2 (en) Method of producing derivatives of guanidine
SE448541B (sv) Nya tiazolidin- och pyrrolidinderivat samt en farmaceutisk beredning derav
JPS5830314B2 (ja) グアニジン化合物の製法
US3816446A (en) (alpha-(3-trifluoromethylphenoxy)-4-chlorobenzyl)heterocycles
US4450275A (en) Cyclic iminocarboxylic acid derivatives
CA1202317A (en) Acetylsalicylic acid thioesters, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0741484A (ja) セフェム化合物及び抗菌剤
EP0326766B1 (en) 5-substituted ornithine derivatives
DE2828578C2 (de) Thiazolidine, ihre Herstellung sowie Verwendung
US4157340A (en) N,N&#39;-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
US4214094A (en) Substituted-phenyl substituted-alkyl ethers and the preparation thereof
FR2496666A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
US4004009A (en) Antihypertensive aryl pyrazolo[4,3-c]pyridazinones
US5202342A (en) N-alkyl thiazolidine derivatives
US4454327A (en) 5-Oxo-2,2-pyrrolidinedipropanoic acid and ester derivatives thereof
US4237132A (en) Morpholinone derivatives and method of use
US4713390A (en) Sulfurated hydantoin derivatives and pharmaceutical compositions containing same
EP0063323B1 (de) 5-Substituierte 4-Oxo-PGI1-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
US4287355A (en) Carboxyl-(phenyl or tolyl)-sulfonium salts

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7908994-2

Effective date: 19940510

Format of ref document f/p: F