ES2281292B1 - Nuevas sales de esomeprazol. procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que las comprenden. - Google Patents
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Abstract
Nuevas sales de esomeprazol, procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que las comprenden. La presente invención se refiere a nuevas sales de esomeprazol, en particular se refiere a la sal de L-lisina de esomeprazol y la sal de colinade esomeprazol, de fórmulas (I) y (II) respectivamente. También es objeto de la invención proporcionar un procedimiento de preparación de dichas sales en forma estable y las composiciones farmacéuticas que las comprendan.
Description
Nuevas sales de esomeprazol, procedimiento de
preparación y composiciones farmacéuticas que las comprenden.
La presente invención se refiere a nuevas sales
de esomeprazol, más específicamente a la sal de
L-lisina y a la sal de colina de esomeprazol en
forma químicamente estable, al procedimiento de su preparación y a
las composiciones farmacéuticas que las comprenden.
El esomeprazol, agente inhibidor de la secreción
ácida gástrica, fue descrito por primera vez en la solicitud de
patente internacional de Byk Gulden WO 9208716-A1.
Esomeprazol es el enantiómero (-) de omeprazol y su nombre químico
es
(S)-5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]
sulfinil-1H-bencimidazol.
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El omeprazol es un sulfóxido y un compuesto
quiral en donde el átomo de azufre es el centro estereogénico. De
este modo, omeprazol es una mezcla racémica de sus dos enantiómeros
individuales, los enantiómeros (R) y (S) de omeprazol.
En la solicitud de patente internacional WO
9208716-A1 se describe la preparación de esomeprazol
mediante separación óptica del compuesto racémico omeprazol y en
ella se menciona que es adecuado como ingrediente activo en
medicamentos para el tratamiento de enfermedades
gastrointestinales.
Son conocidas ciertas sales de esomeprazol, así
la patente española ES 2099047-T3 describe la sal
magnésica de esomeprazol, la EP 1020460-A2 la sal
sódica de esomeprazol y la EP 1020461-A2 sales
alcalinas en general tal como Na^{+}, Mg^{+}, Li^{+},
K^{+}, Ca^{2+} y N^{+}(R)_{4}.
La patente española ES
2195345-T3 describe una nueva sal magnésica de
esomeprazol trihidrato y la ES 2193937-T3 describe
la sal potásica de esomeprazol.
Las solicitudes de patente internacional WO
04099181-A1 y WO 04099182-A2
describen la sal de bario y cinc, respectivamente.
La solicitud europea EP
1487818-A1 describe sales de aminas primarias de
esomeprazol, específicamente la sal de
tert-butilamina.
Las solicitudes de patente internacional WO
05023796-A1 y WO 05023797-A1
describen la sal de amonio adamantano y la sal
(R)-1-ciclohexiletilamonio de
esomeprazol, respectivamente.
En todas estas referencias se describe el método
de preparación de dichas sales, las composiciones farmacéuticas que
las comprenden y su uso en tratamientos relativos con ácido
gástrico. Sin embargo, en ninguna de ellas se hace referencia
específica a la preparación de sales de aminoácidos y de
aminoalcoholes.
El producto que se comercializa es la sal
magnésica de esomeprazol para administración oral y la sal sódica
de esomeprazol para administración parenteral. Así la forma
farmacéutica más adecuada para esomeprazol sería en forma de una
sal farmacéuticamente aceptable.
La selección de la sal más apropiada desde el
punto de vista del suministro del fármaco dependerá de si presenta
buena estabilidad, buena biodisponibilidad, buena solubilidad, si es
manejable, y, en el caso de formulaciones orales que tenga bajo
grado de higroscopicidad en condiciones normales de humedad.
La estabilidad química de un principio activo es
muy importante para la formulación farmacéutica del mismo ya que
deberá ser almacenado durante periodos de tiempo largos en los que
no haya alteraciones significativas en las propiedades del
mismo.
Por ello, es importante proporcionar una sal de
esomeprazol en forma químicamente estable.
Las sales de la presente invención poseen una
estabilidad química mejorada en comparación con las sales descritas
en el estado de la técnica, tal como la sal magnesio.
Así pues, se ha demostrado sorprendentemente que
las sales de L-lisina y colina de esomeprazol son
sales químicamente estables y no degradables.
Asimismo, es conocido por la literatura que
estas sales son productos fisiológicos que ya han sido utilizadas
en terapia.
La presente invención tiene por objeto
proporcionar nuevas sales de esomeprazol, tales como la sal de
L-lisina y la sal de colina, o sus derivados, que
sean químicamente estables y no degradables. En la presente
invención por derivados se entienden sus sales de metales alcalinos
o alcalinotérreos o sales de bases orgánicas o sus ésteres.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento de preparación de dichas sales en
forma estable.
Son también objeto de la presente invención
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan una de las
sales reivindicadas.
La Figura 1 muestra el espectro de infrarrojo de
la sal de L-lisina de esomeprazol.
La Figura 2 muestra el diagrama de difracción de
Rayos X en polvo de la sal de L-lisina de
esomeprazol.
La Figura 3 muestra el espectro de infrarrojo de
la sal colina de esomeprazol.
De acuerdo con uno de los objetos de la presente
invención, se ha descubierto sorprendentemente una nueva sal de
esomeprazol de acuerdo con la fórmula I, denominada sal
L-lisina de esomeprazol y sus derivados, la cual no
presenta higroscopicidad, es más estable que otras sales conocidas y
es especialmente adecuada para su utilización como principio activo
en formulación de comprimidos y otras formas galénicas.
La nueva sal L-lisina de
esomeprazol se proporciona en forma amorfa como muestra el diagrama
de difracción de Rayos X en polvo de la figura 2. La sal se
estabiliza al aire con una molécula de agua siendo
no-higroscópica. La sal L-lisina
tal como se describe en la presente invención significa sal
L-lisina de esomeprazol monohidrato.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento para la obtención de la sal
L-lisina de esomeprazol de fórmula I a partir de
esomeprazol por tratamiento con L-lisina en el seno
de un disolvente orgánico adecuado. Ejemplos de disolventes
adecuados son metanol, etanol, diclorometano, acetato de etilo,
acetonitrilo y mezclas de los mismos, así como mezclas de
metanol/agua. Preferiblemente, metanol.
A partir de la solución resultante de la sal de
L-lisina, el disolvente se elimina mediante
evaporación a presión reducida. Posteriormente, el sólido
resultante se suspende en un disolvente orgánico adecuado para
favorecer la precipitación. El disolvente adecuado puede
seleccionarse entre tert-butilmetil éter, acetato
de etilo, acetonitrilo. Preferiblemente el disolvente orgánico
adecuado es tert-butilmetil éter.
La sal se aísla como un amorfo en estado sólido
químicamente estable mediante métodos convencionales, tal como
filtración o centrifugación, seguido de lavado y/o secado.
Además, la sal de L-lisina de
esomeprazol obtenida es físicamente estable en condiciones normales
de humedad y es adecuada para el almacenamiento a largo plazo ya
que no es higroscópica.
Según otro de los objetos de la presente
invención, se ha encontrado sorprendentemente otra nueva sal de
esomeprazol de acuerdo con la fórmula II, denominada sal colina de
esomeprazol, la cual es más estable que otras sales conocidas y es
especialmente adecuada para su utilización como principio activo en
formulaciones parenterales debido a su gran solubilidad en
agua.
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La nueva sal colina de esomeprazol es un aceite
anaranjado-rojizo cuyo espectro de infrarrojo se
muestra en la figura 3.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
proporciona un procedimiento para la obtención de la sal colina de
esomeprazol de fórmula II por disolución de esomeprazol en un
disolvente adecuado. Ejemplos de disolventes adecuados son
diclorometano, metanol, acetato de etilo, acetona, agua o mezclas de
los mismos. Preferiblemente, acetato de etilo. Seguido de adición
de hidróxido de colina y, cuando sea necesario, eliminación del
disolvente mediante evaporación a presión reducida. Posteriormente,
el aceite resultante se disuelve en agua o, en su caso, en mezclas
de agua con un disolvente orgánico adecuado que puede seleccionarse
entre acetato de etilo, acetato de butilo,
t-butilmetil éter, tolueno. Preferiblemente la
mezcla utilizada es acetato de etilo/agua. Se separan las fases y
la fase acuosa se concentra a vacío. La sal obtenida es un aceite
anaranjado-rojizo.
La nueva sal de colina de esomeprazol tiene
propiedades mejoradas que la hacen adecuada para uso en
formulaciones farmacéuticas. Así, presenta alta solubilidad en
agua, hasta del 100% p/v (propiedad especialmente ventajosa para
formulaciones parenterales), pH compatible fisiológicamente y buena
estabilidad química.
Todavía otro objeto de la presente invención es
proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden las sales
de la invención junto con uno o más excipientes u otros agentes
auxiliares farmacéuticamente aceptables.
Así, la sal L-lisina y la sal de
colina de esomeprazol de la presente invención son adecuadas para
ser administradas en composiciones farmacéuticas sólidas o líquidas
debido a su estabilidad química mejorada.
A continuación, se muestra una tabla con datos
comparativos de estabilidad de las sales de la presente invención
con respecto a la sal magnésica de esomeprazol y la sal de
diciclohexilamonio de Omeprazol.
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Las excelentes propiedades de estabilidad y no
higroscopicidad de la sal L-lisina de esomeprazol
hacen que se pueda manejar y formular fácilmente y que sea adecuada
para ser administrada en una composición farmacéutica,
preferiblemente por vía oral.
Las excelentes propiedades de estabilidad y
solubilidad en agua de la sal de colina de esomeprazol hacen que
sea adecuada para ser administrada en una composición farmacéutica,
preferiblemente por vía parenteral.
La presente invención se ilustra mediante los
siguientes ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que la presente
invención no queda limitada a los detalles específicos de los
mismos.
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Se disuelve esomeprazol (18,0 g, 52,1 mmol) en
metanol (180 ml) a temperatura ambiente y se añade
L-lisina 98% (7,78 g, 52,1 mmol). La disolución,
ligeramente turbia, se deja agitando a temperatura ambiente durante
2-3 horas después de las cuales se elimina el
disolvente a presión reducida.
El sólido resultante se suspende en
tert-butilmetil éter (180 ml), se agita a
temperatura ambiente durante 1 hora, se filtra, lava con
tert-butilmetil éter (2 x 18 ml) y seca a vacío. Se
obtienen 20,98 g (Rto.: 82%) de un sólido amorfo crema pálido.
IR (cm^{-1}): 2938, 1584, 1516, 1475, 1399,
1270, 1199, 1152, 1075.
^{1}H-RMN (500 MHz,
CD_{3}OD): 1,40-1,60 (m, 2H),
1,60-1,70 (m, 2H), 1,70-1,90 (m,2H),
2,18 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,85 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,42 (t, J =
7,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,72 (d, J = 13,0 Hz, 1H),
4,83 (d, J = 13,0, 1H), 6,98(dd, J = 2,4 Hz, J = 8,9 Hz, 1H),
7,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,15 (s,
1H).
^{13}C-RMN (500 MHz,
CD_{3}OD): 11,6, 13,3, 23,4, 30,0, 33,5, 41,0, 56,2, 56,5, 60,5,
61,1, 98,0, 115,3, 118,6, 128,0, 129,1, 136,6, 140,7, 149,8, 150,4,
157,5, 158,9, 166,2, 178,0.
Rotación óptica [\alpha]_{D}^{20} =
-47,2º (c = 1 en metanol). 95,1% ee (HPLC).
Difracción RX: Sólido amorfo.
Se disuelve esomeprazol (3,11 g, 9,0 mmol) en
acetato de etilo (30 ml) a temperatura ambiente y se añade hidróxido
de colina 45% en metanol (2,54 g, 9,45 mmol). La disolución se deja
agitando a temperatura ambiente durante 2-3 horas
después de las cuales se adiciona agua (15 ml). Se separa la fase
orgánica y la acuosa se lava con acetato de etilo (2 x 10 ml). La
fase acuosa se concentra a vacío. Se obtienen 3,86 g (Rto.: 95%) de
un aceite anaranjado-rojizo.
IR (cm^{-1}): 2962, 1606, 1588, 1566, 1468,
1374, 1270, 1152, 1075.
^{1}H-RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}): 2,19 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,09 (s,
9H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,71 (s, 3H),
3,85-3,80 (m, 2H), 4,34 (d, J = 13,0, 1H), 4,81 (d,
J = 13,0, 1H), 6,53 (dd, J = 2,6 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J =
2,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H).
^{13}C-RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}): 10,9, 12,4, 52,5, 52,6, 52,7, 54,6,
54,7, 58,1, 59,1, 66,5, 98,8, 108,4, 116,9, 124,1, 126,0, 141,0,
146,3, 148,4, 151,8, 153,0, 161,5, 162,7.
Rotación óptica: [\alpha]_{D}^{20}
= -24,3º (c = 1 en metanol). 95,4% ee (HPLC).
Claims (10)
1. Sal de L-lisina de
(S)-5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil-1H-bencimidazol
de Fórmula (I):
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2. Sal de L-lisina según la
reivindicación 1, caracterizada porque es un sólido
amorfo.
3. Sal de colina de
(S)-5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil-1H-bencimidazol
de fórmula (II):
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4. Sal de colina según la reivindicación 3,
caracterizada porque es un aceite.
5. Procedimiento para la preparación de la
sal de L-lisina de esomeprazol según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, que comprende:
a) tratar esomeprazol con
L-lisina en el seno de un disolvente orgánico
adecuado,
b) precipitar la sal deseada con un disolvente
orgánico,
c) aislar y secar la sal
L-lisina de esomeprazol obtenida.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
donde en dicha etapa a) el disolvente orgánico adecuado es
metanol.
7. Procedimiento según la reivindicación 5,
donde en dicha etapa b) el disolvente orgánico adecuado es
tert-butilmetil éter.
8. Procedimiento para la preparación de la
sal colina de esomeprazol según cualquiera de las reivindicaciones
3 a 4, que comprende:
a) tratar esomeprazol con hidróxido de colina en
el seno de un disolvente adecuado; y
b) aislar la sal de colina de esomeprazol
obtenida en forma de un aceite.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
donde el disolvente adecuado es acetato de etilo.
10. Composición farmacéutica
caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de una de las sales de esomeprazol según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en asociación con al menos un diluyente
inerte adecuado farmacéuticamente aceptable.
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| US6159968A (en) * | 1998-01-15 | 2000-12-12 | University Of Cincinnati | Activation of chloride channels for correction of defective chloride transport |
| ATE222764T1 (de) * | 1998-05-05 | 2002-09-15 | Sepracor Inc | Hydroxyomeprazol-enthaltende zubereitungen und verwendungen |
| US7029701B2 (en) * | 2000-09-11 | 2006-04-18 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Composition for the treatment and prevention of ischemic events |
| WO2003062223A1 (en) * | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret Anonim Sirketi | A method of eliminating sulfone analog in the synthesis of pyridine-benzimidazole sulfoxides |
| JP2006518751A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-17 | サンタラス インコーポレイティッド | 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物 |
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2006
- 2006-03-08 ES ES200600571A patent/ES2281292B1/es not_active Expired - Fee Related
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Ref document number: 2281292B1 Country of ref document: ES |
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