CN103524491A - 埃索美拉唑镁盐四水合物的三种晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
埃索美拉唑镁盐四水合物的三种晶型及其制备方法，属于药物晶型发现与制备技术领域。涉及其B晶型、C晶型和D晶型；B晶型，其X-射线粉末衍射光谱PXRD用晶面距d值表示在约5.6Å、7.1Å、8.0Å、10.3Å、11.8Å、12.8Å、16.0Å、16.5Å、17.3Å、18.2Å、19.0Å、20.0Å、20.4Å、20.7Å、21.5Å、22.7Å、23.3Å、23.9Å、24.4Å和30.4Å处有衍射峰；C晶型，在约6.4Å、7.3Å、9.4Å、10.9Å、12.3Å、14.4Å、15.6Å、16.6Å、17.4Å、17.8Å、18.1Å、18.9Å、19.5Å、21.4Å、22.4Å、23.2Å、23.9Å、24.8Å和27.2Å处有衍射峰；D晶型，在约5.0Å、7.1Å、12.1Å、14.1Å、18.7Å、21.3Å、22.4Å、23.2Å和28.4Å处有衍射峰。本发明为埃索美拉唑镁盐新剂型的开发与应用奠定了基础。
Description
技术领域
本发明涉及几种埃索美拉唑镁盐四水合物的新晶型及其制备方法，更具体地说，本发明涉及埃索美拉唑镁盐四水合物的B晶型、C晶型和D晶型以及它们的制备方法，属于药物晶型发现与制备技术领域。
背景技术
埃索美拉唑镁盐（esomeprazole magnesium），其化学名为(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑镁盐，可用来预防和治疗哺乳动物和人的胃酸分泌紊乱有关的疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡等。化学结构式为：
到目前为止，关于埃索美拉唑镁盐的固体形态有以下一些相关的文献报道。专利WO2001087831A2、WO2004037253A1、WO2006096709A2、WO2004020436A1、WO2010120750A2公开了几种制备无定形埃索美拉唑镁盐的方法。专利WO2006003163A1公开了一种埃索美拉唑镁盐的新固体形式及其制备方法。专利WO1998054171A1公开了稳定形式的三水合物、二水A晶型和二水B晶型及其制备方法。专利WO2007031845A2公开了埃索美拉唑镁三水合物的新晶型（G1和G2）及其制备方法。专利WO2004046134A2公开了埃索美拉唑镁盐三水合物的新晶型（Ⅱ）及其制备方法。专利WO2004089935A1公开了埃索美拉唑镁盐三水合物的新晶型（H1）及其制备方法。专利US20110269798A1公开了一种埃索美拉唑镁盐四水合物及其制备方法，该发明将其定义为埃索美拉唑镁盐四水合物A晶型，其特征是X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约5.4 ?、7.4 ?、8.8 ?、10.6 ?、12.3 ?、16.3 ?、17.8 ?、18.6 ?和20.2 ?处有衍射峰。
发明内容
本发明的目的是提供埃索美拉唑镁盐四水合物的三种晶型及其制备方法，涉及埃索美拉唑镁盐四水合物的新晶型（B、C、D）并且提供了它们相应的制备方法，制备方法简单，重现性好。
本发明的技术方案：
埃索美拉唑镁盐四水合物B晶型，是X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约5.6 ?、7.1 ?、8.0 ?、10.3 ?、11.8 ?、12.8 ?、16.0 ?、16.5 ?、17.3 ?、18.2 ?、19.0 ?、20.0 ?、20.4 ?、20.7 ?、21.5 ?、22.7 ?、23.3 ?、23.9 ?、24.4 ?和30.4 ?处有衍射峰。本发明的埃索美拉唑镁盐四水合物B晶型在热失重图谱中的特征是在185℃附近失去四个结晶水。
所述的埃索美拉唑镁盐四水合物B晶型的制备方法，包括下列步骤：
(a) 准确称取一定质量的埃索美拉唑钠盐和一定量的N,N-二甲基甲酰胺DMF以一定的质量体积比于适当温度下混合，使埃索美拉唑钠盐完全溶解；
埃索美拉唑钠盐与DMF的比例以g/mL计控制为1:5～1:10；
温度控制在20～35℃；
(b) 准确称取与埃索美拉唑钠盐摩尔比为1:2的MgCl2·6H2O溶于一定量的水中，将所得溶液逐滴滴加至(a)所得溶液并反应一段时间；
水与步骤(a)中的DMF的比例以mL/mL计控制为1:1.5～1:2；
反应时间控制在4～20h；
(c) 过滤除去溶剂，所得固体经大量水洗涤后置于25℃下真空干燥过夜即得目标产品。
埃索美拉唑镁盐四水合物C晶型，是X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约6.4 ?、7.3 ?、9.4 ?、10.9 ?、12.3 ?、14.4 ?、15.6 ?、16.6 ?、17.4 ?、17.8 ?、18.1 ?、18.9 ?、19.5 ?、21.4 ?、22.4 ?、23.2 ?、23.9 ?、24.8 ?和27.2 ?处有衍射峰。本发明的埃索美拉唑镁盐四水合物C晶型在热失重图谱中的特征是在60℃和110℃附近分别失去一个结晶水，在190℃附近失去两个结晶水，共计失去四个结晶水。
所述的埃索美拉唑镁盐四水合物C晶型的制备方法，包括下列步骤：
(a) 准确称取一定质量的埃索美拉唑钠盐和一定量的二甲基亚砜DMSO以一定的质量体积比于适当温度下混合，使埃索美拉唑钠盐完全溶解；
埃索美拉唑钠盐与DMSO的比例以g/mL计控制为1:5～1:20；
温度控制在25～35℃；
(b) 准确称取与埃索美拉唑钠盐摩尔比为1:2的MgCl2·6H2O溶于一定量的水中，将所得溶液逐滴滴加至(a)所得溶液并反应一段时间；
水与步骤(a)中的DMSO的比例以mL/mL计控制为1:1.5～1:3；
反应时间控制在4～20h；
(c) 过滤除去溶剂，所得固体经大量水洗涤后置于25℃下真空干燥过夜即得目标产品。
埃索美拉唑镁盐四水合物D晶型，是X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在约5.0 ?、7.1 ?、12.1 ?、14.1 ?、18.7 ?、21.3 ?、22.4 ?、23.2 ?和28.4 ?处有衍射峰。本发明的埃索美拉唑镁盐四水合物D晶型在热失重图谱的特征是连续性地失去四个结晶水。
所述的埃索美拉唑镁盐四水合物D晶型的制备方法，包括下列步骤：
(a) 准确称取一定质量的埃索美拉唑镁盐二水合物B晶型（或无定形埃索美拉唑镁盐）和一定量水饱和的甲基叔丁基醚MTBE以一定的质量体积比于适当温度下反应一段时间；
埃索美拉唑镁盐二水合物B晶型（或无定形埃索美拉唑镁盐）与水饱和的MTBE的比例以g/mL计控制为1:5～1:30之间；
温度控制在5～35℃；
反应时间控制在2～6h；
(b) 过滤除去溶剂，所得固体经MTBE洗涤后置于25℃下干燥过夜即得目标产品。
干燥温度不宜高，否则会得到埃索美拉唑镁盐二点五水合物。
本发明的有益效果：本发明发现并制备了埃索美拉唑镁盐四水合物的另外三种新晶型（B晶型、C晶型、D晶型），为其新剂型的开发与应用奠定了基础。
附图说明
图1为实施例1获得的埃索美拉唑镁盐四水合物B晶型的TGA图谱。
图2为实施例1获得的埃索美拉唑镁盐四水合物B晶型的DSC图谱。
图3为实施例1获得的埃索美拉唑镁盐四水合物B晶型的PXRD图谱。
图4为实施例1获得的埃索美拉唑镁盐四水合物B晶型的IR图谱。
图5为对比例1获得的埃索美拉唑镁盐三水合物的TGA图谱。
图6为实施例3获得的埃索美拉唑镁盐四水合物C晶型的TGA图谱。
图7为实施例3获得的埃索美拉唑镁盐四水合物C晶型的DSC图谱。
图8为实施例3获得的埃索美拉唑镁盐四水合物C晶型的PXRD图谱。
图9为实施例3获得的埃索美拉唑镁盐四水合物C晶型的IR图谱。
图10为实施例7获得的埃索美拉唑镁盐四水合物D晶型的TGA图谱。
图11为实施例7获得的埃索美拉唑镁盐四水合物D晶型的PXRD图谱。
图12为实施例7获得的埃索美拉唑镁盐四水合物D晶型的IR图谱。
图13为对比例3获得的埃索美拉唑镁盐四水合物A晶型的TGA图谱。
图14为对比例3获得的埃索美拉唑镁盐四水合物A晶型的PXRD图谱。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步对本发明进行描述。
实施例1：埃索美拉唑镁盐四水合物B晶型的制备
称取埃索美拉唑钠盐1g（2.706mmol）与DMF10mL于20℃下混合并溶清。称取0.2746g（1.353mmol）MgCl2·6H2O溶于5mL水中，将所得溶液逐滴滴加至埃索美拉唑钠盐的DMF溶液中，滴加时间为15min左右，继续混合5h后过滤，产物用大量水洗涤，在25℃下真空干燥过夜即得到埃索美拉唑镁盐四水合物B晶型0.6058g，收率为56.72%。
对比例1：
称取埃索美拉唑钠盐1g（2.706mmol）与DMF 5mL于20℃下混合并溶清。称取0.2746g（1.353mmol）MgCl2·6H2O溶于10mL水中，将所得溶液逐滴滴加至埃索美拉唑钠盐的DMF溶液中，滴加时间为15min左右，继续混合5h后取样检测为无定形埃索美拉唑镁盐，混合12h后取样检测为埃索美拉唑镁盐三水合物。
实施例2：埃索美拉唑镁盐四水合物B晶型的制备
称取埃索美拉唑钠盐1g（2.706mmol）与DMF 8mL于25℃下混合并溶清。称取0.2746g（1.353mmol）MgCl2·6H2O溶于4mL水中，将所得溶液逐滴滴加至埃索美拉唑钠盐的DMF溶液中，滴加时间为15min左右，继续混合7h后过滤，产物用大量水洗涤，在25℃下真空干燥过夜即得到埃索美拉唑镁盐四水合物B晶型0.6562g，收率为61.45%。
实施例3：埃索美拉唑镁盐四水合物C晶型的制备
称取埃索美拉唑钠盐1g（2.706mmol）与DMSO10mL于25℃下混合并溶清。称取0.2746g（1.353mmol）MgCl2·6H2O溶于6mL水中，将所得溶液逐滴滴加至埃索美拉唑钠盐的DMSO溶液中，滴加时间为20min左右，继续混合6h后过滤，产物用大量水洗涤，在25℃下真空干燥过夜即得到埃索美拉唑镁盐四水合物C晶型0.6865g，收率为64.28%。
对比例2：
称取埃索美拉唑钠盐1g（2.706mmol）与DMSO 5mL于25℃下混合并溶清。称取0.2746g（1.353mmol）MgCl2·6H2O溶于10mL水中，将所得溶液逐滴滴加至埃索美拉唑钠盐的DMSO溶液中，滴加时间为20min左右，继续混合6h后取样检测为无定形埃索美拉唑镁盐，混合14h后取样检测为埃索美拉唑镁盐三水合物。
实施例4：埃索美拉唑镁盐四水合物C晶型的制备
称取埃索美拉唑钠盐1g（2.706mmol）与DMSO 8mL于25℃下混合并溶清。称取0.2746g（1.353mmol）MgCl2·6H2O溶于5mL水中，将所得溶液逐滴滴加至埃索美拉唑钠盐的DMSO溶液中，滴加时间为10min左右，继续混合4h后过滤，产物用大量水洗涤，在25℃下真空干燥过夜即得到埃索美拉唑镁盐四水合物C晶型0.6752g，收率为63.22%。
实施例5：埃索美拉唑镁盐四水合物C晶型的制备
称取埃索美拉唑钠盐1g（2.706mmol）与DMSO 15mL于25℃下混合并溶清。称取0.2746g（1.353mmol）MgCl2·6H2O溶于8mL水中，将所得溶液逐滴滴加至埃索美拉唑钠盐的DMSO溶液中，滴加时间为25min左右，继续混合10h后过滤，产物用大量水洗涤，在25℃下真空干燥过夜即得到埃索美拉唑镁盐四水合物C晶型0.5477g，收率为51.28%。
实施例6：埃索美拉唑镁盐四水合物D晶型的制备
称取埃索美拉唑镁盐二水合物B晶型1g和水饱和的MTBE 10mL于20℃下混合4h后过滤，产物用MTBE洗涤后置于25℃下干燥过夜，即得到埃索美拉唑镁盐四水合物D晶型0.8671g，收率为82.74%。
实施例7：埃索美拉唑镁盐四水合物D晶型的制备
称取无定形埃索美拉唑镁盐1g和水饱和的MTBE 10mL于20℃下混合3h后过滤，产物用MTBE洗涤后置于25℃下干燥过夜，即得到埃索美拉唑镁盐四水合物D晶型0.7823g，收率为71.05%。
对比例3：
称取无定形埃索美拉唑镁盐1g和水饱和的乙酸乙酯EA10mL于20℃下混合3h后过滤，产物用EA洗涤后置于25℃下干燥过夜，得到埃索美拉唑镁盐四水合物A晶型。
对比例4：
称取无定形埃索美拉唑镁盐1g和水饱和的乙醚10mL于20℃下混合3h后过滤，产物用乙醚洗涤后置于25℃下干燥过夜，得到埃索美拉唑镁盐四水合物A晶型。
实施例8：埃索美拉唑镁盐四水合物D晶型的制备
称取无定形埃索美拉唑镁盐1g和水饱和的MTBE 15mL于10℃下混合5h后过滤，产物用MTBE洗涤后置于25℃下干燥过夜，即得到埃索美拉唑镁盐四水合物D晶型0.7544g，收率为68.52%。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.埃索美拉唑镁盐四水合物B晶型，其特征在于X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在5.6 ?、7.1 ?、8.0 ?、10.3 ?、11.8 ?、12.8 ?、16.0 ?、16.5 ?、17.3 ?、18.2 ?、19.0 ?、20.0 ?、20.4 ?、20.7 ?、21.5 ?、22.7 ?、23.3 ?、23.9 ?、24.4 ?和30.4 ?处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑镁盐四水合物B晶型，其特征在于热失重图谱在185℃附近失去四个结晶水。
3.权利要求1所述的埃索美拉唑镁盐四水合物B晶型的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
(a) 准确称取一定质量的埃索美拉唑钠盐和一定量的N,N-二甲基甲酰胺DMF以一定的质量体积比于适当温度下混合，使埃索美拉唑钠盐完全溶解；
埃索美拉唑钠盐与DMF的比例以g/mL计控制为1:5～1:10；
温度控制在20～35℃；
(b) 准确称取与埃索美拉唑钠盐摩尔比为1:2的MgCl2·6H2O溶于一定量的水中，将所得溶液逐滴滴加至(a)所得溶液并反应一段时间；
水与步骤(a)中的DMF的比例以mL/mL计控制为1:1.5～1:2；
反应时间控制在4～20h；
(c) 过滤除去溶剂，所得固体经大量水洗涤后置于25℃下真空干燥过夜即得目标产品。
4.埃索美拉唑镁盐四水合物C晶型，其特征在于X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在6.4 ?、7.3 ?、9.4 ?、10.9 ?、12.3 ?、14.4 ?、15.6 ?、16.6 ?、17.4 ?、17.8 ?、18.1 ?、18.9 ?、19.5 ?、21.4 ?、22.4 ?、23.2 ?、23.9 ?、24.8 ?和27.2 ?处有衍射峰。
5.根据权利要求4所述的埃索美拉唑镁盐四水合物C晶型，其特征在于热失重图谱在60℃和110℃附近分别失去一个结晶水，在190℃附近失去两个结晶水，共计失去四个结晶水。
6.权利要求4所述的埃索美拉唑镁盐四水合物C晶型的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
(a) 准确称取一定质量的埃索美拉唑钠盐和一定量的二甲基亚砜DMSO以一定的质量体积比于适当温度下混合，使埃索美拉唑钠盐完全溶解；
埃索美拉唑钠盐与DMSO的比例以g/mL计控制为1:5～1:20；
温度控制在25～35℃；
(b) 准确称取与埃索美拉唑钠盐摩尔比为1:2的MgCl2·6H2O溶于一定量的水中，将所得溶液逐滴滴加至(a)所得溶液并反应一段时间；
水与步骤(a)中的DMSO的比例以mL/mL计控制为1:1.5～1:3；
反应时间控制在4～20h；
(c) 过滤除去溶剂，所得固体经大量水洗涤后置于25℃下真空干燥过夜即得目标产品。
7.埃索美拉唑镁盐四水合物D晶型，其特征在于X-射线粉末衍射光谱用晶面距d值表示在5.0 ?、7.1 ?、12.1 ?、14.1 ?、18.7 ?、21.3 ?、22.4 ?、23.2 ?和28.4 ?处有衍射峰。
8.根据权利要求7所述的埃索美拉唑镁盐四水合物D晶型，其特征在于热失重图谱连续性地失去四个结晶水。
9.权利要求7所述的埃索美拉唑镁盐四水合物D晶型的制备方法，包括下列步骤：
(a) 准确称取一定质量的埃索美拉唑镁盐二水合物B晶型或无定形埃索美拉唑镁盐，和一定量水饱和的甲基叔丁基醚MTBE以一定的质量体积比于适当温度下反应一段时间；
埃索美拉唑镁盐二水合物B晶型或无定形埃索美拉唑镁盐与水饱和的MTBE的比例以g/mL计控制为1:5～1:30；
温度控制在5～35℃；
反应时间控制在2～6h；
(b) 过滤除去溶剂，所得固体经MTBE洗涤后置于25℃下干燥过夜即得目标产品。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C05 | Deemed withdrawal (patent law before 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140122 |