ES2394688T3 - Fase precursora y su utilización para preparar la sal de magnesio tetrahidratada de un enantiómero del omeprazol - Google Patents

Fase precursora y su utilización para preparar la sal de magnesio tetrahidratada de un enantiómero del omeprazol Download PDF

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Abstract

Fase precursora de la sal de magnesio tetrahidratada de un enantiómero del omeprazol, caracterizada porque su difractograma a los rayos X presenta los picos característicos siguientes: **Tabla**

Description

Fase precursora y su utilizaci6n para preparar la sal de magnesio tetrahidratada de un enanti6mero del omeprazol.
La presente invenci6n se refiere a una fase precursora de la sal de magnesio tetrahidratada de un enanti6mero del omeprazol, asi como a sus procedimientos de preparaci6n y a su utilizaci6n para la preparaci6n de dicha sal de magnesio tetrahidratada. Se refiere igualmente a los cristales de la sal de magnesio tetrahidratada asi obtenida, como tambien a su utilizaci6n, especialmente en la preparaci6n del dihidrato en forma A de la sal de magnesio de dicho enanti6mero.
Las sales alcalinas y alcalinoterreas del omeprazol y de sus enanti6meros son bien conocidas como inhibidores de la secreci6n gastrica y como agentes antiulcerosos. Entre estos, la sal de magnesio del enanti6mero (S) del omeprazol, o esomeprazol o 5-metoxi-2-[(S)-[4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, es el primer inhibidor de la bomba de protones (IPP) desarrollada y comercializada en forma de enanti6mero puro. La sociedad ASTRA ZENECA explota asi este compuesto en forma de trihidrato, bajo la denominaci6n comercial Inexium®. Otras sociedades han desarrollado una sal de magnesio de esomeprazol en forma de dihidrato.
Los procedimientos de preparaci6n de estos compuestos se describen en la bibliografia.
Asi, la solicitud de patente WO 2004/002982 describe la separaci6n del omeprazol racemico en sus enanti6meros puros por formaci6n de sales diastereois6meras a partir de la sal de sodio del omeprazol racemico puesto en presencia del agente de coordinaci6n dietil-D-tartrato/Ti (iso-Pr), en acetona, y la formaci6n de complejos con ayuda del acido L-mandelico. La cristalizaci6n selectiva del diastereois6mero que comprende el esomeprazol, seguida de una hidr6lisis basica proporciona la sal de magnesio del esomeprazol trihidrato de 99% ee. La formaci6n del dihidrato correspondiente se obtiene por secado controlado.
La solicitud de patente WO 2004/046134 describe la preparaci6n de la sal de magnesio del esomeprazol trihidrato de forma cristalina II a partir de la forma amorfa de la misma sal, la cual se disuelve en metanol para formar una soluci6n. Despues de la filtraci6n, eliminaci6n del disolvente y precipitaci6n en agua, se obtiene un s6lido que se lava con una mezcla de agua y acetona antes de ser secado,
La solicitud de patente WO 2004/089935 describe igualmente la preparaci6n de una nueva forma cristalina de la sal de magnesio del omeprazol trihidrato, denominada H1, caracterizada por su diagrama de difracci6n X sobre polvo.
La solicitud de patente WO 2007/031845 describe tambien la preparaci6n de una sal de magnesio del esomeprazol trihidrato, en dos formas cristalinas polimorfas G1 y G2, por reacci6n de la sal de sodio del esomeprazol con una soluci6n acuosa de sulfato de magnesio
Por su lado, la solicitud de patente WO 98/54171 describe la formaci6n de la sal de magnesio de los enanti6meros del omeprazol trihidrato, asi como del dihidrato en las formas cristalinas A y B. Esta indicada para que el trihidrato de la sal de magnesio de esomeprazol se pueda preparar por hidrataci6n de una sal de magnesio del esomeprazol de forma cristalina I, obtenida como se describe en el documento WO/01623, es decir a partir de esomeprazol y met6xido de magnesio en acetona. Como variante, el trihidrato se puede preparar por reacci6n de la sal de potasio del esomeprazol con sulfato de magnesio en agua. Para obtener el hidrato de forma A, el sulfato de magnesio se disuelve en metanol, despues al producto de la reacci6n se anade una mezcla de agua y acetona.
El documento WO 2008/102145 da a conocer un procedimiento alternativo para la cristalizaci6n del dihidrato en forma A, que se supone que mitigue las insuficiencias del procedimiento descrito en el documento WO 98/54171, el cual conduciria a un compuesto inestable, susceptible de convertirse en el secado en trihidrato o en una forma amorfa. Los ejemplos 7 a 9 de WO 2008/102145 divulgan asi un procedimiento que comprende las etapas de: (a) reacci6n de la sal de potasio del esomeprazol con una sal de magnesio (tal como cloruro de magnesio hexahidrato) en medio alcoh6lico (especialmente metan6lico), (b) filtraci6n de los insolubles, (c) adici6n de una mezcla de agua / acetona a los insolubles, (d) filtraci6n, lavado con acetato de etilo y secado.
Tal procedimiento requiere la utilizaci6n de varios disolventes organicos algunos de los cuales, tales como el metanol, pueden plantear problemas toxicol6gicos y que, en cualquier caso, deben ser eliminados en el transcurso del procedimiento para obtener un producto lo mas puro posible.
Mas recientemente, en la solicitud FR 2 920 428 se ha propuesto un procedimiento descrito como que conduce a la sal de magnesio del esomeprazol tetrahidrato. Este procedimiento, ilustrado en el Ejemplo 10 de esta solicitud, consiste en disolver en una soluci6n acuosa de potasa una sal de potasio de esomeprazol, despues en hacer reaccionar esta sal con cloruro de magnesio disuelto en una mezcla de agua y acetona. Se indica que el tetrahidrato se obtiene con un rendimiento no optimizado de 35%. Sin embargo, los inventores descubrieron despues de multiples tentativas, que este procedimiento no era reproducible y conducia practicamente cada vez al trihidrato de la sal de magnesio del esomeprazol.
La descripci6n general de este documento sugiere otros procedimientos de sintesis del tetrahidrato por intercambio de cationes a partir de la sal de potasio, sin mas precisi6n. Por lo tanto, la divulgaci6n de la disciplina anterior, citada
precedentemente, muestra que la reacci6n de una sal de magnesio sobre la misma sal de potasio del esomeprazol, en funci6n especialmente de los disolventes utilizados, conduce a una diversidad de formas cristalinas y/o de hidratos. Ademas, la necesidad de conducir la reacci6n en presencia de potasa induce una poluci6n del producto obtenido con los iones potasio residuales, la cual afecta la pureza de este producto.
Por tanto, seria deseable poder disponer de un nuevo procedimiento para la preparaci6n de una sal de magnesio del enanti6mero del omeprazol tetrahidratado, que fuera econ6mico, facil de realizar y que llevara de forma reproducible y con un rendimiento de al menos 50% a un compuesto que presente una pureza aceptable para una aplicaci6n farmaceutica, especialmente con un bajo contenido de potasio.
En este contexto, los inventores han puesto a punto un procedimiento para la preparaci6n de la sal de magnesio de
(S) omeprazol tetrahidrato, satisfactorio para este fin. Este procedimiento se puede trasladar facilmente a la preparaci6n del diastereois6mero correspondiente. De manera realmente sorprendente, tal procedimiento conduce de manera reproducible al tetrahidrato de esta sal, aun cuando la acetona es mas bien conocida por su efecto deshidratante, de modo que se habria podido esperar obtener el trihidrato, incluso el dihidrato de esta sal.
Ademas de esto, en este procedimiento de preparaci6n los inventores demostraron la formaci6n de una fase precursora del tetrahidrato de la sal de magnesio del enanti6mero, la cual condiciona la obtenci6n de este tetrahidrato y que jamas hasta entonces habia sido puesta en su conocimiento.
La presente invenci6n tiene asi por objeto una fase precursora de la sal de magnesio tetrahidratada de un enanti6mero del omeprazol (a continuaci6n, "fase precursora"), caracterizada porque su difractograma a los rayos X presenta los picos caracteristicos siguientes:
d (Angstrom)
2-teta (0) Intensidad relativa (%)
19,80
4,45 muy fuerte
12,17
7,25 debil
10,78
8,19 media
9,26
9,53 debil
7,28
12,14 debil
6,79
13,03 debil
5,22
16,95 debil
5,01
17,67 media
4,821
18,38 debil
4,009
22,15 debil
Tiene igualmente por objeto tres procedimientos de preparaci6n de dicha fase precursora.
El primero de estos procedimientos comprende el nuevo amasado de una sal de magnesio de dicho enanti6mero en forma amorfa, en una mezcla de disolvente / agua, eligiendose dicho disolvente entre los disolventes organicos no alcoh6licos miscibles con agua, y estando comprendida la relaci6n volumica de disolvente a agua entre 95:5 y 30:70.
El segundo procedimiento comprende:
-
la solubilizaci6n de una sal alcalina eventualmente solvatada de dicho enanti6mero del omeprazol en una mezcla de disolvente / agua, eligiendose dicho disolvente entre los disolventes organicos no alcoh6licos miscibles con agua, y estando comprendida la relaci6n volumica de disolvente a agua entre 90:10 y 50:50,
-
la mezcladura de dicha soluci6n de sal alcalina con una soluci6n acuosa de sal de magnesio desprovista de disolvente organico, para formar una suspensi6n.
El tercer procedimiento comprende:
-
el nuevo amasado en al menos un disolvente organico no alcoh6lico miscible con agua, con la exclusi6n de cualquier otro disolvente, de una sal de magnesio del enanti6mero del omeprazol, amorfa o cristalina, eventualmente hidratada o solvatada,
-
la adici6n de agua al producto asi obtenido.
La presente invenci6n tiene ademas por objeto un procedimiento para la preparaci6n de una sal de magnesio tetrahidratada de un enanti6mero del omeprazol, que comprende la filtraci6n, despues el secado de una suspensi6n que contiene la fase precursora anteriormente citada.
Tiene tambien por objeto los cristales de la sal de magnesio tetrahidratada de un enanti6mero del omeprazol obtenidos segun este procedimiento.
Tiene por objeto, ademas, estos cristales para una utilizaci6n como medicamento, especialmente para la prevenci6n
o el tratamiento de ulceras gastricas y/o duodenales.
Por ultimo, tiene por objeto la utilizaci6n de estos cristales para la preparaci6n de la sal de magnesio de un enanti6mero del omeprazol en forma de dihidrato A, asi como un procedimiento para la preparaci6n de la sal de magnesio de un enanti6mero del omeprazol en forma de dihidrato A, caracterizado porque comprende una etapa de deshidrataci6n cuidadosa de los cristales de la sal de magnesio tetrahidratada de un enanti6mero del omeprazol.
Tal como se ha indicado anteriormente, la invenci6n apunta a proponer procedimientos que permitan desembocar en la formaci6n de una nueva fase precursora que, por si misma, de manera simple y reproducible, de origen a la sal de magnesio de un enanti6mero del omeprazol en forma de tetrahidrato (a veces, designado a continuaci6n para mayor simplicidad como "tetrahidrato"), que por si mismo pueda conducir directamente a la sal de magnesio del enanti6mero en forma de dihidrato A (a veces, designado a continuaci6n para mayor simplicidad como "dihidrato A").
Esta fase precursora, que fue caracterizada por difractometria de rayos X sobre polvo, constituye por tanto una nueva via de acceso, no solamente al tetrahidrato sino igualmente al dihidrato A, a partir de un enanti6mero del omeprazol en forma cristalina o amorfa, eventualmente hidratado y/o solvatado. El rendimiento de estos procedimientos es generalmente superior a 50%, especialmente superior a 60%, incluso superior a 70%, habiendose calculado este ultimo como la relaci6n molar de la sal de magnesio (tetrahidrato o dihidrato A) aislada del enanti6mero utilizado.
Las vias de acceso de esta fase precursora se describiran a continuaci6n.
En esta descripci6n, la expresi6n "comprendido entre" se debe entender como que incluye los limites citados. Ademas, todos los valores del angulo de difracci6n 28 indicados en esta descripci6n se entienden de aproximadamente 0,20 y se deben entender como medidos por difracci6n de rayos X sobre polvo con ayuda de un tubo con anticatodo de cobre.
Preparacion�del�precursor�a�partir�de�un�compuesto�amorfo
En una primera forma de ejecuci6n de la invenci6n, la fase precursora anteriormente citada se obtiene a partir de una sal de magnesio de un enanti6mero del omeprazol en forma amorfa.
La sal de magnesio de este enanti6mero se puede preparar especialmente segun un procedimiento que comprende:
a) la reacci6n de una sal alcalina eventualmente solvatada de dicho enanti6mero con una soluci6n acuosa de sal de magnesio desprovista de disolvente organico, para obtener un precipitado,
b) la filtraci6n de dicho precipitado,
c) eventualmente, el nuevo amasado con agua del residuo procedente de la etapa (b), seguido de una filtraci6n,
d) eventualmente, el secado de la suspensi6n asi obtenida.
La sal alcalina del enanti6mero utilizado en la etapa (a) se obtiene ventajosamente segun un procedimiento de cristalizaci6n preferente, que comprende: (a1) la transformaci6n del omeprazol racemico en su sal de potasio en forma de solvato por adici6n de un exceso de base mineral (tal como potasa) y de un disolvente (tal como etanol y/o etilenglicol), para obtener un conglomerado, (a2) la preparaci6n de una mezcla de cristales de dicho conglomerado, de un primer enanti6mero del omeprazol y un disolvente, (a3) la refrigeraci6n de la mezcla segun una cierta cinetica de temperatura y bajo una agitaci6n constante para favorecer el crecimiento de dicho enanti6mero al tiempo que se evita la nucleaci6n del otro enanti6mero, y (a4) la recuperaci6n de los cristales del primer enanti6mero. A continuaci6n, el conglomerado se anade en masa igual a la recogida a las aguas madre para obtener una mezcla bifasica, a partir de la cual se cristaliza a su vez el segundo enanti6mero por refrigeraci6n. Este procedimiento, denominado AS3PC (cristalizaci6n preferencial politermica programada y autoinoculada), se describe en la solicitud FR 2 920 428, cuya doctrina se incorpora aqui como referencia.
Preferentemente, la sal alcalina de dicho enanti6mero es la sal de potasio del (S) omeprazol eventualmente solvatado en etanol o etilenglicol. De modo mas preferente, se trata de la sal de potasio del (S) omeprazol sovatado en etanol.
Esta sal alcalina se disuelve ventajosamente en agua (generalmente en ausencia de cualquier otro disolvente o sal), por ejemplo a raz6n de 0,1 a 0,5 g/ml, incluso de 0,2 a 0,3 g/ml, antes de hacerla reaccionar a continuaci6n con una soluci6n acuosa de sal de magnesio desprovista de disolvente organico, para obtener un precipitado. La concentraci6n de magnesio de la soluci6n acuosa puede ir, por ejemplo de 0,05 a 0,5 g/ml, especialmente de 0,1 a 0,2 g/ml. Ademas, se prefiere utilizar 0,1 a 0,5 equivalentes, de modo mas preferente 0,5 a 1 equivalente y, mejor, de 0,51 a 0,55 equivalentes (en moles) de sal de magnesio en relaci6n a la sal alcalina del enanti6mero del omeprazol.
Ejemplos de sales de magnesio utilizables son el acetato, cloruro, bromuro y sulfato de magnesio. En esta etapa se prefiere que la soluci6n de sal de magnesio se anada a la soluci6n de la sal del enanti6mero del omeprazol, antes bien que a la inversa.
Ademas, la reacci6n se efectua generalmente bajo agitaci6n, durante un tiempo de 30 segundos a 30 minutos, a una temperatura que va de 0 a 300C, preferentemente de 5 a 200C y mejor de aproximadamente 100C.
El compuesto obtenido se puede amasar nuevamente en agua, particularmente si se desea reducir la cantidad de potasio residual que contiene, de manera que sea inferior a 1.000 ppm, preferentemente inferior o igual a 500 ppm (tal como el medido por espectrometria de emisi6n de llama). Despues de un secado eventual en condiciones suaves se obtiene una sal de magnesio del enanti6mero del omeprazol, en forma amorfa.
Como variante, esta sal amorfa se puede preparar a partir de una sal de magnesio de un enanti6mero del omeprazol en forma de un hidrato cualquiera, segun un procedimiento que comprende las etapas de: (a) disoluci6n de dicha sal en un disolvente apropiado, (b) filtraci6n en condiciones que permitan la eliminaci6n de los germenes de cristalizaci6n, por ejemplo sobre membrana de 0,23 Im, (c) evaporaci6n rapida o liofilizaci6n con objeto de obtener un precipitado que contenga la sal en forma amorfa.
Otros procedimientos de preparaci6n de una sal de magnesio de enanti6mero del omeprazol en forma amorfa se describen en el documento WO 2006 / 096709 y podran ser utilizados por el experto en la materia. Comprenden la eliminaci6n rapida de un disolvente (particularmente por evaporaci6n rapida) de una soluci6n que contiene una sal de magnesio del enanti6mero del omeprazol. Esta ultima se puede obtener especialmente por reacci6n de magnesio en un disolvente , tal como metanol, con un hidrocarburo clorado, tal como diclorometano, para obtener un alc6xido de magnesio, que se hace reaccionar a continuaci6n con el enanti6mero del omeprazol.
Como variante, la sal de magnesio del enanti6mero en forma amorfa se puede obtener por atomizaci6n de una soluci6n alcoh6lica de una sal de magnesio de dicho enanti6mero en forma de uno cualquiera de sus hidratos.
La sal de magnesio del enanti6mero del omeprazol en forma amorfa se puede convertir en la fase precursora buscada, segun un procedimiento que comprende una primera etapa de nuevo amasado del compuesto amorfo en un medio de disolvente/agua, con la condici6n de elegir un disolvente organico polar no alcoh6lico y de respetar una proporci6n volumica correcta de disolvente en relaci6n con el agua. El disolvente es miscible con agua, es decir al menos parcialmente miscible con agua y preferentemente miscible con agua en todas las proporciones. Este disolvente es preferentemente una cetona, tal como la acetona. Como variante, se puede utilizar sin embargo acetonitrilo, THF, metiletilcetona o las mezclas en todas las proporciones de estos disolventes entre si y/o con acetona.
Efectivamente, se puso de manifiesto que a una temperatura dada, el recurrir a una proporci6n de agua demasiado elevada podia conducir a una sal del enanti6mero del omeprazol en forma de trihidrato, incluso efectuando rapidamente la filtraci6n ulterior. Inversamente, una proporci6n de disolvente demasiado elevada afecta negativamente al rendimiento, asi como a la pureza del dihidrato en forma A susceptible de ser obtenido ulteriormente. La proporci6n volumica de acetona a agua se podia ajustar entre 95:5 y 30:70 por el experto en la materia, en funci6n de la temperatura de trabajo y de la relaci6n masica del soluto (sal amorfa) a la mezcla de disolventes (agua y acetona). Se prefiere que la relaci6n volumica de acetona a agua este comprendida entre 75:25 y 40:60, de modo mas preferente entre 70:30 y 50:50, particularmente en el caso en que la etapa de nuevo amasado se efectue a la temperatura ambiente (230C). Para el calculo de la relaci6n volumica de disolvente a agua es conveniente tener en cuenta la cantidad de agua eventualmente combinada a la sal amorfa, en el caso de que esta ultima no se haya sometido a una etapa de secado. En cualquier caso, es preferible no utilizar en esta etapa otros disolventes o sales que los mencionados anteriormente.
La etapa de nuevo amasado se realiza generalmente bajo agitaci6n. La duraci6n de la agitaci6n puede estar comprendida entre 30 minutos y 15h, por ejemplo entre 1h y 12h, particularmente entre 4h y 12h. Esta puede variar en funci6n de los parametros del procedimiento (relaci6n volumica de disolvente/agua y temperatura de trabajo) y de las caracteristicas pretendidas para el procedimiento (especialmente su productividad) y/o para el producto (particularmente su cristalinidad).
La temperatura a la cual se efectua el nuevo amasado se mantiene generalmente entre -10 y 250C, preferentemente entre 0 y 150C, de modo mas preferente a aproximadamente 100C. Se ha observado que una temperatura mas baja permitia reducir la relaci6n acetona/agua y aumentar asi el rendimiento en tetrahidrato.
Esta etapa de nuevo amasado conduce a la fase precursora descrita anteriormente.
Preparacion del precursor a partir de una sal alcalina del enantiomero
En una segunda forma de ejecuci6n de la invenci6n, la fase precursora buscada se puede obtener igualmente a partir de una sal alcalina eventualmente solvatada del correspondiente enanti6mero del omeprazol, invirtiendo las etapas de intercambio de cati6n y de nuevo amasado descritas anteriormente.
La primera etapa de este procedimiento comprende la disoluci6n, en una mezcla de disolvente / agua, de dicha sal alcalina eventualmente solvatada del enanti6mero del omeprazol. La naturaleza del disolvente y las condiciones de ejecuci6n de esta etapa se pueden elegir y se pueden variar en igual medida que en la primera forma de ejecuci6n de la invenci6n. Sin embargo, en esta forma de ejecuci6n se prefiere que la relaci6n volumica de disolvente a agua este comprendida entre 90:10 y 50:50, por ejemplo entre 80:20 y 60:40. Ademas, se prefiere utilizar de 3 a 10 litros de mezcla de disolventes, ventajosamente de 5 a 7 litros de mezcla de disolventes por kilogramo de sal alcalina empleada. En todo caso, en esta etapa se prefiere no utilizar otros disolventes o sales que los mencionados anteriormente.
En la segunda etapa del procedimiento segun la segunda forma de ejecuci6n de la invenci6n, la soluci6n de la sal alcalina descrita anteriormente se mezcla con una soluci6n acuosa de sal de magnesio desprovista de disolvente organico, para formar una suspensi6n que contiene la fase precursora buscada. En esta etapa se prefiere que la sal de magnesio se introduzca en la soluci6n de sal alcalina, aunque lo inverso sea igualmente a tener en cuenta.
Entonces, la naturaleza y la cantidad de sal de magnesio, asi como los parametros del procedimiento de esta etapa pueden ser identicos a los descritos anteriormente en referencia a la primera forma de ejecuci6n de la invenci6n. Sin embargo, es preferible que la duraci6n de la reacci6n entre la sal alcalina y la sal de magnesio este comprendida entre 30 segundos y 4 horas, por ejemplo entre 2 y 3 horas, incluidos los limites. Tambien es posible mantener la suspensi6n obtenida bajo agitaci6n durante algunas horas, por ejemplo hasta 4 horas.
En una tercera forma de ejecuci6n de la invenci6n, la fase precursora buscada se puede obtener igualmente a partir de una sal de magnesio de un enanti6mero del omeprazol . Este ultimo se puede encontrar en cualquier forma amorfa o cristalina, eventualmente en forma de hidrato (dihidrato A o B, trihidrato.) o de solvato.
La primera etapa de este procedimiento consiste en un nuevo amasado de la sal de magnesio del enanti6mero en al menos un disolvente organico miscible con agua (es decir un disolvente organico polar al menos parcialmente miscible con agua y preferentemente miscible con agua en cualquier proporci6n) con exclusi6n de cualquier otro disolvente. Ejemplos de tales disolventes comprenden la acetona, el THF, la metiletilcetona y sus mezclas. Esta etapa permite simultaneamente la disoluci6n de dicha sal y la cristalizaci6n de un producto en forma de una fase eflorescente. En el caso en que el disolvente es acetona, esta fase se caracteriza porque su difractograma a los rayos X presenta los picos caracteristicos siguientes:
d (Angstrom)
2-teta (0) Intensidad
15,27
5,78 muy fuerte
12,41
7,12 debil
8,52
10,37 debil
7,61
11,61 debil
6,79
13,03 muy debil
5,10
17,38 media
La temperatura a la cual se efectua el nuevo amasado se mantiene generalmente entre -10 y 300C, preferentemente entre 15 y 250C, de modo mas preferido a la temperatura ambiente. Se ha observado que una temperatura mas baja disminuia la cinetica de conversi6n. Ademas, la relaci6n en peso/volumen de la sal del enanti6mero a la acetona esta comprendida generalmente entre 1:7 y 1:20 (g/ml), por ejemplo en aproximadamente 1:10 (g/ml).
El principio de la segunda etapa de este procedimiento consiste en la conversi6n de dicho producto en la fase precursora del tetrahidrato, por adici6n de agua. Esta etapa se realiza generalmente a una temperatura comprendida entre -10 y 300C, preferentemente entre 0 y 100C. Ademas, la relaci6n volumica de agua a disolvente organico
(preferentemente acetona) empleado en la segunda etapa esta comprendida generalmente entre 5:95 y 60:40 para una temperatura pr6xima a 100C, incluso entre 3:97 y 70:30 para una temperatura pr6xima a 00C.
Preparacion V utilizacion del tetrahidrato
Se ha observado que la fase precursora obtenida segun una de las formas de ejecuci6n de la invenci6n, anteriormente citadas, da origen de manera sorprendente, por simple filtraci6n del medio que la contiene, a la sal de magnesio del enanti6mero del omeprazol en forma de tetrahidrato.
Esta etapa de filtraci6n de la suspensi6n se puede realizar por medio de un filtro abierto, un filtro cerrado, un filtro de secado o una escurridora. Es preferible que se realice sobre vidrio fritado o por centrifugaci6n. La etapa de filtraci6n puede ir seguida eventualmente de un aclarado y un secado del producto o "torta" obtenida, en condiciones suaves.
El aclarado se puede efectuar con agua o con ayuda de un disolvente organico polar tal como acetona. La elecci6n del disolvente influye sobre el rendimiento del procedimiento y la cristalinidad del producto obtenido. Esta ultima mejora en el caso en que se utilice acetona en detrimento del rendimiento, el cual es mejor en el caso en que se utilice agua. Como variante, es posible aclarar el tetrahidrato sucesivamente con agua, despues con acetona o con una mezcla de agua/acetona. Particularmente, se ha puesto de manifiesto que un aclarado final con acetona permitia obtener ulteriormente el dihidrato A con una mayor pureza. El aclarado se puede efectuar por percolaci6n de estos disolventes a traves del tetrahidrato, o por amasado rapido del tetrahidrato en estos disolventes, seguido de una etapa final de filtraci6n.
En cuanto a la etapa de secado, se realiza generalmente en condiciones suaves (temperatura de 20 a 250C, presi6n atmosferica, bajo flujo de aire no seco) para evitar que se degrade el tetrahidrato, que constituye una fase meta estable.
Sin embargo, el tetrahidrato obtenido no es inestable en las condiciones ambientes de temperatura, presi6n y humedad relativa. Se puede caracterizar por su difractograma de rayos X sobre polvo, como se indica a continuaci6n en el Ejemplo 3.
Este compuesto de puede utilizar como medicamento, especialmente para la prevenci6n o el tratamiento de ulceras gastricas y/o duodenales. Bajo esta 6ptica, puede ser llevado a cualquier tipo de composici6n s6lida, por ejemplo en forma de capsulas de gelatina, comprimidos, capsulas blandas, granulos o polvo para diluir extemporaneamente, para fabricar un medicamento adaptado a la administraci6n por via oral. Estas composiciones pueden comprender excipientes farmaceuticamente aceptables, que podra elegir facilmente el experto en la materia en funci6n de la forma galenica considerada y, eventualmente uno o varios principios activos terapeuticos. La cantidad de tetrahidrato incluido en estas composiciones es funci6n de la dosis cotidiana administrada, la cual puede variar igualmente, por ejemplo entre 5 y 300 mg, asi como del numero de tomas previstas cotidianamente.
Como variante, se puede utilizar para la preparaci6n de la sal de magnesio de un enanti6mero del omeprazol en forma de dihidrato A.
La presente invenci6n se refiere por tanto igualmente a sus utilizaciones y, en particular, a un procedimiento de preparaci6n de la sal de magnesio de un enanti6mero del omeprazol en forma de dihidrato A, caracterizado porque comprende una etapa de deshidrataci6n cuidadosa de los cristales de la sal de magnesio tetrahidratada de un enanti6mero del omeprazol susceptible ser obtenido tal como se ha descrito anteriormente.
Esta etapa de deshidrataci6n cuidadosa puede comprender un secado:
-
a una temperatura comprendida entre 40 y 650C, bajo una presi6n de 1 bar o ventajosamente bajo vacio, eventualmente a 0% de humedad relativa, o
-
a una temperatura comprendida entre 20 y 400C, por ejemplo a la temperatura ambiente (230C), bajo vacio y/o bajo 0% de humedad relativa (por ejemplo bajo P2O5, o bajo corriente de nitr6geno seco).
Para obtener un producto mas puro, segun la invenci6n se prefiere que el producto se seque bajo vacio (comprendido entre 1 y 100 milibares, preferentemente entre 20 y 80 milibares, mejor entre 40 y 60 milibares), a una temperatura comprendida entre 20 y 400C (ventajosamente pr6xima a 300C) durante un tiempo que va desde 10 horas a 3 dias, eventualmente en presencia de un ligero caudal de nitr6geno.
Otras ventajas y caracteristicas de la invenci6n surgiran de los ejemplos siguientes y en los cuales se hara referencias a las figuras anexionadas, en las cuales:
-
la figura 1 muestra el difractograma de la sal de magnesio del esomeprazol, amorfa;
-
la figura 2 muestra el difractograma del tetrahidrato de la sal de magnesio del esomeprazol;
-
la figura 3 muestra el TGA-DSC del tetrahidrato de la sal de magnesio del esomeprazol;
-
la figura 4 muestra el difractograma de la fase precursora del tetrahidrato;
-
la figura 5 ilustra el difractograma del dihidrato de forma A de la sal de magnesio del esomeprazol;
-
a figura 6 ilustra el difractograma de la fase eflorescente que conduce a la fase precursora del tetrahidrato.
EJEMPL0S
Metodos�analtticos�utilizados
Determinaci6n del exceso enantiomerico (% ee)
Los excesos enantiomericos se determinan por cromatografia HPLC quiral con ayuda de una columna ChiralPAK AD (dimensiones 250 mm x 4,6 mm). Las condiciones experimentales son:
-
Disolvente: 100% de etanol absoluto
-
Caudal: 1 ml.min-1
-
Detector: A = 302 nm
-
Inyecci6n: 20 IL
-
Concentraci6n: aproximadamente 0,4 g.L-1 en etanol. Analisis por difracci6n de los rayos X sobre polvo Los analisis de difracci6n de los rayos X sobre polvo (XRPD) se efectuaron con ayuda de un difract6metro Bruker D8
equipado con un detector Lynx Eye en las condiciones siguientes:
-
Anticatodo de cobre, voltaje 40 kV, intensidad 40 mA
-
Temperatura ambiente
-
Intervalo de mediciones: 30 a 300
-
Incremento entre cada medici6n: 0,040
-
Tiempo de medici6n por paso: 1,5 s.
Mediciones calorimetricas y termogravimetricas Los analisis de TGA-TSC se realizaron a partir de un TGA-DSC Netzsch STA 449C. Las mediciones se efectuaron en un crisol de aluminio, entre 00 y 2000C con una velocidad de calefacci6n de 20C. min-1 bajo un barrido de helio de 60 ml. min-1.
Ejemplo 1: Preparacion de la sal de magnesio del esomeprazol. amorfa
La sal de potasio del esomeprazol solvato de etanol, obtenida segun el procedimiento descrito en la solicitud WO 2009/027614, se disuelve (10 g) en agua (40 ml). A la soluci6n precedente se anade gota a gota, bajo agitaci6n, una soluci6n acuosa de acetato de magnesio (10 ml, 37 g.L-1 de Mg2+. El precipitado blanco obtenido se guarda bajo agitaci6n durante 30 minutos, despues se filtra sobre una frita n0 3. El precipitado blanco asi recuperado se amasa nuevamente en 40 mL de agua durante 30 minutos, se filtra sobre una frita n03, despues se seca. Este precipitado blanco es una sal de magnesio de esomeprazol, amorfa.
El difractograma (DRXP) de este compuesto se presenta en la figura 1.
Ejemplo�2:�Preparacion�de�la�sal�de�magnesio�del (S)�omeprazol.�amorfa
La sal de potasio del (S) omeprazol solvato de etanol, obtenida segun el procedimiento descrito en la solicitud WO 2009/027614, se disuelve (10 g) en agua (40 ml). A la soluci6n precedente se anade gota a gota, bajo agitaci6n, una soluci6n acuosa de acetato de magnesio (20 ml, 19 g.L-1 de Mg2+. El precipitado blanco obtenido se guarda bajo agitaci6n durante 20 minutos, despues se filtra sobre una frita n0 3, despues se seca. Este precipitado blanco es una sal de magnesio del (S) omeprazol, amorfa.
Ejemplo�3: Preparacion�de�la�sal�de�magnesio�del�(S)�omeprazol�tetrahidrato�(vta�1)
La sal de magnesio del (S) omeprazol, amorfa, preparada en el ejemplo 1 se amasa nuevamente en una mezcla de acetona (45 ml) / agua /15 ml). La suspensi6n se guarda bajo agitaci6n durante dos horas, se filtra y despues se
seca (a temperatura y presi6n ambiente). El s6lido blanco obtenido es el tetrahidrato de la sal de magnesio del (S) omeprazol. Este compuesto se obtuvo con un rendimiento de 62%.
El difractograma (DRXP) de este compuesto se muestra en la figura 2 y su TGA-DSC se ilustra en la Figura 3. La tabla I siguiente muestra la posici6n y la intensidad relativa de los picos caracteristicos del tetrahidrato de la sal de magnesio del esomeprazol enantiomericamente puro (es decir que presenta una pureza e.e. > 99%).
Tabla I
Sal de magnesio del esomeprazol tetrahidrato
Angulo 2-teta (28)
d (Angstrom) Intensidad I/Io %
5,37
16,46 100
7,36
11,00 11,4
8,76
10,09 26,6
10,63
8,31 6,6
12,26
7,21 7,1
16,21
5,46 10,4
17,61
5,03 6,9
18,28
4,848 13
18,50
4,791 21,9
Ejemplo 4: Preparacion del tetrahidrato de la sal de magnesio del (S) omeprazol (vta�1)
El s6lido blanco obtenido en el Ejemplo 2 se vuelve a amasar sucesivamente en 120 ml de una mezcla de acetona /
10 agua (75/25% V/V) durante 2 horas, despues en 60 mL de una mezcla de acetona/agua 85:15 V/V durante 1 hora. Despues de la filtraci6n y el secado, el tetrahidrato de la sal de magnesio del (S) omeprazol se recupera con un rendimiento de 55%.
Ejemplo 5: Preparacion del tetrahidrato de la sal de magnesio del (S) omeprazol (vta 1)
El s6lido blanco obtenido en el Ejemplo 2 se vuelve a amasar sucesivamente en 120 ml de una mezcla de acetona /
15 agua (75/25% V/V) durante 2 horas, despues en 60 ml de una mezcla de acetona / agua (85/15& V/V) durante 1 hora. Despues de la filtraci6n y el secado, el tetrahidrato de la sal de magnesio del (S) omeprazol serecupera con un rendimiento de 52%.
Ejemplo 6: Preparacion del tetrahidrato de la sal de magnesio del (S) omeprazol (vta 1)
Este ejemplo ilustra un modo de preparaci6n que no comprende la etapa de secado del producto intermedio amorfo 20 formado.
20 g de sal de potasio del esomeprazol solvato de etanol, obtenido segun el procedimiento descrito en la solicitud WO 2009/027614, se disolvieron en 80 ml de agua a la temperatura ambiente. A esta soluci6n se anadieron 4,96 g de acetato de magnesio tetrahidrato en 10 ml de agua desmineralizada, bajo agitaci6n, despues 30 ml de agua complementarios. Despues de algunos minutos de agitaci6n, el medio se escurri6 sobre una frita. La torta obtenida
25 se volvi6 a amasar en una mezcla de acetona/agua que contiene 55 ml de acetona y 5 ml de agua, o bien en una mezcla de 50/50% en volumen, teniendo en cuenta la cantidad de agua incluida en la torta (40 ml). La agitaci6n se continu6 durante 1 hora, despues de lo cual se puso de manifiesto en la suspensi6n la fase precursora del tetrahidrato. Esta fue caracterizada por DRX. Su difractograma se muestra en la figura 4 anexa.
Despues, la torta se filtr6 sobre una frita y se lav6 con 20 ml de agua. Asi se aisl6 el tetrahidrato de la sal de 30 magnesio del (S) omeprazol.
Ejemplo 7: Preparacion del tetrahidrato de la sal de magnesio del (S) omeprazol (vta 2)
312,5 g de sal de potasio del esomeprazol solvato de etanol, obtenido segun el procedimiento descrito en la solicitud WO 2009/027614, se disolvieron en 625 ml de agua, despues se anadieron 1250 ml de acetona. El medio se agit6 y refriger6 entonces a 100C y se introdujeron 71,85 g de acetato de magnesio tetrahidrato en 625 ml de agua desmineralizada, en un espacio de tiempo de tres horas. Despues de una noche en agitaci6n a 100C se puso de manifiesto la presencia de la fase precursora en el medio.
Esta se escurri6 despues sobre una frita y luego se lav6 por dos lavados con agua desmineralizada (2 x 625 ml) seguidos por dos lavados con acetona (2 x 625 ml). El producto aislado y secado correspondia a la sal de magnesio del esomeprazol tetrahidrato.
Ejemplo 8: Preparacion del tetrahidrato de la sal de magnesio del (S) omeprazol (vta 3)
1 g de sal de magnesio trihidratada se amas6 nuevamente durante una noche en 10 mL de acetona a la temperatura ambiente. La suspensi6n se refriger6 a continuaci6n a 100C y despues se anadieron 10 mL de agua. Al cabo de 3 horas de agitaci6n a 100C el medio se filtr6 sobre una frita y se aclar6 con 20 mL de acetona. El producto, correspondiente a la sal de magnesio tetrahidrato se aisl6 con un rendimiento de 77%.
Ejemplo 9: Preparacion del tetrahidrato de la sal de magnesio del (S) omeprazol (vta 3)
1 g de sal de magnesio trihidratada se amas6 nuevamente durante una noche en 10 mL de acetona a la temperatura ambiente. La suspensi6n se refriger6 a continuaci6n a 100C y despues se anadieron 0,8 mL de agua. Al cabo de 3 horas de agitaci6n a 100C el medio se filtr6 sobre una frita y se aclar6 con 20 mL de acetona. El producto, correspondiente a la sal de magnesio tetrahidrato se aisl6 con un rendimiento de 84%.
Ejemplo�(comparativo)�1�:
Sal de potasio del esomeprazol se disuelve (7 g) en agua con un exceso de potasio (0,8 g o sea 0,2 g equivalentes molares). Se anade cloruro de magnesio en exceso (22,8 g o sea aproximadamente 5 equivalentes molares), previamente disueltos en una soluci6n de agua/acetona (50 ml/100 ml). Esta soluci6n se vierte gota a gota bajo agitaci6n. El s6lido se recupera por filtraci6n en Buchner, despues se aclara abundantemente con agua destilada.
Este s6lido no corresponde al tetrahidrato de la sal de magnesio del (S) omeprazol. Es probable que se trate del trihidrato correspondiente, el cual es mas estable.
Ejemplo 11: Preparacion de la sal de magnesio del (S) omeprazol dihidrato en forma A
El tetrahidrato obtenido en el ejemplo 2 se seca a 0% de humedad relativa, a 400C. El s6lido recuperado es el (S) omeprazol dihidrato en forma A con un rendimiento superior a 99%.
El difractograma de rayos X sobre polvo (DRXP) de esta fase se muestra en la figura 5
La tabla II siguiente muestra ademas la posici6n y la intensidad relativa de los picos caracteristicos del dihidrato en forma A de la sal de magnesio del esomeprazol enantiomericamente puro (es decir que presenta una pureza e.e. > 99%).
Tabla II
Sal de magnesio del esomeprazol dihidrato en forma A
Angulo 2-teta (28)
d (Angstrom) Intensidad I/Io %
5,52
16,0 95,3
13,31
6,65 52,9
13,92
6,36 38,4
14,26
6,21 85,6
15,08
5,872 46,7
16,53
5,359 46,4
16,85
5,258 35,8
18,69
4,744 100
19,38
4,577 61,8
20,37
4,357 42
21,06
4,214 63,7
21,73
4,086 41,4
23,33
3,810 29,6
27,85
3,201 33,9
28,25
3,157 34,3
29,13
3,063 33,6

Ejemplo 12: Preparacion de la sal de magnesio del (S) omeprazol dihidrato en forma A
El tetrahidrato obtenido en el ejemplo 2 se seca a 600C (preferentemente a 0% de humedad relativa). El s6lido recuperado es el (S) omeprazol dihidrato en forma A con un rendimiento superior a 99%.
5 Ejemplo 13: Preparacion de la sal de magnesio del (S) omeprazol dihidrato en forma A
El tetrahidrato obtenido en el ejemplo 2 se seca bajo 0% de humedad relativa, a 200C y bajo una presi6n de 100 mbar. El s6lido recuperado es el (S) omeprazol dihidrato en forma A con un rendimiento superior a 99%.
Ejemplo 14: Preparacion de la sal de magnesio del (S) omeprazol dihidrato forma A
El producto obtenido en el ejemplo 7 se seca bajo vacio a 300C y bajo barrido de nitr6geno. se obtiene el dihidrato A 10 con un rendimiento de 80,9% en relaci6n a la sal alcalina del enanti6mero del omeprazol utilizado en el ejemplo 7.
Ejemplo�(comparativo)�15:
La sal de magnesio del (S) omeprazol, amorfa (0,5 g), preparada en el ejemplo 1, se amasa nuevamente en acetona (10 mL) durante 2 horas, se filtra y despues se seca (a temperatura y presi6n ambiente). El s6lido blanco obtenido es un dihidrato en forma B de la sal de magnesio del (S) omeprazol, como lo indica el difractograma (DRXP) de esta 15 fase.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIoNES
    1. Fase precursora de la sal de magnesio tetrahidratada de un enanti6mero del omeprazol, caracterizada porque su difractograma a los rayos X presenta los picos caracteristicos siguientes:
    d (Angstrom)
    2-teta (0) Intensidad relativa (%)
    19,80
    4,45 muy fuerte
    12,17
    7,25 debil
    10,78
    8,19 media
    9,26
    9,53 debil
    7,28
    12,14 debil
    6,79
    13,03 debil
    5,22
    16,95 debil
    5,01
    17,67 media
    4,821
    18,38 debil
    4,009
    22,15 debil
    5 2. Procedimiento para la preparaci6n de la fase precursora segun la reivindicaci6n 1, caracterizada porque comprende el nuevo amasado de una sal de magnesio de dicho enanti6mero en forma amorfa, en una mezcla de disolvente / agua, eligiendose dicho disolvente entre los disolventes organicos no alcoh6licos miscibles con agua, y estando comprendida la relaci6n volumica de disolvente a agua entre 95:5 y 30:70.
  2. 3. Procedimiento segun la reivindicaci6n 2, caracterizado porque la sal de magnesio de dicho enanti6mero en forma 10 amorfa es susceptible de ser obtenida segun un procedimiento que comprende las etapas siguientes:
    a) la reacci6n de una sal alcalina eventualmente solvatada de dicho enanti6mero con una soluci6n acuosa de sal de magnesio desprovista de disolvente organico, para obtener un precipitado,
    b) la filtraci6n de dicho precipitado,
    c) eventualmente, el nuevo amasado en agua del residuo procedente de la etapa (b), seguido de una filtraci6n,
    15 d) eventualmente, el secado de la suspensi6n obtenida.
  3. 4. Procedimiento para la preparaci6n de la fase precursora segun la reivindicaci6n 1, caracterizado porque comprende:
    -
    la disoluci6n de una sal alcalina, eventualmente solvatada de dicho enanti6mero del omeprazol, en una mezcla de disolvente / agua, eligiendose dicho disolvente entre los disolventes organicos no alcoh6licos miscibles con 20 agua, y estando comprendida la relaci6n volumica de disolvente a agua entre 90:10 y 50:50, y
    -
    la mezcladura de dicha soluci6n con una soluci6n acuosa de sal de magnesio desprovista de disolvente organico, para formar una suspensi6n.
  4. 5. Procedimiento para la preparaci6n de la fase precursora segun la reivindicaci6n 1, caracterizado porque comprende:
    25 -el nuevo amasado en al menos un disolvente organico no alcoh6lico miscible con agua, con la exclusi6n de cualquier otro disolvente, de una sal de magnesio del enanti6mero del omeprazol, amorfa o cristalina, eventualmente hidratada o solvatada,
    -
    la adici6n de agua al producto asi obtenido.
  5. 6. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque el disolvente organico se
    30 elige entre: las cetonas tales como la acetona y la metiletilcetona; el acetonitrilo; el THF; y sus mezclas, preferentemente acetona.
  6. 7. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, caracterizado porque la sal de dicho enanti6mero es la sal de potasio del (S) omeprazol, eventualmente solvatado en etanol o etilenglicol, preferentemente la sal de potasio del (S) omeprazol solvatado en etanol.
  7. 8.
    Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, caracterizado porque la sal de magnesio se 5 elige entre el acetato, el sulfato, el bromuro o el cloruro de magnesio.
  8. 9. Procedimiento para la preparaci6n de una sal de magnesio tetrahidratada de un enanti6mero del omeprazol, que comprende la filtraci6n, despues el secado, de una suspensi6n que contiene la fase precursora segun la reivindicaci6n 1.
  9. 10.
    Cristales de sal de magnesio tetrahidrata de un enanti6mero del omeprazol, obtenidos segun el procedimiento 10 segun la reivindicaci6n 9.
  10. 11.
    Cristales segun la reivindicaci6n 10 para una utilizaci6n como medicamento, especialmente en la prevenci6n o el tratamiento de ulceras gastricas y/o duodenales.
  11. 12.
    Utilizaci6n de los cristales segun la reivindicaci6n 10 para la preparaci6n de la sal de magnesio de un enanti6mero del omeprazol en forma de dihidrato A.
    15 13. Procedimiento de preparaci6n de la sal de magnesio de un enanti6mero del omeprazol en forma de dihidrato A, caracterizado porque comprende una etapa de deshidrataci6n cuidadosa de los cristales de la sal de magnesio tetrahidratada de un enanti6mero del omeprazol segun la reivindicaci6n 10.
  12. 14. Procedimiento segun la reivindicaci6n 13, caracterizado porque la deshidrataci6n cuidadosa comprende un secado:
    20 -a una temperatura comprendida entre 40 y 650C, bajo una presi6n de 1 bar o ventajosamente bajo vacio, eventualmente a 0% de humedad relativa, o
    -
    a una temperatura comprendida entre 20 y 400C, por ejemplo a la temperatura ambiente, bajo vacio y/o a 0% de humedad relativa.
    Figura 1: Difractograma de la sal de magnesio del (S) omeprazol amorfa
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