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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Disulfidverbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
und deren Salzen, worin
Q Schwefel oder Methylen bedeutet ;
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2 bis 20 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder substituiertes Naphthyl, worin die Substituenten 1 bis 3 unabhängig aus niedrig. Alkyl, Hydroxy, niedrig. Alkoxy, niedrig. Alkylendioxy, Acyloxy, Acylmercapto, Halogen, Nitro, Amino, niedrig. Alkylamino, Acylamino, Carboxy, Sulfamoyl und niedrig.
Alkylaminosulfonyl, vorzugsweise aus 2, 6-Dimethyl-5-heptenyl, Cyclohexyl, S-Acetyl-2-mercapto- äthyl, Benzyl, Phenyl, 4-Methylphenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 4-Acetaminophenyl, 4-Benzyloxycarbonylaminophenyl, 2-Carboxyphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3-Benzoxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Benzyloxycarbonyloxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 5-Chlor-2-hydroxy- phenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4, 5-Trimethoxyphenyl, 2-Hy-
EMI1.3
sind ; Ruz bedeutet Hydroxy, niedrig. Alkoxy, Amino, Phenoxy, substituiertes niedrig.
Alkoxy, worin der Substituent Hydroxy, Succinimido, Maleimido, Phthalimido oder niedrig Alkanoyloxy oder substituiertes Phenoxy ist, worin der Substituent Hydroxy, niedrig. Alkoxy oder Halogen, vorzugsweise Hydroxy, Äthoxy, Butoxy, Amino, Succinimidomethoxy, 1-Succinimidoäthoxy, Phthalimidomethoxy, 2-Phthalimidoäthoxy, Pivaloyloxymethoxy oder 1-Pivaloyloxyäthoxy bedeutet ;
R3 bedeutet Alkyl mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, Phenyl, niedrig. Alkenyl, Aralkyl, Tetra- hydrofuryl-niedrig. Alkyl, R",
EMI1.4
substituiertes niedrig. Alkyl oder substituiertes Phenyl, worin die Substituenten 1 bis 2 unabhängig aus niedrig. Alkyl, Hydroxy, niedrig. Alkoxy, Acyloxy, Amino, niedrig.
Alkylamino, Acylamino, Carboxy und Carbamoyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Octyl, Allyl, 2-Hydroxyäthyl, Tetrahydrofuryl, Benzyl
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oder
EMI2.2
ausgewählte Gruppen sind :
R4 bedeutet Phenyl, substituiertes Phenyl, worin der Substituent niedrig. Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Acyloxy, vorzugsweise Phenyl, 2-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl oder 2-Acetoxyphenyl ist : Rus bedeutet Hydroxy, niedrig. Alkoxy, Amino, Phenoxy, substituiertes niedrig. Alkoxy, worin der Substituent Phthalimido oder niedrig. Alkanoyloxy, vorzugsweise Hydroxy oder Pivaloyloxymethoxy ist ;
R6 bedeutet Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, niedrig. Alkenyl, Tetrahydrofuryl-niedrig.
Alkyl,
EMI2.3
oder substituiertes niedrig. Alkyl, worin die Substituenten 1 bis 2 unabhängig aus Carboxy, Carbamoyl, Amino und Acylamino vorzugsweise aus n-Propyl, Allyl, Tetrahydrofurfuryl oder
EMI2.4
ausgewählte Gruppen sind,
R', R", R"und R"bedeuten jeweils Wasserstoff oder niedrig. Alkyl ;
RB bedeutet Hydroxy oder niedrig. Alkoxy, vorzugsweise Hydroxy oder Äthoxy ;
R9 bedeutet Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, niedrig. Alkenyl, Tetrahydrofuryl-niedrig. Alkyl, Phenyl, Aralkyl, R", substituiertes niedrig. Alkyl oder substituiertes Phenyl, worin die Substituenten 1 bis 2 unabhängig aus niedrig. Alkyl, Hydroxy, niedrig. Alkoxy, Acyloxy, Amino, niedrig.
Alkylamino, Acylamino, Carboxy und Carbamoyl, vorzugsweise aus n-Propyl, n-Octyl, Allyl oder Tetrahydrofurfuryl ausgewählte Gruppen sind
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R" bedeutet Amino, Phenoxy oder substituiertes niedrig. Akoxy, worin der Substituent aus Hydroxy, Succinimido, Maleimido, Phthalimido oder niedrig. Alkanoyloxy ausgewählt ist und vorzugsweise Pivaloyloxymethoxy oder Phthalimidomethoxy bedeutet ;
Rl2 bedeutet Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, niedrig. Alkenyl, Tetrahydrofuryl-nied- rig. Alkyl oder
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vorzugsweise n-Propyl, Tetrahydrofurfuryl oder
EMI3.2
R"bedeutet Hydroxy, Amino oder niedrig. Alkoxy, vorzugsweise Hydroxy oder Äthoxy ;
Rus bedeutet Alkyl mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, niedrig. Alkenyl, Tetrahydrofuryl-niedrig. Alkyl, Aralkyl, substituiertes niedrig.
Alkyl, worin der Substituent Carboxy oder Carbamoyl, vorzugsweise n-Octyl, Allyl oder Tetrahydrofurfuryl ist ;
R 17 bedeutet Phenoxy oder substituiertes niedrig. Alkoxy, worin der Substituent Hydroxy, Succinimido, Maleimido, Phthalimido oder niedrig. Alkanoyloxy, vorzugsweise Pivaloyloxy oder 2- - Phthalimidoäthoxy ist ; Riss bedeutet Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, niedrig. Alkenyl, Tetrahydrofuryl-niedrig. Alkyl oder
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vorzugsweise Tetrahydrofurfuryl oder
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R"bedeutet
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B bedeutet niedrig. Alkylen ;
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R2Q und RH bedeuten jeweils Wasserstoff oder niedrig. Alkyl ;
R21 bedeutet Wasserstoff, niedrig. Alkyl oder Acylmercapto-niedrig. Alkyl ; Acyl ist niedrig. Alkanoyl, Benzoyl oder Benzyloxycarbonyl wobei die genannten niedrig.
Alkyl-, niedrig. Alkoxy-, niedrig. Alkylendioxy-, niedrig. Alkenyl-, niedrig. Alkylen- und niedrig. Alkanoylgruppen 1 bis 7 Kohlenstoffatome besitzen.
EMI4.1
hochdrucksymptome sind. Sie setzten Mercaptoacylaminosäuren frei, bei welchen sich bereits heraus- gestellt hat, dass sie durch enzymatische und/oder chemische Aufspaltung der Disulfidbindung und durch enzymatische Hydrolyse ihrer Ester oder Amide bei der Verabreichung an Menschen oder Tiere wirksam sind. Mercaptoacylaminosäuren sind gewöhnlich gegen Inaktivierung durch
Oxydation in vivo und durch Zersetzung während der Herstellung empfindlich oder ihre Präparate werden im Laufe der Zeit deaktiviert, weil die Verbindungen chemisch und biologisch aktive
Sulfhydrylgruppen besitzen. Die Probleme sind daher die, dass ihre Aktivität abnimmt und die
Zeit ihrer Wirksamkeit verkürzt wird.
Es wurden durch die Patentinhaberin bedeutende Anstren- gungen unternommen, um diese Probleme zu lösen. Ein erster Versuch war der Schutz durch Acylie- rung der Sulfhydrylgruppe, wodurch die Aktivitätsdauer in einem gewissen Ausmass verlängert werden konnte. Weitere Versuche haben es ermöglicht, den Langzeiteffekt in vivo durch Umwand- lung der Sulfhydrylgruppe in die Disulfidgruppe zu erreichen. Weiters hatten diese Disulfidverbindungen keine Herabsetzung der Wirksamkeit und keine Entwicklung eines unangenehmen Geruches durch Zersetzung bei der Herstellung oder im Verlaufe der Zeit zur Folge. Die Bildung eines Esters oder eines Amids der Disulfidverbindung führte nicht nur zu einer Verlängerung der Dauerhaftigkeit sondern auch zu einer Verbesserung der Absorptionseigenschaften als Ergebnis einer Erhöhung der Lipophiloilität.
Anderseits wurde gefunden, dass die Verbindungen (I) Diabetische Komplikationen über alle Erwartungen hinaus wirksam verhindern oder mässigen.
Bei diabetischen Patienten führen hohe Werte an Hexosen (z. B. Glucose, Galactose usw.) im Blut zur Ansammlung von Zuckeralkoholen (wie. z. B. Sorbitol, Galactitol usw.) im Gewebe. Bekanntlich verursachen diese Ansammlungen eine Schwellung der Zellen und führen zu diabetischem Star, diabetischen Netzhauterkrankungen, diabetischen Nierenleiden, diabetischen Nervenleiden usw. (R. Quan-Ma et al., Biochem. Biophys. Res. Coma.22, 492 [1966]). Beispielsweise haben R. Gitzelman et al. dargelegt, dass der Star durch die Ansammlung von Zuckeralkoholen verursacht wird. (Exptl. Eye Res., 6, 1 [1967]).
Ein Bericht von Kinoshita et al. zeigt, dass Aldosereductase, welche Aldosen zu den entsprechenden Zuckeralkoholen reduzierte, für den Beginn dieser diabetischen Komplikationen verantwortlich war und dass wirksame Inhibitoren von Aldosereductase nützlich sind (Jpn. J. Ophthalmol., 20,399 [1976]). Auf der Basis der vorgenannten Informationen wurden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen (I) hinsichtlich der Inhibition von Aldosereductase getestet. Die Ergebnisse der Untersuchungen zeigten, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen als Mittel für die Therapie oder die Prophylaxe von diabetischen Komplikationen auf Grund ihrer starken Wirkung hinsichtlich der Inhibition von Aldosereductase brauchbar sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.2
worin Ra und Rb b die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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EMI5.1
EMI5.2
steht, der Veresterung unterwirft.
Wenn Y in der Formel (VIII) Hydroxy ist, so wird eine Verbindung der Formel (VII) mit der halben molaren Menge eines gemischten Anhydrids einer Dithiodialkansäure in einem wässerigen organischen Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Äthylacetat, Dimethylformamid, Pyridin usw. ) oder einem organischen Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid usw. ) unter Zusatz einer geeigneten Menge Wasser und gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalis oder einer organischen Base (z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Triäthylamin, N-Methylmorphorin, Dicyclohexylamin usw. ) bei einer Temperatur im Bereich von-20 bis 50 C acyliert.
Das gemischte Anhydrid wird aus einer Dithiodialkansäure der Formel (VIII), worin Y Hydroxy ist, und der doppelten molaren Menge eines Alkylchlorformiats (z. B. Äthylchlorformiat, Isobutylformiat usw. ) in Gegenwart der vorerwähnten organischen Base in dem oben genannten wasserfreien organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von-20 bis-5 C hergestellt.
Wenn Y in der Formel (VIII) Hydroxy ist, und eine Verbindung der Formel (VII) keine Carboxylgruppe enthält, so wird die Verbindung der Formel (VII) mit der halben molaren Menge einer
EMI5.3
bis Rückflusstemperatur acyliert.
Wenn Y in der Formel (VIII) Halogen ist, so wird eine Verbindung der Formel (VII) mit der halben molaren Menge eines Dithiodialkandihalogenids der Formel (VIII) in Gegenwart der genannten Alkalien oder organischen Basen in Wasser, einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Äther, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan, Dioxan, Acetonitril, Äthylacetat, N-N-Dimethylformamid usw., (einzeln oder im Gemisch) oder Wasser unter Zusatz einer
EMI5.4
peratur acyliert.
Die Acylierungsreaktion kann auch bei Verwendung eines üblichen Kupplungsmittels, wie beispielsweise N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l, 2-dihydrochinolin (EEDQ), Äthoxyacetylen, Carbonyldiimidazol (CDI), N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat (Woodward's Reagent K), Diphenylphos- phorylazid (DPPA), l-Äthyl-3- (3-Dimethylaminopropyl)-carbodiimidhydrochlorid (wasserlösliches Carbodiimid) usw. für die Peptidsynthese sowie nach der oben erwähnten sogenannten gemischten Anhydridmethode, DCC-Methode und nach der Schotten-Baumann-Methode erreicht werden.
Eine Disulfidverbindung der Formel (I), worin RC für -A-C02H steht, wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII) mit einem Dithiodialkanoyldihalogenid der Formel (VIII), worin Y Halogen ist oder einem Dithiodialkansäureanhydrid der Formel
EMI5.5
unter den oben beschriebenen Bedingungen und nachfolgende Behandlung mit einer sauren wässerigen Lösung (z. B. N-wässerige Salzsäure usw.) erhalten. Die Disulfidester der allgemeinen Formel (I), worin Rb für -OR23 steht, worin R23 für niedrig. Alkyl, Phenyl, substituiertes niedrig. Alkyl, worin der Substituent Hydroxy, Succinimido, Maleimido, Phthalimido oder niedrig. Alkanoyloxy ist, oder für substituiertes Phenyl, worin der Substituent Hydroxy, niedrig.
Alkoxy oder Halogen
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ist, steht, wird durch Veresterung einer Verbindung der Formel (I), in der Rb für -OH steht, mit einem Halogenid oder einem Alkohol der allgemeinen Formel R"-Y (XVI) unter den folgenden Bedingungen erhalten.
Wenn Y in der Formel (XVI) Hydroxy ist, so wird die Verbindung der Formel (XV) in Gegenwart eines Säurekatalysators (z. B. Chlorwasserstoff, konzentrierte Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Bortrifluorid usw.) im Alkohol der Formel (XVI) gegebenenfalls unter Zusatz eines azeotropischen Lösungsmittels (z. B. Benzol, Chloroform, 1, 2-Dichloräthan usw.) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur verestert.
Wenn Y in der Formel (XVI) Halogen ist, so wird eine Verbindung der Formel (XV) in Gegenwart eines Alkalis oder einer organischen Base (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumhydroxyd, Triäthylamin usw. ) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100 C in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel (z. B. Aceton, N, N-Dimethylformamid usw. ) oder in Gegenwart eines Alkalis oder eines Alkoxyds (z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriummethoxyd, Kaliummethoxyd, Kalium-tert. Butoxyds usw.) in einem wasserfreien Alkohol (z. B.
Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert. Butanol usw.) oder wasserfreiem N-N-Dimethylformamid bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur verestert.
EMI6.1
Kaliumsalz, Kalziumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Diäthylaminsalz, Triäthanolaminsalz usw.).
Die Verbindungen der Formel (I) bilden Stereoisomeren, da sie eines oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen. Deren Herstellung ist als im Rahmen der Erfindung liegend zu betrachten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
EMI6.2
3'- {3, 3'-Dithiobis- [ (2S)-2-methylpropanoyl]}-bis- [2- (2-Hydroxyphenyl)-- 4-thiazolidincarbonsäure] (Verbindung 2)
Eine gerührte Lösung von 2, 3 g (4R)-2- (2-Hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure und 2, 1 g Natriumcarbonat in 20 ml Wasser, gekühlt durch ein Eis-Wasser-Bad, wird tropfenweise mit 1, 6 g (2S, 2'S)-3, 3'-Dithiobis- (2-methylpropanoylchlorid), hergestellt aus Thionylchlorid und
EMI6.3
gerührt und sodann mit 2 N wässeriger Salzsäure angesäuert. Die erhaltenen Kristalle der Titelverbindung werden abfiltriert.
Ausbeute : 3, 0 g (90%).
Die in der Tabelle I angegebenen Verbindungen werden nach der oben beschriebenen Methode hergestellt. In gleicher Weise können die in der Folge angegebenen Verbindungen erhalten werden.
EMI6.4
3'- [3, 3'-Dithiobis- (propanoyl)]-bis- [2- (S-Acetyl-2-mereaptoäthyl)-4-thiazol-carbonsäure : Fp. : 147 bis 150 C (Zers.).
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3'- {3, 3' -Dithiobis- [ (2S)-2-methylpropanoyl]}-bis- [2- (3-Benzoyloxyphenyl)-- thiazolidincarbonsäure] aus (4R)-2- (3-Methoxy-4-pivaloyloxyphenyl)-4-thiazolidin- carbonsäure :
EMI7.2
:- 4-thiazolidincarbonsäure] (Verbindung ll)
Eine gerührte Lösung von 1, 2 g (2S,2'S)-3,3'-Dithiobis-(2-Methylpropansäure) und 1, 4 ml Tri- ähtylamin in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gekühlt auf-10 C, wird tropfenweise mit 1, 3 ml Isobutylchloroformiat versetzt. Die resultierende Aufschlämmung wird 10 min lang bei dieser Temperatur gerührt, wonach eine Lösung von 2, 4 g (4R)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-thiasolidincarbonsäure und 1, 4 ml Triäthylamin in 3 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt wird. Das resultierende Gemisch wird 1 h lang gerührt und mit 0, 5 N wässeriger Salzsäure angesäuert.
Die erhaltenen Kristalle der Titelverbindung werden abfiltriert.
EMI7.3
: 1, 6- thiazolidincarboxylat] (Verbindung 5)
Eine gerührte Lösung von 22, 5 g (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure und 14, 9 g Natriumcarbonat in 300 ml Wasser, gekühlt durch ein Eis-Wasser-Bad, wird tropfenweise mit 14, 6 g 3, 3'-Dithiodipropanoyldichlorid versetzt. Das resultierende Gemisch wird 1 h lang gerührt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat ausgezogen. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in N wässeriger Natriumhydroxydlösung gelöst und die resultierende Lösung mit N wässeriger Salzsäure angesäuert.
Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und in N wässeriger Natriumhydroxydlösung gelöst. Die resultierende Lösung wird mit Isopropylalkohol versetzt und die abgeschiedenen Kristalle der Titelverbindung werden abfiltriert.
Ausbeute : 26, 9 g (80%).
Das Natriumsalz wird im Wasser gelöst, wonach die resultierende Lösung mit N wässeriger Salzsäure angesäuert wird, um die freie Säure der Titelverbindung zu erhalten, welche mit der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung 1 identisch ist. Das Salz kann auch aus Natriumhydroxyd und der nach einem andern Verfahren erhaltenen Verbindung 1 hergestellt werden.
Das Kaliumsalz (Verbindung 6) wird durch die Verwendung von Kaliumhydroxyd an Stelle von Natriumhydroxyd erhalten.
Beispiel 4 : (4R)-3- [3- (2-Carboxyäthyldisulfanyl)-propanoyl]-2- (2-Hydroxyphenyl)-4-thiazol- idincarbonsäure (Verbindung 23)
Eine gerührte Lösung von 2, 0 g (4R)-2-hydroxyphenyl-4-thiazolidincarbonsäure und 1, 7 ml Triäthylamin in 15 ml wasserfreiem Aceton wird mit 2, 0 g Dithiodipropansäureanhydrid versetzt.
Das resultierende Gemisch wird 40 min bei Raumtemperatur gerührt und mit Äthylacetat ausgezogen, nachdem 50 ml Wasser enthaltend eine geringe Menge Kaliumcarbonat hinzugefügt wurden. Die wässerige Schicht wird mit N wässeriger Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat ausgezogen.
Die zweite organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das verbleibende Öl wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel
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<Desc/Clms Page number 8>
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Tabelle 1 Symmetrische Disulfide
EMI9.1
Verbindung Nr. 1 bis 19
EMI9.2
<tb>
<tb> Verbin- <SEP> R26 <SEP> R27 <SEP> n <SEP> M <SEP> Herstel- <SEP> Aus- <SEP> mp <SEP> ( C) <SEP> Umkristalli- <SEP> [α]Ddeg. <SEP> IR <SEP> Rf-Wert
<tb> dung <SEP> lungsver- <SEP> beute <SEP> sations-Lö- <SEP> (c, <SEP> Lösungs- <SEP> (nujol, <SEP> cm-1) <SEP> (SiO2)
<tb> Nr.
<SEP> fahren <SEP> (%) <SEP> sungsmittel <SEP> mittel <SEP> (entsprechend
<tb> (Beispiel <SEP> ') <SEP> Thiol) <SEP>
<tb> Nr.)
<tb> 1 <SEP> 2-OH <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 85 <SEP> 187 <SEP> AcOEt <SEP> +165, <SEP> 1 <SEP> 3360,1722 <SEP> 0, <SEP> 26*1 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 52 <SEP> (Zers.) <SEP> (1, <SEP> 1, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> 1622,1600 <SEP> (0, <SEP> 45) <SEP>
<tb> 1452,1232
<tb> 763
<tb> 2 <SEP> 2-OH <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 90 <SEP> 154-157 <SEP> MeOH-H2O <SEP> +76,9 <SEP> 3200,1723 <SEP> 0, <SEP> 34*1 <SEP>
<tb> (Zers.) <SEP> (1,0, <SEP> MeOH, <SEP> 23) <SEP> 1634,1601, <SEP> (0, <SEP> 49) <SEP>
<tb> 1304,1236,
<tb> 1212
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
Tabelle I (Fortsetzung) Symmetrische Disulfide
EMI10.1
Verbindung Nr.
1 bis 19
EMI10.2
<tb>
<tb> Verbin- <SEP> R26 <SEP> R27 <SEP> n <SEP> M <SEP> Herstel- <SEP> Aus- <SEP> mp <SEP> ( C) <SEP> Umkristalli- <SEP> [α]Ddeg. <SEP> IR <SEP> Rf-Wert
<tb> dung <SEP> lungsver- <SEP> beute <SEP> sations-Lö- <SEP> (c, <SEP> Lösungs- <SEP> (nujol, <SEP> cm-1) <SEP> (SiO2)
<tb> Nr. <SEP> fahren <SEP> (%) <SEP> sungsmittel <SEP> mittel <SEP> (entsprechend
<tb> (Beispiel <SEP> C) <SEP> Thiol)
<tb> Nr.)
<tb> 3 <SEP> 2-OCOCH, <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 35 <SEP> 119-120 <SEP> +116, <SEP> 9 <SEP> 1765,1738,
<tb> (Zers.
<SEP> ) <SEP> (1, <SEP> 0, <SEP> MeOH, <SEP> 24) <SEP> 1645,1453,
<tb> (amorph, <SEP> ) <SEP> 1410,1200,
<tb> 1173,1096,
<tb> 762
<tb> 4 <SEP> 2-OH <SEP> H <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 31 <SEP> 110-124 <SEP> MeOH-HO <SEP> +141, <SEP> 4 <SEP> 3180,1723, <SEP> 0, <SEP> 33*3 <SEP>
<tb> (amorph, <SEP> ) <SEP> (1, <SEP> 0, <SEP> MeOH, <SEP> 26) <SEP> 1610,1282, <SEP> (0, <SEP> 58) <SEP>
<tb> 1231,1173,
<tb> 1094
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Tabelle 1 (Fortsetzung) Symmetrische Disulfide
EMI11.1
Verbindung Nr. 1 bis 19
EMI11.2
<tb>
<tb> Verbin- <SEP> R26 <SEP> R27 <SEP> n <SEP> M <SEP> Herstel- <SEP> Aus- <SEP> mp <SEP> ( C) <SEP> Umkristalli- <SEP> [α
]Ddeg. <SEP> IR <SEP> Rf-Wert
<tb> dung <SEP> lungsver- <SEP> beute <SEP> sations-Lö- <SEP> (c, <SEP> Lösunge- <SEP> (nujol, <SEP> cm-1) <SEP> (SiO2)
<tb> Nr. <SEP> fahren <SEP> sungsmittel <SEP> mittel <SEP> (entsprechend
<tb> (Beispiel <SEP> C) <SEP> Thiol)
<tb> Nr. <SEP> )
<tb> 5 <SEP> 2-OH <SEP> H <SEP> 1 <SEP> Na <SEP> 3 <SEP> 80 <SEP> 195 <SEP> (Zers.) <SEP> H2O-i-PrOH <SEP> +175,1 <SEP> 3320br,1595,
<tb> (0, <SEP> 9, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> 1446,1381
<tb> 6 <SEP> 2-OH <SEP> H <SEP> 1 <SEP> K <SEP> 3 <SEP> 79 <SEP> 180 <SEP> (Zers.) <SEP> H2O-i¯PrOH <SEP> +164,9 <SEP> 3320br, <SEP> 1595,
<tb> (1,1, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> 1446,1381
<tb> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 53 <SEP> 97-102 <SEP> EtOH-HO <SEP> +109, <SEP> 0 <SEP> 1730,1640, <SEP> 0, <SEP> 20*2 <SEP>
<tb> (0, <SEP> 5, <SEP> MeOH, <SEP> 26) <SEP> 1610,730 <SEP> (0, <SEP> 41)
<SEP>
<tb> 8 <SEP> 3-NO2 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 76 <SEP> 120-125 <SEP> (Zers.) <SEP> +38,2 <SEP> 1738,1635, <SEP> 0, <SEP> 24*1 <SEP>
<tb> (amorph, <SEP> ) <SEP> (0, <SEP> 5, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> 1523,730 <SEP> (0, <SEP> 50) <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
Tabelle I (Fortsetzung) Symmetrische Disulfide
EMI12.1
Verbindung Nr. 1 bis 19
EMI12.2
<tb>
<tb> Verbin- <SEP> R26 <SEP> R27 <SEP> n <SEP> M <SEP> Herstel- <SEP> Aus <SEP> mp <SEP> ( C) <SEP> Umkristalli- <SEP> [a] <SEP> deg. <SEP> IR <SEP> Rf-Wert
<tb> dung <SEP> lungsver- <SEP> beute <SEP> sations-Lö- <SEP> (c, <SEP> Lösungs- <SEP> (nujol, <SEP> cm <SEP> (si02) <SEP>
<tb> Nr. <SEP> fahren <SEP> (%) <SEP> sungsmittel <SEP> mittel <SEP> (entsprechend
<tb> (Beispiel <SEP> C) <SEP> Thiol)
<tb> Nr.
<SEP> )
<tb> 9 <SEP> 3-OH <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 80 <SEP> 88-116 <SEP> +113, <SEP> 6 <SEP> 3320,1720, <SEP> 0,32@1
<tb> (amorph, <SEP> ) <SEP> (0, <SEP> 5, <SEP> MeOH, <SEP> 23) <SEP> 1625,780, <SEP> (0, <SEP> 60) <SEP>
<tb> 750
<tb> 10 <SEP> 2-OH, <SEP> 5-Cl <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 91 <SEP> 147-155 <SEP> +24, <SEP> 3 <SEP> 3320,1735 <SEP> 0,51*1
<tb> (amorph, <SEP> ) <SEP> (0, <SEP> 5, <SEP> MeOH, <SEP> 23) <SEP> 1650,1610, <SEP> (0, <SEP> 67) <SEP>
<tb> 780
<tb> 11 <SEP> 4-OCH3 <SEP> CH3 <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 47 <SEP> 102-121 <SEP> +32, <SEP> 6 <SEP> 1737,1610, <SEP> 0,24*1
<tb> (amorph, <SEP> ) <SEP> (0, <SEP> 5, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> 1243,842, <SEP> (0, <SEP> 56) <SEP>
<tb> 785
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
Tabelle I (Fortsetzung) Symmetrische Disulfide
EMI13.1
Verbindung Nr.
1 bis 19
EMI13.2
<tb>
<tb> Verbin- <SEP> R26 <SEP> R27 <SEP> n <SEP> M <SEP> Herstel- <SEP> Aus- <SEP> mp <SEP> ( C) <SEP> Umkristalli- <SEP> [α]Ddeg. <SEP> IR <SEP> Rf-Wert
<tb> dung <SEP> lungsver- <SEP> beute <SEP> sations-Lö- <SEP> (c, <SEP> Lösungs- <SEP> nujol, <SEP> cm-1) <SEP> (SiO2)
<tb> Nr. <SEP> fahren <SEP> (%) <SEP> sungsmittel <SEP> mittel <SEP> (entsprechend
<tb> (Beispiel <SEP> oc) <SEP> Thiol)
<tb> Nr.)
<tb> 12 <SEP> 2-OH, <SEP> 3-OCH3 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 59 <SEP> 117-131 <SEP> +128, <SEP> 3 <SEP> 3400,1720 <SEP> 0, <SEP> 23*1 <SEP>
<tb> (amorph, <SEP> ) <SEP> (0, <SEP> 5, <SEP> MeOH, <SEP> 23) <SEP> 1635,1605, <SEP> (0, <SEP> 74) <SEP>
<tb> 770,745
<tb> 13 <SEP> 2-OH <SEP> H <SEP> 0 <SEP> H <SEP> 2 <SEP> 47 <SEP> 128-129 <SEP> MeOH-H2O <SEP> +231, <SEP> 4 <SEP> 3420,1723, <SEP> 0, <SEP> 12*3 <SEP>
<tb> (dec.
<SEP> ) <SEP> (0, <SEP> 5, <SEP> MeOH, <SEP> 26) <SEP> 1629,1284 <SEP> (0, <SEP> 39) <SEP>
<tb> 1239,1202
<tb> 1097
<tb> 14 <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 82 <SEP> 85-104 <SEP> +127, <SEP> 5 <SEP> 1740,1635 <SEP> 0, <SEP> 33*1 <SEP>
<tb> (amorph, <SEP> ) <SEP> (1,0, <SEP> MeOH, <SEP> 26) <SEP> 1610,1177, <SEP> (0, <SEP> 55) <SEP>
<tb> 1030, <SEP> 846
<tb>
<Desc/Clms Page number 14>
Tabelle I (Fortsetzung) Symmetrische Disulfide
EMI14.1
Verbindung Nr. 1 bis 19
EMI14.2
<tb>
<tb> Verbin- <SEP> R26 <SEP> R27 <SEP> n <SEP> M <SEP> Herstel- <SEP> Aus- <SEP> mp <SEP> ( C) <SEP> Umkriatalli- <SEP> [α
]Ddeg. <SEP> IR <SEP> Rf-Wert
<tb> dung <SEP> lungsver- <SEP> beute <SEP> sations-Lö- <SEP> (c, <SEP> Lösungs- <SEP> (nujol, <SEP> cm-') <SEP> (si02) <SEP>
<tb> Nr. <SEP> fahren <SEP> (%) <SEP> sungsmittel <SEP> mittel <SEP> entsprechend
<tb> (Beispiel <SEP> C) <SEP> Thiol)
<tb> Nr.)
<tb> 15 <SEP> 2-N02 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 82 <SEP> 130-155-224, <SEP> 9 <SEP> 1725, <SEP> 1630, <SEP> 0,08*4
<tb> (amorph, <SEP> ) <SEP> (0, <SEP> 5, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> 1515,1345,
<tb> 1190,900,
<tb> 730
<tb> 16 <SEP> 3-NO2 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 84 <SEP> 106-140-223, <SEP> 9 <SEP> 1720, <SEP> 1630, <SEP> 0, <SEP> 06*4 <SEP>
<tb> (amorph, <SEP> ) <SEP> (0, <SEP> 5, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> 1518,1347,
<tb> 1195,925,
<tb> 730
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
Tabelle I (Fortsetzung) Symmetrische Disulfide
EMI15.1
Verbindung Nr.
1 bis 19
EMI15.2
<tb>
<tb> Verbin- <SEP> R26 <SEP> R27 <SEP> n <SEP> M <SEP> Herstel- <SEP> Aus- <SEP> mp <SEP> ( C) <SEP> Umkristalli- <SEP> [α]D <SEP> deg. <SEP> IR <SEP> Rf-Wert
<tb> dung <SEP> lungaver- <SEP> beute <SEP> sations-Lö- <SEP> (c, <SEP> Lösungs- <SEP> (nujo1, <SEP> cm-1) <SEP> (SiO2)
<tb> Nr.
<SEP> fahren <SEP> (%) <SEP> sungsmittel <SEP> mittel <SEP> entsprechend
<tb> (Beispiel <SEP> Oc) <SEP> (Thiol)
<tb> Nr.)
<tb> 17 <SEP> 4-N02 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 87 <SEP> 93-123 <SEP> +130, <SEP> 1 <SEP> 1720,1625, <SEP> 0, <SEP> 21*4 <SEP>
<tb> (amorph, <SEP> ) <SEP> (0, <SEP> 5, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> 1507,1345,
<tb> 860,737
<tb> 18 <SEP> 2-OCH3 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 42 <SEP> 90-92, <SEP> 5 <SEP> +161, <SEP> 3 <SEP> 1740,1720,
<tb> (amorph,) <SEP> (1, <SEP> 2, <SEP> MeOH, <SEP> 24) <SEP> 1625,1240,
<tb> 1195,1165,
<tb> 1100,1020,
<tb> 760
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
Tabelle 1 (Fortsetzung) Symmetrische Disulfide
EMI16.1
Verbindung Nr. 1 bis 19
EMI16.2
<tb>
<tb> Verbin- <SEP> R26 <SEP> R27 <SEP> n <SEP> M <SEP> Herstel- <SEP> Aus- <SEP> mp <SEP> ( C) <SEP> Umkristalli- <SEP> [α
] <SEP> Ddeg. <SEP> IR <SEP> Rf-Wert
<tb> dung <SEP> lungsver- <SEP> beute <SEP> sations-Lö- <SEP> (c, <SEP> Lösungs- <SEP> (nujol, <SEP> cm-1) <SEP> (SiO2)
<tb> Nr. <SEP> fahren <SEP> (%) <SEP> sungsmittel <SEP> mittel <SEP> (entsprechend
<tb> Beispiel <SEP> C) <SEP> Thiol)
<tb> Nr. <SEP> )
<tb> 19#5 <SEP> 2-OH, <SEP> 5-SO2NH2 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 85 <SEP> 141-150 <SEP> +166, <SEP> 8 <SEP> 1725,1625, <SEP> 0,31*6
<tb> (dec. <SEP> ) <SEP> (1, <SEP> 0, <SEP> MeOH, <SEP> 26) <SEP> 1590,1380,
<tb> (amorph,) <SEP> 1155,925
<tb> *1 <SEP> Entwicklungs-Lösungsmittel <SEP> : <SEP> AcOEt/EtOH/AcOH <SEP> = <SEP> 40 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1
<tb> *2 <SEP> Entwicklungs-Lösungsmittel <SEP> :C6H6/AcOEt/EtOH/AcOH <SEP> = <SEP> 14 <SEP> : <SEP> 14 <SEP> : <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 1
<tb> *3 <SEP> Entwicklungs-Lösungsmitte1 <SEP> :
<SEP> CHCl3/EtOH/AcOH <SEP> = <SEP> 5 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1
<tb> *4 <SEP> Entwicklungs-Lösungsmittel <SEP> : <SEP> CHCl3/AcOEt/AcOH <SEP> = <SEP> 5: <SEP> 7 <SEP> : <SEP> 1
<tb> *5 <SEP> Ausgangsmaterial, <SEP> (4R)-2-(2-Hydroxy-5-sulfamoylphenyl0-4-thiazolidincarbonsäure: <SEP> fp.: <SEP> 200,5 C <SEP> (Zers.); <SEP> [α]D24-198,3 <SEP> (c <SEP> - <SEP> 1,0, <SEP> DMSO) <SEP> ;
<tb> IR <SEP> (nujol) <SEP> 3320, <SEP> 3230, <SEP> 1610, <SEP> 1590, <SEP> 1333, <SEP> 1155 <SEP> cm-1
<tb> *6 <SEP> Entwicklungs-Lösungsmittel: <SEP> CHCl3/MeOH/AcOH <SEP> = <SEP> 3 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1
<tb>
<Desc/Clms Page number 17>
Tabelle II Symmetrische Disulfide
EMI17.1
Verbindung Nr. 20 bis 22
EMI17.2
( C) Umkristalli- [a] D deg.* Entwicklungs-Lösungemittel:
C6H4/AcOEt(EtOH/AcOH = 14 : 14 : 2 : 1 *2 Entwicklungs-Lösungsmittel : AcOEt/EtCH/AcOH = 40 : 1 : 1
<Desc/Clms Page number 18>
Tabelle III Gemischte Disulfide
EMI18.1
EMI18.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 23
<tb> Verbin- <SEP> R5 <SEP> R <SEP> R27 <SEP> Herstellungs- <SEP> Aus- <SEP> mp <SEP> ( C) <SEP> Umkristalli- <SEP> [α
]Ddeg. <SEP> IR <SEP> Rf-Wert
<tb> dung <SEP> verfahren <SEP> beute <SEP> sations-Lö- <SEP> (c, <SEP> solv., <SEP> C) <SEP> (nujol, <SEP> cm-') <SEP> (si02) <SEP>
<tb> Nr. <SEP> (Beispiel <SEP> Nr.) <SEP> (%) <SEP> sungsmittel <SEP> (entsprechend
<tb> Thiol)
<tb> 23 <SEP> (CH2)2 <SEP> CO2H <SEP> 2-OH <SEP> H <SEP> 14 <SEP> 2 <SEP> 150, <SEP> 5-151, <SEP> 5 <SEP> AcOEt-CHCl3 <SEP> +83, <SEP> 8 <SEP> 3360,1710, <SEP> 0, <SEP> 36*3 <SEP>
<tb> (dec.) <SEP> (0,65, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> 1625
<tb>
EMI18.3
<Desc/Clms Page number 19>
Tabelle IV
Ester
EMI19.1
Verbindung Nr. 24 bis 29
EMI19.2
<Desc/Clms Page number 20>
Tabelle IV (Fortsetzung) Ester
EMI20.1
EMI20.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 24 <SEP> bis <SEP> 29
<tb> Verbin- <SEP> R23 <SEP> Herstellungs- <SEP> Aus- <SEP> mp <SEP> ( C) <SEP> Umkristalli- <SEP> [α
] <SEP> deg. <SEP> IR
<tb> dung <SEP> verfahren <SEP> beute <SEP> sations-Lö- <SEP> (c, <SEP> Lösungsmittel, <SEP> (nujol, <SEP> cm"*)
<tb> Nr. <SEP> (Beispiel <SEP> Nr.) <SEP> (%) <SEP> sungsmittel <SEP> CC) <SEP>
<tb> 26 <SEP> CH2OCOC(CH3)3 <SEP> 6 <SEP> 49 <SEP> 84-86 <SEP> C4H6 <SEP> +115,0 <SEP> 3350,1756,
<tb> (1, <SEP> 1, <SEP> MeOH, <SEP> 27) <SEP> 1626,1601,
<tb> 1112,993,
<tb> 764
<tb> 27 <SEP> #HOCOC(CH3) <SEP> 6 <SEP> 45 <SEP> 61-65 <SEP> +139, <SEP> 8 <SEP> 3200,1755,
<tb> # <SEP> (amorph,) <SEP> (0,9, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> 1627,1600,
<tb> CH3
<tb> 1065,762
<tb>
<Desc/Clms Page number 21>
Tabelle IV (Fortsetzung)
Ester
EMI21.1
Verbindung Nr. 24 bis 29
EMI21.2
<tb>
<tb> Verbin- <SEP> R23 <SEP> Herstellungs- <SEP> Aus- <SEP> mp <SEP> ( C) <SEP> Umkristalli- <SEP> [α
]Ddeg. <SEP> IR
<tb> dung <SEP> verfahren <SEP> beute <SEP> sations-Lö- <SEP> (c, <SEP> Lösungsmittel, <SEP> (nujol, <SEP> cm-1)
<tb> Nr. <SEP> (Beispiel <SEP> Nr. <SEP> ) <SEP> (%) <SEP> sungsmittel <SEP> C)
<tb> 28 <SEP> C2Hs <SEP> 5 <SEP> 68 <SEP> 195-201 <SEP> DMF-H2O <SEP> +162, <SEP> 7 <SEP> 3340,1745,
<tb> (0, <SEP> 5, <SEP> DMF, <SEP> 24) <SEP> 1625,1600,
<tb> 1255,1230,
<tb> 766
<tb> 29*1 <SEP> n-C4H8 <SEP> 5 <SEP> 60 <SEP> 182-184 <SEP> AcOEt-isopro-+143, <SEP> 7 <SEP> 3340, <SEP> 1743,
<tb> pyläther <SEP> (0, <SEP> 5, <SEP> DMF, <SEP> 24) <SEP> 1626,1600,
<tb> 1190,1172,
<tb> 763
<tb>
* Ausgangsmaterial, Butyl (r$)-2-(2-hydroxyphenyl)-4-fthiazolidincarboxylat: mp 74 bis 76 C;
EMI21.3
<Desc/Clms Page number 22>
5OTabelle V
Ester
EMI22.1
Verbindung Nr. 30 bis 31
EMI22.2
<tb>
<tb> verbin- <SEP> Q <SEP> Herstellungs- <SEP> Aus- <SEP> mp( C) <SEP> Umkristalli- <SEP> [α]D <SEP> deg. <SEP> IR
<tb> dung <SEP> verfahren <SEP> beute <SEP> sations- <SEP> Lö- <SEP> (c, <SEP> Lösungemittel, <SEP> C) <SEP> (nujol, <SEP> cm
<tb> Nr.
<SEP> (Beispiel <SEP> Nr.) <SEP> (%) <SEP> sungsmittel
<tb> 30 <SEP> S <SEP> 6 <SEP> 48 <SEP> 93-94 <SEP> AcOEt-c-hexan-214, <SEP> 0 <SEP> 1753, <SEP> 1662,
<tb> (0, <SEP> 9, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> 1633,1102,
<tb> 990
<tb> 31 <SEP> CH2 <SEP> 6 <SEP> 58 <SEP> 86-87 <SEP> Isopropyläther <SEP> -216,7 <SEP> 1748, <SEP> 1627,
<tb> (1, <SEP> 0, <SEP> MeOH, <SEP> 25) <SEP> 1160,1130,
<tb> 1115, <SEP> 990 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 23>
Tabelle VI Elementaranalyse der Disulfide
EMI23.1
<tb>
<tb> Verbin-Formel <SEP> Analyse <SEP> (%) <SEP>
<tb> dung <SEP> Berechnet
<tb> Nr.
<SEP> (Gefunden)
<tb> CHN
<tb> 1 <SEP> C26H28N2O9S4 <SEP> 49,99 <SEP> 4,52 <SEP> 4,48
<tb> (50, <SEP> 10) <SEP> (4, <SEP> 52) <SEP> (4, <SEP> 54) <SEP>
<tb> 2 <SEP> C28H32N2O9S4 <SEP> - <SEP> 3/2 <SEP> H2O <SEP> 49,47 <SEP> 5,19 <SEP> 4,12
<tb> (49, <SEP> 75) <SEP> (5, <SEP> 01) <SEP> (4, <SEP> 15) <SEP>
<tb> 13 <SEP> C24H24N2O8S4#3H2O <SEP> 44,30 <SEP> 4,65 <SEP> 4,30
<tb> (44, <SEP> 09) <SEP> (4, <SEP> 83) <SEP> (4, <SEP> 20) <SEP>
<tb> 23 <SEP> CHtgNO6S3 <SEP> 46, <SEP> 02 <SEP> 4, <SEP> 60 <SEP> 3, <SEP> 36 <SEP>
<tb> (45, <SEP> 89) <SEP> (4, <SEP> 59) <SEP> (3, <SEP> 33) <SEP>
<tb> 24 <SEP> C45H40N4O12S4 <SEP> 56,47 <SEP> 4,21 <SEP> 5,85
<tb> (56, <SEP> 35) <SEP> (4, <SEP> 33) <SEP> (5, <SEP> 90) <SEP>
<tb> 26 <SEP> C30H43N2O12S4 <SEP> 53,50 <SEP> 5,67 <SEP> 3,28
<tb> (53, <SEP> 65) <SEP> (5, <SEP> 68) <SEP> (3, <SEP> 22) <SEP>
<tb> 28 <SEP> C35H35N2O3S4 <SEP> 52,
92 <SEP> 5,33 <SEP> 4,11
<tb> (52, <SEP> 55) <SEP> (5, <SEP> 35) <SEP> (4, <SEP> 33) <SEP>
<tb> 29 <SEP> C34H44N2O3S4 <SEP> 55,41 <SEP> 6,02 <SEP> 3,80
<tb> (55, <SEP> 26) <SEP> (6, <SEP> 03) <SEP> (3, <SEP> 73) <SEP>
<tb> 31 <SEP> 38 <SEP> H43N2O18S2 <SEP> 54,53 <SEP> 7,32 <SEP> 4,24
<tb> (54, <SEP> 46) <SEP> (7, <SEP> 32) <SEP> (4, <SEP> 33) <SEP>
<tb>
* C4H8O2 ist Äthylacetat
<Desc/Clms Page number 24>
Tabelle VII NMR Spectradaten der Disulfide
EMI24.1
<tb>
<tb> Verbin- <SEP> Chemische <SEP> Verschiebungen <SEP> (ppm <SEP> von <SEP> Tetramethylsilan)
<tb> dung
<tb> Nr.
<tb>
1* <SEP> I <SEP> 2, <SEP> 60 <SEP> (8H, <SEP> m), <SEP> 3, <SEP> 30 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 4, <SEP> 63 <SEP> (2H, <SEP> dd, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> und <SEP> 8 <SEP> Hz), <SEP> 6, <SEP> 33 <SEP> (2H,
<tb> s), <SEP> 6, <SEP> 80 <SEP> (6H, <SEP> m), <SEP> 7, <SEP> 80 <SEP> (2H, <SEP> m), <SEP> 8, <SEP> 50-10, <SEP> 50 <SEP> (4H, <SEP> br)
<tb> 3*1 <SEP> 2, <SEP> 30 <SEP> (6H, <SEP> s), <SEP> 2, <SEP> 70 <SEP> (8H, <SEP> m), <SEP> 3, <SEP> 40 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 4, <SEP> 70 <SEP> (2H, <SEP> dd, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6 <SEP> und
<tb> 8Hz), <SEP> 6, <SEP> 33 <SEP> (2H, <SEP> s), <SEP> 7, <SEP> 17 <SEP> (6H, <SEP> m), <SEP> 8, <SEP> 00 <SEP> (2H, <SEP> m) <SEP> 8, <SEP> 50-10, <SEP> 50 <SEP> (2H, <SEP> br)
<tb> 18*2 <SEP> 2, <SEP> 33-3, <SEP> 03 <SEP> (8H, <SEP> m), <SEP> 3, <SEP> 07-3, <SEP> 50 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 3, <SEP> 83 <SEP> (6H, <SEP> s), <SEP> 4,
<SEP> 88 <SEP> (2H, <SEP> t,
<tb> J <SEP> = <SEP> 8Hz), <SEP> 6, <SEP> 33 <SEP> (2H, <SEP> s), <SEP> 6, <SEP> 67-7, <SEP> 17 <SEP> (6H, <SEP> m), <SEP> 7, <SEP> 70-8, <SEP> 00 <SEP> (2H, <SEP> m), <SEP> 8, <SEP> 58 <SEP>
<tb> (2H, <SEP> s)
<tb> 23*1 <SEP> 2, <SEP> 60-2, <SEP> 99 <SEP> (8H, <SEP> m), <SEP> 3, <SEP> 15-3, <SEP> 20 <SEP> (2H, <SEP> m), <SEP> 4, <SEP> 61 <SEP> (1H, <SEP> t, <SEP> J <SEP> = <SEP> 8Hz), <SEP> 6, <SEP> 31 <SEP>
<tb> (1H, <SEP> s), <SEP> 6, <SEP> 60-7, <SEP> 20 <SEP> (3H, <SEP> m), <SEP> 7, <SEP> 83 <SEP> (1H, <SEP> d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 7Hz), <SEP> 9, <SEP> 56 <SEP> (1H, <SEP> br <SEP> s),
<tb> 12, <SEP> 50 <SEP> (2H, <SEP> br <SEP> s)
<tb> 25*1 <SEP> 2, <SEP> 57 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 3, <SEP> 30 <SEP> (2H, <SEP> m), <SEP> 4, <SEP> 00 <SEP> (2H, <SEP> m), <SEP> 4, <SEP> 47 <SEP> (2H, <SEP> m), <SEP> 4, <SEP> 83 <SEP> (lH, <SEP> t,
<tb> J <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 3Hz), <SEP> 6, <SEP> 37 <SEP> (1H, <SEP> s), <SEP> 6, <SEP> 80-7, <SEP> 70 <SEP> (9H, <SEP> m)
<tb> 27*1 <SEP> 1, <SEP> 20 <SEP> (9H, <SEP> s), <SEP> 1, <SEP> 53 <SEP> (3H, <SEP> d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6Hz), <SEP> 2, <SEP> 57 <SEP> (4H, <SEP> m), <SEP> 3, <SEP> 27 <SEP> (2H, <SEP> m),
<tb> 4, <SEP> 93 <SEP> (IH, <SEP> t, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 3Hz), <SEP> 6, <SEP> 40 <SEP> (lH, <SEP> s), <SEP> 6, <SEP> 87-7, <SEP> 82 <SEP> (5H, <SEP> m), <SEP> 7, <SEP> 72 <SEP> (1H, <SEP>
<tb> br <SEP> s)
<tb>
*'Gemessen in CDCl * Gemessen in DMSO-d6
Da es sich vor kurzem herausgestellt hat, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, welche das I-Umwandlungsenzym inhibieren, eine Heilwirkung sowohl gegen renalen bedingten Oberblutdruck als auch essentiellen Blutdruck haben können,
wurden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen I als bluthochdruckhemmende Mittel nach folgenden Methoden bewertet :
Methode :
Es wurden männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 300 g verwendet. Unter Äthernarkose wurden Polyäthylenkanülen in die Halsschlagader und die Jugularvene eingeführt.
Die Kanüle zur Halsschlagader wurde mit einem elektrischen Geber verbunden, wogegen die Kanüle zur Jugularvene an ein Dauerinfusionsgeärt angeschlossen wurde. Nach der vollständigen Erholung aus der Narkose wurde intravenös Angiotensin I in einer Dosis von 300 ng/kg über das Dauerinfusionsgerät eingeführt und die Druckreaktion mittels eines Polygraphen (Nihon Koden, RM-150) aufgezeichnet. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurden in einer 0,5%gen Tragacanthlösung suspendiert und oral in einer Dosis von 0, 3 ml je 100 g Körpergewicht verabreicht, die Druchreaktion gegen das intravenös eingeführte Angiotensin I wurde mit der Zeit gemessen. Die inhibierende Wirkung der Verbindungen gegen das Angiotensin I-Umwandlungsenzym wurde als % Inhibition der Druckreaktion gegen Angiotensin I gemessen.
Die Tabelle VIII zeigt den Wechsel
<Desc/Clms Page number 25>
an prozentueller Inhibition der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen mit der Zeit.
Ergebnisse :
Die Tabelle VIII zeigt die Ergebnisse der pharmakologischen Tests, wenn die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen (I) und Salze hievon als bluthochdruchhemmende Mittel verwendet wurden.
Die Verbindungen sowie die bekannten bluthochdruckhemmenden Mercaptoacylaminosäuren unterdrücken die Druckreaktion gegen Angiotensin I durch orale Verabreichungen an Ratten, wobei der Mechanismus auf die Inhibition des Angiotensin i-Umwandlungsenzyms zurückzuführen ist.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Mercaptoacylaminosäurederivate und mit dem Vergleichsergebnis hinsichtlich der unterdrückenden Wirkung gegenüber der Druckreaktion gegen Angiotensin I durch orale Verabreichung dieser Verbindungen hat sich ergeben, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen von den Magenwänden gut absorbiert und allmählich in ihrem Wirkungsbereich hydrolysiert werden, so dass sie den Vorteil sowohl eines bluthochdruckhemmenden Mittels als auch den einer Langzeitwirkung besitzen.
Tabelle VIII
Hemmende Wirkung der Disulfide auf die Druckreaktion gegen Angiotensin I
EMI25.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Inhibition <SEP> (%)
<tb> Nr. <SEP> (mg/kg) <SEP> 25 <SEP> 65 <SEP> (min)
<tb> 1 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 45 <SEP> 55
<tb> lA* <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 55 <SEP> 35
<tb> 2 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 30 <SEP> 35
<tb> 2A* <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 40 <SEP> 30
<tb> 3 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 15 <SEP> 55
<tb> 23 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 50 <SEP> 60
<tb> 26 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 35 <SEP> 60
<tb>
*1 Entsprechendes Thiol :
(4R-2- (2-Hydroxyphenyl} -3- (3-Mercaptopropanoyl) - - 4-thiazolidincarbonsäure
EMI25.2
Pharmakologischer Test 2 :
Es ist bekannt, dass Aldosereduktase im diabetischen Katarakt ausfällt, was eine der diabetischen Komplikationen darstellt, und dass diese Erscheinung verzögert oder unterdrückt werden kann, wenn die Aldosereduktase inhibiert wird (Acta Societatis Ophthalmologicae Japonicae, 80, 1362 [1976]). Die folgende Methode wird für diesen Test angewendet.
Methode : Aldosereduktase wird aus Rattenlinsen nach der Methode von Hoyman et al. (J. Biol.
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steht aus 0, 3 ml 0, 007M Phosphatpufferlösung (PH 6, 2), 0, 46M Lithiumsulfat, 5 x 10-@M NADPH, 4 x 0-4 M DL-Glyceraldehyd, 10 U Aldosereduktase, 10-'bis 10""M Verbindungen (I) als Gesamtvolumen, das Absorptionsvermögen derselben wird bei 340 nm gemesssen.
Ergebnisse :
Die Tabelle IX zeigt deutlich, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen (I), deren eine 50%ige Inhibition von Aldosereduktase (IC 5 o) ergebende Konzentration im Bereich von 10- 6 bis 10-'M liegt, eine starke Aldosereduktase-Inhibitionswirkung haben.
Tabelle IX
Inhibitionsaktivität der Disulfide gegen Aldosereduktase
EMI26.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> iCs. <SEP> (M) <SEP> *' <SEP>
<tb> Nr.
<tb>
1 <SEP> 9, <SEP> 7x <SEP> 10-' <SEP>
<tb> 2 <SEP> 9, <SEP> 7 <SEP> x <SEP> lO- <SEP>
<tb> 3 <SEP> 8, <SEP> 7 <SEP> # <SEP> 10-7
<tb> 4 <SEP> 9, <SEP> 6x <SEP> 10-" <SEP>
<tb> 7 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP>
<tb> 9 <SEP> 7, <SEP> 3x <SEP> 10-7 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 6, <SEP> 4x <SEP> 10-7 <SEP>
<tb> 13 <SEP> 3,1 <SEP> x <SEP> 10-7
<tb> 20 <SEP> 8, <SEP> 7 <SEP> x <SEP> 10-1 <SEP>
<tb> 23 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> # <SEP> 10-8
<tb> Control <SEP> *2 <SEP> 9,0 <SEP> # <SEP> 10-@
<tb>
*1 Molare Konzentration einer Verbindung, die eine 50%ige
Inhibition von Aldosereduktase ergibt.
*2 Quercitrin : s. Acta Societatis Ophthalmologicae Japonicae,
80,1369-1370 (1976).
Stabilitätstest :
Die Stabilität der Disulfidverbindung wird mit der der Mercaptoacylaminosäuren in Äthanol oder in der Phosphatpufferlösung (PH 7,0) verglichen.
Aufbewahrungsbedingungen : 1 Monat lang bei Raumtemperatur.
Ergebnis : Disulfidverbindungen sind stabiler als Mercaptoacylaminosäuren.
Toxizitätstest :
Der akute Toxizitätswert der Verbindung I beträgt LDs, 15000 mg/kg.
(Versuchstiere)
Männliche Mäuse vom ddy-std.-Stamm (4Wochen alt, Gewicht 19-21 g) wurden in einem Zuchtraum von konstanter Temperatur und konstanter Feuchtigkeit (23 1C, 55+ 5%) untergebracht und eine Woche lang mit einer Pellet-Diät (CE-2, Clea Japan, Inc. ) und Wasser ad libitum frei gefüttert. Die Mäuse mit normalem Wachstum wurden für den Versuch abgesondert.
(Verabreichungsmethode)
Die Testverbindung wird in 0,5%iger Tragacanthlösung suspendiert und oral in Dosen von 0, 5 ml je 20 g Körpergewicht verabreicht.
Bei den oben beschriebenen pharmakologischen Tests wurde gefunden, dass die erfindungsge-
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für die Therapie oder Prophylaxe von diabetischen Komplikationen brauchbar sind. Wenn die Verbindungen für die Herabsetzung des Blutdruckes verwendet werden, so können sie in Kombination mit Diuretica, wie Hydroflumethiazide, Furosemide und Bumetanide und/oder andern hochdruckhemmenden Mitteln verabreicht werden. Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden.
Bei der Behandlung von Bluthochdruck können diese Präparate nicht nur die üblichen Excipientien, sondern auch andere bluthochdruckhemmende Mittel, wie Reserpin, a- - Methyldopa, Guanethidine, Clonidine, Hydralazine, usw. oder ss-adrenergische Blockierungsmittel, wie Propranolol, Alprenolol, Pindolol, Bufetolol, Bupranolol, Bunitrolol, Practolol, Oxoprenolol, Indenolol, Timolol, Bunolol, usw. enthalten.
Wenn anderseits die Verbindungen zur Verhinderung oder Erleichterung diabetischer Komplikationen eingesetzt werden, so können die Dosierungsformen Tablette, Kapseln, Granulate, Pulver, Suppositorien, Injektionen, ophthalmische Lösungen usw. sein. Diese Präparate können auch die üblichen Excipientien enthalten.
Die Dosis richtet sich nach dem jeweiligen Symptom, der Dosierungsform usw. Gewöhnlich können jedoch tägliche Dosierungen von 1 bis 500 mg, vorzugsweise 10 bis 1000 mg in Einzeldosen oder wenigen unterteilten Dosen verabreicht werden.
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