CH642351A5 - Antihypertensive, schwefel enthaltende verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. - Google Patents

Description

642 351

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel

-CO a Rc

Q

N.

-CO-Z-S-Rb

Rc wonn

Q Methylen oder Schwefel ist, Ra R1 oder R9 bedeutet, Rb R2, R4, R6, R8 oder R10 ist, Rc R3, R5 oder R7 bedeutet, wobei, wenn Q Methylen ist, Rb ■ und Rc = R3 oder R5 ist, und, wenn Q Schwefel bedeutet, Rb = R6, R8 oder R10 ist, und Rc = R5 oder R7 ist,

(I)

R2, R4 oder R10 ist,

und, wenn Rb = R2 ist, Rc R3 bedeutet,

wenn Rb = R4 oder R8 ist, so Rc = R5 ist,

wenn Rb = R6 ist, so Rc = R7 ist,

wenn Rb = R10 ist, so Rc = R5 ist, und Ra = R9 ist, 5 R1 Wasserstoff bedeutet,

R2 für niederes Alkyl, Aralkyl, niederes Alkanoyl, Cyclo-alkan-carbonyl, Phenyl- niederes Alkanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, oder substituiertes Phenyl- niederes Alkanoyl steht, worin der Substituent niederes Alkyl, Halogen io oder niederes Alkoxy ist,

R3 gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Py-ridyl, Naphthyl, substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 7-20 KohIenstofFatomen, substituiertes Cycloalkyl, 15 substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder substituiertes Naphthyl ist, wobei die Substituenten niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Acyloxy, Mercapto, Acyl-mercapto, Halogen, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, 20 Acylamino, niederes Alkylendioxy oder Carboxy sind, R4 höheres Alkanoyl, Naphthoyl,

Ä

-CO SOaNH*

Cl ^1 =

-COCHa 0^^>-C-C-C a H : O

substituiertes niederes Alkyl, substituiertes Benzoyl oder sub- Acylmercapto, Halogen, Nitro, Amino, niederes Alkyl-stituiertes Phenyl-niederes Alkanoyl bedeutet, worin die Sub- amino, Acylamino, niederes Alkylendioxy oder Carboxy stituenten Hydroxy, Phenyl-niederes Alkoxy, Acyloxy, Mer- sind,

capto, Acylmercapto, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, 35 R6 Acetyl ist,

Acylamino oder Carboxy sind, R7 gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 7-20 Kohlen-

R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, gesättigtes oder ungesät- Stoffatomen, Cycloalkyl, Aralkyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, tigtes Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Aral- Naphthyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, wobei die Sub-kyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substituiertes stituenten Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Amino, niede-niederes Alkyl, substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes 40 res Alkylamino, Acylamino, niederes Alkylendioxy oder Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, substituiertes Cacloalkyl, Carboxy sind,

substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes

Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder sub- R8 niederes Alkyl, niederes Alkanoyl ausser Acetyl, höhe-stituiertes Naphthyl bedeutet, wobei die Substituenten niede- res Alkanoyl, Cycloalkancarbonyl, Aralkyl, Phenyl-niederes res Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Acyloxy, Mercapto, 45 Alkanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Naphthoyl,

Gl Ci

CH:

-COCHaO

-CH-c-C,H5 -

o

NÄC1

-co^^

SOaNHa substituiertes niederes Alkyl, substituiertes Benzoyl oder sub- 55 kyl, Imido-niederes Alkyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, stituiertes niederes Alkanoyl ist, wobei die Substituenten nie- wobei die Substituenten niederes Alkyl, niederes Alkoxy, deres Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Phenyl-niederes Alk- Hydroxy, Acyl, Acyloxy, Halogen, Nitro, Amino, niederes oxy, Acyloxy, Halogen, Mercapto, Acylmercapto, Nitro, Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind,

Amino, niederes Alkylamino, Arylamino, Acylamino oder R10 niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, höheres Alkanoyl,

Carboxy sind, eo Cycloalkancarbonyl, Aralkyl, Benzoyl, Phenyl-niederes Al-

R9 Phenyl, Alkoxy-niederes Alkyl, Acyloxy-niederes AI- kanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Naphthoyl,

Cl Cl

-COCH 2 O-^^-C-C-C 2 H 5

o

CHa-ç^

VC

—CO S0aNH2

642 351

substituiertes niederes Alkyl, substituiertes Benzoyl oder substituiertes Phenyl-niederes Alkanoyl bedeutet, wobei die Substituenten niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Phenyl-niederes Alkoxy, Acyloxy, Halogen, Mercapto, Acylmercapto, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind und

Z unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 C-Atomen ist, sowie Salze der Verbindungen der Formel I.

—cocha0

bedeutet und

R5 Wasserstoff ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q Schwefel ist, Ra R1 bedeutet, Rb = R6 und Rc = R7 sind.

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R7 2-Acetoxyphe-nyl ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q Schwefel ist, Ra R1 bedeutet, Rb = R8 und Rc = R5 sind.

10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R5 Wasserstoff, 2,6-Dimethyl-5-heptenyl, Cyclohexyl, Phenyl, 2-Furyl, 4-Py-ridyl, 4-Methylphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Acetoxyphe-nyl, 2-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 2-Hydroxy-4-methoxy-

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2- oder -CH(CH3)CH2- ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q Methylen ist, Ra R1 bedeutet, Rb = R2 ist und Rc = R3 ist.

5 4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R2 Pivaloyl oder 4-Methylbenzoyl und R3 2-Hydroxyphenyl sind.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q Methylen ist, Ra R1 bedeutet, Rb = R4 ist und R° = R5 ist.

6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R4

10

oder ch2

i nh

431

-CO

Cl

02nh;

phenyl, 5-Chlor-2-hydroxyphenyl, 2-Acetoxy-4-methoxyphe-20 nyl, 2-Nitrophenyl, 4-Acetylaminophenyl oder 3,4-Methylen-dioxyphenyl ist.

11. Verbindung nach Anspruch 9, worin R8 Methyl, Pro-pionyl, Pivaloyl, Octanoyl, Linoloyl, Cyclohexancarbonyl, Benzyl, Phenylacetyl, 2-(4-Isobutylphenyl) propionyl, 3-Pyri-25 dylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 1-Naphtoyl, Carboxyme-thyl, 2-Methylbenzoyl, 3-Methylbenzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Isopropyl-Benzoyl, 3,4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethyl-benzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, ' 4-Hydroxybenzoyl, 4-Benzyloxybenzoyl, 2-Acetoxybenzoyl, 30 4-Acetoxybenzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 2-(3-Trifluormethylphe-nylamino)benzoyl, 4-Acetylaminobenzoyl,

cl cl ch2 V—( II

-coch2o-<^)-c-c-c2h5

oder

NH_ Cl ist.

S02NH2

12. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ra = R9, Rb = R10 und Rc = R5 sind

13. Verbindung nach Anspruch 12, worin R5 Wasserstoff oder 2-Acetoxyphenyl ist.

14. Verbindung nach Anspruch 12, worin R9 Pivaloyloxy-methyl, l-(Pivaloyloxy)ethyl, Phthalimidomethyl oder 2-Phthalimidoethyl ist.

15. Verbindung nach Anspruch 12, worin R10 Acetyl oder Benzoyl ist.

16.5-(2-Hydroxyphenyl> 1 -[(2S)-S-(4-methylbenzoyl)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-2-pyrrolidincarbonsäureals Verbindung nach Anspruch 1.

17. 5-(2-Hydroxyphenyl)-1 -[S-(4-methylbenzyol)-3-mer-captopropanoyl]-2-pyrrolidincarbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.

18. (2S)-l-[(2S)-S-[2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutanoyl)-phenoxy]acetyl]-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-2-pyrroli-dincarbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.

19. (4R)-3-[(2S)-S-Cyclohexancarbonyl-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.

20. (4R)-3-[(2S)-S-(4-Methylbenzoyl)-3-mercapto-2-me-thylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.

21. (4R)-2-(2-Methoxyphenyl)-3-(S-methyl-3-mercap-topropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.

22. (4R)-2-(2-Acetoxyphenyl)-3-(S-acetyl-3-mercaptopro-

40 panoyl)-4-thiazolidincarbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.

23. (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-3-(S-pivaloyl-3-mercap-topropanoyI)-4-thiazolidincarbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.

45 24. (4R)-3-[S-(4-Hydroxybenzoyl)-3-mercaptopropano-yl]-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thdazolidincarbonsäure als Verbindung nach Anspruch 1.

25. (2,2-Dimethyl-l-oxopropoxy)methyl (4R)-3-[(2S)-S-benzoyl-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-

50 thiazolidincarboxylat als Verbindung nach Anspruch 1.

26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

55

-C02R£

Q

N,

■CO-Z-S-R1

©

60

rc wonn

Q Methylen oder Schwefel ist, Ra R1 oder R9 bedeutet, Rb R2, R4, R6, R8 oder R10 ist, Rc R3, R5 oder R7 bedeutet, wobei, wenn Q Methylen ist, Rb und R° = R3 oder R5 ist,

R2, R.4 oder R10 ist,

642 351 4

und, wenn Q Schwefel bedeutet, R3 gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 7-20 Kohlen-

Rb = R6, R8 oder R10 ist, und Stoffatomen, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Py-

Rc = R5 oder R7 ist, ridyl, Naphthyl, substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes und, wenn Rb = R2 ist, Rc R3 bedeutet, Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, substituiertes Cycloalkyl,

wenn Rb = R4 oder R8 ist, so Rc = R5 ist, 5 substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes wenn Rb = R6 ist, so Rc = R7 ist, Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder sub-

wenn Rb = R10 ist, so R° = R5 ist, und Ra = R9 ist, stituiertes Naphthyl ist, wobei die Substituenten niederes Al-

R1 Wasserstoff bedeutet, kyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Acyloxy, Mercapto, Acyl-

R2 für niederes Alkyl, Aralkyl, niederes Alkanoyl, Cyclo- mercapto, Halogen, Nitro, Amino, niederes Alkylamino,

alkan-carbonyl, Phenyl- niederes Alkanoyl, Pyridylcarbonyl, 10 Acylamino, niederes Alkylendioxy oder Carboxy sind,

Benzyloxycarbonyl, oder substituiertes Phenyl- niederes Al- R4 höheres Alkanoyl, Naphthoyl,

kanoyl steht, worin der Substituent niederes Alkyl, Halogen oder niederes Alkoxy ist,

CH,-q c>-(c1

I -COCHaO^-C-C-C,H, , -CO SOsNHj.

substituiertes niederes Alkyl, substituiertes Benzoyl oder sub- Acylmercapto, Halogen, Nitro, Amino, niederes Alkyl-

stituiertes Phenyl-niederes Alkanoyl bedeutet, worin die Sub- amino, Acylamino, niederes Alkylendioxy oder Carboxy stituenten Hydroxy, Phenyl-niederes Alkoxy, Acyloxy, Mer- 25 sind,

capto, Acylmercapto, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, R6 Acetyl ist,

Acylamino oder Carboxy sind, R7 gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 7-20 Kohlen-

R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, gesättigtes oder ungesät- Stoffatomen, Cycloalkyl, Aralkyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl,

tigtes Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Aral- Naphthyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, wobei die Sub-

kyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substituiertes 30 stituenten Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Amino, niede-

niederes Alkyl, substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes res Alkylamino, Acylamino, niederes Alkylendioxy oder Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, substituiertes Cycloalkyl, Carboxy sind,

substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes

Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder sub- R8 niederes Alkyl, niederes Alkanoyl ausser Acetyl, höhe-

stituiertes Naphthyl bedeutet, wobei die Substituenten niede- 35 res Alkanoyl, Cycloalkancarbonyl, Aralkyl, Phenylniederes res Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Acyloxy, Mercapto, Alkanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Naphthoyl,

ci ci çH> CH2jqi

—COCHaO-^>—Ç-C-CaH5 ,

o -C0'^''S02NH2

substituiertes niederes Alkyl, substituiertes Benzoyl oder sub- 45 kyl, Imido-niederes Alkyl oder substituiertes Phenyl bedeutet,

stituiertes niederes Alkanoyl ist, wobei die Substituenten nie- wobei die Substituenten niederes Alkyl, niederes Alkoxy,

deres Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Phenyl-niederes Alk- Hydroxy, Acyl, Acyloxy, Halogen, Nitro, Amino, niederes oxy, Acyloxy, Halogen, Mercapto, Acylmercapto, Nitro, Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind,

Amino, niederes Alkylamino, Arylamino, Acylamino oder R10 niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, höheres Alkanoyl,

Carboxy sind, 50 Cycloalkancarbonyl, Aralkyl, Benzoyl, Phenyl-niederes Al-

R9 Phenyl, Alkoxy-niederes Alkyl, Acyloxy-niederes AI- kanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Naphthoyl,

cLp1 f' «'-y

-COCH,O-0-C-C-C=Hs . ^ ci o ^

-CO S02NH2 i

60

substituiertes niederes Alkyl, substituiertes Benzoyl oder sub- sowie von Salzen der Verbindungen der Formel I, da-stituiertes Phenyl-niederes Alkanoyl bedeutet, wobei die Sub- durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel stituenten niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Phenyl-

niederes Alkoxy, Acyloxy, Halogen, Mercapto, Acylmer- Rb-S-Z-CO-X (II)

capto, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, Acylamino oder 65 Carboxy sind und

Z unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 C- worin X Hydroxy oder Halogen ist, mit einer Verbindung der Atomen ist, Formel

-c03rc

Q

nh

(III)

R1

umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.

27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

-COaRc

N.

CO-Z-S-Rb

Rc worin

Q Methylen oder Schwefel ist, Ra R1 oder R9 bedeutet, Rb R2, R4, R6, R8 oder R10 ist, Rc R3, R5 oder R7 bedeutet,

5 642 351

wobei, wenn Q Methylen ist, Rb = R2, R4 oder R10 ist, und Rc = R3 oder R5 ist,

und, wenn Q Schwefel bedeutet,

Rb = R6, R8 oder R10 ist, und s Rc = R5 oder R7 ist,

und, wenn Rb = R2 ist, Rc R3 bedeutet,

wenn Rb = R4 oder R8 ist, so Rc = R5 ist,

wenn Rb = R6 ist, so Rc = R7 ist,

wenn Rb = R10 ist, so Rc = R5 ist, und Ra = R9 ist, io R1 Wasserstoff bedeutet,

R2 für niederes Alkyl, Aralkyl, niederes Alkanoyl, Cyclo-alkan-carbonyl, Phenyl- niederes Alkanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, oder substituiertes Phenyl- niederes Alkanoyl steht, worin der Substituent niederes Alkyl, Halogen 15 oder niederes Alkoxy ist,

R3 gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 7-20 Kohlen-(I) Stoffatomen, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, substituiertes Cycloalkyl, 20 substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder substituiertes Naphthyl ist, wobei die Substituenten niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Halogen, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, 25 Acylamino, niederes Alkylendioxy oder Carboxy sind, R4 höheres Alkanoyl, Naphthoyl,

ÇH.-0

NH

-CO

^0J /Cl

Cl Cl

—COCHaO

so,nh-

ii O

CH2

II

CaHs substituiertes niederes Alkyl, substituiertes Benzoyl oder substituiertes Phenyl-niederes Alkanoyl bedeutet, worin die Substituenten Hydroxy, Phenyl-niederes Alkoxy, Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind,

R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substituiertes niederes Alkyl, substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder substituiertes Naphthyl bedeutet, wobei die Substituenten niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Acyloxy, Mercapto,

Acylmercapto, Halogen, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, Acylamino, niederes Alkylendioxy oder Carboxy sind,

40 R6 Acetyl ist,

R7 gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Aralkyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, wobei die Substituenten Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Amino, niede-45 res Alkylamino, Acylamino, niederes Alkylendioxy oder Carboxy sind,

R8 niederes Alkyl, niederes Alkanoyl ausser Acetyl, höheres Alkanoyl, Cycloalkancarbonyl, Aralkyl, Phenyl-niederes so Alkanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Naphthoyl,

~C0CH20-Q)-C-C-CaH5 , N^VC1

o -co^~^SO2NH.

substituiertes niederes Alkyl, substituiertes Benzoyl oder substituiertes niederes Alkanoyl ist, wobei die Substituenten niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Phenyl-niederes Alkoxy, Acyloxy, Halogen, Mercapto, Acylmercapto, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, Arylamino, Acylamino oder Carboxy sind,

R9 Phenyl, Alkoxy-niederes Alkyl, Acyloxy-niederes Alkyl, Imido-niederes Alkyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, wobei die Substituenten niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Acyl, Acyloxy, Halogen, Nitro, Amino, niederes 65 Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind,

R10 niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, höheres Alkanoyl, Cycloalkancarbonyl, Aralkyl, Benzoyl, Phenyl-niederes Alkanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Naphthoyl,

642 351 6

nha ct.-q

-c0ch20-^-c-c-c2hs ,

g N^v-Cl o

-co s02nh2

substituiertes niederes Alkyl, substituiertes Benzoyl oder sub- r—co r 3

stituiertes Phenyl-niederes Alkanoyl bedeutet, wobei die Sub- io j I 2

stituenten niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Phenyl- I »

niederes Alkoxy, Acyloxy, Halogen, Mercapto, Acylmer- Q N (VI)

capto, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, Acylamino oder \ / ^CO-Z—S—R3 0 Carboxy sind und j

Z unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 C- 15 R 5 Atomen ist,

sowie von Salzen der Verbindungen der Formel I, dadurch worin gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Q Methylen oder Schwefel ist,

R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, gesättigtes oder ungesät-Rb-X (IV) 20 tigtes Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Aral kyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substituiertes mit einer Verbindung der Formel niederes Alkyl, substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes

Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes j— co 25 Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder sub-

I 2 stituiertes Naphthyl bedeutet, wobei die Substituenten niede-

I res Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Acyloxy, Mercapto,

q n. (V) Acylmercapto, Halogen, Nitro, Amino, niederes Alkyl-

co—z—sh amino, Acylamino, niederes Alkylendioxy oder Carboxy c 30 sind,

r R9 Phenyl, Alkoxy-niederes Alkyl, Acyloxy-niederes Al kyl, Imido-niederes Alkyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, wobei die Substituenten niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Acyl, Acyloxy, Halogen, Nitro, Amino, niederes umsetzt, und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die 35 Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind,

entsprechenden Salze überführt. rio niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, höheres Alkanoyl,

28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Cycloalkancarbonyl, Aralkyl, Benzoyl, Phenyl-niederes AI-

Formel kanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Naphthoyl,

C1C1 <*, . ÇH=4-p

-coch a o-^^-c-c-c 2 h l'"" ^C1

-CO ^SOaNHa substituiertes niederes Alkyl, substituiertes Benzoyl oder sub- worin R' Wasserstoff bedeutet, umsetzt und erhaltenen Ver-stituiertes Phenyl-niederes Alkanoyl bedeutet, wobei die Sub- bindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze stituenten niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Phenyl- 0 überführt.

niederes Alkoxy, Acyloxy, Halogen, Mercapto, Acylmer- 29. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekenn-

capto, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, Acylamino oder zeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens eine

Carboxy sind und Verbindung der Formel

Z unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 C-Atomen ist, 55 i a Ra sowie von Salzen der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel q n. y. (i)

R9-Y (VU), co-z-s-r

60 I

worin Y Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel rc

I «— co 2 r1 worin

I ! Q Methylen oder Schwefel ist,

' Ra R! oder R9 bedeutet,

q n evjro 65 Rb R2,R4,R6,R8 oder R10 ist,

co-Z—S—R1 0 Rc R3, R5 oder R7 bedeutet,

I wobei, wenn Q Methylen ist, Rb = R2, R4 oder R10 ist,

R5 und Rc = R3 oder R5 ist,

und, wenn Q Schwefel bedeutet,

Rb = R6, R8 oder R10 ist, und

Rc = R5 oder R7 ist,

und, wenn Rb = R2 ist, Rc R3 bedeutet,

wenn Rb = R4 oder R8 ist, so Rc = R5 ist,

wenn Rb = R6 ist, so Rc = R7 ist,

wenn Rb = R10 ist, so Rc = R5 ist, und Ra = R9 ist,

R1 Wasserstoff bedeutet,

R2 für niederes Alkyl, Aralkyl, niederes Alkanoyl, Cyclo-alkan-carbonyl, Phenyl- niederes Alkanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, oder substituiertes Phenyl- niederes Alkanoyl steht, worin der Substituent niederes Alkyl, Halogen oder niederes Alkoxy ist,

7 642 351

R3 gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, substituiertes Cycloalkyl, 5 substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder substituiertes Naphthyl ist, wobei die Substituenten niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Halogen, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, io Acylamino, niederes Alkylendioxy oder Carboxy sind, R4 höheres Alkanoyl, Naphthoyl,

ch2 1

NH

-co

-o

/Cl s02nh;

cl cl c**2

W II

-coch 2 0~<q}-c-c-c 3 h 5

o substituiertes niederes Alkyl, substituiertes Benzoyl oder substituiertes Phenyl-niederes Alkanoyl bedeutet, worin die Substituenten Hydroxy, Phenyl-niederes Alkoxy, Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind,

R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substituiertes niederes Alkyl, substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder substituiertes Naphthyl bedeutet, wobei die Substituenten niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Acyloxy, Mercapto,

Acylmercapto, Halogen, Nitro, Amino, niederes Alkyl-25 amino, Acylamino, niederes Alkylendioxy oder Carboxy sind,

R6 Acetyl ist,

R7 gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Aralkyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, so Naphthyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, wobei die Substituenten Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Amino, niederes Alkylamino, Acylamino, niederes Alkylendioxy oder Carboxy sind,

35 R8 niederes Alkyl, niederes Alkanoyl ausser Acetyl, höheres Alkanoyl, Cycloalkancarbonyl, Aralkyl, Phenyl-niederes Alkanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Naphthoyl,

cl c!

cha

~c0ch20-<q>-c-c-c2h5 #

0 -CO

ÇHsJgi nh

Cl s02nh2

substituiertes niederes Alkyl, substituiertes Benzoyl oder sub- kyl, Imido-niederes Alkyl oder substituiertes Phenyl bedeutet,

stituiertes niederes Alkanoyl ist, wobei die Substituenten nie- wobei die Substituenten niederes Alkyl, niederes Alkoxy,

deres Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Phenyl-niederes Alk- Hydroxy, Acyl, Acyloxy, Halogen, Nitro, Amino, niederes oxy, Acyloxy, Halogen, Mercapto, Acylmercapto, Nitro, so Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind,

Amino, niederes Alkylamino, Arylamino, Acylamino oder R10 niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, höheres Alkanoyl,

Carboxy sind, Cycloalkancarbonyl, Aralkyl, Benzoyl, Phenyl-niederes Al-

R9 Phenyl, Alkoxy-niederes Alkyl, Acyloxy-niederes AI- kanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Naphthoyl,

CIPI «HS ÇH.-Q'

-COCH.O-0-ç-C-C.H. , I o

—co s02nh2 /

substituiertes niederes Alkyl, substituiertes Benzoyl oder sub- Z unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 C-stituiertes Phenyl-niederes Alkanoyl bedeutet, wobei die Sub- Atomen ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz stituenten niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Phenyl- « dieser Verbindungen enthält.

niederes Alkoxy, Acyloxy, Halogen, Mercapto, Acylmer-

capto, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, Acylamino oder

Carboxy sind und Die vorliegende Erfindung betrifft antihypertensive,

642351 8

Schwefel enthaltende Verbindungen, Verfahren zu ihrer Her- Rb = Rß) R« oder R10 ist, und

Stellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeuti- rc = r5 0(jer r7

sehe Zusammensetzungen. und, wenn Rb = R2'ist, Rc R3 bedeutet,

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen die fol- wenn Rb = R4 oder R8 ist, so Rc = R5 ist,

gende Formel auf 5 wenn Rb = R6 ist, so Rc = R7 ist,

-c03r'

wenn Rb = R10 ist, so Rc = R5 ist, und Ra = R9 ist, 3 R1 Wasserstoff bedeutet,

R2 für niederes Alkyl, Aralkyl, niederes Alkanoyl, Cyclo-alkan-carbonyl, Phenyl- niederes Alkanoyl, Pyridylcarbonyl,

Q N. „ 0 ,j, 10 Benzyloxycarbonyl, oder substituiertes Phenyl- niederes Al-

V. S CO—Z—S—R ^ ' kanoyl steht, worin der Substituent niederes Alkyl, Halogen

Rc oder niederes Alkoxy ist,

R3 gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Py-15 ridyl, Naphthyl, substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes worin Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, substituiertes Cycloalkyl,

Q Methylen oder Schwefel ist, substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes

Ra R1 oder R9 bedeutet, Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder sub-

Rb R2, R4, R6, R8 oder R10 ist, stituiertes Naphthyl ist, wobei die Substituenten niederes Al-

Rc R3, R5 oder R7 bedeutet, 20 kyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Acyloxy, Mercapto, Acyl-

wobei, wenn Q Methylen ist, Rb = R2, R4 oder R10 ist, mercapto, Halogen, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, und Rc = R3 oder R5 ist, Acylamino, niederes Alkylendioxy oder Carboxy sind,

und, wenn Q Schwefel bedeutet, R4 höheres Alkanoyl, Naphthoyl,

ÇH.-Q

1 -c0ch20-(o>-c-c-cah5

NH /^i ;

Ä

-co s02nhi substituiertes niederes Alkyl, substituiertes Benzoyl oder sub- Acylmercapto, Halogen, Nitro, Amino, niederes Alkyl-

stituiertes Phenyl-niederes Alkanoyl bedeutet, worin die Sub- amino, Acylamino, niederes Alkylendioxy oder Carboxy stituenten Hydroxy, Phenyl-niederes Alkoxy, Acyloxy, Mer- 35 sind,

capto, Acylmercapto, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, R6 Acetyl ist,

Acylamino oder Carboxy sind, R7 gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit 7-20 Kohlen-

R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, gesättigtes oder ungesät- Stoffatomen, Cycloalkyl, Aralkyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl,

tigtes Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Aral- Naphthyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, wobei die Sub-

kyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substituiertes 40 stituenten Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Amino, niede-

niederes Alkyl, substituiertes gesättigtes oder ungesättigtes res Alkylamino, Acylamino, niederes Alkylendioxy oder

Alkyl mit 7-20 Kohlenstoffatomen, substituiertes Cycloalkyl, Carboxy sind,

substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes

Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder sub- R8 niederes Alkyl, niederes Alkanoyl ausser Acetyl, höhe-

stituiertes Naphthyl bedeutet, wobei die Substituenten niede- 45 res Alkanoyl, Cycloalkancarbonyl, Aralkyl, Phenyl-niederes res Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Acyloxy, Mercapto, Alkanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Naphthoyl,

Cl Cl ÇH*

-c0cha0-<y>-c-c-cah5 , n^vc1

u -co v s02nha substituiertes niederes Alkyl, substituiertes Benzoyl oder sub- kyl, Imido-niederes Alkyl oder substituiertes Phenyl bedeutet,

stituiertes niederes Alkanoyl ist, wobei die Substituenten nie- 55 wobei die Substituenten niederes Alkyl, niederes Alkoxy,

deres Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Phenyl-niederes AI- Hydroxy, Acyl, Acyloxy, Halogen, Nitro, Amino, niederes koxy, Acyloxy, Halogen, Mercapto, Acylmercapto, Nitro, Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind,

Amino, niederes Alkylamino, Arylamino, Acylamino oder R10 niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, höheres Alkanoyl,

Carboxy sind, Cycloalkancarbonyl, Aralkyl, Benzoyl, Phenyl-niederes Al-

R9 Phenyl, Alkoxy-niederes Alkyl, Acyloxy-niederes AI- 60 kanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Naphthoyl,

CR

Cii:1 u cH2Jrj!

-coch 2 o-^^—c-c-c 2 h

II n£äs-ci o

-co so2nh2

9

642 351

substituiertes niederes Alkyl, substituiertes Benzoyl oder sub- Rb-S-Z-CO-X (II) stituiertes Phenyl-niederes Alkanoyl bedeutet, wobei die Substituenten niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Phenyl- worin X Hydroxy oder Halogen ist, mit einer Verbindung der niederes Alkoxy, Acyloxy, Halogen, Mercapto, Acylmer- Formel capto, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, Acylamino oder 5

Carboxy sind und j >—CO a Ra

Z unverzweigtes oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 C- I !

Atomen ist. I ' (III)

Die neuen Verbindungen der Formel I können auch als ^NH

Salze vorliegen. io

V

Unter niederem Alkyl oder niederem Alkylen versteht , ^

man verzweigte oder unverzweigte C-C-Ketten mit 1 bis 6 R

Kohlenstoffatomen.

Aralkyl ist z.B. Benzyl etc. Unter Acyl wird vorzugsweise umsetzt. Für diese Umsetzung kann man die Schotten-Bau-Acetyl, Propionyl, Pivaloyl etc. verstanden. Niederes Alka- 15 mann-Reaktion oder die «gemischte Anhydridmethode» ver-noyl ist z.B. Acetyl, Propionyl, Pivaloyl etc. Unter höherem wenden.

Alkanoyl versteht man insbesondere Octanoyl, Linoloyl etc. Das zweite Verfahren zur Herstellung der neuen Verbin-

Beispiele für niederes Alkoxy sind z.B. Methoxy und Ethoxy. düngen der Formel I führt man erfindungsgemäss aus, indem Ein Beispiel für Aryl ist 3-Trifluormethylphenyl. Bevorzugte man eine Verbindung der Formel Imidoreste sind Succinimido, Phthalimido etc. 20

Die erfindungsgemässen Verbindungen I sind Esterderi- Rb-X (IV)

vate und/oder S-Acyl oder S-Alkylderivate von Mercapto-

acylaminosäuren, den bekannten, wirkunsvollen Angiotensin mit einer Verbindung der Formel I-umwandelnden Enzyminhibitoren und sie setzen, wenn sie

Tieren oder Menschen verabreicht werden, Mercaptocyl- 25 pn «a aminsäuren frei, die erwiesenermassen am Ort der zu zeigen- * ■ 2

den Aktivität durch enzymatische und/oder chemische Hydrolyse wirksam sind. Mercaptocylaminsäuren können wäh- Q (V) rend ihrer Herstellung oder im Verlaufe der Zeit im lebenden N. / 7 _ cxj Körper leicht Reaktionen unterworfen werden, wie Oxida- 30 — —

tion usw., da sie in ihrem Molekül Sulfhydrylgruppen enthal- Rc ten. Dadurch entstehen Probleme, wie die Abnahme der Aktivität und kürzere Wirkungsdauern. Auf der anderen Seite umsetzt.

kann der Schutz der Sulfhydrylgruppe durch Acyl und im be- Auch hier können bekannte Methoden verwendet werden, sonderen Benzoyl die Aktivität lange andauernd machen und 35 wie z.B. die Schotten-Baumann-Reaktion oder die «gegleichzeitig die lipophile Eigenschaft verstärken und deshalb mischte Anhydridmethode».

die Fähigkeit, absorbiert zu werden, verbessern. In den be-* Das dritte erfindungsgemässe Verfahren bezieht sich auf kannten S-Benzoylderivaten kann die Wirkungsdauer aber die Herstellung neuer Verbindungen der Formel nicht bis zu einer gewünschten Zeitspanne verlängert werden,

da sie, unmittelbar nach dem sie im lebenden Körper absor- 40 1—CO R 2

biert worden sind, durch Hydrolyse oder Metabolismen de- j I 2

acyliert werden. Im Rahmen dieser Erfindung werden des- 1 «

halb, um eine möglichst lang andauernde Wirkung zu erzie- Q N

len, in den Benzoylgruppe wie auch in der Acylgruppe, welche \ / ^ CO—Z—S—R 3 0 die Sulfhydrylgruppe in der Mercaptoacylaminosäure schüt- 45 j zen, verschiedene Substituenten eingeführt. Als Resultat R s konnte bewiesen werden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen die Wirkungsdauer gegenüber derjenigen der S- worin Q, R5, R9 und R10 weiter oben definiert sind. Dieses Benzoylderivate verlängern können. Des weiteren kann auch Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin-die Veresterung der Carbonsäure die lipophile Eigenschaft so dung der Formel der Mercaptoacylaminosäure erhöhen, so dass die Absorptionsfähigkeit weiter verbessert und die Aktivität noch anhal- R9-Y (VII) tender gemacht werden können. Thioester der Mercaptoacylaminosäure sind auch zusammen mit verschiedenen diureti- worin Y Halogen ist, mit einer Verbindung der Formel sehen Mitteln, wie Ethacrynsäure, Furosemid etc. wirksam. 55

Da die unstabile Sulfhydrylgruppe durch eine Acyl- oder Al- qq 1

kylgruppe geschützt ist, haben die erfindungsgemässen Ver- I j 3

bindungen überdies die Eigenschaft, ihre Aktivität zu vermin- ' I

dern, vor allem durch Oxydation usw., und die medizinale Q rVTTn

Zubereitung ist stabiler als die Antihypertensiv-Zusammen- 60 ^qq-Z—S—R1 0

i

,5

Setzungen, welche die bekannten Mercaptoacylaminosäuren als Hauptbestandteil enthalten, wobei sie üblicherweise keine Erniedrigung der Aktivität oder eine unangenehme Geruchs- R

entwicklung usw. zeigen, die durch Zersetzung bei der Herstellung oder im Verlaufe der Zeit verursacht werden. 65 umsetzt, vorzugsweise nach bekannten Methoden.

Das erste erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln I

der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekenn- und VI können nach bekannten Verfahren in die entsprechenzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel den Salze umgewandelt werden.

642351

Bevorzugt stellt man das Natriumsalz, Kaliumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Diethylaminsalz, Triethanol-aminsalz usw. her. Diese Salze können ebenfalls als Wirkstoffkomponente verwendet werden.

Da die Verbindungen der Formel (I) ein oder mehrere asymmetrische C-Atome haben, kommen sie auch als Stereoisomere vor, die ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen.

Nachfolgend werden Beispiele gezeigt, die aber die Erfindung nicht einschränken.

Beispiel 1

(4R)-3-[(2S)-S-(4-Methylbenzoyl)-2-mercaptopropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 19).

2,2 g (4R)-3-[(2S)-2-Mercaptopropanoyl]-4-thiazolidin-carbonsäure und 2,8 g Kaliumcarbonat werden in 50 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung 1,6 gp-Toluoylchlorid. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung zuerst unter Eiskühlung während einer Stunde und anschliessend bei Raumtemperatur während einer Stunde weiter gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Ethylacetat gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei man Kristalle erhält. Die Kristalle (die Titelverbindung) werden abfiltriert.

Ausbeute 3,3 g (97%), mp. 166-166,5 °C (Ethylacetat), [a]

P -148.6° (c= 1,1, Methanol). IR (Nujol, cm-1) 1766,1650,

1620,1605,1428,1215,1208,1174,913.

NMR (CDC13,8) 1,60 (3H, d, J=7 Hz), 2,40 (3H. s), 3,30 (2H, d, J= 5 Hz), 4,63 (IH, q, J=7 Hz), 4,64,4,93 (2H, ABq, J=7,5 Hz), 5,10 (IH, t, J=5 Hz), 7,22,7,82 (4H, A2B2, alle d, J=8 Hz), 10,46 (lH,s).

Analyse (Q5H17NO4S2)

Ber.: C. 53,08; H.5,05; N.4,13 Gef.: C. 52,98; H.5,00; N.4,10

Beispiel 2

(4R)-3-[(2S)-S-Cyclohexancarbonyl-3-mercapto-2-me-thylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 9)

2,4 g (4R)-3-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure und 2,8 g Kaliumcarbonat werden in 50 ml Wasser gelöst. Mit Rühren und unter Eiskühlung gibt man zu dieser Lösung tropfenweise 1,8 g Cyclohexancarbon-säure. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung erst unter Eiskühlung während einer Stunde und dann bei Raumtemperatur während einer weiteren Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Ethylacetat gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man ein Öl erhält. Ausbeute: 3,5 g Das Öl wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt und man erhält die Titelverbindung.

Ausbeute 2,8 g (81%), mp. 79,5-80 °C (Benzol-n-Hexan),

[a] p -176,2° (c = 1,0, Methanol).

IR (Nujol, cm"1) 1737,1694,1602,1439,1198,972.

NMR (CDCI3,5) 1,25 (3H, d, J=6 Hz), 1,30-2,20 (10H, m), 2,50 (1H, m), 2,70-3,10 (3H, m), 3,32 (2H, d, J=5 Hz), 4,50,4,77 (2H, ABq, J=8 Hz), 5,10 (IH, t, J=5 Hz), 10,20 (lH,s).

Analyse (C15H23N04S2)

Ber.: C. 52,15; H.6,71; N.4,05 Gef.: C. 52,16; H.6,66; N.3,81

Beispiel 3

(4R)-2-(2-Acetoxyphenyl)-3-(S-acetyl-3-mercaptopropa-noyl)-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 32)

10

2,7 g (4R)-2-(2-Acetoxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure und 2,8 g Kaliumcarbonat werden in 60 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung fügt man tropfenweise mit Rühren und unter Eiskühlung 1,8 gS-Acetyl-3-mercaptopropanoylchlorid. 5 Nach beendeter Zugabe wird die Mischung erst unter Eiskühlung während einer Stunde und dann bei Raumtemperatur während einerweiteren Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Ethylacetat gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wodurch man Kristalle erhält. Die Kristalle 10 (die Titelverbindung) werden abfiltriert.

Ausbeute 2,8 g(70%),mp. 144-145 °C (Ethylacetat-Ben-

zol), [a] p + 109.0° (c= 1,0, Methanol).

IR (Nujol, cm"1) 1770,1738,1691,1605,1169,907. 15 NMR (CDCI3, 8) 2,27 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,10-2,80 (2H, m), 3,08 (2H, d.d, J = 5,5,6Hz), 3,30 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,97 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,20 (1H, s), 7,00-7,50 (3H, m), 7,98 (1H, m), 10,18 (lH,s).

Analyse (Ci7H19N06S2)

20 Ber.: C. 51,37; H.4,82; N.3,52 Gef.: C. 51,58; H.4,75; N.3,50

Beispiel 4

(4R)-2-(2-Acetoxyphenyl)-3-[S-(4-methylbenzoyl)-3-mer-25 captopropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 47)

2,7 g (4R)-2-(2-Acetoxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure und 2,8 g Kaliumcarbonat werden in 60 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung tropft man mit Rühren und unter Eiskühlung 2,6 g S-(4-Methylbenzoyl)-3-mercaptopropanoylchlorid. 30 Nach beendeter Zugabe wird die Mischung erst unter Eiskühlung während einer Stunde und dann bei Raumtemperatur während einer weiteren Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Ethylacetat gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische 35 Schicht wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen im Vakuum erhält man ein Öl in einer Ausbeute von 3,6 g. Das Öl wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, und man erhält die Titelverbindung.

Ausbeute 2,7 g (57%), mp. 93-96 °C (Benzol), [a] ^ + 80,4° (c= 1,0, Methanol).

IR (Nujol, cm"1) 3560,1768,1721,1635,1204,1178,918. « NMR (CDCI3,8) 2,30 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,63 (2H, m), 3,10-3,50 (4H, m), 4,97 (1H, t, J=7,5 Hz), 5,61 (2H, br. s), 6,19 (1H, s), 6,90-8,20 (8H, m).

Analyse (C23H23N06S2.1/2H20)

Ber.: C. 57,25; H.5,01; N.2,90 so Gef.: C. 57,51; H. 5,07; N.2,62

Beispiel 5

(4R)-3-[(2S)-S-(4-Acetylaminobenzoyl)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 27) 55 1,8 g 4-Acetylaminobenzoesäure werden in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 1,4 ml Triethylyamin. Mit Rühren bei - 5 °C tropft man zu dieser Mischung 1,3 ml Isobutylchlorformiat. Nach zehn Minuten wird zu dieser Lösung 20 ml einer wässrigen Lösung 60 von 2,4 g (4R)-3-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure und 1,4 ml Triethylamin gefügt, und die Mischung wird bei Raumtemperatur während dreissig Minuten gerührt. Zu dieser Reaktionslösung gibt man 40 ml Wasser und wäscht dann die erhaltene Mischung mit Ethyl-65 acetat. Die wässrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen

11

642 351

im Vakuum erhält man ein Öl in einer Ausbeute von 4,1 g. Das Öl wird durch Silicagel-Säulen-chromatographie gereinigt, und man erhält die Titelverbindung.

Ausbeute 3,6 g (90%), mp. 206-207 °C (Methanol),

[a]^7 - 152,5° (c= 1,0, Methanol).

IR (Nujol, cm-') 3286,1735,1645,1622,1585,1524, 1455,1318,1210,1170,913.

NMR (DMSO-d6,8) 1,18 (3H, d, J = 6 Hz), 2,10 (3H, s), 2,70-3,50 (5H, m), 4,57,4,88 (2H, ABq, J=9 Hz), 4,94 (1H, d.d, J = 6,3 Hz), 7,73,7,87 (4H, A2B2, alle d, J = 9 Hz), 10,30 (lH,s).

Analyse (Ci7H-joN205S2)

Ber.: C. 51,50;" H. 5,08; N.7,07 Gef.: C. 51,32; H. 5,06; N.7,02

Beispiel 6

(2,2-Dimethyl-1 -oxopropoxy)methyl (4R)-3-[(2S)-S-ben-zoyl-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarboxy-lat (Verbindung 64).

Unter einer Stickstoffatmosphäre gibt man zur Lösung von 3,4 g (4R)-3-[(2S)-S-Benzoyl-3-mercapto-2-methylpropa-noyl]-4-thiazolidincarbonsäure in 11 ml trockenem N,N-Di-

methylformamid 1,4 ml Triethylamin und 1,5 g Chlormethyl-pivalat und rührt bei 90 °C während sechs Stunden. Die Reaktionsmischung wird in 100 ml Eiswasser geleert und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter 5 Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen im Vakuum erhält man ein Öl mit einer Ausbeute von 4,8 g. Das Öl wird durch Silicagel-Säulen-chromatographie gereinigt, und man erhält die Titelverbindung.

io Ausbeute 4,1 g (91 %), mp. 69-69,5 °C (Benzol-n-Hexan), [a]^5 -153,8° (c = 1,0, Methanol).

IR (Nujol, cm"1) 1770,1751,1655,1643,1457,1417, 1204,1102,990,912. NMR (CDC13,8) 1,18 (9H, s), 1,30 (3H, 15 d, J=6 Hz), 2,93 (1H, m), 3,17 (4H, m), 4,50,4,77 (2H, ABq, J=8 Hz), 5,13 (1H, d.d, J=5,6 Hz), 5,70,5,80 (2H, ABq, J = 6 Hz), 7,20-8,07 (5H,m).

Analyse (C21H27N06S2)

Ber.: C. 55,61; H.6,00; N.3,09 20Gef.: C. 55,73; H.5,98; N.2,97

Die Tabellen I bis VIII zeigen verschiedene Verbindungen und ihre physikalischen Konstanten, einschliesslich der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen.

Tabelle I.

R

R2

Herstellungsverfahren (Bsp. Nr.)

$9

Ausbeute

CO*H

■R*

Smp ( °C) Umkristalli-sierangs-mittel

[a]D deg. (c, Solv., °C)

IR

(Nujol, cm- ')

H

Me

(S-Konfig.) H

COCMe, 3 CÖ-^-Me 1 CO-^o)-Me 2*

91 94 80

195-196 EtOAc-Benzol

183-184 EtOAc-Benzol

01

,29

* Ausgangsmaterial, Thiol: Smp. 197-198 °C (Zers.) (EtÖAc-c-Hexan), [a] ^ + 34,7° (c=0,5, McOH), IR (Nujol, cm"1) 3360,1720,1685,1605, 1585,1280,1165,760.

-10,9

(1,0, McOH, 25) + 42,5

(0,5, McOH, 25)

3180,1719,1676,1616, 1596,1448,1247

3330,1714,1663,1621, 1602,1462, 910

1723,1645,1605,1175, 913, 826(CHC1, cm-1)

Tabelle ÏI

Verb. Nr.

R4

Herstellungsverfahren (Beisp. Nr.)

CZ^COjH CAv-^S-R

Me

Ausbeute

Smp. ( °C) Umkristalli-sierungs-mittel

[<x]D deg. (c, Solv., °C)

IR

(Nujol, cm- ')

4

5

:i CH„ 7„\ Il COCH , -0-<O )-C-C-C , H ,

xw/ Il O

63 74

42-45

121-124 **

ÇHa

NH

CÒ

-107,3

(0,9, CHC13,25) -120,2

(1,2, MeOH, 25)

Cl

SO»NHg

1723,1665,1635,1590, 1290, 1075 (CHCI3, cm-1)

3320,3240,1725,1625, 1595,1560,1382,1340, 1176,1160

Tabelle III

Verb. R6 Nr.

R5

Herstellungsverfahren (Beispiel Nr.)

•x~\ COjH

N

Me

Ausbeute

Smp. ( °C) Umkristalli-sierungs-mittel

[a]D deg. (c, Solv., °C)

IR

(Nujol, cm-1)

Me

CH2Ph

8 COCI7H31**

9

10

11

CO

c°-<p> ©

COCH2Ph

Me

H H H H H

H

12a COCH^5)-Bu-z H

2 2 1

1

2

12b COCH~@-Bu-i H

84 92 74 81 87

71 35

38

126-127 EtOAc 98,5-99,5 Benzol 01

79,5-80 Benzol n-Hexan

189-190,5* MeOH

131-131,5 MeOH 118-118,5 (i-Pr)zO

01

Me

-156,0

(1,1, MeOH, 26)

-202,1

(0,5, CHC13,24) -176,2

(1,0, MeOH, 23)

-114,8* (1,0 MeOH, 24)

-162,2

(1,3, MeOH, 24) -70,9

(0,9, MeOH, 24)

-107,5

(1,1, MeOH, 24)

1722,1605,1344,1264, 1201

1762,1610,1346,1209, 1175, 835, 807

1745,1690,1635,1460, 1380,1095, cm-')

1737,1694,1602,1439, 1198, 972

1685, 1635,1555, 1380, 900, 780*

1735,1682,1600,1200, 1010, 710

1740,1680,1620,1390, 1210, 920

1750,1680,1620,1390, 1210, 950 (rein, cm" ')

13

H

58

43-46

-100,0

(0,4, CHCI3,25)

1725,1660,1588,1290, 1074 (CHCI3, cm-1)

14

****

H

63

122-125

-125,6

(1,1, MeOH, 25)

3320,3240,1725,1623, 1594, 1555, 1377,1305, 1182,1156

Tabelle III Fortsetzungstabelle

Verb. R8 Nr.

r5

15

16

17

18

co^ïï)

C02CH2Ph c02ch2Ph ch2co2h

***

<E) ■©

•ÇP. ' ■©

C1w/CX fl"'

coajj-o-^^-c-c-CïHs

* Dicyclohexylaminsalz ** COC17H3i istLinoloyl.

ii O

****

ÇH.-v

NH

C(P^SO,NH,

Tabelle IV

Verb. R3 Nr.

19 H

20 H

r"

4-Me

2-Me

Herstellungsverfahren (Beispiel Nr.)

2 2 2 1

Aus- Smp, ( °C) Umkristalli-

beute (%)

80

sierungs-mittel

Öl

91 Öl 83 Öl

59 132-134 MeOH-EtOAc

S-~\

(CH,)ns

Me

Herstellungsverfahren (Bsp. Nr.)

Aus- Smp. ( °C) Umkristalli-sierungs-mittel

0 l

1 1

beute (%

97 79

166-166,5 EtOAc

101-103 Benzol n-Hexan

Nd deg. (c,Solv., °C)

-114,5

(1,0, MeOH, 25)

gy j

(1,0, MeOH, 25) + 31,5

(1,0, MeOH, 25) 1725,1630

[a]D deg. (c,Splv„ °C)

-148,6

(1,1, MeOH, 25)

-175,6

(1,0, MeOH, 24)

ir

(Nujol, cm ')

1728,1680,1640,1418, 973 (CHC13, cm- ')

1737.1705.1642.1414, 1237,1146 (rein, cm" ')

1738.1704.1653.1415, 1237,1142 (rein, cm-1)

IR

(Nujol, cm- ')

1766,1650,1620,1605, 1428,1215,1208,1174, 913

3080,1761,1660,1614, 1215,1200, 910, 770

Tabelle IV Fortsetzungstabelle

Verb. R5 R11 n Herstellungs- Aus-

Nr. verfahren beute

(Beispiel Nr,) (%)

21 H 3-Me 1 1 85

22 H 4-Me 1 1 91

23 H 4-Pr-i 1 1 76

24 H 3,4-Me2 1 1 90

25 H 3,5-Me2 1 1 96

26 H 2-OAc 1 5 53

27 H 4-NHAc 1 5 90

28 H 2-NH 12 80

CF,

29 3,4,4-(OMe)3 1 2 60 * Dicyclohexylaminsalz

Smp. (°C) Umkristalli- [a]^ deg. sierungs-

mittel c, Solv., °C)

IR

(Nujol, cm-1)

113-115 Benzol n-Hexan

142-142,5 Benzol

143-145 Benzol

138-138,5 Benzol

140-142 Benzol

117-119 Benzol

206-207 MeOH

62-64 147,5-149*

Aceton-MeOH-Ether

-145,2

(1,0, MeOH, 24) -171,9

(1,0, MeOH, 27) -161,2

(1,0, MeOH, 23) -165,6

(1,0, MeOH, 24) -172,9

(1,0, MeOH, 23) -163,2

(1,0, MeOH, 23) -152,5

(1,0, MeOH, 27)

-185,4

(1,2, MeOH, 24)

3080,1750,1652,1612, 1150, 808

1755,1646,1607,1460, 1206,1176, 916

1738,1653,1607,1179, 921

1755,1654,1610,1440, 830

1734,1648,1610,1289, 1218,1154

3140,1771,1755,1652, 1625,1185, 931, 907

3286,1735,1645,1622, 1585,1524,1455,1318, 1210,1170, 913

3280,1740,1620,1600, 1575,1190,1162,1120, 905

Öl

-78,0 1741,1652,1586,1325,

(1,1, MeOH, 28) 1232,1129,1003 (rein, cm"')

g

Tabelle V

Verb. Nr.

30

31

R12

Me Me

32 Ac

33 COEt

R13

2-OH 2-OMe 2-OAc 2-OH

34 CO(CH2)6Me 2-OH

35 COCMe, 2-OH

36 COCMe, 4-OMe

38 COCH3Ph 2-OH

39 COCH,Ph 2-OAc

40 CO -(O

41 CO

2-OH

-(Ö^ 2-OH, 5-C1

R Herstellungsverfahren (Beispiel Nr.)

H 4 H 4 H 3 H 3 H 2 H 1 Me 1

37 COCMe, 2-OH, 3-OMe H 3

H 2 H 2 H 1 Me 1

Smp. ( °C)

Umkristalli-

sierungs-

mittel

[a]D deg. (c, Solv., °C)

IR

(Nujol, cm-1)

74-76,5*

AcOEt-Ether

+ 135,9* (1,0, MeOH, 26)

3160,1740,1610,1590, 1455, 1380*

75-76,5

Benzol

+129,3

(1,0, MeOH, 24)

1760,1600,1380,1240, 1030, 775

144-145

EtOAc-Benzol

+109,0

(1,0, MeOH, 27)

1770, 1738,1691,1605, 1169, 907

89-92

EtOAc-Benzol

+156,4

(1,0, MeOH, 26)

3250,2650,1740,1645, 1610,1234, 925

01

+137,4

(1,0, MeOH, 23)

3260,1726,1654,1411, 1284,1220,1044 (CHC13, cm- ')

155-156 (Zers.)

EtOAc-Benzol

+140,9

(1,0, MeOH, 27)

3240,1740,1684,1621, 1388, 938

140-141

+ 73,9

(1,0, MeOH, 26)

1723, 1663, 1610, 964

147-148

EtOAc-Benzol

+142,8

(1,0, MeOH, 28)

3290,1710,1693,1270, 1063, 932

57-59

+120,9

(1,0, MeOH, 25)

1724,1680,1650,1602, 1403 (CHC13, cm"1)

01

+ 72,0

(0,8, MeOH, 24)

1763,1727,1653,1637, 1605,1400,1198 (rein, cm-1)

201-202 (Zers.)

+ 157,2

(1,0, MeOH, 25)

3360,1730,1675, 1635, 1600, 925

205-206 (Zers.)

MeOH-EtOAc-Benzol

+105,5

(0,5, MeOH, 28)

3190,1729,1672,1623, 1278,1229, 916

Tabelle V Fortsetzungstabelle R13

Verb. R12 Nr.

42

C02CH2Ph 2-OH

R

Herstellungsverfahren (Beispiel Nr.)

H 2

Ausbeute

(0/

96

Smp. ( °C) Umkristalli-sierungs-mittel

43 CH2C02H H

H 2

62

44

CH2C02H 2-OH

H 1 86 158-159 MeOH-

(Zers.) EtOAc

Diese Kristalle enthalten eine äquimolare Menge Ether als kristallines Lösungsmittel.

Tabelle VI

Verb. R14 Nr.

45

46

47

4-Me 4-Me 4-Me

R15

2-OH 2-OH 2-OAc

R n Herstellungsverfahren (Bsp. Nr.)

H 0 2 H 1 4 H 1 4

COjH

(CH » ) n O S-C

72 93 57

B"

Aus- Smp. ( °C) Umkristalli-beute sierungs-

Vo) mittel

86-113 (Zers.)

100-105 (Zers.)

93-96 Benzol

48 4-Me

2-OH,4-OMe H 1 4

69

49 4-Me

50 4-Me

51 4-C1

2-OH, 4-OMe Me 1 2

2-OAc, 4-OMe H 1 4 2-OH Me 1 2

80

80 86

106-107,5 EtOAc-(i-Pr)20

65-79

[a]D deg. (c, Solv., QC)

IR

(Nujol, cm"1)

+ 121,5 3290,1707,1629,1142,

(1,0, MeOH, 27) (rein, cm-')

+ 97,9 1720,1650,1400 (CHC13, cm" ') (1,0, MeOH, 27)

+144,8 3310,1715,1626,1247,

(1,0, MeOH, 27) 1211, 934

[a]D deg. IR

(c, Solv., °C) (Nujol, cm-1)

+124,0 3300,1723,1635,1217,

(1,0, MeOH, 28) 1176, 913

+128,8 3200,1735,1650,1630,

(1,1, MeOH, 25) 1600,1170, 910

+ 80,4 3560,1768,1721,1635,

(1,0, MeOH, 24) 1204,1178, 918

1730,1650,1610,1400,

1250,1230,1100, 910 (CHC13, cm-1)

3360, 3160,1720,1650,

1615,1210,1180, 915

§

+109,1 3200,1726,1660,1625, &

(1,0, MeOH, 27) 1205,1092, 916 ^

Tabelle VI Fortsetzungstabelle

Verb. R14 R15

Nr.

52

53

55

56

57

58

59

60

61

62

63

4-C1 4-OH

2-N02

2rOH

54 4-OCH2Ph 2-OH

4-OMe 4-OMe

4-Me 2-OH

4-OMe 2-OMe

3,4,5-(OMe)3 2-OH

R n Herstellungsverfahren (Bsp. Nr.)

Me 1 2 H 1 2

H 1 2

H 1 3 H 1 3

H 1 1 H 1 4

3,4,5-(OMe)3 3,4,5-(OMe)3 Me 1 2

4-OAc 4-NHAc 4-NHAc 4-NHAc

2-OAc 2-OH

H 1 5 H 1 5

3,4-0CH20- Me 1 5 4-NHAc Me 1 5

Aus- Smp. ( °C) Umkristalli-

beute

(O/,

Ti 88

47

67 80

76 69 60

66

67 85 55

Öl

125,5-128,5

sierungs-mittel

133-134 EtOAc-(Zers.) Benzol

EtOH-h2o

121-129 EtOAc-Ether

160-161 MeOH-(Zers,) EtOAc-Benzol

166,5- EtOAc-167,5 Benzol

97-101 65-72

72-76

92,5-94 (Zers.)

82-84 01

[a]D deg. (c, Solv., °C)

— 232 5

(0,8, MeOH, 27) +124,8

(1,0, MeOH, 25) +108,5

(1,0, MeOH, 25)

+ 115,0

(0,5, MeOH, 26) +137,8

(1,0, MeOH, 28)

+ 67,6

(0,7, MeOH, 24) +100,6

(1,0, MeOH, 25) + 112,4

(1,0, MeOH, 25) +144,6

(0,9, MeOH, 26)

IR

(Nujol, cm-1)

1730,1659, 919 (CHC13, cnT ')

3460,3330,1720,1652, 1580,1207,1166, 911, 847, 768

3480,3412,1710,1624, 1605,1572,1261,1246, 1220,1208,1168, 920, 838, 761, 742

1720,1637,1620,1607, 926

3260,1736,1653,1598, 1247,1171, 916

1734,1637,1603, 913

J.IOQO

(1,1, MeOH, 27)

+ 116,1

(1,2, MeOH, 25)

+ 111,0 1750,1720,1650,1630,

(1,2, MeOH, 27) 1590,1320,1125, lOOO (CHCl3,cnr')

3200,1730,1650,1620, 1580,1140,1120, 820

1755,1650,1600,1190, 1200,1160, 913

3280,1715,1650,1630, 1590,1210,1170, 912

3280, 1740,1653,1625, 1593,1520,1460, 915

3280,1710,1650,1635, 1599, 916 (rein, cm-1)

£

M

<*>

(A

* NMR(CDC13,5)2,40 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,53-3,50 (6H, m), 3,73 (3H, s), 4,97 (1H, t, J = 6 Hz), 6,20 (1H, s), 6,78 (1H, s), 7,00-7,48 (2H, m), 7,75,8,03 (4H, A2B2, aile d, J=8 Hz),8,43(lH,br.s).

Tabelle VII

Verb. Q R9 R10 R5 R Herstellungs-

Nr. verfahren

(Bsp. Nr.)

64 S CH2OÇOCMe3 COPh H Me 6

65 S Me COPh H Me 6

I

CHOCOCMe3

66 S CH2-N^ COPh H Me 6

0

67 S CH2CH2-N COPh H Me 6

68 S CH2OCOCMe3 Ac H 6

OAc

COsR* •

N

0*!^f""vS-R1 0 R

Aus- Smp. ( °C) Umkristalli- [a]^ deg. IR

beute sierungs- , <; , or,~. (Nujol, cm-1)

c/.

Zm (c, Soiv., °c)

91 69-69,5 Benzol- -153,8 1770,1751,1655,1643,

n-Hexan (1,0, MeOH, 25) 1457,1417,1204,1102,

990, 912

88 01 -106,9 1757,1740,1662,1652,

(1,3, MeOH, 24) 1416,1207,1070, 915 (rein, cm-1)

90 62-64 -89,7 1784,1755,1725,1650,

(0,7, MeOH, 25) 1456,1408,1379,1205, 915, 728

92 99-100 Ether -131,6 1772,1739,1707,1652,

(0,9, MeOH, 25) 1628,1460,1170, 910, 729

82 01 +83,0 1767,1680,1657,1404,

(0,7, MeOH, 25) 1172,1111, 994(CHCl3,cnr1)

£ bJ (JÌ Ut

642 351

20

Tabelle VIII Elementaranalyse

Verb. Formel

Analyse

(%)

Nr.

Ber.:

(Gef.:)

5

G

h

N

9

c15h23n04s2

52,15

6,71

4,05

(52,16)

(6,66)

(3,81) 10

11

c16h19no4s2

54,37

5,42

3,96

(54,28)

(5,38)

(3,95)

19

c15hi7no4s2

53,08

5,05

4,13

(52,98)

(5,00)

(4,10)

20

c16h19no4s2

54,37

5,42

3,96 15

(54,24)

(5,36)

(4,02)

21

c16h19no4s2

54,37

5,42

3,96

(54,19)

(5,36)

(4,03)

22

c16h19no4s2

54,37

5,42

3,96

(54,55)

(5,38)

(3,94) 20

23

ci8h23no4s2

56,67

6.08

3,67

(57,04)

(6,08)

(3,57)

24

c17h21no4s2

55,56

5,76

3,81

(55,77)

(5,73)

(3,58)

25

ci7h21no4s2

55,56

5,76

3,81 25

(55,74)

(5,75)

(3,74)

26

c]7h19no6s2

51,37

4,82

3,52

(51,71)

(4,80)

(3,37)

27

c17h20n2o5s2

51,50

5,08

7,07

(51,32)

(5,06)

(7,02) 30

32

c17Hi9n06s2

51,37

4,82

3,52

(51,58)

(4,75)

(3,50)

35

c18h23no4s2

56,67

6,08

3,67

(56,10)

(5,83)

(3,43)

37

c19h25no6s2

53,38

5,89

3,28 35

(53,54)

(5,86)

(3,29)

40

C19H18N20sS2-v2h20

53,38

4,48

6,55

(53,65)

(4,32)

(6,48)

41

c20h19cin2o5s2

51,44

4,10

mo 40

(51,10)

(4,05)

(5,88)

44

c15h17no6s2

48,51

4,61

3,77 '

(48,51)

(4,60)

(3,74)

46

c21h21no5s2

58,45

4,90

3,25

(58,58)

(5,01)

(3,21) 45

47

c23h23N06s2-i/2h20

57,25

5,01

2,90

(57,51)

5,07)

(2,62)

56

c21h21no6s2

56,36

4,73

3,13

(56,53)

(4,74)

(3,12)

58

c23h25no8s2

54,42

4,96

2,76 50

(54,17)

(4,99)

(2,73)

64

c2]h27n06s2

55,61

6,00

3,09

(55,73)

(5,98)

(2,97)

66

c24h22n206s2- '/ ßcghg

58,69

4,53

5,48

(58,66)

(4,41)

(5,82) 55 ;

67

Q5H24NAS2

58,58

4,72

5,47

(58,70)

(4,64)

(5,41)

Tabelle IX zeigt die Resultate pharmakologischer Tests, wenn die Verbindungen der Formel (I) und die betreffenden Salze als antihypertensive Mittel verwendet werden. Tabelle IX zeigt klar, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine langandauernde, nützliche antihypertensive Wirkung und eine ausgezeichnete Stabilität besitzen.

Pharmakologischer Test

Da kürzlich klar geworden ist, dass die das Angiotensin-I-umwandelndes-Enzym inhibierende Verbindungen heilende

Wirkung sowohl gegen renale als auch essentielle Hypertension zeigen können, wurden die erfindungsgemässen Verbindungen nach der folgenden Methode als antihypertensive Mittel bewertet.

Methode

Es werden männliche «Wistar»-Ratten mit 200-300 g Gewicht verwendet. Unter Ether-Anästhesie werden Polyethy-len-Kanülen in die Halsschlagader und in die Drosselader eingeführt. Die Kanüle zur Halsschlagader wird mit einem elektrischen Wandler verbunden, währenddem die Kanüle zur Drosselader mit einem Apparat für kontinuierliche Infusion verbunden wird. Nachdem die Anästhesie vollständig abgeklungen ist, wird Angiotensin I intravenös infusioniert mit der Infusionsapparatur in einer Dosis von 300 ng/kg, und durch einen Polygraph (Nihon Koden, RM-150) wird die Veränderung des Druckes festgehalten. Die erfindungsgemässen Verbindungen, suspendiert in 0,5% Tragacanth-Lösung, werden in einer Dosis von 0,3 ml pro 100 g Körpergewicht oral verabreicht, und es wird die Druckänderung bezüglich der intravenös infusionierten Angiotensin I mit der Zeit gemessen. Die inhibitorische Aktivität der Verbindungen gegenüber dem Angiotensin I-umwandelnden Enzym wird in Prozent-Inhibition Druckänderung bezüglich Angiotensin I angegeben. Tabelle IX zeigt die Änderungen in Prozent-Inhibi-

(Resultate)

Sowohl die erfindungsgemässen Verbindungen als auch die bekannten antihypertensiven Mercaptoacylaminosäuren unterdrücken die Druckänderung bezüglich des Angiotensins I, wenn sie nicht anästhesierten Ratten oral verabreicht werden, und zwar über den Mechanismus, dass sie Angiotensin I-umwandelndem Enzym inhibieren. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Derivate der Mercaptoacylaminosäure, und mit dem vergleichenden Resultat im unterdrückenden Effekt auf Druckänderung bezüglich Angiotensin I, indem man diese Verbindungen, equimolar, oral verabreicht, konnte bewiesen werden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen von der Magen-Darm-Wand gut aufgenommen und am Ort, wo sich die Wirkung zeigen soll, allmählich hydrolisiert werden, so dass sie die Vorteile von antihypertensiven Mitteln zeigen, wie Dauerhaftigkeit usw.

Stabilitätstest

Die Stabilität der Mercaptoacylaminosäuren wird mit derjenigen von Esterderivaten oder S-Acyl- und S-Alkylderi-vaten in Ethanol- oder Phosphatpufferlösung (pH 7.0) verglichen.

Bedingung für die Aufbewahrung: bei Raumtemperatur, während einem Monat.

Resultat: Esterderivate und S-Acyl- und S-Alkylderivate sind stabiler als Mercaptoacylaminosäuren.

Toxizitätstest

Der Wert der akuten Toxizität von (4R)-2-(2-Acetoxy-phenyl)-3-(S-acetyl-3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidincar-bonsäure (Verbindung 32) beträgt LD > 500 mg/kg. ( Experimentier-Tiere)

Die männlichen ddy-std Mäuse (4 Wochen alt, Gewicht 19-21 g) wurden in einem Brutraum mit konstanter Tempera-60 tur und Feuchtigkeit (23 ± 1 °C, 55 ± 5%) platziert und erhielten reichlich Diättabletten (CE-2, Clea Japan, Inc.) und Wasser nach Belieben während einer Woche. Die Mäuse, die ein normales Wachstum zeigten, wurden für das Experiment ausgewählt.

6S (Methode der Verabreichung)

Die Testverbindung wird in 0,5% Tragacanthlösung suspendiert und intraperitoneal in einer Dosis von 0,5 ml pro 20 g Körpergewicht verabreicht.

21

642 351

Tabelle IX

Inhibition (%)

Verb.

Dosis

5

15

25

35

45

55

65

75

85

95

105

115

(min.)

Nr.

(mg/kg)

2

1,8

39,3

58,1

64,0

60,0

73,0

57,2

55,0

54,5

42,0

39,5

42,0

37,0

2A

1,3

20,0

40,0

37,5

36,5

33,7

30,0

28,2

20,0

30,0

24,8

21,0

20,0

2B

1,8

7,9

36,8

36,8

36,8

45,7

31,6

31,6

31,6

21,1

21,1

15,8

15,8

22

1,5

45,2

60,4

51,4

59,0

55,0

50,8

55,0

53,5

49,4

46,5

39,8

31,6

22A

1,0

34,0

51,5

49,7

45,0

37,5

30,2

30,2

30,2

28,0

19,8

10,2

8,0

22B

1,4

45,4

60,7

60,6

45,4

45,4

45,4

42,4

36,4

30,3

21,2

21,2

21,2

32

1,7

40,2

55,3

70,2

70,2

61,1

54,2

55,3

57,2

48,2

43,4

27,3

32C

1,3

53,3

62,9

64,7

63,7

54,0

49,3

47,7

38,8

34,0

30,0

30,0

31,0

64

1,9

30,0

59,5

69,5

59,9

55,7

53,5

47,1

37,2

36,5

30,8

27,8

24,5

A. Entsprechende Thiolverbindungen.

B. Entsprechende S-Benzoylverbindungen.

C. Entsprechende Thìol- und phenolische Hydroxyverbin-dungen.

Aus den vorangegangenen pharmakologischen Tests ist hervorgegangen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen (I) bis (V) nützliche antihypertensive Mittel mit langandauernder Wirkung sind. Die Verbindungen können in Kombination mit diuretischen Mitteln die Hydroflumethiazid, Furosemid und Bumetanid, wie auch zusammen mit andern antihypertensiven Mitteln eingegeben werden. Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosierungsform kann Tabletten, Kapseln, Körner, Pulver, Suppositorien, Spritzen usw. sein. Bei der Behandlung von Hypertension können diese Präparate nicht nur allgemeine Arzneimittelträger, sondern auch andere antihypertensive Mittel, wie Reserpin, a-Methyldopa, Guanethidin, Clonidin, Hydralazin, etc. enthalten. Die Dosierung richtet sich im allgemeinen nach dem Symptom, der Dosierungsform usw. Die Gewöhnliche tägliche Dosierung beträgt aber 1 bis 5000 mg, vorzugsweise 10 bis 1000 mg in einer oder in wenigen aufgeteilten Dosen.

Verbindung 32 Lactose 20 kristalline Cellulose Calciumcarboxymethylcellulose Magnesiumstearat Total

150 mg 60 mg 30 mg 7 mg 3 mg 250 mg

2s Die Tabletten können mit üblichen Filmüberzügen und weiter mit Zuckerüberzügen versehen werden.

(b) Körner Verbindung 53

Formulierungsbeispiele (1) Orales Medikament

(a) Tablette Verbindung 2 Lactose kristalline Cellulose

Calciumcarboxymethylcellulose

Magnesiumstearat

Total

Verbindung 22 Lactose kristalline Cellulose

Calciumcarboxymethylcellulose

Magnesiumstearat

Total

Verbindung 9 Lactose kristalline Cellulose

Calciumcarboxymethylcellulose

Magnesiumstearat

Total

Polyvinylpyrrolidon 30 Lactose Hydroxypropylcellulose Talk Total

35 Verbindung 22 Polyvinylpyrrolidon Lactose

Hydroxypropylcellulose Talk 40 Total

(c) Pulver Verbindung 64 Lactose 45 Stärke kolloidale Kieselerde Total

30 mg Verbindung 22 150 mg 5o Lactose 50 mg Stärke

7 m8 kolloidale Kieselerde

3 mg Total 240 mg

55

30 mg 150 mg 50 mg 7 mg 3 mg 60 240 mg

150 mg 60 mg 30 mg es 7 mg 3 mg 250 mg

Verbindung 9

Lactose

Stärke kolloidale Kieselerde Total

Verbindung 32

Lactose

Stärke kolloidale Kieselerde Total

30 mg 25 mg 385 mg 50 mg 10 mg 500 mg

30 mg 25 mg 385 mg 50 mg 10 mg 500 mg

30 mg 500 mg 440 mg 30 mg 1000 mg

30 mg 500 mg 440 mg 30 mg 1000 mg

300 mg 230 mg 440 mg 30 mg 1000 mg

300 mg 230 mg 440 mg 30 mg 1000 mg

642351

22

(d) Kapseln

Verbindung2

30 mg

Lactose

102 mg kristalline Cellulose

56 mg kolloidale Kieselerde

2 mg

Total

190 mg

Verbindung 22

30 mg

Lactose

102 mg kristalline Cellulose

56 mg kolloidale Kieselerde

2 mg

Total

190 mg

Verbindung 53 Glyceriii

Butyl-p-hydroxybenzoat Total

5

Verbindung 64 Glycerin

Butyl-p-hydroxybenzoat Total

30 mg 349,98 mg 0,02 mg 380 mg

30 mg 349,98 mg 0,02 mg 380 mg

(2) Injektion

1 bis 30 mg der Verbindung 2 ist in I ml der wässrigen Lösung (pH 6,5-7,0) enthalten.

C