JPH08193046A - カルバサイクリン誘導体のシクロデキストリンクラスレート - Google Patents
カルバサイクリン誘導体のシクロデキストリンクラスレートInfo
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規のカルバサイクリン誘導体のシクロデキ
ストリンクラスレート 【構成】 式： 【化１】 で示される（５Ｅ）−（１６ＲＳ）−１６−メチル−１
８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ
−プロスタグランジン−Ｉ2−β−シクロデキストリン
−クラスレート。
ストリンクラスレート 【構成】 式： 【化１】 で示される（５Ｅ）−（１６ＲＳ）−１６−メチル−１
８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ
−プロスタグランジン−Ｉ2−β−シクロデキストリン
−クラスレート。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルバサイクリン類似
化合物（Carbacyclinanaloga）のシクロデキストリンク
ラスレート（Cyclodextrinclathrate）に関する。
化合物（Carbacyclinanaloga）のシクロデキストリンク
ラスレート（Cyclodextrinclathrate）に関する。
【０００２】
【従来の技術】特開昭５６−１５００３９号公報には一
般にカルバサイクリン−シクロデキストリン包接化合物
が記載されている。カルバサイクリン類似化合物は薬理
学的および医学的に重要な作用物質であり、その製造お
よび適用は例えば西独国特許出願公開第２８４５７７０
号、同第３３０６１２３号および同第３２２６５５０号
明細書に記載されている。これらの化合物は相応の天然
プロスタサイクリン（Prostacyclin）と比べると類似の
作用スペクトルの場合にも、著しく改善された特異性、
就中著しく長い効能を有する。
般にカルバサイクリン−シクロデキストリン包接化合物
が記載されている。カルバサイクリン類似化合物は薬理
学的および医学的に重要な作用物質であり、その製造お
よび適用は例えば西独国特許出願公開第２８４５７７０
号、同第３３０６１２３号および同第３２２６５５０号
明細書に記載されている。これらの化合物は相応の天然
プロスタサイクリン（Prostacyclin）と比べると類似の
作用スペクトルの場合にも、著しく改善された特異性、
就中著しく長い効能を有する。
【０００３】前記の特許公開明細書に記載されたカルバ
サイクリン類似化合物は結晶質でないことが多く、従っ
てそれらの薬剤学的適用に限界がある。さらに水溶性お
よび溶解速度も限定されている。
サイクリン類似化合物は結晶質でないことが多く、従っ
てそれらの薬剤学的適用に限界がある。さらに水溶性お
よび溶解速度も限定されている。
【０００４】
【発明の開示】本発明は、カルバサイクリン類似化合物
のシクロデキストリン包接化合物である、（５Ｅ）−
（１６ＲＳ）−１６−メチル−１８，１８，１９，１９
−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ−プロスタグランジン
−Ｉ2−β−シクロデキストリン−クラスレートに関す
る。この化合物は次式で示される：
のシクロデキストリン包接化合物である、（５Ｅ）−
（１６ＲＳ）−１６−メチル−１８，１８，１９，１９
−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ−プロスタグランジン
−Ｉ2−β−シクロデキストリン−クラスレートに関す
る。この化合物は次式で示される：
【０００５】
【化１】
【０００６】該化合物は従来のカルバサイクリン類似化
合物の前記欠点を有しないことが判明した。つまり本発
明の化合物の水溶性は改善され、溶解速度は増大されか
つ該化合物は結晶状で存在する。
合物の前記欠点を有しないことが判明した。つまり本発
明の化合物の水溶性は改善され、溶解速度は増大されか
つ該化合物は結晶状で存在する。
【０００７】本発明の前記クラスレートの製造は実施例
に記載してある。その製造方法はそれ自体独自な発明で
あって、従来技術から予想されたものではない。本発明
のクラスレートは、無水の吸湿性の形でまたは水を含
む、低吸湿性の形で使用することができる。
に記載してある。その製造方法はそれ自体独自な発明で
あって、従来技術から予想されたものではない。本発明
のクラスレートは、無水の吸湿性の形でまたは水を含
む、低吸湿性の形で使用することができる。
【０００８】本発明によるカルバサイクリンの新規クラ
スレートは、カルバサイクリン：β−シクロデキストリ
ン＝１：２（３）の化学量論的割合で存在する。
スレートは、カルバサイクリン：β−シクロデキストリ
ン＝１：２（３）の化学量論的割合で存在する。
【０００９】該化合物を人間の患者に投与する場合に
は、その用量は１〜１５００μｇ／ｋｇ／日である。薬
学的認容性キャリヤーの単位用量は０．０１〜１００ｍ
ｇである。
は、その用量は１〜１５００μｇ／ｋｇ／日である。薬
学的認容性キャリヤーの単位用量は０．０１〜１００ｍ
ｇである。
【００１０】本発明のクラスレートは血圧降下および気
管枝拡張作用を有する。さらにこのものは血小板凝集の
阻止にも適している。該クラスレートは胃、腸、心臓、
肝臓、腎臓および膵臓で細胞保護作用を有する。したが
って本発明の新規シクロデキストリン−クラスレートは
薬学的作用物質である。さらに該クラスレートは、類似
の作用スペクトルで、相応のプロスタグランジンと比べ
ると、より一層高い特異性、特に著しく長い効能を有す
る。ＰＧＩ2と比べると、このものはより大きい安定性
によって優れている。新規プロスタグランジンの組織特
異性は、平滑筋器官、例えばモルモット回腸または分離
されたウサギ気管について検査すると明らかになるが、
この場合、Ｅ、ＡまたはＦ型の天然プロスタグランジン
の適用時よりも著しく小さい興奮が観察される。
管枝拡張作用を有する。さらにこのものは血小板凝集の
阻止にも適している。該クラスレートは胃、腸、心臓、
肝臓、腎臓および膵臓で細胞保護作用を有する。したが
って本発明の新規シクロデキストリン−クラスレートは
薬学的作用物質である。さらに該クラスレートは、類似
の作用スペクトルで、相応のプロスタグランジンと比べ
ると、より一層高い特異性、特に著しく長い効能を有す
る。ＰＧＩ2と比べると、このものはより大きい安定性
によって優れている。新規プロスタグランジンの組織特
異性は、平滑筋器官、例えばモルモット回腸または分離
されたウサギ気管について検査すると明らかになるが、
この場合、Ｅ、ＡまたはＦ型の天然プロスタグランジン
の適用時よりも著しく小さい興奮が観察される。
【００１１】新規のカルバサイクリン−クラスレート
は、プロスタサイクリンにとって代表的な特性を有す
る：例えば末梢動脈および冠状血管抵抗の低下、血小板
凝集の阻止および血栓の溶解、心筋の細胞保護およびし
たがって拍出量および冠状血液灌流の低下を伴わない全
身血圧の降下；卒中発作の治療、冠状心臓疾患すなわ
ち、冠状血栓形成、心筋梗塞、末梢動脈疾患すなわち動
脈硬化および血栓症の予防および治療、ＺＮＳ系の虚血
性発作の予防および治療、ショックの治療、気管枝狭窄
の抑制、胃酸分泌の抑制、胃および腸粘膜の細胞保護、
肝臓、腎臓、心臓および膵臓の細胞保護（器官移植の場
合にも）、抗アレルギー性、肺血管抵抗および肺血圧の
低下、腎臓血液灌流の速進、ヘパリンの代用または血液
透析時の補助剤として、貯蔵血漿、特に貯蔵血小板の保
存、分娩陣痛の抑制、妊娠中毒症の治療、大脳血液灌流
の増大等。また新規カルバサイクリンクラスレートは抗
増殖性および下痢抑制性も有する。また本発明のカルバ
サイクリンは、例えばβ−遮断剤または利尿剤と組み合
わせて使用することもできる。
は、プロスタサイクリンにとって代表的な特性を有す
る：例えば末梢動脈および冠状血管抵抗の低下、血小板
凝集の阻止および血栓の溶解、心筋の細胞保護およびし
たがって拍出量および冠状血液灌流の低下を伴わない全
身血圧の降下；卒中発作の治療、冠状心臓疾患すなわ
ち、冠状血栓形成、心筋梗塞、末梢動脈疾患すなわち動
脈硬化および血栓症の予防および治療、ＺＮＳ系の虚血
性発作の予防および治療、ショックの治療、気管枝狭窄
の抑制、胃酸分泌の抑制、胃および腸粘膜の細胞保護、
肝臓、腎臓、心臓および膵臓の細胞保護（器官移植の場
合にも）、抗アレルギー性、肺血管抵抗および肺血圧の
低下、腎臓血液灌流の速進、ヘパリンの代用または血液
透析時の補助剤として、貯蔵血漿、特に貯蔵血小板の保
存、分娩陣痛の抑制、妊娠中毒症の治療、大脳血液灌流
の増大等。また新規カルバサイクリンクラスレートは抗
増殖性および下痢抑制性も有する。また本発明のカルバ
サイクリンは、例えばβ−遮断剤または利尿剤と組み合
わせて使用することもできる。
【００１２】また本発明のカルバサイクリンクラスレー
トは、例えばβ−遮断剤、利尿剤、ホスホンジエステラ
ーゼ抑制剤、カルシウム拮抗剤、非ステロイド系炎症抑
制剤、ロイコトリエン合成抑制剤、ロイコトリエン拮抗
剤、トロンボクサン合成抑制剤またはトロンボクサン拮
抗剤と組み合せて使用してもよい。
トは、例えばβ−遮断剤、利尿剤、ホスホンジエステラ
ーゼ抑制剤、カルシウム拮抗剤、非ステロイド系炎症抑
制剤、ロイコトリエン合成抑制剤、ロイコトリエン拮抗
剤、トロンボクサン合成抑制剤またはトロンボクサン拮
抗剤と組み合せて使用してもよい。
【００１３】本発明によるクラスレートは、ガーレン式
液体または固体調合剤として使用して、該調合剤を経
腸、非経腸、経膣または経直腸的に投与してもよいし、
また外科的縫合材料およびプラスチック中に組込むこと
もできる。
液体または固体調合剤として使用して、該調合剤を経
腸、非経腸、経膣または経直腸的に投与してもよいし、
また外科的縫合材料およびプラスチック中に組込むこと
もできる。
【００１４】錠剤を製造するためには、該プロスタグラ
ンジン−シクロデキストリン−クラスレートを、キャリ
ヤ−物質および助剤例えばラクトース、とうもろこし澱
粉、ポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシ
ウムと混合する。
ンジン−シクロデキストリン−クラスレートを、キャリ
ヤ−物質および助剤例えばラクトース、とうもろこし澱
粉、ポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシ
ウムと混合する。
【００１５】経腸および非経腸投与のための溶液の製造
のためには、水性シクロデキストリン−クラスレートを
クラスレートと一緒に凍結乾燥する。次に凍結乾燥物を
生理学的食塩水で所望の濃度にする。
のためには、水性シクロデキストリン−クラスレートを
クラスレートと一緒に凍結乾燥する。次に凍結乾燥物を
生理学的食塩水で所望の濃度にする。
【００１６】従って、作用物質として本発明のカルバサ
イクリン類似化合物のシクロデキストリン−クラスレー
トを含有する薬学的製剤および調合剤も製造することが
できる。
イクリン類似化合物のシクロデキストリン−クラスレー
トを含有する薬学的製剤および調合剤も製造することが
できる。
【００１７】
例 １ β−シクロデキストリン５６０ｍｇを８０℃で水４ｍｌ
中に溶かし、６０℃に冷却しかつこの溶液をエタノール
０．３ｍｌ中の（５Ｅ)−（１６ＲＳ）−１６−メチル
−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カ
ルバ−プロスタグランジン−Ｉ2 １８ｍｇの６０℃加
熱溶液に滴加する。６０℃で４時間、４５℃で１時間お
よび２５℃で１６時間撹拌する。沈殿した固体を吸引濾
過し、水／エタノール（１：１）から成る混合物２０ｍ
ｌで洗浄し、２５℃および０．１トルで五酸化燐により
８時間乾燥する。前記カルバサイクリン類似化合物のβ
−シクロデキストリン−クラスレートの流動性結晶３４
０ｍｇが得られる。クラスレート中のカルバサイクリン
類似化合物の含分を高圧液体クロマトグラフィーによっ
て測定した。４．２３％であった。
中に溶かし、６０℃に冷却しかつこの溶液をエタノール
０．３ｍｌ中の（５Ｅ)−（１６ＲＳ）−１６−メチル
−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カ
ルバ−プロスタグランジン−Ｉ2 １８ｍｇの６０℃加
熱溶液に滴加する。６０℃で４時間、４５℃で１時間お
よび２５℃で１６時間撹拌する。沈殿した固体を吸引濾
過し、水／エタノール（１：１）から成る混合物２０ｍ
ｌで洗浄し、２５℃および０．１トルで五酸化燐により
８時間乾燥する。前記カルバサイクリン類似化合物のβ
−シクロデキストリン−クラスレートの流動性結晶３４
０ｍｇが得られる。クラスレート中のカルバサイクリン
類似化合物の含分を高圧液体クロマトグラフィーによっ
て測定した。４．２３％であった。
【００１８】例 ２ β−シクロデキストリン５７．７５ｇを４５℃で水１．
５３ｌ中に溶かし、エタノール４５ｍｌ中の（５Ｅ）−
（１６ＲＳ）−１６−メチル−１８，１８，１９，１９
−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ−プロスタグランジン
−Ｉ2 ７．６３３ｇの溶液を撹拌下に３０分以内に加
え、エタノール５ｍｌで洗浄する。１時間以内に２５℃
に冷却し、この温度で２時間および氷浴中で３時間撹拌
する。結晶化生成物を吸引濾過し、氷冷却水、アセト
ン、再び水で洗浄する。
５３ｌ中に溶かし、エタノール４５ｍｌ中の（５Ｅ）−
（１６ＲＳ）−１６−メチル−１８，１８，１９，１９
−テトラデヒドロ−６ａ−カルバ−プロスタグランジン
−Ｉ2 ７．６３３ｇの溶液を撹拌下に３０分以内に加
え、エタノール５ｍｌで洗浄する。１時間以内に２５℃
に冷却し、この温度で２時間および氷浴中で３時間撹拌
する。結晶化生成物を吸引濾過し、氷冷却水、アセト
ン、再び水で洗浄する。
【００１９】ａ） 結晶化生成物が環境温度および環境
空気湿度で再び空気から水を吸収し始めかつ重量を一定
させるまで真空乾燥する。水６％を含有しかつ滴定によ
って測定された作用物質１２．８％を含有する流動結晶
化生成物５６．０１ｇ(９３．９％）が得られる。 ｂ） 五酸化燐により真空乾燥し、滴定によって測定さ
れた作用物質１３.６％を含有する流動性吸湿性結晶化
生成物５２．７ｇ が得られる。
空気湿度で再び空気から水を吸収し始めかつ重量を一定
させるまで真空乾燥する。水６％を含有しかつ滴定によ
って測定された作用物質１２．８％を含有する流動結晶
化生成物５６．０１ｇ(９３．９％）が得られる。 ｂ） 五酸化燐により真空乾燥し、滴定によって測定さ
れた作用物質１３.６％を含有する流動性吸湿性結晶化
生成物５２．７ｇ が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダール， ヘルムート ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 28 ゴランツシユトラーセ 102 (72)発明者 シユテユルツエベヒヤー， クラウス−シ ユテフエン ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 46 ブリギツテンシュトラーセ ６アー (72)発明者 テイ−ラウフ， カール−ハインツ ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 37 ホツホヴイルトプフアート45
Claims (1)
- 【請求項１】 （５Ｅ）−（１６ＲＳ）−１６−メチル
−１８，１８，１９，１９−テトラデヒドロ−６ａ−カ
ルバ−プロスタグランジン−Ｉ2−β−シクロデキスト
リン−クラスレート。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3608088A DE3608088C2 (de) | 1986-03-07 | 1986-03-07 | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
| DE3608088.8 | 1986-03-07 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62501825A Division JPH07107020B2 (ja) | 1986-03-07 | 1987-03-09 | カルバサイクリン誘導体のシクロデキストリンクラスレート |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08193046A true JPH08193046A (ja) | 1996-07-30 |
| JP2634787B2 JP2634787B2 (ja) | 1997-07-30 |
Family
ID=6296073
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62501825A Expired - Lifetime JPH07107020B2 (ja) | 1986-03-07 | 1987-03-09 | カルバサイクリン誘導体のシクロデキストリンクラスレート |
| JP7098975A Expired - Lifetime JP2634787B2 (ja) | 1986-03-07 | 1995-04-24 | カルバサイクリン誘導体のシクロデキストリンクラスレート |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62501825A Expired - Lifetime JPH07107020B2 (ja) | 1986-03-07 | 1987-03-09 | カルバサイクリン誘導体のシクロデキストリンクラスレート |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4886788A (ja) |
| EP (1) | EP0259468B1 (ja) |
| JP (2) | JPH07107020B2 (ja) |
| AT (1) | AT397084B (ja) |
| AU (2) | AU6988687A (ja) |
| CA (1) | CA1309087C (ja) |
| CH (1) | CH672313A5 (ja) |
| CS (1) | CS270558B2 (ja) |
| DD (1) | DD258942A5 (ja) |
| DE (3) | DE3608088C2 (ja) |
| ES (1) | ES2004543A6 (ja) |
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| GB (2) | GB2189783A (ja) |
| GR (1) | GR870363B (ja) |
| HU (1) | HU198906B (ja) |
| IE (1) | IE59760B1 (ja) |
| IL (1) | IL81802A (ja) |
| NO (1) | NO173440C (ja) |
| NZ (1) | NZ219508A (ja) |
| SU (1) | SU1632371A3 (ja) |
| WO (1) | WO1987005294A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA871663B (ja) |
Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP2002518475A (ja) * | 1998-06-22 | 2002-06-25 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | プロスタン誘導体における酸化防止手段 |
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| DE19808634A1 (de) * | 1998-02-24 | 1999-08-26 | Schering Ag | Mantel für eine pharmazeutische Zusammensetzung |
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