JP2793906B2 - 治療上活性な新規化合物およびその製法 - Google Patents

治療上活性な新規化合物およびその製法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明の目的は、外因的または内因的に刺激された胃
酸の分秘を抑制しそしてその故に消化性潰瘍の予防およ
び治療に使用できる新規化合物およびその治療的に許容
しうる塩を提供することにある。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の胃酸分秘を抑制
するための本発明化合物、特にその治療的に許容しうる
塩の使用にも関する。より一般的な意味において、本発
明化合物はヒトを含む哺乳動物の胃腸炎症性疾患および
胃酸関連疾患例えば胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流
性食道炎およびゾリンガー−エリソン（Zollinger−Ell
ison）症候群の予防および治療に使用されうる。さら
に、該化合物は例えばガストリノーマの患者および急性
の上行胃腸出血の患者におけるような胃腺抗分秘作用が
所望されるその他の胃腸疾患の治療に使用されうる。そ
れはまた、酸吸引およびストレス性潰瘍形成を防止する
ための集中治療状態および手術の前ないし後の状態にあ
る患者に使用することもできる。本発明化合物はまた、
ヒトを含む哺乳動物における特にリソチーム酵素が関与
する炎症状態の治療または予防に使用することもでき
る。具体的に挙げることのできる状態としてはリウマチ
性関節炎および痛風である。該化合物はまた、骨代謝疾
患に関連した病気の治療並びに緑内障の治療に有用であ
ることもある。
本発明はまた、本発明化合物またはその治療的に許容
しうる塩を活性成分として含有する医薬組成物に関す
る。別の特徴において、本発明はこのような新規化合物
の製造方法、本発明化合物の製造における新規中間体並
びに前述の医薬用としての医薬組成物の調製における該
活性化合物の使用に関する。
本発明の特定の主目的は、高レベルの生物学的利用能
を有する化合物を提供することにある。本発明化合物は
また中性pHで高い安定性を示しかつ胃酸分泌抑制に関し
ても高い効力を示す。生物学的利用能は、投与された用
量の化合物のうち全身系血液中に未変化で吸収される分
画すなわち％として定義される。効力は本明細書におい
てED50値として定義される。
従来技術および発明の背景 胃酸分泌抑制用のベンズイミダゾール誘導体は多数の
特許文献に開示されている。例としては英国特許（＝G
B）第1,500,043号、GB第1,525,958号、米国特許（＝U
S）第4,182,766号、US第4,255,431号、US第4,599,347
号、ヨーロッパ特許（＝EP）第124,495号、US第4,555,5
18号、US第4,727,150号、US第4,628,098号、EP第208,45
2号およびダーウェント アブストラクト87−294449/42
をあげることができる。
具体的な胃腸炎症性疾患の治療または予防用に推奨さ
れるベンズイミダゾール誘導体はUS第4,539,465号に開
示されている。
本発明 前記の従来技術に記載の化合物は有効な酸分泌抑制剤
でありそしてそれ故に抗潰瘍化合物として有用である。
このタイプの薬物の有用性をさらに高めるためにより高
い生物学的利用能が所望されているが、しかしさらにま
た該化合物は胃酸分泌抑制に高い効力を有しかつまた中
性pHで高い化学安定性も有するべきである。
今までに試験した２−〔（２−ピリジニルメチル）ス
ルフィニル〕−1H−ベンズイミダゾール類は生物学的利
用能においてのみならず効力および安定性においても大
きな変動性を示すことが認められているが、これら３つ
の有利な性質を全て有する化合物を同定することは困難
である。従来技術には該性質組合せを有する化合物を得
る方法についての指標はない。
本発明によれば本発明化合物は非常に高い生物学的利
用能を示し、しかも依然として該化合物は胃酸分泌抑制
剤として極めて有効でありそして中性pHで溶液中におい
て高い化学安定性を示すことが見出された。すなわち、
本発明化合物はヒトを含む哺乳動物において前述の適応
症に使用可能である。
本発明化合物は５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロ
プロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィ
ニル〕−1H−ベンズイミダゾール（化合物Ｉ）およびそ
の生理学的に許容しうる塩である。本発明化合物は硫黄
原子中に１つの不斉中心を有し、すなわち２種の光学異
性体（鏡像異性体）として存在する。純粋な鏡像異性体
両者、ラセミ混合物（各鏡像異性体50％）およびこれら
２種の不同混合物は本発明の範囲内にある。また５種の
合成中間体およびその製造方法も範囲内にある。
製 造 本発明化合物は下記の方法により製造できる。
５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキ
シ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−1H−ベンズイミ
ダゾール（化合物II）を酸化して本発明化合物を得るこ
とができる。この酸化は酸化剤例えば硝酸、過酸化水素
（場合によりバナジウム化合物の存在下で）、過酸、過
エステル、オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼン、
Ｎ−ハロスクシンイミド、１−クロロベンゾトリアゾー
ル、ｔ−ブチルハイポクロラクト、ジアザビシクロ〔2,
2,2〕−オクタン臭素錯体、メタ過ヨウ素酸ナトリウ
ム、二酸化セレン、二酸化マンガン、クロム酸、硝酸第
二セリウムアンモニウム、臭素、塩素およびスルフリル
クロライドを用いることによって実施されうる。酸化は
通常溶媒例えばハロゲン化炭化水素、アルコール類、エ
ーテル類、ケトン類中で実施される。
酸化はまた、酸化酵素を用いて酵素的にまたは適当な
微生物を用いて微生物的に実施することもできる。
操作条件および出発物質により、本発明化合物は中性
形態または塩形態のいずれかで得ることができる。中性
化合物およびその塩の両者が本発明の範囲内に包含され
る。すなわち、塩基性塩、中性塩または混合塩が半水和
物、１水和物、セスキまたはポリ水和物とともに得られ
る。
本発明化合物のアルカリ性塩類はLi+、Na+、K+、M
g2+、Ca2+およびN+（Ｒ）４（ここでＲは（１〜4C）ア
ルキルである）との塩によって例示される。特に好まし
いのはNa+、Ca2+およびMg2+塩である。最も好ましいの
はNa+およびMg2+塩である。このような塩は該化合物
を、所望陽イオン放出可能な塩基と反応させることによ
って製造されうる。
このような陽イオン放出可能塩基の例および反応条件
の例は下記に示すとおりである。
ａ） 陽イオンがLi+、Na+またはK+である塩は、本発明
化合物を水性または非水性媒体中においてLiOH、NaOHま
たはKOHで処理するかまたは非水性媒体中においてLiO
R、LiNH2、LiNR2、NaOR、NaNH2、NaNR2、KOR、KNH2また
はKNR2（ここでＲは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基である）で処理することにより製造されうる。
ｂ） 陽イオンがMg2+またはCa2+である塩は、本発明化
合物を非水性溶媒例えばアルコール（アルコレートの場
合のみ）例えばROH中またはエーテル例えばテトラヒド
ロフラン中においてMg（OR）２、Ca（OR）２またはCaH2
（ここでＲは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で
ある）で処理することによって製造される。
得られたラセミ混合物は純粋な鏡像異性体に分離され
うる。これは知られた方法によって、例えばラセミジア
ステレオマー塩からクロマトグラフィーまたは分別結晶
によって行うことができる。
中間体実施例中に記載の出発物質はそれ自体知られた
方法によって得ることができる。
臨床用として本発明化合物は経口、直腸、非経口また
はその他の投与法用の製剤に処方される。該製剤は通
常、製薬的に許容しうる担体と組合せて本発明化合物を
含有する。担体は固形、半固形もしくは液体の希釈剤ま
たはカプセルの形態であることができる。これらの製剤
は本発明のさらに別の目的である。通常、活性化合物の
量は製剤の0.1〜95重量％であるが、非経口用製剤の場
合には0.2〜20重量％でありそして経口用製剤の場合に
は１〜50重量％である。
本発明化合物を経口用投与量単位の形態で含有する製
剤の調製では、選択する化合物を固形粉末担体例えばラ
クトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトー
ル、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼ
ラチンまたは別の適当な担体、安定化物質例えばアルカ
リ性化合物例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、
マグネシウム等の炭酸塩、水酸化物および酸化物並びに
潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
カルシウム、ナトリウムステアリルフマレートおよびポ
リエチレングリコールワックスとともに混合することが
できる。次に混合物を加工して顆粒にするかまたは圧縮
して錠剤にする。顆粒および錠剤は剤形が胃中にとどま
る限り、活性化合物を酸触媒による劣化から保護する腸
溶コーティングで被覆することができる。腸溶コーティ
ングは製薬的に許容しうる腸溶コーティング物質例えば
蜜ろう、シェラックまたは陰イオン性フィルム形成ポリ
マー例えばセルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
シプロピル−メチルセルロースフタレート、部分メチル
エステル化メタクリル酸ポリマー等から選択されるが、
より好ましい場合には適当な可塑剤と組合せて選択され
る。相異なる活性化合物または存在する活性化合物の相
異なる量を有する各錠剤および顆剤を区別するために、
コーティングに種々の染料を加えることができる。
ソフトゼラチンカプセル剤は本発明の活性化合物、植
物性油、脂肪またはソフトゼラチンカプセル用のその他
の適当なビヒクルの混合物を含有するカプセルで調製さ
れうる。ソフトゼラチンカプセル剤はまた前述のように
腸溶コーティングで被覆することができる。ハードゼラ
チンカプセル剤は活性化合物の顆粒または腸溶顆粒を含
有することができる。ハードゼラチンカプセル剤はま
た、活性化合物を固形粉末担体例えばラクトース、サッ
カロース、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯デンプ
ン、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチン
と組合せて含有することもできる。ハードゼラチンカプ
セル剤は前述のように腸溶コーティングで被覆すること
ができる。
直腸用の投与量単位は、中性脂肪基剤と混合された活
性物質を含有する坐剤の形態で調製されうるか、または
それらは活性物質を植物性油、パラフィン油またはゼラ
チン直腸カプセル剤用のその他の適当なビヒクルとの混
合物で含有するゼラチン直腸カプセル剤の形態で調製さ
れうるか、またはそれらは既製のミクロ浣腸剤の形態で
調製されうるか、またはそれらは投与直前に適当な溶媒
中で再調製される乾燥ミクロ浣腸剤製剤の形態で調製さ
れうる。
経口投与用の液体製剤はシロップ剤または懸濁液、例
えば活性成分0.2〜20重量％を含有しそして残りが糖ま
たは糖アルコール並びにエタノール、水、グリセロー
ル、プロピレングリコールおよび／またはポリエチレン
グリコールの混合物からなる溶液または懸濁液の形態で
調製されうる。所望により、このような液体製剤は着色
剤、香味剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロ
ースまたはその他の粘稠化剤を含有しうる。経口用液体
製剤はまた、使用前に適当な溶媒で再調製される乾燥粉
剤の形態で調製されうる。
非経口投与用の溶液は、好ましくは0.1〜10重量％の
濃度で製薬的に許容しうる溶媒中に溶解した本発明化合
物の溶液として調製されうる。これらの溶液はまた、安
定化剤および／または緩衝剤を含有することもできそし
て種々の単位投与量アンプルまたはバイアル中に調製さ
れることができる。非経口用の溶液はまた、使用直前に
適当な溶媒で再調製される乾燥製剤として調製されう
る。
活性物質の代表的な１日当たりの投与量は、種々の因
子例えば各患者の個々の要求、投与経路および病気によ
って左右される。一般に、経口および非経口用の投与量
は１日当たり活性物質５〜500mgである。
以下に本発明を実施例により説明する。
実施例１ ５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ
−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−1H−ベン
ズイミダゾールの製造 ５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキ
シ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−1H−ベンズイミ
ダゾール（1.25g,0.0036モル）をCH2Cl2（40ml）中に溶
解した。H2O（20ml）中に溶解したNaHCO3（0.6g,0.0072
モル）を加え、混合物を＋２℃に冷却した。CH2Cl2（5m
l）中に溶解したｍ−クロロ過安息香酸84％（0.73g,0.0
036モル）を攪拌下に加えた。攪拌を室温で15分間続け
た。２つの相を分離し、H2O（25ml）中に溶解したNaOH
（0.29g,0.0072モル）を有機相に加えた。混合物を攪拌
し、各相を分離しついでH2O相をノーライト（Norite）
で処理しそして濾過した。H2O（5ml）中に溶解したメチ
ルホルメート（0.45ml,0.0073モル）を攪拌下で滴加し
た。CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥した後に溶媒を蒸発
した。こうして標記化合物（0.93g,69％）を得た。最終
生成物のNMRデータは後記表１に示すとおりである。
実施例２ ５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ
−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−1H−ベン
ズイミダゾール ナトリウム塩 ジクロロメタン（100ml）中に溶解した５−フルオロ
−２−〔〔（４−シクロプロピルメトキシ−２−ピリジ
ニル）メチル〕スルフィニル〕−1H−ベンズイミダゾー
ル（5g,14.5ミリモル）および水（100ml）中に溶解した
水酸化ナトリウム（0.56g,14.5ミリモル）を分液漏斗に
移した。混合物を振とうして平衡させ、次に各溶媒相を
分離した。水溶液をジクロロメタン（２×25ml）で洗浄
しついで凍結乾燥した。残留物をジクロロメタン／ジエ
チルエーテルから再結晶した。標記化合物の収量:3.7g
（71％）。NMRデータは下記表１に示すとおりである。
合成中間体の製造 実施例I1. ４−シクロプロピルメトキシ−２−メチルピリジン−１
−オキシドの製造 水素化ナトリウム（55％純粋）（4.4g,0.1モル）（石
油エーテルで洗浄）にシクロプロピル−メタノール（50
ml）を加えた。次にシクロプロピルメタノール（30ml）
中に溶解した２−メチル−４−ニトロピリジン−Ｎ−オ
キシド（6.5g,0.042モル）の溶液を約１時間かけて加え
た。濃茶色混合物を90℃に加熱しついで90℃で約１時間
攪拌した。その後シクロプロピルメタノールを減圧蒸留
し、残留物にメチレンクロライド（100ml）を加えた。
混合物を約30分間攪拌し次に濾過しそして濃縮して粗物
質9.5gを得た。
粗物質を、溶離剤としてメチレンクロライド−メタノ
ール（90−10）を用いるフラッシュクロマトグラフィー
により精製して純粋な標記化合物4.0g（53％）を得た。
NMRデータは後記表２に示すとおりである。
実施例I2. ２−アセトキシメチル−４−シクロプロピルメトキシピ
リジンの製造 ４−シクロプロピルメトキシ−２−メチルピリジン−
１−オキシド（3.8g,0.021モル）を無水酢酸（10ml）中
に溶解し、それを無水酢酸（20ml）（90℃に加温した）
に滴加した。添加後、温度は110℃に上昇し、混合物を1
10℃で１時間攪拌し次に溶媒を蒸留しそして粗生成物は
精製せずに使用された。NMRデータは後記表２に示すと
おりである。
実施例I3. ４−シクロプロピルメトキシ−２−ヒドロキシメチルピ
リジンの製造 粗２−アセトキシメチル−４−シクロプロピルメトキ
シピリジンにNaOH（100ml,2M）を加え、混合物を２時間
還流した。この混合物をメチレンクロライドで抽出し、
各相を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過しつい
で溶媒を蒸発して粗標記化合物2.7gを得た。NMRデータ
は後記表２に示すとおりである。粗生成物はそれ以上精
製せずに使用された。
実施例I4. ４−シクロプロピルメトキシ−２−クロロメチルピリジ
ン塩酸塩の製造 ４−シクロプロピルメトキシ−２−ヒドロキシメチル
ピリジン（93％純粋）（0.9g,0.0046モル）をメチレン
クロライド（10ml）中に溶解しついで０℃に冷却した。
メチレンクロライド（5ml）中のSOCl2（0.5ml,0.0069モ
ル）を０℃で滴加しついで反応混合物を室温で15分間攪
拌した。イソプロパノール（0.5ml）を加え、混合物を
蒸発して所望生成物（0.68g,78％）を得た。NMRデータ
は後記表２に示すとおりである。
実施例I5. 出発物質として使用する５−フルオロ−２−〔〔（４−
シクロプロピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チ
オ〕−1H−ベンズイミダゾールの製造 メタノール（25ml）中の５−フルオロ−２−メルカプ
ト−1H−ベンズイミダゾール（0.88g,0.0051モル）に、
H2O（1ml）中に溶解したNaOH（0.2g,0.0051モル）およ
びメタノール（10ml）中に溶解した４−シクロプロピル
メトキシ−２−クロロメチル−ピリジン塩酸塩（0.91g,
0.0046モル）を記載順序で加えた。混合物を加熱して沸
騰させ、H2O（1ml）中に溶解したNaOH（0.2g,0.005モ
ル）を加えついで混合物を１時間還流した。メタノール
の蒸発後、CH2Cl2（75ml）およびH2O（50ml）を加えそ
してpHを10に調整した。混合物を激しく攪拌し、各相を
分離し、有機相をNa2SO4で乾燥しついで蒸発して所望生
成物（1.25g,72％）を得た。生成物のNMRデータは下記
のとおりである。
現在知られている本発明実施の最良の態様は、本発明
化合物のナトリウム塩すなわち実施例２に記載の化合物
を使用することにある。
活性成分として本発明化合物を含有する製剤を下記処
方例で説明する。
シロップ剤 活性物質１％（容量当たりの重量）を含有するシロッ
プ剤を下記の成分から調製した。
実施例１の化合物 1.0 g 糖，粉末状 30.0 g サッカリン 0.6 g グリセロール 5.0 g 矯味矯臭剤 0.05g エタノール 96％ 5.0 g 十分量の蒸留水を加えて最終容量100mlとする。糖お
よびサッカリンを温水60g中に溶解した。冷却後、糖溶
液に活性化合物を加え、グリセロール並びにエタノール
中に溶解した矯味矯臭剤の溶液を加えた。混合物を水で
希釈して最終容量100mlにした。
腸溶錠剤 活性化合物50mgを含有する腸溶錠剤を下記成分から調
製した。
Ｉ Mg塩としての実施例１の化合物 500g ラクトース 700g メチルセルロース 6g 交叉結合されたポリビニルピロリドン 50g ステアリン酸マグネシウム 15g 炭酸ナトリウム 6g 蒸留水 十分量 II セルロースアセテートフタレート 200g セチルアルコール 15g イソプロパノール 2000g メチレンクロライド 2000g I.粉末状の実施例１の化合物をラクトースと混合し、メ
チルセルロースおよび炭酸ナトリウムの水溶液で顆粒状
にした。湿った団塊を篩にかけついで顆粒をオーブン中
で乾燥した。乾燥後、顆粒をポリビニルピロリドンおよ
びステアリン酸マグネシウムと混合した。この乾燥混合
物を、各錠剤が活性物質50mgを含有するように錠剤機で
7mm直径杵を用いて圧縮して錠剤芯（10000個の錠剤）を
得た。
II.イソプロパノール／メチレンクロライド中に溶解し
たセルロースアセテートフタレートおよびセチルアルコ
ールの溶液をアクセラ コタ，マネスティー（Accela C
otaR,Manesty）コーティング装置で前記錠剤Ｉ上に噴霧
した。仕上がりの錠剤重量110mgが得られた。
静脈投与用溶液 1ml当たり活性化合物4mgを含有する静脈用の非経口製
剤を下記成分から調製した。
実施例２の化合物 4g 滅菌水を加えて最終容量を1000mlとする。
活性化合物を水中に溶解して最終容量1000mlにした。
この溶液を0.22μｍフィルターに通して濾過し、直ちに
10ml滅菌アンプル中に分配した。各アンプルを封じた。
カプセル剤 活性化合物30mgを含有するカプセル剤を下記成分から
調製した。
実施例１の化合物 300g ラクトース 700g 微結晶性セルロース 40g 低置換のヒドロキシプロピルセルロース 62g りん酸水素ジナトリウム 2g 精製水 十分量 活性化合物を上記の乾燥各成分と混合し、りん酸水素
ジナトリウムの溶液で顆粒状にした。湿った団塊を押出
機に通して押出し、球状にしついで流動床乾燥機中で乾
燥した。
前記の各ペレット500gをまず流動床コーティング機を
用いて、水750g中に溶解したヒドロキシプロピルメチル
セルロース30gの溶液でコーティングした。乾燥後、こ
れらのペレットを下記の第２コーティング剤でコーティ
ングした。
コーティング溶液： ヒドロキシプロピルメチル セルロースフタレート 70g セチルアルコール 4g アセトン 200g エタノール 600g 仕上がりのコーティングペレットをカプセル剤中に充
填した。
坐 剤 溶接操作を用いて坐剤を下記成分から調製した。各坐
剤は活性化合物40mgを含有した。
実施例１の化合物 4g ウィテプソル（Witepsol）Ｈ−15 180g 活性化合物を41℃でウィテプソルＨ−15とともに均一
に混合した。融解した団塊をあらかじめ製作された坐剤
パッケージ中に容量充填して正味重量1.84gを得た。冷
却後、これらのパッケージをヒートシールした。各坐剤
は活性化合物40mgを含有した。
生物学的効果 生物学的利用能 試験用の種の選択 ２種の相異なる動物種ラットおよびイヌでの試験によ
る結果は、同一化合物について測定した生物学的利用能
レベルに関して異なる。本発明者等はラットの方が生物
学的利用能試験に対してより適切な種であると信じてい
る。それは本発明者等の信ずるところによれば、肝臓代
謝が生物学的利用能に最も支配的な影響力を有してお
り、かつこの種の型の化合物についてのヒトの場合の肝
臓代謝様式が雄ラットの場合と極めて類似している（雌
ラットおよびイヌの場合よりも遥かに類似性が高い）た
めである。さらに、雄ラットの場合の生物学的利用能の
試験結果はイヌの場合の試験結果と比べてより広い広が
り（spread）をもたらす傾向がある。従って、雄ラット
モデルは種々の化合物間の生物学的利用能に関してより
明確な差異をもたらす。別の観点から云えば、雄ラット
で試験した生物学的利用能は同一化合物をイヌに用いて
得た試験結果と比較して、種々の供試化合物間の相対的
差異に対してより優れた評価を与えるものと期待されう
る。
生物学的利用能の評価 生物学的利用能はラットまたはイヌの場合の十二指腸
内（id）投与および静脈内（iv）投与による血漿濃度下
面積（AUC）曲線間の比率を計算することによって評価
される。治療上適切な低投与量を使用した。該手法は生
物学的利用能評価に有効であると科学的に認められてい
る（例えばM.Rowland and T.N.Tozer,Clitical Pharmac
okinetics,2nd ed.,Lea ＆ Febiger,London 1989,p42参
照）。ラットおよびイヌの両者について得たデータは後
記表３に示すとおりである。
粗スクリーニングモデル 前記の生物学的利用能モデルは時間および労力の点で
問題がありかつ多数の血漿分析を必要とするので、酸分
泌抑制の相対的効力を基準とする粗スクリーニングモデ
ルもまた使用されている（例えばA.Goth,Medical Pharm
acology,7th ed.,C.V.Mosby Company,Saint Louis 197
4,p19参照）。すなわち、静脈内投与でのED50と十二指
腸内投与でのED50との間の比率（後記表３において“生
物学的利用能”と称されている）を計算した。またこれ
らのデータは表３に示すとおりである。
効 力 酸分泌抑制の効力は雄ラットおよびイヌで静脈内およ
び十二指腸内の両投与において測定した。本発明タイプ
の化合物に対するヒトの場合における所定化合物の効力
の動物試験データに関連して、ヒトの場合の効力は雄ラ
ットで測定されるレベルとイヌで測定されるレベルとの
間にあるレベルに相当するであろうと思われる。これら
２種の動物種から得た効力のデータは後記表３に示すと
おりである。
生物試験 意識のある雄ラットにおける胃酸分泌抑制 スプラーク−ダウレイ（Spraque−Dawley）種の雄ラ
ットを使用した。それらはそれぞれ胃酸分泌物を集める
ためおよび供試物質を投与するために、胃（管腔）およ
び十二指腸上行部中にカニューレ挿入されたろう管を具
備した。手術後の14日間の回復期間を経てから試験を開
始した。
分泌試験前に、各動物は20時間水以外の食物を絶っ
た。胃カニューレを介して胃を繰返し洗浄し次にリンゲ
ル−グルコース6mlを皮下投与した。ペンタガストリン
およびカルバコール（それぞれ毎時20nmol/kgおよび110
nmol/kg）の3.5時間（1.2ml/時、皮下投与）にわたる注
入で酸分秘を刺激し、その間に胃腺分泌物を30分分画毎
で集めた。刺激開始後90分経過後に供試物質またはビヒ
クルを1ml/kgの容量でivまたはid投与した。胃液試料を
NaOH、0.1モル／で滴定してpH7.0にし、酸排出量を滴
定剤の容量および濃度の生成物として計算した。それ以
上の計算はラット４〜５匹の群平均応答に基づいた。供
試物質またはビヒクル投与後の期間中における酸排出量
を分画応答として表示し、その際投与前30分間の酸排出
量を1.0に設定した。抑制％は供試化合物およびビヒク
ルにより引き出された各分画応答より計算した。ED50値
は対数用量−反応曲線のグラフ補間法から得るか、また
は全ての用量−反応曲線について同様の傾きを想定する
単一用量の各試験から評価した。生成学的利用能の評価
は、ED50 iv/ED50 idの比率を計算することにより得
た。報告された結果は薬物／ビヒクル投与後の２時間に
わたる胃酸分泌に基づいている。
雄ラットでの生物学的利用能 スプラーク−ダウレイ種の成体の雄ラットを使用し
た。実験前の１日に、全ラットを麻酔下での左頚動脈の
カニューレ挿入により準備した。動脈内実験に用いるラ
ットにもまた頚動脈中にカニューレ挿入した（参考文
献.V Popovic and P Popovic,J Appl Physiol 1960;15,
727〜728）。十二指腸内実験に用いるラットにもまた十
二指腸上行部中にカニューレ挿入した。各カニューレは
首筋において体外中に出されていた。ラットは手術後個
別に収容し、水以外の食物を絶ってから供試物質を投与
された。同一用量（４μmol/kg）を巨丸剤（bolus）と
して約１分間ivおよびid投与した（2ml/kg）。
上記投与後４時間までの間隔で血液試料（0.1〜0.4
g）を頚動脈から繰り返し採取した。これらの試料は供
試化合物の分析まで、できるだけ速く凍結した。
血液濃度下の面積対時間の曲線、AUCを線形台形方式
により決定し、次に最後に測定した血液濃度を終端相の
放出速度定数で割ることにより無限大に合わせて外挿し
た。十二指腸投与による全身系生物学的利用能（Ｆ％）
は下記のようにして計算された。
意識のあるイヌにおける胃酸分泌抑制および生物学的利
用能 両性のハリヤー（Harrier）イヌを使用した。それら
は供試化合物またはビヒクル投与用の十二指腸ろう管お
よび胃腺分泌物収集用のカニューレ挿入された消化器官
ろう管を具備した。
分泌試験前に各動物は水を自由に摂取できるが、約18
時間絶食させた。個々の最大分泌応答の約80％をもたら
す用量でヒスタミンジ塩酸塩（12ml/時）を４時間注入
することにより胃酸分秘を刺激し、胃液を連続的な30分
分画毎で集めた。供試物質またはビヒクルはヒスタミン
注入開始後１時間目に、体重1kg当たり0.5mlの容量でid
またはiv投与した。胃液試料の酸性度はpH7.0への滴定
により測定し、その酸排出量を計算した。供試物質また
はビヒクル投与後の収集期間中の酸排出量は分画応答と
して表示し、その際投与前の分画中の酸排出量を1.0に
設定した。抑制％は供試化合物およびビヒクルにより引
き出された各分画応答より計算した。ED50値は対数用量
−反応曲線のグラフ補間法から得るか、または全供試化
合物についての用量−反応曲線の同一傾きを想定した単
一用量の各実験から評価した。報告された全結果は投与
後２時間目の酸排出量に基づいている。
上記投与後３時間までの間隔で、血漿中の供試化合物
濃度分析用の血液試料を採取した。収集後30分以内に血
漿を分離しついで凍結した。無限時間に合わせて外挿さ
れたAUC（血漿濃度下面積−時間曲線）は、線形台形方
式により計算した。id投与後の全身系生物学的利用能
（Ｆ％）は100×（AUCid/AUCiv）として計算された。
化学安定性 種々の本発明化合物の化学安定性を緩衝水溶液中種々
のpH値で37℃において低濃度で動力学的に追跡した。後
記表３の結果はpH7での半減期（t 1/2）、すなわち原化
合物の半分量が未変化のままである時間を示している。
生物試験および安定性試験の結果 表３には本発明化合物および表３中で標準物質と称さ
れている従来技術の構造的に極めて類似している化合物
すなわちUS第4,727,150号に記載の５−フルオロ−２−
〔〔（４−イソプロポキシ−２−ピリジニル）メチル〕
スルフィニル〕−1H−ベンズイミダゾールについて入手
されうる試験データの要約が示されている。表３から知
ることができるように、本発明化合物は高い生物学的利
用能（ラットにおいてＦ＝82％）、大きな効力（ラット
においてED50 iv＝1.2μmol/kg、ED50 id＝2.2μmol/k
g）および高い化学安定性（t 1/2＝23時間）を有する。
さらに本発明化合物に対して最も本質的な特徴である性
質の生物学的利用能を考えると、本発明化合物は標準化
合物の場合と比較して遥かに高い値（82％対31％）を有
しかつその他の性質においても同様により優れている
（標準化合物の場合にはED50 iv＝1.8μmol/kg、ED50 i
d＝4.0μmol/kgおよびt 1/2＝14時間）。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/12 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロ
    ピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニ
    ル〕−1H−ベンズイミダゾール（化合物Ｉ）およびその
    生理学的に許容しうる塩並びにその光学鏡像異性体。
  2. 【請求項２】活性成分として請求項１記載の化合物を含
    有する胃酸分秘抑制剤。
  3. 【請求項３】５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロ
    ピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−1H−
    ベンズイミダゾールを酸化し、次に得られた化合物を所
    望により塩にまた純粋な化学異性体に変換することから
    なる請求項１記載の化合物の製造方法。
  4. 【請求項４】４−シクロプロピルメトキシ−２−メチル
    ピリジン−１−オキシド。
  5. 【請求項５】２−アセトキシメチル−４−シクロプロピ
    ルメトキシピリジン。
  6. 【請求項６】４−シクロプロピルメトキシ−２−ヒドロ
    キシメチルピリジン。
  7. 【請求項７】４−シクロプロピルメトキシ−２−クロロ
    メチルピリジン塩酸塩。
  8. 【請求項８】５−フルオロ−２−〔〔（４−シクロプロ
    ピルメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕チオ〕−1H−
    ベンズイミダゾール。
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