JPH0313233B2 - - Google Patents

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JPH0313233B2
JPH0313233B2 JP59038921A JP3892184A JPH0313233B2 JP H0313233 B2 JPH0313233 B2 JP H0313233B2 JP 59038921 A JP59038921 A JP 59038921A JP 3892184 A JP3892184 A JP 3892184A JP H0313233 B2 JPH0313233 B2 JP H0313233B2
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Hassle AB
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Publication of JPH0313233B2 publication Critical patent/JPH0313233B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は既知化合物オメプラゾールの新規塩類
に関する。 殴州特許第0005129号明細書に記載されている
構造式 を有する、一般名オメプラゾールとして知られて
いる化合物は胃酸分泌抑制剤として臨床的に広く
研究されつつある。 オメプラゾールは哺乳動物および人において胃
腸細胞保護作用を与えるのみならず胃酸分泌を抑
制するのに有用である。より一般的な意味におい
てオメプラゾールは哺乳動物および人において胃
腸炎症、たとえば胃炎、胃潰瘍および十二指腸潰
瘍の予防および治療のために使用されうる。さら
にオメプラゾールはたとえば胃の腫瘍
（gastrinomas）の患者、急性上部胃腸出血の患
者および慢性かつ過剰のアルコール消費の病歴を
有する患者において細胞保護および／または胃の
非分泌作用が望まれる他の胃腸病の予病および治
療のために使用されうる。 本明細書中に使用される「オメプラゾール」の
用語は中性形態の式(i)の化合物、すなわち存在す
る塩生成成分なしの式(i)で示されるような形態を
意味する。オメプラゾールに関する問題はそれの
安定特性にある。何らかの特別な予防措置もせず
に貯蔵するとそれは所望するものよりも高い割合
で劣化する。促進条件中、すなわち６ケ月間＋37
℃および相対湿度80％の下に貯蔵すると約６％の
物質が劣化生成物に変換される。通常の貯蔵条件
下におけるオメプラゾールの分解速度はより小さ
いが、それにもかかわらず改良された安定性を示
すオメプラゾールの物理的形態を得ることが望ま
しい。活性物質の製剤への混入、調剤への最終製
品の分配などによる活性物質の合成から患者によ
る製剤の消費までを含むしばしばかなりな時間に
なる期間を考慮するとより安定な形態のオメプラ
ゾールに対する必要性は明らかである。本発明は
改良された貯蔵安定性を示すオメプラゾールのか
かる新規形態を提供するものである。 本発明によれば構造式 ｛式中、ｎは１、２または４であり、そしてAn+
はLi+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Ti4+、N+
（R1）4（式中、R1は１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基である）または
【式】で ある｝を有するオメプラゾールの新規なアルカリ
塩は貯蔵中オメプラゾールの対応する中性形態よ
りも安定であるということが見出された。また式
の塩は製薬投与量単位の製造において中性形態
よりも処理し易い。 好ましい群の式を有するオメプラゾール塩は
式中、An+がNa+、K+、Mg2+およびCa2+である
塩である。さらに好ましい塩はAn+がNa+、
Mg2+およびCa2+であるものである。たとえば静
脈投与用溶液のような液体製剤の調製にはNa+塩
が特に好ましい。錠剤の調製にはMg2+塩および
Ca2+塩が特に好ましい。そのうちMg2+塩が特に
好ましい。 アルキル基R1の例としてはCH3、C2H5、ｎ−
C3H7およびｎ−C4H9があげられる。 本発明の新規な塩類は式 のオメプラゾールを陽イオンを放出することので
きる塩基 An+ (ii) （式中、An+は前述の定義を有する）と反応させ
て式 の塩を得、その後その塩を単離させることにより
製造される。 陽イオンAn+を放出することのできる塩基およ
び反応条件の例を以下に示す。 ａ） ＡがLi、NaまたはＫである式の塩はオ
メプラゾールを水性または非水性の媒体中にお
いてLiOH、NaOHまたはKOHで処理するか
または非水性媒体中においてLiOR、LiNH2、
LiNR2、NaOR、NaNH2、NaNR2、KOR、
KNH2またはKNR2（式中、Ｒは１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基である）で処理する
ことにより製造される。 ｂ） ＡがMg、CaまたはTiである式の塩はオ
メプラゾールをアルコール（アルコレート類の
ためのみ）たとえばROHのような非水性溶媒
中またはたとえばテトラヒドロフランのような
エーテル中においてMg（OR）2、Ca（OR）2、
CaH2、Ti（OR）4またはTiH4（式中、Ｒは１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基である）で
処理することにより製造される。 ｃ） Ａが
【式】である式の塩はオメ プラゾールをたとえばアルコールのような溶媒
中に溶解した強塩基
【式】で処理す ることにより製造される。 ｄ） 式の塩は陽イオンを交換することにより
同一式の別の塩に変換されうる。出発物質およ
び最終生成物として得られる塩の両方が充分に
可溶性である場合にはかかる交換は生成物中に
望まれる陽イオンで飽和された陽イオン交換樹
脂を使用することにより実施されうる。また交
換は所望される塩の低い溶解度を使用すること
によつても実施されうる。この原則によればた
とえば対イオンとしてのNa+はCa+または
Mg2+と交換されうる。 ｅ） また化合物(i)と化合物(ii)との間の反応もイ
オン対抽出により実施されうる。たとえば本発
明のテトラブチルアンモニウム塩は硫酸テトラ
ブチルアンモニウムを含有する水中にNa+塩を
溶解しついでそのテトラブチルアンモニウム塩
をメチレンクロライド相中に抽出しその後テ
トラブチルアンモニウム塩を単離させること
により製造できる。またこの方法で他のテトラ
アルキルアンモニウム塩が製造できる。 Ｒ基の例としてはたとえばCH3、C2H5、ｎ−
C3H7、ｎ−C4H9、ｉ−C4H9、sec−C4H9および
tert−C4H9があげられる。 また、本発明は活性成分としてオメプラゾール
の新規な塩を含有する製薬組成物、哺乳動物およ
び人における胃腸細胞保護作用をもたらすための
新規なオメプラゾール塩の利用、哺乳動物および
人における胃腸炎症の予防および治療の際の新規
なオメプラゾール塩の利用、哺乳動物および人に
おける胃酸分泌を抑制するための新規なオメプラ
ゾール塩の利用、式の化合物を投与することに
よる哺乳動物および人における胃酸分泌を抑制す
るための方法、式の化合物を投与することによ
る哺乳動物および人における胃腸炎症の治療法お
よび式の化合物を投与することによる哺乳動物
および人における胃腸細胞保護作用をもたらす方
法にも関する。 臨床用として本発明化合物は経口投与、直腸投
与、非経口投与または他の投与用の製剤に調製さ
れる。製剤は本発明化合物を製薬的に許容しうる
担体と一緒に含有する。担体は固体、半固体また
は液体希釈剤あるいはカプセルの形態であること
ができる。これらの製剤は本発明のさらに別の目
的である。通常、活性化合物の量は製剤の0.1〜
95重量％であるが、非経口用製剤の場合には0.2
〜20重量％そして経口投与用製剤の場合には１〜
50重量％である。 経口投与のために投与量単位剤形の本発明化合
物を含有する製剤の調製では選択された化合物を
たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、ナトリウムステリルフマレートお
よびポリエチレングリコールワツクスのような減
摩剤と同様にたとえばラクトース、サツカロー
ス、ソルビトール、マンニトール、殿粉、アミロ
ペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンのよ
うな固体粉末担体と混合させることができる。つ
いでその混合物を加工して顆粒にするかまたは圧
搾して錠剤にする。本発明化合物は酸から中性の
媒体において劣化し易いので前記の顆粒または錠
剤は投与量剤形が胃にある限り活性化合物を酸劣
化から保護する腸溶皮で被覆するのが好ましい。
腸溶皮はもし好ましいならば適当な可塑剤を一緒
にしてたとえばみつろう、シエラツクまたはたと
えばセルロースアセテートフタレート重合体、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート重
合体、部分的に、メチルエステル化されたメタク
リル酸重合体などのような陰イオンフイルム形成
性重合体のような製薬的に許容しうる腸溶皮物質
中で選択される。錠剤または顆粒に含有する活性
化合物の内容または存在する活性化合物の量を区
別するためにこの剤皮に種々の染料を加えること
ができる。 ソフトゼラチンカプセルは活性化合物または本
発明化合物、植物性油、脂肪またはソフトゼラチ
ンカプセル用のその他の適当なビヒクルからなる
混合物を含有するカプセルで調製されうる。ソフ
トゼラチンカプセルは前記の腸溶皮で被覆される
のが好ましい。ハードゼラチンカプセルは活性化
合物の腸溶皮で被覆された顆粒を含有しうる。ま
たハードゼラチンカプセルはたとえばラクトー
ス、サツカロース、ソルビトール、マンニトー
ル、馬鈴薯殿粉、コーンスターチ、アミロペクチ
ン、セルロース誘導体またはゼラチンのような固
体粉末担体と一緒に活性化合物を含有することが
でき、これらハードゼラチンカプセルは前述のよ
うに腸溶皮で被覆されるのが好ましい。 直腸用投与量単位は中性脂肪塩基と混合された
活性物質を含有する坐薬の形態で調製されうるか
あるいはそれらは植物性油、パラフイン油または
ゼラチン直腸カプセル用の他の適当なビヒクルと
の混合物で活性物質を含有するゼラチン直腸カプ
セルの形態で調製されうるかあるいはそれらは既
製の小浣腸剤の形態で調製されうるかあるいは投
与直前に適当な溶媒中で再調製されうる乾燥小浣
腸剤の形態で調製されうる。 経口用液体製剤はたとえば0.2〜20重量％の活
性成分を含有しそして残りは糖または糖アルコー
ルおよび、エタノール、水、グリセロール、プロ
ピレングリコールおよびポリエチレングリコール
からなる混合物からなる溶液または懸濁液のよう
なシロツプまたは懸濁液の形態で調製されうる。
所望によりかかる液体製剤は着色剤、香味剤、サ
ツカリンおよびカルボキシメチルセルロースおよ
び糊稠剤を含有しうる。また経口投与用の液体製
剤は使用前に適当な溶媒で再調製されうる乾燥粉
末の形態で調製されうる。 非経口投与用溶液は好ましくは0.1〜10重量％
の濃度における、製薬的に許容しうる溶媒中の本
発明化合物の溶液として調製されうる。またこれ
らの溶液は安定剤および／または緩衝剤を含有す
ることができそして単位投与量のアンプルまたは
バイアル中に調製されうる。また、非経口投与用
溶液は使用直前に適当な溶媒で再調製されうる乾
燥製剤として調製されうる。 本発明のナトリウム塩は非経口製剤の調製にお
いて使用するのが好ましい。 活性物質の典型的な一日の投与量は広い範囲で
変わるが、それはたとえば各患者の個々の要求、
投与法および疾患のような種々の因子によるであ
ろう。一般に、経口ないし非経口の投与量は１日
当たり５〜400mgの活性物質である。 以下に本発明を実施例によりさらに詳しく説明
する。 実施例 １ ５−メトキシ−２−〔〔（４−メトキシ−３，５
−ジメチル−２−ピリジニル）−メチル〕スル
フイニル〕−1H−ベンズイミダゾールナトリウ
ム塩（オメプラゾールナトリウム塩）の製造 オメプラゾール（1000ｇ、2.90モル）を脱イオ
ン化水（25）中におけるNaOH（116ｇ、2.90モ
ル）の溶液に加えた。５分間撹拌後にメチレンク
ロライド（５）を加えそして10分間撹拌を続け
た。２相を分離させた。その水性相をメチレンク
ロライド（５）で洗浄し、すつかり過し（セ
ライト）ついで減圧下での蒸発により濃縮して約
２の全容量にした。無水エタノール（６）を
加えそして乾固するまで蒸発を続けた。酢酸エチ
ル（７）を加え、その混合物を30分間還流下で
撹拌した。冷却しそして一夜放置した後に生成す
るスラリーを別の量（２）の酢酸エチルと共に
撹拌しついで過した。このフイルターケークを
ジエチルエーテルで洗浄しついで一夜、40℃で減
圧下において乾燥させてオメプラゾールナトリウ
ム塩（975ｇ、92％）を得た。mp.208〜210℃、
NMR：δ（D2O）：1.85（ｓ，3H）、2.1（ｓ，3H）、
3.5（ｓ，3H）、3.85（ｓ，3H）、4.75（ｓ，2H）、
6.85（dd，1H）、7.2（ｄ，1H）、7.55（ｄ，1H）、
8.15（ｄ，1H）。 実施例 ２ オメプラゾールナトリウム塩の製造 テトラヒドロフラン（13）および50％
NaOH水溶液（296ｇ、3.7モル）の混合物にオメ
プラゾール（1300ｇ、3.77モル）を激しい磁気撹
拌の下で加えついで45分間撹拌を続けた。トリク
ロロエチレン（5.7）を加えそして室温で一夜
撹拌を続けた。混合物を＋５℃に冷却しついで３
時間撹拌した。沈殿を去しそして過ケークを
トリクロロエチレン（５）で洗浄しついで50℃
で減圧下において乾燥させてオメプラゾールナト
リウム塩（1314ｇ、95％）を得た。mp.208〜210
℃。 実施例 ３ オメプラゾールカリウム塩の製造 オメプラゾール（10.0ｇ、0.0290モル）を脱イ
オン化水中におけるKOH（1.60ｇ、0.0285モル）
の溶液に加えついでメチレンクロライド（50ml）
を加えた。混合物を15分間激しく撹拌した。各相
を分離させそしてその水性相をメチレンクロライ
ド（50ml）で洗浄しついですつかり過した（セ
ライト）。これを蒸発乾固させて結晶性残留物を
得た。酢酸エチルから再結晶させてオメプラゾー
ルカリウム塩を得た。mp.148〜150℃（水溶性）。 実施例 ４ ジ−オメプラゾールカルシウム塩二水和物の製
造 脱イオン化水（1250ml）中におけるオメプラゾ
ールナトリウム塩（125ｇ、0.340モル）の溶液に
脱イオン化水（200ml）に溶解した無水CaCl2
（17.9ｇ、0.161モル）を激しく撹拌しながら滴加
し、ついで室温で１時間撹拌を続けた。沈殿を遠
心分離しそしてCl-が全く検出されなくなるまで
（AgNO3で検査）脱イオン化水で洗浄した。風乾
させついで粉砕した後に結晶を20時間40゜で真空
乾燥させてオメプラゾールカルシウム塩二水和物
（104ｇ、80％）を得た。mp.182〜184℃、
NMR：δ（CDCl3＋１滴のDMSO−d6）2.0（ｓ，
3H）、2.15（ｓ，3H）、3.6（ｓ，3H）、3.7（ｓ，
3H）、4.5（ｓ，2H）、6.7（dd，1H）、7.1（ｄ，
1H）、7.6（ｄ，1H）、8.15（ｓ，1H）。 実施例 ５ ジ−オメプラゾールマグネシウム塩二水和物の
製造 脱イオン化水（1560ml）中におけるオメプラゾ
ールナトリウム塩（125ｇ、0.340モル）の溶液に
脱イオン化水（625ml）に溶解した無水MgCl2
（16.2ｇ、0.17モル）を激しく撹拌しながら滴加
しついで室温で１時間撹拌を続けた。沈殿を遠心
分離しついでCl-が全く検出されなくなるまで
（AgNO3で検査）脱イオン化水で洗浄した。これ
を風乾させ、粉砕しついで24時間40゜で真空乾燥
させてオメプラゾールマグネシウム塩二水和物
（111ｇ、87％）を得た。mp.177〜178℃。 実施例 ６ ジ−オメプラゾールマグネシウム塩の製造 マグネシウム（0.35ｇ、0.0145モル）を（１滴
のCCl4の存在下において）無水メタノール（10
ml）と反応させてメタノール溶液中におけるMg
（OCH3）2の溶液を得た。さらに別のメタノール
（10ml）を加えそしてその溶液をメタノール（200
ml）中におけるオメプラゾール（10ｇ、0.029モ
ル）の溶液に滴加しついでその混合物を室温で30
分間撹拌した。蒸発させて結晶性固体のジ−オメ
プラゾールマグネシウム塩を得た。mp.178〜180
℃。 実施例 ７ オメプラゾールテトラブチルアンモニウム塩の
製造 脱イオン化水（15ml）中における硫酸水素テト
ラブチルアンモニウム（3.5ｇ、0.010モル）およ
びNaOH（0.42ｇ、0.0105モル）の混合物にオメ
プラゾールナトリウム塩（3.8ｇ、0.010モル）を
加えた。これにメチレンクロライド（10ml）を加
えそして混合物を分液漏斗中で振盪させた。各相
の分離後その有機相を乾燥させそして溶媒を蒸発
させてオメプラゾールテトラブチルアンモニウム
塩（3.5ｇ、60％）を得た。NMR：δ（CDCl3）：
0.8〜1.15（ｍ，12H）、1.15〜1.6（ｍ，16H）、2.25
（ｓ，3H）、2.3（ｓ，3H）、2.75〜3.15（ｍ，8H）、
3.75（ｓ，3H）、3.9（ｓ，3H）、4.7（ｄ，1H）、
5.05（ｄ，1H）、6.8（dd，1H）、7.3（ｄ，1H）、7.7
（ｄ，1H）、8.35（ｓ，1H）。 実施例 ８ オメプラゾールグアニジニウム〔C+）
（NH2）3〕塩の製造 エタノール（50ml）中におけるグアニジン
（0.0029モル）〔硝酸グアニジニウムおよびKOH
から製造〕の溶液をオメプラゾール（1.0ｇ、
0.0029モル）の溶液に加えそして生成する溶液を
15分間撹拌した。溶媒を蒸発させてオメプラゾー
ルグアニジニウム塩を得た。mp.110〜112℃（水
溶性）。 実施例 ９ テトラーオメプラゾールチタニウム塩の製造 乾燥イソプロパノール（250ml）中におけるオ
メプラゾールの溶液にチタニウムテトライソプロ
ピレート（1.03ｇ、0.0036モル）を加え、その混
合物を４時間室温で室素下において撹拌した。
（白色沈殿が生成）。溶媒を蒸発させついで石油エ
ーテルで３回洗浄しそして真空中で乾燥させて白
色の結晶性粉末であるテトラオメプラゾールチタ
ニウム塩を得た。mp＞260℃。 実施例 10 オメプラゾールリチウム塩の製造 脱イオン化水中におけるLiOH（0.207ｇ、
0.00865モル）の溶液にオメプラゾール（3.0ｇ、
0.0089モル）を加えついでメチレンクロライド
（25ml）を加えた。この混合物を15分間激しく撹
拌した。各相を分離しそしてその水性相をメチレ
ンクロライド（25ml）で洗浄しついですつかり
過した（セライト）。蒸発乾固させて結晶性オメ
プラゾールリチウム塩を得た。mp.198〜200℃
（水溶性）。NMR：δ（CDCl3）：1.65（ｓ，3H）、
1.8（ｓ，3H）、3.45（ｓ，3H）、3.4（ｓ，3H）、4.2
（ｓ，2H）、6.6（dd，1H）、6.95（ｄ，1H）、7.45
（ｄ，1H）、7.75（ｓ，1H）。 前記実施例中に記載のNMRデーターは
90MHzにおいて測定されている。 製剤中への本発明の新規なオメプラゾール塩の
混入を以下の例で説明する。 実施例 11 シロツプ １％（容量当たりの重量）の活性物質を含有す
るシロツプは以下の成分から調製された。 オメプラゾールナトリウム塩 1.0ｇ 糖、粉末 30.0ｇ サツカリン 0.6ｇ グリセロール 5.0ｇ 香味剤 0.05ｇ エタノール 5.0ｇ ソルビン酸 0.5ｇ PH＝9.0にするりん酸二水素ナトリウム 適当量 適当量の蒸留水を加えて100mlの最終容量にす
る。 粉末状オメプラゾールナトリウム塩を注意深
く、乾燥状態で粉末糖と混合し、一夜、真空オ
ーブン中で乾燥させそして各々が31.0ｇの粉末
混合物を含有するように瓶の中に分配した。 サツカリン、グリセロール、香味剤、エタノ
ール、りん酸二水素ナトリウム、ソルビン酸お
よび水からなる溶液を調製しそしてバイアル中
に分配した。オメプラゾールナトリウム塩と糖
との粉末混合物と混合した場合その最終容量は
100mlであつた。 溶媒バイアルは使用直前に粉末混合物バイア
ルに添加されるべきである。生成される懸濁液
は冷凍温度で貯蔵される場合10日間安定である。 前記塩は本発明の別の塩で置換されうる。 実施例 12 腸溶皮で被覆される錠剤 20mgの活性化合物を含有する腸溶皮で被覆され
た錠剤は以下の成分から調製された。 オメプラゾールマグネシウム塩 200ｇ ラクトース 700ｇ メチルセルロース ６ｇ 交叉結合されたポリビニルピロリドン 50ｇ ステアリン酸マグネシウム 15ｇ 蒸留水 適当量 セルロースアセテートフタレート 200ｇ セチルアルコール 15ｇ イソプロパノール 2000ｇ メチレンクロライド 2000ｇ オメプラゾールマグネシウム塩の粉末をラク
トースと混合しそしてメチルセルロースの水溶
液で顆粒状にした。その湿潤物を篩に通しそし
てその顆粒をオーブン中で乾燥させた。乾燥後
顆粒をポリビニルピロリドンおよびステアリン
酸マグネシウムと共に混合した。乾燥混合物を
６mm直径穴あけ器を使用する錠剤機で各錠剤が
20mgの活性物質を含有するように圧搾して錠剤
の芯（10000錠剤）にした。 イソプロパノール／メチレンクロライド中に
おけるセルロースアセテートフタレートおよび
セチルアルコールの溶液をアクセラコタ
（Accela Cota）Ｒ○マネステイーコーテインク
装置中で前記錠剤上に噴霧した。110mgの最終
の錠剤重量が得られた。 実施例 13 静脈内投与のための溶液 １ml当たり４mgの活性化合物を含有する静脈内
投与用の非経口製剤は以下の成分から調製され
た。 オメプラゾールナトリウム塩 4.26ｇ 減菌水 200ml 注射用のポリエチレングリコール400 400ｇ りん酸二水素ナトリウム 1.5ｇ 滅菌水を加えて1000mlの最終容量にする。 4.0ｇのオメプラゾールに相当するオメプラ
ゾールナトリウム塩4.26ｇを滅菌水中に溶解し
て200mlの最終容量にした。この溶液を0.22μフ
イルターに通して過しそして滅菌バイアル中
にに、各バイアルが2.0mlを含有するように分
配した。これらのバイアルを−40℃の貯蔵温度
を有する凍結乾燥機中に置いた。バイアル中の
溶液が凍結した時に溶液は凍結乾燥された。乾
燥後バイアルに栓をした。 滅菌水中におけるポリエチレングリコールお
よびりん酸二水素ナトリウムの溶液を調製し、
0.22μフイルターを通して過し、滅菌バイア
ル中に分配しそしてそれらのバイアルをゴム栓
で閉じた。これらのバイアルを20分間120℃で
オートクレーブ中において滅菌した。使用直前
に10.0mlの溶媒をバイアルに加える。この
澄んだ溶液は１ml当たり４mgのオメプラゾール
を含有する。 本発明のオメプラゾール塩の安定性についての
試験 実施例１にしたがつて得られた本発明のオメプ
ラゾールナトリウム塩の安定性を中性形態のオメ
プラゾールの安定性と比較した。両方の試験化合
物は80％の相対湿度および＋37℃において６ケ月
間貯蔵された。その後生成した劣化生成物の量を
測定した。結果は下記表１に示されている。
【表】 リウム塩
表１からわかるように本発明のオメプラゾール
ナトリウム塩は中性形態のオメプラゾールよりも
実質的に少ない量の劣化生成物を生成した。この
ことは本発明の新規なオメプラゾール塩の改良さ
れた安定性を示すものである。 オメプラゾールナトリウム塩（実施例１および
２の化合物）をラツトに静注投与したときの
ED50は1.0μmol／Kgであり、マウスに静注投与し
たときのLD50は290μmol／Kg以上（100mg/Kg以
上に相当）であつた。 また、オメプラゾールマグネシウム塩（実施例
５の化合物）を犬に2μmol／Kg投与したときに胃
酸分泌を70％抑制し、マウスに経口投与したとき
のLD50は5200μmol／Kg以上（1900mg／Kg以上に
相当）であつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ｛式中、ｎは１、２または４でありそしてAn+は
    Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Ti4+、N+（R1）4
    （式中、R1は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基である）または【式】である｝ の化合物。 ２ 式中An+がNa+、K+、Mg2+またはCa2+であ
    る前記特許請求の範囲第１項の記載による化合
    物。 ３ 式中An+がNa+である前記特許請求の範囲第
    １項の記載による化合物。 ４ 式中An+がMg2+である前記特許請求の範囲
    第１項の記載による化合物。 ５ 式 のオメプラゾールを陽イオン An+ (ii) を放出することのできる塩基と反応させて式 ｛式中、ｎは１、２または４であり、そしてAn+
    はLi+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Ti4+、N+
    （R1）4（式中、R1は１〜４個の炭素原子を有する
    アルキル基である）または【式】で ある｝の塩を得、これをその後単離させることを
    特徴とする式の化合物の製法。 ６ 陽イオンAn+を放出する塩基がNaOH、
    NaNH2またはNaNR2（式中Ｒは１〜４個の炭素
    原子を有するアルキル基である）である前記特許
    請求の範囲第５項の記載による方法。 ７ 陽イオンAn+を放出する塩基がMg（OR）2（式
    中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
    である）である前記特許請求の範囲第５項の記載
    による方法。 ８ 活性成分としの式 ｛式中、ｎは１、２または４でありそしてAn+は
    Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Ti4+、N+（R1）4
    （式中、R1は１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基である）または【式】である｝ の化合物を製薬的に許容しうる担体と組合せて含
    有することを特徴とする、哺乳動物および人にお
    ける胃酸分泌の抑制、胃腸細胞保護剤および胃腸
    炎症の治療に使用するための製薬組成物。
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