JPS6048511B2 - ジスルフイド化合物 - Google Patents
ジスルフイド化合物Info
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- JPS6048511B2 JPS6048511B2 JP53163964A JP16396478A JPS6048511B2 JP S6048511 B2 JPS6048511 B2 JP S6048511B2 JP 53163964 A JP53163964 A JP 53163964A JP 16396478 A JP16396478 A JP 16396478A JP S6048511 B2 JPS6048511 B2 JP S6048511B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
【発明の詳細な説明】
」−マιｉ口ｌ−にキ１１ルーμ （１）−クゴミ↓４
＋柄 ７、゛ジ フ ハノフイド化合物およびその塩類
、ならびにこれらの化合物を主成分とする血圧降下剤に
関する。
＋柄 ７、゛ジ フ ハノフイド化合物およびその塩類
、ならびにこれらの化合物を主成分とする血圧降下剤に
関する。
〔式中、Ｒは水素原子またはアセチル基を示す。Ａは２
〜３個の炭素原子を有する直鎖または分校のアルキレン
を示す。以下同じ。〕本発明化合物〔Ｉ〕は高血圧症状
に有効なアンジオテンシン変換酵素阻害剤であるメルカ
プトアシルアミン酸（例えば、（４Ｒ）−２−（２−ヒ
ド・ロキシフエニル）−３−（３−メルカプトプロパノ
イル）−４−チアゾリジンカルボン酸等）のジスルフィ
ド化合物であつて、人または動物に投与された時に、酵
素的およびまたは化学的にジスルフィドの開裂が起こり
薬効の証明されているメルフカプトアシルアミノ酸を遊
離するものである。
〜３個の炭素原子を有する直鎖または分校のアルキレン
を示す。以下同じ。〕本発明化合物〔Ｉ〕は高血圧症状
に有効なアンジオテンシン変換酵素阻害剤であるメルカ
プトアシルアミン酸（例えば、（４Ｒ）−２−（２−ヒ
ド・ロキシフエニル）−３−（３−メルカプトプロパノ
イル）−４−チアゾリジンカルボン酸等）のジスルフィ
ド化合物であつて、人または動物に投与された時に、酵
素的およびまたは化学的にジスルフィドの開裂が起こり
薬効の証明されているメルフカプトアシルアミノ酸を遊
離するものである。
メルカプトアシルアミノ酸は分子中にスルフヒドリル基
を含むために、製剤中または経時的に分解等を受けやす
く、それ故活性の低下、持続時間の短かさという問題を
有している。５−方、スルフヒドリル基をアシル基で保
護することにより作用を持続させることができる。
を含むために、製剤中または経時的に分解等を受けやす
く、それ故活性の低下、持続時間の短かさという問題を
有している。５−方、スルフヒドリル基をアシル基で保
護することにより作用を持続させることができる。
本発明においては効果をてきるだけ長く持続させるとい
う目的を達成するために、メルカプトアシルアミノ酸の
スルフヒドリル基をジスルフィドとした。その結果、Ｓ
−アシル誘導体より更に持続時間を延長することができ
、その上、製剤化工程中あるいは経時的に分解して力価
の低下、異臭の発生等を示すことがない。本発明化合物
〔Ｉ〕は、例えば次のＡ−Ｄのような方法で合成される
。
う目的を達成するために、メルカプトアシルアミノ酸の
スルフヒドリル基をジスルフィドとした。その結果、Ｓ
−アシル誘導体より更に持続時間を延長することができ
、その上、製剤化工程中あるいは経時的に分解して力価
の低下、異臭の発生等を示すことがない。本発明化合物
〔Ｉ〕は、例えば次のＡ−Ｄのような方法で合成される
。
Ａ一般式
で表わされる化合物を例えば空気、ヨード、塩化第二鉄
、過酸化水素、過硫酸塩で酸化するか、或は公知のジス
ルフィド化合物とのチオ−ルージスルフィド交換反応に
より、Ｒが水素原子である本発明化合物を得ることがで
きる。
、過酸化水素、過硫酸塩で酸化するか、或は公知のジス
ルフィド化合物とのチオ−ルージスルフィド交換反応に
より、Ｒが水素原子である本発明化合物を得ることがで
きる。
Ｂ一般式
〔式中、Ｙは水酸基またはハ凸ゲン原子を示す。
以下同じ。〕て表わされる化合物と一般式で表わされる
化合物から、シヨツテンバウマン反応、混合酸無水物法
等の一般的方法により、Ｒが水素原子である本発明化合
物を得ることができ．る。ｃｍ般式 〔式中、ｘはハロゲン原子を示す。
化合物から、シヨツテンバウマン反応、混合酸無水物法
等の一般的方法により、Ｒが水素原子である本発明化合
物を得ることができ．る。ｃｍ般式 〔式中、ｘはハロゲン原子を示す。
以下同じ。
〕で表わされる化合物と一般式〔■〕て表わされる化合
物から、シヨツテンバウマン反応、混合酸無水物法等の
一般的方法によソー般式で表わされる化合物を得、次い
で硫化ナトリウム、硫黄等と反応させるか、或は〔■〕
をチオ硫酸塩と反応させブンテ塩としたのち、これをフ
〔■〕と処理することによつてもＲが水素原子である本
発明化合物を得ることができる。
物から、シヨツテンバウマン反応、混合酸無水物法等の
一般的方法によソー般式で表わされる化合物を得、次い
で硫化ナトリウム、硫黄等と反応させるか、或は〔■〕
をチオ硫酸塩と反応させブンテ塩としたのち、これをフ
〔■〕と処理することによつてもＲが水素原子である本
発明化合物を得ることができる。
Ｄ一般式
で表わされる化合物をアセチル化することによＶ）Ｒが
アセチル基てある本発明化合物を得ることができる。
アセチル基てある本発明化合物を得ることができる。
上記のＡ−Ｄの方法により合成した一般式〔Ｉ〕で表わ
される本発明化合物は、必要に応じてナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、アルミニウム、アンモニウム、シエ
チルアミンやトリエタノールアミン等の医薬として慣用
される塩とすることができる。
される本発明化合物は、必要に応じてナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、アルミニウム、アンモニウム、シエ
チルアミンやトリエタノールアミン等の医薬として慣用
される塩とすることができる。
尚本発明化合物〔Ｉ〕は複数の不整炭素原子を有するの
て立体異性体が存在する。これらはいずれも本発明化合
物の範囲に包含される。以下に実施例を示すが、製造例
における原料のメルカプトアシルアミノ酸は特願昭５３
−４９６５７号に開示されているものである。尚本発明
は以下の実施例に示すもののみならず上記先願に開示さ
れている種々のメルカプトアシルアミノ酸を原料として
使用してジスルフィドを得ることができ、本願と同様の
効果を期待できるものである。実施例１（４Ｒ，４’Ｒ
）−３，３’−〔３，３’ージチオビス（プロパノイル
〕ビス〔２ −（２ −ヒドロキシフェニル）−４−チ
アゾリジンカルボン酸〕の製造（４Ｒ）−２−（２−ヒ
ドロキシフェニル）−３ −（３ −メルカプトプロパ
ノイル）−４−チアゾリジンカルボン酸（ＴＬＣ：Ｒｆ
値（ａ）０．４５）３．１ｇをメタノール８０ｍ１に溶
解し、０．ＩＮＫＩ３溶液１０１ｍ１を滴下する。
て立体異性体が存在する。これらはいずれも本発明化合
物の範囲に包含される。以下に実施例を示すが、製造例
における原料のメルカプトアシルアミノ酸は特願昭５３
−４９６５７号に開示されているものである。尚本発明
は以下の実施例に示すもののみならず上記先願に開示さ
れている種々のメルカプトアシルアミノ酸を原料として
使用してジスルフィドを得ることができ、本願と同様の
効果を期待できるものである。実施例１（４Ｒ，４’Ｒ
）−３，３’−〔３，３’ージチオビス（プロパノイル
〕ビス〔２ −（２ −ヒドロキシフェニル）−４−チ
アゾリジンカルボン酸〕の製造（４Ｒ）−２−（２−ヒ
ドロキシフェニル）−３ −（３ −メルカプトプロパ
ノイル）−４−チアゾリジンカルボン酸（ＴＬＣ：Ｒｆ
値（ａ）０．４５）３．１ｇをメタノール８０ｍ１に溶
解し、０．ＩＮＫＩ３溶液１０１ｍ１を滴下する。
滴下終了後、ｍ分間攪拌した後、メタノールを減圧留去
し析出する結晶を濾取して標記化合物２．９ｇ（収率９
３％）を得る。融点１１０〜１１４゜Ｃ 〔α〕ｒ ＋１４９．８゜（Ｃ＝１．０、メタノール）
ＩＲ（ＮｕｊＯｌ，ｃｍ−゛、以下特記なき限り同じ）
３３６０，１７２２，１６２２，１６００，１４５２，
１２３２，７６３ＴＬＣ：Ｒｆ値（ａ）０．２６（ａ）
シリカゲル、酢酸エチル−エタノールー酢酸１（４０：
ｌ：１）この化合物は再結晶により次の物性値を与える
。
し析出する結晶を濾取して標記化合物２．９ｇ（収率９
３％）を得る。融点１１０〜１１４゜Ｃ 〔α〕ｒ ＋１４９．８゜（Ｃ＝１．０、メタノール）
ＩＲ（ＮｕｊＯｌ，ｃｍ−゛、以下特記なき限り同じ）
３３６０，１７２２，１６２２，１６００，１４５２，
１２３２，７６３ＴＬＣ：Ｒｆ値（ａ）０．２６（ａ）
シリカゲル、酢酸エチル−エタノールー酢酸１（４０：
ｌ：１）この化合物は再結晶により次の物性値を与える
。
融点１８ＴＣ（分解）（酢酸エチル）
〔α〕匣＋１６５．１゜（ｃ ＝１．１、メタノール）
なお、ＩＲ，ＴＬＣ：Ｒｆ値は変化しない。
なお、ＩＲ，ＴＬＣ：Ｒｆ値は変化しない。
実施例２（４Ｒ，４’Ｒ）３，３’−〔３，３’ージチ
オビス〔（２Ｓ）−２ −メチルプロパノイル〕）ビス
〔２−（２−ヒドロキシフェニル）−４ −チア．ゾリ
ジンカルボン酸〕の製造（４Ｒ）−２−（２−ヒドロキ
シフェニル）−３−〔（２Ｓ）−３−メルカプトー２−
メチルプロパノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸（
ＴＬＣ：Ｒｆ値（ａ）０．４９）３．３ｇを用い実施例
１と同様に操作して標記化合物３．０ｇ（収率９１％）
を得る。
オビス〔（２Ｓ）−２ −メチルプロパノイル〕）ビス
〔２−（２−ヒドロキシフェニル）−４ −チア．ゾリ
ジンカルボン酸〕の製造（４Ｒ）−２−（２−ヒドロキ
シフェニル）−３−〔（２Ｓ）−３−メルカプトー２−
メチルプロパノイル〕−４−チアゾリジンカルボン酸（
ＴＬＣ：Ｒｆ値（ａ）０．４９）３．３ｇを用い実施例
１と同様に操作して標記化合物３．０ｇ（収率９１％）
を得る。
融点１５４〜１５ＴＣ（分解）（７０％メタノール）〔
α〕ｒ＋７６．９゜（ｃ＝１．０、メタノール）ＩＲ３
２ＯＯ，ｌ７２３，ｌ６３４，ｌ６Ｏｌ，ｌ３Ｏ４，ｌ
２３６，ｌ２ｌ３ＴＬＣ：Ｒｆ値（ａ）０．３４ （ａ）条件実施例１と同じ 実施例３ （４Ｒ，４’Ｒ）−３，３’−〔３，３’ージチオビス
（プロパノイル）〕ビス〔２ −（２ −アセトキシフ
ェニル）−４ −チアゾリジンカルボン酸〕の製造実施
例１で得られた（４Ｒ，４’Ｒ）−３，３’一〔３．３
’ージチオビス（プロパノイル）〕ビス〔２−（２−ヒ
ドロキシフェニル）−４ −チアゾリジン フカルホン
酸〕１．３ｇをＮ水酸化ナトリウム溶液８．６ｍｔに溶
解し、室温下攪拌しながら無水酢酸０．４２ｍιを滴下
する。
α〕ｒ＋７６．９゜（ｃ＝１．０、メタノール）ＩＲ３
２ＯＯ，ｌ７２３，ｌ６３４，ｌ６Ｏｌ，ｌ３Ｏ４，ｌ
２３６，ｌ２ｌ３ＴＬＣ：Ｒｆ値（ａ）０．３４ （ａ）条件実施例１と同じ 実施例３ （４Ｒ，４’Ｒ）−３，３’−〔３，３’ージチオビス
（プロパノイル）〕ビス〔２ −（２ −アセトキシフ
ェニル）−４ −チアゾリジンカルボン酸〕の製造実施
例１で得られた（４Ｒ，４’Ｒ）−３，３’一〔３．３
’ージチオビス（プロパノイル）〕ビス〔２−（２−ヒ
ドロキシフェニル）−４ −チアゾリジン フカルホン
酸〕１．３ｇをＮ水酸化ナトリウム溶液８．６ｍｔに溶
解し、室温下攪拌しながら無水酢酸０．４２ｍιを滴下
する。
滴下終了後、室温て２時間攪拌した後、濃塩酸で酸性に
し析出する結晶を濾取して標記化合物１．３ｇ（収率９
２％）を得る。融点１１９〜１２０℃（分解） 〔α〕ｒ＋１１６．９゜（ｃ ＝１．０，メタノール）
ＩＲｌ７６５，ｌ７３８，ｌ６４５，ｌ４５３，ｌ４ｌ
Ｏ，ｌ２ＯＯ，ｌｌ７３，ｌＯ９６，７６２本発明化合
物〔Ｉ〕およびその塩類のうち代表的化合物について降
圧剤として使用した場合の薬理試験の結果を比較化合物
の例と共に第１図に示す。
し析出する結晶を濾取して標記化合物１．３ｇ（収率９
２％）を得る。融点１１９〜１２０℃（分解） 〔α〕ｒ＋１１６．９゜（ｃ ＝１．０，メタノール）
ＩＲｌ７６５，ｌ７３８，ｌ６４５，ｌ４５３，ｌ４ｌ
Ｏ，ｌ２ＯＯ，ｌｌ７３，ｌＯ９６，７６２本発明化合
物〔Ｉ〕およびその塩類のうち代表的化合物について降
圧剤として使用した場合の薬理試験の結果を比較化合物
の例と共に第１図に示す。
第１図より明らかな如く本発明化合物は比較化合物より
持続性ある有用な降圧作用を示し安定性もすぐれていた
。実施例５ （４Ｒ，４’Ｒ）−３，３’−〔４，４’ージチオビス
（プタノイル）〕ビス〔２ −（２ −ヒドロキシフェ
ニル）−４ −チアゾリジンカルボン酸〕の製造（４Ｒ
）−２−（２−ヒドロキシフェニル）一３ −（４ −
メルカプトプタノイル）−４−チアゾリジンカルボン酸
（ＴＬＣ：Ｒｆ値（ｂ）０．５８）３．３ｇを用い実施
例１と同様に操作して標記化合物２．３ｇ（収率７０％
）を得る。
持続性ある有用な降圧作用を示し安定性もすぐれていた
。実施例５ （４Ｒ，４’Ｒ）−３，３’−〔４，４’ージチオビス
（プタノイル）〕ビス〔２ −（２ −ヒドロキシフェ
ニル）−４ −チアゾリジンカルボン酸〕の製造（４Ｒ
）−２−（２−ヒドロキシフェニル）一３ −（４ −
メルカプトプタノイル）−４−チアゾリジンカルボン酸
（ＴＬＣ：Ｒｆ値（ｂ）０．５８）３．３ｇを用い実施
例１と同様に操作して標記化合物２．３ｇ（収率７０％
）を得る。
融点１１０〜１２４゜Ｃ（メタノ−ルー水）〔α〕ま＋
１４１．４゜（ｃ ＝１．０，メタノール）ＩＲ３ｌ８
Ｏ，ｌ７２３，ｌ６ｌＯ，ｌ２８２，ｌ２３ｌ，ｌｌ７
３，ｌＯ９４ＴＬＣ：Ｒｆ値（ｂ）０．３３ （ｂ）シリカゲル，クロロホルム−エタノールー酢酸（
５：１：１）実施例６ （４Ｒ，４’Ｒ）−３，３’−〔３，３’ージチオビス
（プロパノイル）〕ビス〔２ −（２ −ヒドロキシフ
ェニル）−４ −チアゾリジンカルボン酸ナトリウム〕
の製造（４Ｒ）−２− （２−ヒドロキシフェニル）ー
ー４−チアゾリジンカルボン酸２２．５ｇを炭酸ナトリ
ウム１４．９ｇの水３００ｍι溶液に溶解し、氷冷下攪
拌しながら、３，３’−ジチオジプロパノイルジクロリ
ド１４．６ｇを滴下する。
１４１．４゜（ｃ ＝１．０，メタノール）ＩＲ３ｌ８
Ｏ，ｌ７２３，ｌ６ｌＯ，ｌ２８２，ｌ２３ｌ，ｌｌ７
３，ｌＯ９４ＴＬＣ：Ｒｆ値（ｂ）０．３３ （ｂ）シリカゲル，クロロホルム−エタノールー酢酸（
５：１：１）実施例６ （４Ｒ，４’Ｒ）−３，３’−〔３，３’ージチオビス
（プロパノイル）〕ビス〔２ −（２ −ヒドロキシフ
ェニル）−４ −チアゾリジンカルボン酸ナトリウム〕
の製造（４Ｒ）−２− （２−ヒドロキシフェニル）ー
ー４−チアゾリジンカルボン酸２２．５ｇを炭酸ナトリ
ウム１４．９ｇの水３００ｍι溶液に溶解し、氷冷下攪
拌しながら、３，３’−ジチオジプロパノイルジクロリ
ド１４．６ｇを滴下する。
滴下終了後氷冷下さらに１時間撹拌し濃塩酸で酸性にし
た後、酢酸エチルでフ抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウで脱水後、減圧濃縮して油状物
を得る。この油状物をＮ水酸化ナトリウム水溶液に溶解
し、Ｎ塩酸で酸性とする。析出する結晶を濾取し、再度
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解した後イソプロピルア
ルコールを加え標記化合物２６．９ｇ（収率８０％）を
得る。融点１９５℃（分解）（水−イソプロピルアルコ
ール）〔α〕匣＋１７５．１゜（ｃ ＝０．９，メタノ
ール）このナトリウム塩を水に溶解し、Ｎ塩酸で酸性に
して標記化合物の遊離酸を得る。
た後、酢酸エチルでフ抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウで脱水後、減圧濃縮して油状物
を得る。この油状物をＮ水酸化ナトリウム水溶液に溶解
し、Ｎ塩酸で酸性とする。析出する結晶を濾取し、再度
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解した後イソプロピルア
ルコールを加え標記化合物２６．９ｇ（収率８０％）を
得る。融点１９５℃（分解）（水−イソプロピルアルコ
ール）〔α〕匣＋１７５．１゜（ｃ ＝０．９，メタノ
ール）このナトリウム塩を水に溶解し、Ｎ塩酸で酸性に
して標記化合物の遊離酸を得る。
実施例７
（４Ｒ，４’Ｒ）−３，３’一〔３，３’ージチオビス
（プロパノイル）〕ビス〔２ −（２ −ヒドロキシフ
ェニル）−４ −チアゾリジンカルボン酸カリウム〕の
製造（４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸２２．５ｇ，炭酸ナトリウム１
４．９ｇおよび３，３’−ジチオジプロパノイルジクロ
リド１４．６ｇを用い実施例６と同様に操作し、Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液の代わりにＮ水酸化カリウム水溶液
を用いる事により標記化合物２７．８ｇ（収率７９％）
を得る。
（プロパノイル）〕ビス〔２ −（２ −ヒドロキシフ
ェニル）−４ −チアゾリジンカルボン酸カリウム〕の
製造（４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−
チアゾリジンカルボン酸２２．５ｇ，炭酸ナトリウム１
４．９ｇおよび３，３’−ジチオジプロパノイルジクロ
リド１４．６ｇを用い実施例６と同様に操作し、Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液の代わりにＮ水酸化カリウム水溶液
を用いる事により標記化合物２７．８ｇ（収率７９％）
を得る。
融点１８０゜Ｃ（分解）（水−イソプロピルアルコール
）〔α〕Γ＋１６４．９゜（ｃ ＝１．１，メタノール
）このカリウム塩を水に溶解し、Ｎ塩酸で酸性にして標
記化合物の遊離酸を得る。
）〔α〕Γ＋１６４．９゜（ｃ ＝１．１，メタノール
）このカリウム塩を水に溶解し、Ｎ塩酸で酸性にして標
記化合物の遊離酸を得る。
薬理試験
アンジオテンシンＩ変換酵素を阻害する化合物は腎性高
血圧のみならず、本態性高血圧の治療薬となり得ること
が最近明らかにされているので、本発明化合物の血圧降
下剤としての評価を下記の如き方法て実施した。
血圧のみならず、本態性高血圧の治療薬となり得ること
が最近明らかにされているので、本発明化合物の血圧降
下剤としての評価を下記の如き方法て実施した。
実験方法
動物は、ウイスター系雄性ラット （体重２００〜３０
０ｙ）を用いた。
０ｙ）を用いた。
エーテル麻酔下で頚動脈および頚静脈にポリエチレンカ
ニユーレを挿入し、頚動脈カニユーレは電気血圧計に、
頚静脈力ニュー ．レは持続注入装置に持続した。麻酔
から完全に回復後、持続注入装置を介してアンジオテン
シン１３００ｎｇ／Ｋ９を静脈内注入し、その時の血圧
上昇変化をポリグラフ（日本光電，ＲＭ−１５０）にて
記録した。本発明化合物は０．５％トラガント液に（懸
濁し体重１００ｇ当り０．３ｗＬιの割合で経口投与し
アンジオテンシンＩを静脈内注入により生じる昇圧反応
を経時的に測定した。アンジオテンシンＩ変換酵素阻害
活性はアンジオテンシンＩ昇圧反応抑制率（％）で表現
した。実験結果 本発明化合物は公知の抗高血圧メルカプトアシルアミノ
酸と同様に無麻酔ラットに経口投与することによりアン
ジオテンシンＩ昇圧反応を抑制したが、それはアンジオ
テンシン変換酵素を阻害する機序に由来するものである
。
ニユーレを挿入し、頚動脈カニユーレは電気血圧計に、
頚静脈力ニュー ．レは持続注入装置に持続した。麻酔
から完全に回復後、持続注入装置を介してアンジオテン
シン１３００ｎｇ／Ｋ９を静脈内注入し、その時の血圧
上昇変化をポリグラフ（日本光電，ＲＭ−１５０）にて
記録した。本発明化合物は０．５％トラガント液に（懸
濁し体重１００ｇ当り０．３ｗＬιの割合で経口投与し
アンジオテンシンＩを静脈内注入により生じる昇圧反応
を経時的に測定した。アンジオテンシンＩ変換酵素阻害
活性はアンジオテンシンＩ昇圧反応抑制率（％）で表現
した。実験結果 本発明化合物は公知の抗高血圧メルカプトアシルアミノ
酸と同様に無麻酔ラットに経口投与することによりアン
ジオテンシンＩ昇圧反応を抑制したが、それはアンジオ
テンシン変換酵素を阻害する機序に由来するものである
。
本発明化合物はメルカプトアシルアミノ酸の誘導体であ
り、これらの化合物の同重量を経口投与して、アンジオ
テンフシンＩ昇圧反応抑制作用を比較した処、本発明化
合物は胃腸壁によく吸収され徐々に開裂されるため、よ
り持続性を有し降圧剤としての利点が認められた。安定
性試験 丁 メルカプトアシルアミノ酸とそのジスルフィド化合
物のメタノール溶液中での安定性を比較した。
り、これらの化合物の同重量を経口投与して、アンジオ
テンフシンＩ昇圧反応抑制作用を比較した処、本発明化
合物は胃腸壁によく吸収され徐々に開裂されるため、よ
り持続性を有し降圧剤としての利点が認められた。安定
性試験 丁 メルカプトアシルアミノ酸とそのジスルフィド化合
物のメタノール溶液中での安定性を比較した。
保存条件：室温、１ケ月
実験結果：ジスルフイド化合物はメルカプトアシルアミ
ノ酸に比し安定性が大であつた。
ノ酸に比し安定性が大であつた。
次に試験に使用した化合物を示す。
化合物Ａ： （４Ｒ，４’Ｒ）−３，３’〔３，３’ー
ジチオビス（プロパノイル）〕ビス〔２一（２−ヒドロ
キシフェニル）−４−チ アゾリジンカルボン酸〕 化合物Ｂ： （４Ｒ）−２ −（２ −ヒドロキシフェ
ニル）−３ −（３ −メルカプトプロパノイル）−４
−チアゾリジンカルボン 酸（比較化合物） 以上の薬理試験から明らかなように本発明化合物〔Ｉ〕
は持続性を有する降圧剤として有用なものである。
ジチオビス（プロパノイル）〕ビス〔２一（２−ヒドロ
キシフェニル）−４−チ アゾリジンカルボン酸〕 化合物Ｂ： （４Ｒ）−２ −（２ −ヒドロキシフェ
ニル）−３ −（３ −メルカプトプロパノイル）−４
−チアゾリジンカルボン 酸（比較化合物） 以上の薬理試験から明らかなように本発明化合物〔Ｉ〕
は持続性を有する降圧剤として有用なものである。
その場合、現在一般に行なわれているように、場合によ
り利尿剤と組合わせることができる。その投与形態とし
ては経口投与または非経口投与のいずれでもよく、錠剤
、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤、注射剤などが治療
用製剤として挙げられる。これらの製剤は、特に高血圧
の処置の際には通常の充てん剤のほかに、更に抗高血圧
剤たとえばレセルピン，α−メチルドーバ，グアネチジ
ン，クロニジンまたはヒドララジンなどを含有できる。
また投与量は症状、投与方法等により異なるが、通常１
日１〜５０００ｍ９であり好ましくは１日１０〜１００
０ｍ９を１回または数回に分けて投与することができる
。毒性試験 化合物Ａの急性毒性値はＬＤ，．ｌ５，ＯＯＯｍ９／Ｋ
９であり低毒性を示す。
り利尿剤と組合わせることができる。その投与形態とし
ては経口投与または非経口投与のいずれでもよく、錠剤
、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤、注射剤などが治療
用製剤として挙げられる。これらの製剤は、特に高血圧
の処置の際には通常の充てん剤のほかに、更に抗高血圧
剤たとえばレセルピン，α−メチルドーバ，グアネチジ
ン，クロニジンまたはヒドララジンなどを含有できる。
また投与量は症状、投与方法等により異なるが、通常１
日１〜５０００ｍ９であり好ましくは１日１０〜１００
０ｍ９を１回または数回に分けて投与することができる
。毒性試験 化合物Ａの急性毒性値はＬＤ，．ｌ５，ＯＯＯｍ９／Ｋ
９であり低毒性を示す。
実験動物
Ｄｄｙ−Ｓｔｄ系（静岡実験動物育生）雄マウス（４週
令体重１９〜２１ｇ）を恒温恒湿（２３±１℃，５５±
５％）の飼育室で固型飼料（ＣＥ−２、日本クレア製）
および水を自由に与え１週間予備飼育した中から順調な
発育を示したものを使用した。
令体重１９〜２１ｇ）を恒温恒湿（２３±１℃，５５±
５％）の飼育室で固型飼料（ＣＥ−２、日本クレア製）
および水を自由に与え１週間予備飼育した中から順調な
発育を示したものを使用した。
・投与方法試験薬物を０．５％トラガント溶液に懸濁さ
せ、０．５ｍ１／２０ｇＢ．Ｗ．の割合で経口投与した
。
せ、０．５ｍ１／２０ｇＢ．Ｗ．の割合で経口投与した
。
次に製剤についてその組成を例示する。（１）内服用剤
（イ）錠剤
本錠剤は通常行なわれているフィルムコーティングを行
なつても差支えなく、更に糖衣を行なうこともてきる。
なつても差支えなく、更に糖衣を行なうこともてきる。
（ロ）顆粒剤←→ 散剤
（４ カプセル剤
（２）注射薬
化合物Ａ水溶液（ＰＨ６．５〜７．０）で１ｗＬ１中に
１〜３０ｍ９を含む。
１〜３０ｍ９を含む。
第１図は本発明にかかる化合物および比較化合物の時間
の経過による降圧作用の変化を示すグラフである。
の経過による降圧作用の変化を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式〔 I 〕で表わされる化合物およびその
塩類▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕式中、
Ｒは水素原子またはアセチル基を示す。 Ａは２〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアル
キレンを示す。２ 下記一般式〔 I 〕で表わされる化
合物またはその塩類を主成分とする血圧降下剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕式中、Ｒは
水素原子またはアセチル基を示す。 Ａは２〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアル
キレンを示す。
Priority Applications (19)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53163964A JPS6048511B2 (ja) | 1978-12-30 | 1978-12-30 | ジスルフイド化合物 |
| US06/104,970 US4347371A (en) | 1978-12-30 | 1979-12-18 | Disulfide compounds |
| AU54024/79A AU536307B2 (en) | 1978-12-30 | 1979-12-19 | Disulphide derivatives of pyrrolidine and thiazolidine |
| SE7910554A SE446864B (sv) | 1978-12-30 | 1979-12-20 | Disulfidforeningar, forfaranden for framstellning derav samt farmaceutisk komposition innehallande nemnda disulfidforeningar som aktiv komponent |
| CA342,420A CA1128517A (en) | 1978-12-30 | 1979-12-20 | Disulfide compounds |
| GB7944544A GB2042517B (en) | 1978-12-30 | 1979-12-28 | Disulphide compounds |
| NL7909334A NL7909334A (nl) | 1978-12-30 | 1979-12-28 | Werkwijze voor het bereiden van een bloeddruk ver- lagend middel op basis van disulfideverbindingen, het aldus bereide geneesmiddel en een werkwijze voor de bereiding van de actieve component. |
| ES487373A ES487373A0 (es) | 1978-12-30 | 1979-12-28 | Un procedimiento para la preparacion de disulfoderivados |
| CH11528/79A CH647769A5 (de) | 1978-12-30 | 1979-12-28 | Disulfidverbindungen. |
| FR7932060A FR2445324A1 (fr) | 1978-12-30 | 1979-12-28 | Nouveaux derives disulfures contenant un cycle pyrrolidine ou thiazolidine utiles comme antihypertenseurs et pour prevenir et traiter les complications du diabete et procedes pour leur preparation |
| IT28440/79A IT1127323B (it) | 1978-12-30 | 1979-12-28 | Composti costituiti da disolfuri |
| BE2/58309A BE880929A (fr) | 1978-12-30 | 1979-12-28 | Composes de disulfures |
| DE19792952594 DE2952594A1 (de) | 1978-12-30 | 1979-12-28 | Disulfidverbindungen |
| AT0820179A AT377516B (de) | 1978-12-30 | 1979-12-28 | Verfahren zur herstellung von disulfidverbindungen und von deren salzen |
| ES494657A ES8106497A1 (es) | 1978-12-30 | 1980-08-29 | Un procedimiento para la preparacion de disulfoderivados |
| ES494654A ES494654A0 (es) | 1978-12-30 | 1980-08-29 | Un procedimiento para la preparacion de disulfoderivados |
| ES494656A ES494656A0 (es) | 1978-12-30 | 1980-08-29 | Un procedimiento para la preparacion de disulfoderivados |
| ES494655A ES494655A0 (es) | 1978-12-30 | 1980-08-29 | Un procedimiento para la preparacion de disulfoderivados |
| US06/186,271 US4410542A (en) | 1978-12-30 | 1980-09-11 | Disulfide compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53163964A JPS6048511B2 (ja) | 1978-12-30 | 1978-12-30 | ジスルフイド化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5592364A JPS5592364A (en) | 1980-07-12 |
| JPS6048511B2 true JPS6048511B2 (ja) | 1985-10-28 |
Family
ID=15784155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53163964A Expired JPS6048511B2 (ja) | 1978-12-30 | 1978-12-30 | ジスルフイド化合物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6048511B2 (ja) |
| BE (1) | BE880929A (ja) |
-
1978
- 1978-12-30 JP JP53163964A patent/JPS6048511B2/ja not_active Expired
-
1979
- 1979-12-28 BE BE2/58309A patent/BE880929A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5592364A (en) | 1980-07-12 |
| BE880929A (fr) | 1980-04-16 |
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