FI92388C - Menetelmä karbasykliinianalogien terapeuttisesti käyttökelpoisten syklodekstriiniklatraattien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä karbasykliinianalogien terapeuttisesti käyttökelpoisten syklodekstriiniklatraattien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI92388C
FI92388C FI874406A FI874406A FI92388C FI 92388 C FI92388 C FI 92388C FI 874406 A FI874406 A FI 874406A FI 874406 A FI874406 A FI 874406A FI 92388 C FI92388 C FI 92388C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
cyclodextrin
preparation
carbacycline
cyclodextrin clathrate
formula
Prior art date
Application number
FI874406A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI874406A0 (fi
FI874406A (fi
FI92388B (fi
Inventor
Werner Skuballa
Helmut Vorbrueggen
Claus-Steffen Stuerzebecher
Karl-Heinz Thierauch
Helmut Dahl
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of FI874406A0 publication Critical patent/FI874406A0/fi
Publication of FI874406A publication Critical patent/FI874406A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92388B publication Critical patent/FI92388B/fi
Publication of FI92388C publication Critical patent/FI92388C/fi

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

92388
Menetelmå karbasykliinianalogien terapeuttisesti kåyttO-kelpoisten syklodekstriiniklatraattien valmistamiseksi
EsillS olevan keksinnOn kohteena on menetelmå 5 kaavan I mukaisen karbasykliinianalogin terapeuttisesti kayttbkelpoisen syklodekstriiniklatraatin valmistamiseksi, 10 0
II
(CH2)n-C-0R1
X
CH? I 2 CH (I) 15 * i
\_I
X^^A-CH-D-Csc-Ro s I
OH OH
20 jossa R: on vetyatomi tai suoraketjuinen tai haaroittu-nut alkyylitahde, jossa on korkeintaan 10 C-atomia, 25 A on -CsC-ryhma tai trans-CH=CH-ryhma, D on suoraketjuinen tai haaroittunut tyydyttynyt alkyleeniryhma, jossa on 1-5 C-atomia, R2 on alkyyliryhma, jossa on 1-10 C-atomia, n on luku 1 tai 3 ja 30 X on -CH2-ryhma tai happiatomi.
Patenttijulkaisussa JP-A-56 150 039 esitetSSn yleisesti karbasykliini-syklodekstriiniliitosyhdisteitfl. Karbasykliinianalogit ovat farmakologisesti ja lSSketie-teellisesti arvokkaita vaikuttavia aineita, joiden val-35 mistamista ja kSyttoa esitetaan esimerkiksi DE-hakemus- 2 92388 julkaisuissa 2 845 770, 3 306 123, 3 226 550. NMilia ai-neilla on verrattuina vastaaviin luonnon prostasykliinei-hin samanlainen vaikutusspektri, oleellisesti parempi spesifisyys ja erityisesti oleellisesti pitempi vaikutus.
5 Mainittujen patenttijulkaisujen kuvaamat karbasyk- liinianalogit eivat useinkaan ole kiteisia ja siksi nii-den farmaseuttisella kaytOlia on rajoituksia. Lisaksi niilia on rajoittunut vesiliukoisuus ja liukenemisnopeus.
Nyt havaittiin, etta naiden karbasykliinianalogien 10 ja syklodekstriinien liitosyhdisteilia ei esiinny edelia esitettyja haittapuolia, ts. niilia on parantunut vesiliukoisuus ja kasvanut liukenemisnopeus ja liitosyhdis-teet esiintyvat kiteisina. Lisaksi niilia on parantunut stabiilisuus esimerkiksi lampiia, valoa ja happea vastaan 15 ja niiden valmistaminen laakeaineeksi (liuosten tai tab-lettien valmistaminen) on helpottunut.
Kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvat seka (5E)-etta (5Z)-isomeereina.
Erityisen edullisia taman keksinnOn mukaisesti 20 saatavia yhdisteita ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden β-syklodekstriiniklatraatit, joissa A on asetyleeniryhma ja iloprost-B-syklodekstriiniklatraatti, jota ei nimen-omaisesti mainita patenttijulkaisussa JP-A-56 150 039.
Alkyyliryhmia Rj ja R2 voivat olla suorat ja haa-. 25 roittuneen ketjun omaavat, tyydyttyneet alkyylitahteet, ' joissa on 1 - 10, erityisesti 1- 7 C-atomia. Esimerkkeina mainittakoon metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, iso-butyyli-, tert-butyyli-, pentyyli-, heksyyli-, heptyyli-ja oktyyli.
30 Alkyleeniryhmina D voivat esiintya suoraketjuiset tai haaroittuneet tyydyttyneet 1-5 C-atomia sisaltåvat alkyleeniryhmåt. Esimerkkeina mainittakoon: metyleeni, etyleeni, 1,2-propyleeni, etyylietyleeni, trimetyleeni, tetrametyleeni, pentametyleeni, 1-metyylitetrametyleeni 35 ja 1-metyylitrimetyleeni.
3 92388
KeksinnOn mukaiselle menetelmaile kaavan I mukais-ten karbasykliinianalogien syklodekstriiniklatraattien valmistamiseksi on tunnusomaista, etta a) kaavan I mukaiset karbasykliinianalogit tai 5 niiden natriumsuolat, kun R: kaavassa I on vety, liuote-taan farmaseuttisesti hyvaksyttavaan alkoholiin, ketoniin tai eetteriin ja niiden annetaan reagoida α-, β- tai γ~ syklodekstriinin vesiliuosten kanssa 20 - 80 °C:ssa, tai b) saippuoidaan kaavan I mukainen alkyyliesteri 10 NaOH:n kanssa ja saatu natriumsuola saatetaan reagoimaan α-, β- tai y,-syklodekstriinin kanssa.
Keksinnbn mukaisesti mainittujen klatraattien valmistamiseksi liuotetaan kaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden natriumsuolat farmakologisesti sopivaan alkoho-15 liin, edullisesti etanoliin, ketoniin, esimerkiksi aseto-niin, tai eetteriin, esimerkiksi dietyylieetteriin, ja siihen sekoitetaan a-, B- tai ^-syklodekstriinin vesi-liuos, edullisesti B-syklodekstriinin vesiliuos 20 -80 °C:ssa.
20 TSllOin tai jaahdyttamisen jaikeen kiteytyvat vas- taavat klatraatit. Kaavan I mukaisista OljymSisista tai kiteisista karbasykliineista voidaan valmistaa sekoitta-malla kauemmin huoneen lampfitilassa syklodekstriinien vesiliuosten kanssa vastaavia kiteisia muotoja. Klatraatit . 25 voidaan suodattamisen ja kuivaamisen jaikeen erottaa kiinteina, vapaasti juoksevina kiteina.
Valitsemalla sopivat syklodekstriini- ja vesimaa-rat, voidaan valmistaa klatraatteja stbkiometrisissa koostumuksissa, joissa on toistettava vaikuttava-ainepi-30 toisuus.
.. Taman keksinnbn mukaisesti valmistetut klatraatit ovat arvokkaita laakeaineita.
Klatraatteja voidaan kayttaa vedettOmassa, hygro-skooppisessa muodossa tai vesipitoisessa, vahemman hygro-35 skooppisessa muodossa.
• 4 92388
Uusissa, kaavan I mukaisten karbasykliinien klat-raateissa on karbasykliinin ja β-syklodekstriinin stdkio-metrinen suhde 1:2 (3).
Yhdisteen annos on 1 - 1 500 pg/kg/paiva, kun si-5 ta annetaan ihmispotilaalle. Yksittaisannos farmaseutti-sesti hyvaksyttavaile kantajalle on 0,01 - 100 mg.
Taman keksinnOn mukaisesti saatavat klatraatit vaikuttavat verenpainetta alentavasti ja keuhkoputkia laajentavasti. Lisaksi ne sopivat trombosyyttien aggre-10 goitumisen ehkaisyyn. Ne vaikuttavat soluja suojaavasti vatsassa, suolessa, sydamessa, maksassa, munuaisissa ja haimassa. Siten kaavan I mukaisten yhdisteiden uudet syk-lodekstriiniklatraatit ovat arvokkaita farmaseuttisia vaikuttavia aineita. Sen lisaksi, etta niilia on saman-15 lainen vaikutusspektri, on niilia verrattuina vastaaviin prostaglandiineihin suurempi spesifisyys ja erityisesti pitempi vaikutusaika. Verrattuna PGI2:een niilia on pa-rempi stabiilisuus. Uusien prostaglandiinijohdannaisten suuri kudosspesifisyys tulee esille tutkimuksesta, joka 20 on suoritettu sileaiihaksisilla elimilia, kuten esimer- kiksi marsun sykkyrasuolella ja eristetylia kaniinin hen-kitorvella ja jolloin havaitaan oleellisesti vahemman stimulaatiota kuin kaytettaessa E-, A- tai F-tyypin luon-non prostaglandiineja.
; 25 Uusilla karbasykliiniklatraateilla on prostasyk- liineille tyypillisia ominaisuuksia, kuten esimerkiksi perifeerisen valtimosuonien ja sepelvaltimoiden vastuksen pieneneminen, trombosyyttien aggregoitumisen estaminen ja hiukkastukosten liuottaminen, sydanlihasten solujen suo-30 jaaminen ja siten yleinen verenpaineen lasku, ilman etta . lydintitilavuus ja sepelvaltimoiden lapivirtaus samalla pienenevat; halvauksen hoito, sepelvaltimotautien, sepelvaltimoiden tukkeumien, sydankohtausten, perifeeristen verisuonisairauksien, valtimon kovetustaudin ja tukosten 35 ehkaisy ja hoito, keskushermostosysteemin verettOmyystu-kosten ehkaisy ja hoito, shokkien hoito, keuhkoputkien • 92388 5 kuristuman ehkaisy, vatsahappoerityksen estaminen, vatsan ja suolen limakalvojen solujen suojaus, maksan, munuais-ten, sydamen ja haiman solujen suojaus, myOs elintensiir-rossa, allergiaa vahentavia ominaisuuksia, keuhkojen suo-5 nien vastuksen pienentaminen ja keuhkojen verenpaineen pienentaminen, munuaisten lapivirtauksen edistaminen, kayttO hepariinin tilalla tai apuaineena verisuodatuksen dialyysissa, verinestesailykkeiden sSilytyksessa erityi-sestl verihiutalevalmisteissa, synnytyspolttojen estami-10 sessa, raskausmyrkytysten hoidossa, aivojen lapivirtauksen lisaamisessa jne. Lisaksi uusilla karbasykliiniklat-raateilla on solujen lisaantymista ehkaisevaa ja ripulia vastustavia ominaisuuksia.
Taman keksinnOn mukaisesti saatavia karbasykliini-15 klatraatteja voidaan kayttaa myOs yhdistelmina esimerkik-si β-salpaajien, virtsan erittymista lisaavien aineiden, fosfonidiesteraasiestajien, kalsiumantagonistien, ei-ste-roidaalisten tulehduksen estajien, leukotrieenisynteesin estajien, leukotrieeniantagonistien, tromboksaanisyntee-20 sin estajien tai tromboksaaniantagonistien kanssa.
KeksinnOn mukaisesti saatavat klatraatit voidaan valmistaa farmaseuttisiksi valmisteiksi joko nestemaisina tai kiinteina, jolloin niita annostellaan suolen sisdi- sesti, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, emattimen . 25 kautta tai perasuolen kautta tai niita voidaan liittaa « kirurgisiin ompelutarvikkeisiin tai keinoaineisiin.
Tablettien valmistusta vårten sekoitetaan prostag-landiini-syklodekstriiniklatraatti kantaja-aineiden ja apuaineiden, kuten laktoosin, maissitarkkelyksen, polyvi-30 nyylipyrrolidonin ja magnesiumstearaatin kanssa.
Suolen sisaista ja ruoansulatuskanavan ulkopuolis-ta annostelua vårten lyofilisoidaan syklodekstriiniklat-raatin vesiliuokset yhdessa laktoosin kanssa. Lopuksi voidaan lyofilisoidut liuokset saattaa haluttuun konsent-35 raatioon fysiologisella keittosuolaliuoksella.
Keksintoa valaistaan seuraavilla esimerkeilia.
6 92388
Esimerkki 1
Liuotetaan 560 mg β-syklodekstriinia 4 ml:aan vetta 80 °C:ssa, jaahdytetaan 60 °C:seen ja tama liuos tipu-tetaan 60 °C:seen liuokseen, jossa on 18 mg (5E)-(16RS)-5 16-metyyli-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglan-diini-I2:ta 0,3 ml:ssa etanolla. Sekoitetaan nelja tuntia 60 °C:ssa, yksi tunti 45 °C:ssa ja 16 tuntia 25 °C:ssa. Saostunut kiintea aine suodatetaan, pestaan 20 ml:11a ve-si/etanoliseosta (1:1) ja kuivataan kahdeksan tuntia 0,1 10 torrissa ja 25 °C:ssa fosforipentoksidilla. Nain saadaan vapaasti juoksevia edelia esitetyn karbasykliinianalogin β-syklodekstriiniklatraatin kiteita.
Klatraatissa olevaksi karbasykliinianalogin maa-raksi maåritettiin HPLC:lla 4,23 %.
15 Esimerkki 2
Sekoitetaan 1 g (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimetyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbapros-taglandiini-I2:ta 30,3 g:n kanssa β-syklodekstriinia 214 ml:ssa vetta 48 tuntia 25 °C:ssa. Kiinteå aine suoda-20 tetaan, pestaan 15 ml:11a vesi/etanoliseosta (1:1) ja kuivataan 24 tuntia 0,1 torrissa ja 25 °C:ssa fosforipentoksidilla. Nain saadaan 22,45 g vapaasti juoksevia edel-ia esitetyn karbasykliinianalogin β-syklodekstriiniklat-raatteja. Klatraatissa oleva karbasykliinianalogin maara 25 maaritettiin titraamalla ja se oli 3,5 %.
Esimerkki 3
Liuotetaan 41,75 g β-syklodekstriinia 298 ml:aan vetta 80 °C:ssa ja tahan liuokseen tiputetaan 1,5 g (5E)-(16S)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimetyyli-3-ok-30 sa-18,18,19,l9-tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini-I2: ta . 24 ml:ssa etanolia 15 minuutin aikana. Sekoitetaan nelja tuntia 60 °C:ssa ja annetaan sitten jaahtya ydn yli sa-malla sekoittaen. Saostunut kiintea aine suodatetaan, pestaan 50 ml:11a vesi/etanoliseosta (1:1) ja kuivataan 35 24 tuntia 0,1 torrissa ja 25 °C:ssa fosforipentoksidilla.
♦ 92388 7 N3in saadaan 38 g vapaasti juoksevia edelia esitetyn kar-basykliinianalogin β-syklodekstriiniklatraatin kiteita.
Klatraatissa oleva karbasykliinianalogin maara maaritettiin titraamalla ja se oli 3,3 %.
5 Esimerkki 4
Sekoitetaan 0,5 g (5E)-(16S)-13,14-didehydro- 16,20-dimetyyli-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostag-landiini-I2:ta 15 g:aan β-syklodekstriinia 110 ml:ssa vetta 50 tuntia 25 °C:ssa. Kiintea aine suodatetaan, pes-10 taan noin 10 ml:11a vesi/etanoliseosta (1:1) ja kuivataan 24 tuntia 0,1 torrissa ja 25 °C:ssa fosforipentoksidilla. Nain saadaan 11 g vapaasti juoksevia edelia esitetyn karbasykliinianalogin β-syklodekstriiniklatraattien kiteita.
Klatraatissa oleva karbasykliinianalogin maara 15 maaritettiin titraamalla ja se oli 3,6 %.
Esimerkki 5
Liuotetaan 57,75 g 8-syklodekstriinia 45 °C:ssa 1,53 litraan vetta, tiputetaan 30 minuutin aikana samalla sekoittaen liuos, jossa on 7,633 g (5E)-(16RS)-16-metyy-20 li-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini-I2: ta 45 ml:ssa etanolia ja huuhdellaan lopuksi 5 ml:11a etano-lia. jaahdytetaan yhden tunnin aikana 25 °C:seen, sekoitetaan tassa lampOtilassa kaksi tuntia ja kolme tuntia jaahauteessa. Kiteet suodatetaan ja pestaan jaakylmaiia 25 vedelia, asetonilla ja jalleen vedelia.
a) Kuivataan tyhjOssa, kunnes kiteytyminen alkaa, ymparistOn lampOtilassa ja kosteudessa, kiteisiin tulee jalleen vetta ilmasta ja kiteiden painon annetaan saavut-taa vakioarvo. Saadaan 56,01 g (93,9 %) vapaasti juokse- 30 via kiteita, jotka sisaitavat 6 % vetta ja titraamalla maaritetty vaikuttavan aineen maara on 12,8 %.
b) Kuivataan tyhjOssa fosforipentoksidilla ja saadaan 52,7 g vapaasti juoksevia hygroskooppisia kiteita, joiden titraamalla maaritetty vaikuttavan aineen pitoi- 35 suus on 13,6 %.
92388 8
Esimerkki 6
Saippuoidaan 3,877 g (5E)-(16S)-13,14-didehydro- 16,20-dimetyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2-tert-butyyliesteria yhdessa 11,7 ml:n 5 kanssa ln-natriumlipeaa, uutetaan epåpuhtaudet dietyyli-eetterilia ja laimennetaan vedelia 660 ml:ksi liuosta. LisStaan 24,52 g β-syklodekstriinia ja lammitetaan samal-la sekolttaen 26 °C:seen, kunnes saadaan liuos. Lisåtåån 30 minuutin aikana 11,7 ml ln-suolahappoa ja sekoitetaan 10 90 minuuttia. Lammitetaan 55 °C:seen, jaahdytetaan yhden tunnin aikana 25 °C:seen ja sekoitetaan yksi tunti tMsså lampbtilassa ja 2,5 tuntia jaahauteessa. Suodatetaan ki-teet, pestaan jåavedellå ja kuivataan, kuten esitetaan esimerkissa 4.
15 a) Saadaan 22,53 g (89,2 %) vapaasti juoksevia ki- teita, joissa on 7,2 % vetta ja titraamalla maaritetty vaikuttavan aineen maara 13,36 %.
b) Saadaan 21,0 g vapaasti juoksevia hygroskooppi-sia kiteita, joiden tiraamalla maaritetty vaikuttavan ai-20 neen pitoisuus on 14,3 %.
Esimerkki 7
Liuotetaan 14,30 g β-syklodekstriinia 50 °C:ssa 205 ml:aan vetta, tiputetaan 30 minuutin aikana samalla sekolttaen liuos, jossa on 1,456 g (5E)-(16S)-13,14-di-.25 dehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimetyyli-18,18,19,19-tetrade- hydro-6a-karbaprostaglandiini-I2:ta 6 ml:ssa etanolia ja huuhdotaan 1,2 ml:11a etanolia. Jaahdytetaan yhden tunnin aikana 23 °C:seen, sekoitetaan kaksi tuntia tassa lampO-tilassa ja 18 tuntia jaahauteessa. Suodatetaan kiteet, 30 pestaan jaakylmaiia vedelia ja kuivataan, kuten esitetaan esimerkissa 4.
a) Saadaan 14,155 g (95,8 %) vapaasti juoksevia kiteita, joissa on 7,6 % vetta ja titraamalla maaritetty-na vaikuttavan aineen pitoisuus 9,9 %.
35 b) Saadaan 13,1 g vapaasti juoksevia hygroskooppi- 92388 9 sia kiteita, joissa on titraamalla maaritettyna vaikutta-van aineen pitoisuus 10,7 %.
Esimerkki 8 (5E)-(16S)-13,14,18,18,19,19-heksadehydro-16,20-5 dimetyyli-6a-karbaprostaglandiini-I2-S-syklodekstriini-klatraatti analogisesti esimerkin 1 kanssa (5E)-(16S)- 13,14,18,18,19,19-heksadehydro-16,20-dimetyyli-6a-karba-prostaglandiini-I2:sta ja 8-syklodekstriiniklatraatista.
m

Claims (5)

92388 10
1. Menetelma kaavan I mukaisen karbasykliinianalo-gin terapeuttisesti kSyttSkelpoisen syklodekstriiniklat-5 raatln valmistamiseksi, 0 (CH2)n-C-0Rl 10 f ch2 CH (I) rS M N^^n'A-CH-D-C=C-R2 OH OH 20 jossa R2 on vetyatomi tai suoraketjuinen tai haaroittu-nut alkyylitShde, jossa on korkeintaan 10 C-atomia, A on -C=C-ryhma tai trans-CH=CH-ryhma, D on suoraketjuinen tai haaroittunut tyydyttynyt #,25 alkyleeniryhma, jossa on 1-5 C-atomia, R2 on alkyyliryhma, jossa on 1-10 C-atomia, n on luku 1 tai 3 ja X on -CH2-ryhma tai happiatomi, tunnettu siita, etta 30 a) kaavan I mukaiset karbasykliinianalogit tai niiden natriumsuolat, kun Rx kaavassa I on vety, liuote-taan farmaseuttisesti hyvaksyttavaan alkoholiin, ketoniin tai eetteriin ja niiden annetaan reagoida α-, β- tai Y~ syklodekstriinin vesiliuosten kanssa 20 - 80 °C:ssa, tai 92388 11 b) saippuoidaan kaavan I mukainen alkyyliesteri NaOH:n kanssa ja saatu natriumsuola saatetaan reagoimaan α-, β- tai y -syklodekstriinin kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå (5E)- 5 (16RS)-16-metyyli-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbapros- taglandiini-I2-p-syklodekstriiniklatraatin valmistamisek-si stOkiometrisesså suhteessa 1:2.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå (5E)- (16S)-13,14-didehydro-16,20-dimetyyli-3-oksa-18,18,19,19-10 tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini-I2-p-syklodekstrii- niklatraatin valmistamiseksi stOkiometrisesså suhteessa 1:2.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå (5E)-(16S)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimetyyli-3- 15 oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karbaprostaglandiini-I2- β-syklodekstriiniklatraatin valmistamiseksi stOkiometri-sesså suhteessa 1:3.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå (5E)-(16S)-13,14,18,18,19,19-heksadehydro-16,20-dimetyyli-6a- 20 karbaprostaglandiini-I2^-syklodekstriiniklatraatin val mistamiseksi stOkiometrisesså suhteessa 1:2. t 92388 12
FI874406A 1986-03-07 1987-10-07 Menetelmä karbasykliinianalogien terapeuttisesti käyttökelpoisten syklodekstriiniklatraattien valmistamiseksi FI92388C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3608088A DE3608088C2 (de) 1986-03-07 1986-03-07 Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
DE3608088 1986-03-07
DE8700106 1987-03-09
PCT/DE1987/000106 WO1987005294A1 (en) 1986-03-07 1987-03-09 Cyclodextrinclathrates of carbacycline derivatives and their use as medicinal drugs

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI874406A0 FI874406A0 (fi) 1987-10-07
FI874406A FI874406A (fi) 1987-10-07
FI92388B FI92388B (fi) 1994-07-29
FI92388C true FI92388C (fi) 1994-11-10

Family

ID=6296073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI874406A FI92388C (fi) 1986-03-07 1987-10-07 Menetelmä karbasykliinianalogien terapeuttisesti käyttökelpoisten syklodekstriiniklatraattien valmistamiseksi

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4886788A (fi)
EP (1) EP0259468B1 (fi)
JP (2) JPH07107020B2 (fi)
AT (1) AT397084B (fi)
AU (2) AU609390B2 (fi)
CA (1) CA1309087C (fi)
CH (1) CH672313A5 (fi)
CS (1) CS270558B2 (fi)
DD (1) DD258942A5 (fi)
DE (3) DE3608088C2 (fi)
ES (1) ES2004543A6 (fi)
FI (1) FI92388C (fi)
GB (2) GB2189783A (fi)
GR (1) GR870363B (fi)
HU (1) HU198906B (fi)
IE (1) IE59760B1 (fi)
IL (1) IL81802A (fi)
NO (1) NO173440C (fi)
NZ (1) NZ219508A (fi)
SU (1) SU1632371A3 (fi)
WO (1) WO1987005294A1 (fi)
ZA (1) ZA871663B (fi)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4663316A (en) * 1985-06-28 1987-05-05 Warner-Lambert Company Antibiotic clathrates and pharmaceutical compositions thereof
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
DE3740838A1 (de) * 1987-11-27 1989-06-08 Schering Ag Cyclodextrinclathrate von 5-cyano-prostacyclinderivaten und ihre verwendung als arzneimittel
ATE122563T1 (de) * 1989-07-27 1995-06-15 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Verwendung von 15-keto-prostansäure-derivaten zur herstellung eines medikaments für die verbesserung der ausscheidung des kaliumions.
DE3933523A1 (de) * 1989-10-05 1991-04-11 Schering Ag Antimetastatisch wirkende mittel
DE4010355A1 (de) * 1990-03-28 1991-10-02 Schering Ag Bicyclo(3.3.0)octan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE4104606C1 (fi) * 1991-02-12 1992-10-15 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
US5221735A (en) * 1991-02-25 1993-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclodextrin-polyene inclusion complexes
DE4135193C1 (fi) * 1991-10-22 1993-03-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
US6103403A (en) * 1997-05-15 2000-08-15 University Of Kentucky Research Foundation Intellectual Property Development Clathrate structure for electronic and electro-optic applications
DE19808634A1 (de) * 1998-02-24 1999-08-26 Schering Ag Mantel für eine pharmazeutische Zusammensetzung
DE19828881A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Schering Ag Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten
DE10225551A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Schering Ag Verwendung von oral verfügbaren Prostacyclinderivaten für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die mit Knochenmarködemen assoziiert sind
MY158766A (en) * 2005-04-11 2016-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
AR053710A1 (es) * 2005-04-11 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
TW200730474A (en) 2005-12-29 2007-08-16 Schering Ag Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene A4 hydrolease
JPWO2008018592A1 (ja) * 2006-08-11 2010-01-07 大正製薬株式会社 プロスタグランジン誘導体含有外用剤
CL2007002950A1 (es) 2006-10-12 2008-02-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Uso de compuestos derivados de espiro-oxindol en el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperplasia benigna de prostata, pruritis, cancer
US20110294842A9 (en) * 2006-10-12 2011-12-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
EP2350091B1 (en) 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
US8263606B2 (en) 2008-10-17 2012-09-11 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
EP2733145A1 (en) 2009-10-14 2014-05-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Synthetic methods for spiro-oxindole compounds
WO2011047173A2 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
PE20121699A1 (es) 2010-02-26 2012-12-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas del compuesto espiro-oxindol para administracion topica
CN104350057A (zh) 2012-04-12 2015-02-11 泽农医药公司 用作治疗剂的螺-羟吲哚化合物的不对称合成
WO2014152229A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
WO2016127068A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
WO2017218920A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Asymmetric synthesis of funapide
WO2018107167A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Celtaxsys, Inc. Pendant amines and derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
JP7174700B2 (ja) 2016-12-09 2022-11-17 セルタクシー、エルエルシー ロイコトリエンａ４ヒドロラーゼの阻害剤としてのモノアミン及びモノアミン誘導体
WO2018107153A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
HU231212B1 (hu) * 2018-04-16 2021-11-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Eljárás iloprost előállítására
RU2741848C1 (ru) * 2019-03-16 2021-01-29 Иванова Мария Ивановна Способ получения клатратных комплексов летучих веществ
CN117881648A (zh) * 2021-09-13 2024-04-12 富士胶片株式会社 双环烷烃化合物的包合物的制造方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS503362B1 (fi) * 1970-06-10 1975-02-04
AU476695B2 (en) * 1974-01-15 1975-07-17 Ono Pharmaceutical Co. Ltd Clathrate prostaglandins and compositions containing same
HU179141B (fi) * 1977-09-23 1982-08-28
DE2912409A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Ono Pharmaceutical Co 6,9-methano-pgi tief 2 -analoge
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2950027A1 (de) * 1979-12-10 1981-06-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 9-chlor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel
JPS56150039A (en) * 1980-04-22 1981-11-20 Sankyo Co Ltd Clathrate compound of prostacycline derivative
DE3126924A1 (de) * 1981-07-03 1983-01-20 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 9-fluor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel
JPS5818357A (ja) * 1981-07-28 1983-02-02 Ono Pharmaceut Co Ltd ６，９−メタノ−ｐｇｉ↓２及び６，９−メタノ−ｐｇｉ↓２類似化合物の安定化組成物及びその製造方法
JPS58116423A (ja) * 1981-12-28 1983-07-11 Sumitomo Chem Co Ltd メタノプロスタサイクリン製剤組成物
JPS58192821A (ja) * 1982-04-30 1983-11-10 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 脳神経細胞の酸素欠乏性疾患の治療剤
JPS58216140A (ja) * 1982-05-28 1983-12-15 メイ・アンド・ベイカ−・リミテツド 新規なプロスタグランジン類似体
JPS59141536A (ja) * 1983-02-01 1984-08-14 Sumitomo Chem Co Ltd 新規ビシクロオクタン誘導体
DE3306123A1 (de) * 1983-02-18 1984-09-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
FR2547818B1 (fr) * 1983-05-24 1986-09-05 May & Baker Ltd Nouveaux analogues de prostaglandines, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et les intermediaires-cles pour les preparer
DE3405181A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-22 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0171992B1 (en) * 1984-08-09 1990-06-06 Mitsubishi Kasei Corporation Pharmaceuticals containing prostaglandin i2
JPS6144819A (ja) * 1984-08-09 1986-03-04 Sagami Chem Res Center プロスタグランジンｉ２類縁化合物を含有する循環改善作用を有する薬剤
US4757087A (en) * 1985-03-19 1988-07-12 Sankyo Company Limited Carbacyclin derivatives
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
WO1987005294A1 (en) 1987-09-11
AU7160987A (en) 1987-09-28
IE870586L (en) 1987-09-07
NO173440C (no) 1993-12-15
JPH08193046A (ja) 1996-07-30
JP2634787B2 (ja) 1997-07-30
GB2199031A (en) 1988-06-29
IL81802A (en) 1991-07-18
IL81802A0 (en) 1987-10-20
FI874406A0 (fi) 1987-10-07
FI874406A (fi) 1987-10-07
NZ219508A (en) 1990-08-28
HU198906B (en) 1989-12-28
EP0259468B1 (de) 1991-05-15
DE3770085D1 (de) 1991-06-20
NO173440B (no) 1993-09-06
ATA900787A (de) 1993-06-15
NO874632D0 (no) 1987-11-06
FI92388B (fi) 1994-07-29
DD258942A5 (de) 1988-08-10
ES2004543A6 (es) 1989-01-16
AU6988687A (en) 1987-09-10
AU609390B2 (en) 1991-05-02
SU1632371A3 (ru) 1991-02-28
AT397084B (de) 1994-01-25
GB2199031B (en) 1990-01-10
GB2189783A (en) 1987-11-04
JPH07107020B2 (ja) 1995-11-15
NO874632L (no) 1987-11-06
EP0259468A1 (de) 1988-03-16
CH672313A5 (fi) 1989-11-15
CS151187A2 (en) 1989-11-14
US4886788A (en) 1989-12-12
ZA871663B (en) 1987-08-28
CS270558B2 (en) 1990-07-12
GB8704982D0 (en) 1987-04-08
IE59760B1 (en) 1994-03-23
DE3790121D2 (en) 1988-03-10
DE3608088A1 (de) 1987-09-10
GR870363B (en) 1987-06-30
CA1309087C (en) 1992-10-20
JPS63502665A (ja) 1988-10-06
DE3608088C2 (de) 1995-11-16
GB8725695D0 (en) 1987-12-09
HUT45484A (en) 1988-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI92388C (fi) Menetelmä karbasykliinianalogien terapeuttisesti käyttökelpoisten syklodekstriiniklatraattien valmistamiseksi
JP4264137B2 (ja) 抗血栓性有機硝酸塩
EP0705244A1 (de) Nitrato-aminosäure-disulfide zur therapie von erkrankungen des herz-kreislauf-systems
KR19990028993A (ko) 비-β-산화성 지방산 유사체, 치료제로서의 그의 용도 및 그 제조방법
JPS63500795A (ja) 新規９―ハロゲンプロスタグランジン及びその製法
AU2003228593B2 (en) Pharmaceutical composition comprising an alpha-ketoalkanoic acid ester or -amine and lactic acid or a lactic acid salt
WO1991016338A1 (en) S-(lower fatty acid)-substituted glutathione derivative
KR0178794B1 (ko) 산화형 글루타티온 알킬 에스테르
WO1994002457A1 (en) Prostaglandin derivative
BE1001327A3 (fr) Clathrates de derives de 5-cyano-prostacycline avec de la cyclodextrine et leur utilisation comme medicaments.
CN109134261A (zh) 一种洛索洛芬衍生物
JPS6120538B2 (fi)
US3870792A (en) Certain dihydrophthalizines for treating hemorrhage and thrombosis
WO1998023606A1 (fr) Derives dithio cycliques, remedes contre des maladies renales diabetiques, agents hypoglycemiques, agents hypolipidemiques et agents lenitifs contre les troubles digestifs
KR100256078B1 (ko) 2-아미노에탄술폰산 아연 착체(錯體)
US4588713A (en) Selective biologically active 7-oxo-prostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing same
JPS632988A (ja) １，３−ジチオ−ル−２−イリデン　スルホニル酢酸誘導体
JPS61502823A (ja) 新規カルバサイクリン、その製造方法及び該化合物の薬剤としての利用
JPS604154A (ja) １３−アザトロンボキサン類似化合物、その製造方法及びその化合物を有効成分として含有するトロンボキサン起因疾患治療剤
KR870000890B1 (ko) 선택적으로 생리활성인 7-옥소-프로스타사이클린 유도체의 제조 방법
US4874776A (en) Compound having mucus regulating and elastase-inhibitory activities, for the therapy of pulmonal emphysema and pulmonal fibrosis
DK169432B1 (da) Cyklodextrinclathrater af carbacyklinderivater
FR2517672A1 (fr) Thioalcanoyl-carnitines, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant
JPS607602B2 (ja) プロスタグランジン誘導体を有効成分として含有する医薬又は獣医薬組成物
JPH02500844A (ja) 新規９‐置換カルバサイクリン誘導体、その製法および薬剤としてのその使用

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT

MA Patent expired