CN104193762B - 一种制备苯磺酸氯吡格雷晶型ⅲ的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的方法，包括：(a)将(S)‑(+)‑氯吡格雷碱溶解在酮类溶剂中；(b)使所得混合物降温，加入含水苯磺酸，搅拌反应；(c)蒸掉部分酮类溶剂至饱和状态，加入晶种，搅拌结晶或者蒸掉酮类溶剂，加入烃类溶剂，搅拌结晶；(d)过滤，洗涤，干燥得苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ。本发明采用市场易得的含水苯磺酸来成盐，成本低廉，操作简单，制得的氯吡格雷晶型III纯度高，适于药用。

Description

一种制备苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种苯磺酸氯吡格雷晶型III的制备方法
背景技术
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，可以减少动脉栓塞的机会，有效预防和治疗动脉粥样硬化和心脏病等多种疾病。
氯吡格雷最先由法国的赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Aventis)研制开发成功，由于疗效好，氯吡格雷现已成为抗血小板凝集的标准用药之一。
目前在国内外市场批准上市的有硫酸氢氯吡格雷、苯磺酸氯吡格雷、盐酸氯吡格雷及氢溴酸氯吡格雷。由于苯磺酸氯吡格雷与硫酸氢氯吡格雷具有相同的生物等效性，欧盟已批准其上市。
苯磺酸氯吡格雷具有多晶型，目前报道的苯磺酸氯吡格雷主要有晶型I、晶型II、晶型III及无定型几种形式，苯磺酸氯吡格雷盐晶型Ⅲ相对于苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅰ、晶型Ⅱ及无定型，具有更好的稳定性。
专利WO2004106344公开了苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的制备方法，用苯磺酸氯吡格雷无定形化合物在水、醇、酮、乙腈等溶剂来制备苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ。
专利US2005203122公开了苯磺酸氯吡格雷晶型III的制备方法，先用氯吡格雷碱和无水苯磺酸在二恶烷溶剂中制备苯磺酸氯吡格雷二恶烷溶剂化合物，再用苯磺酸氯吡格雷二恶烷溶剂化合物溶解在乙醇溶剂中，减压蒸干溶剂，无定形残留物溶解在丙酮中，再次减压蒸干溶剂，得到的无定形残留物在乙酸乙酯中搅拌，并加入晶种，后用乙酸乙酯洗涤，制得苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ。
专利IN2008CHE115公开了苯磺酸氯吡格雷晶型III的制备方法，氯吡格雷碱在醇类和酯类溶剂中制备苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ。
上面所述专利存在的问题:
1.采用昂贵的无水苯磺酸来成盐制备苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ；
2.操作步骤繁琐，先制备无定形或溶剂化合物，再来制备苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ；
3.使用醇类或酯类作为成盐结晶溶剂，容易产生苯磺酸酯类基因毒性物质。
本发明采用市场易得的含水苯磺酸来成盐，酮类或烃类溶剂作为成盐结晶溶剂来制备苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ，解决了上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单、成本低的制备适于药用的、稳定性好的苯磺酸氯吡格雷晶型III的方法。
本发明所述的苯磺酸氯吡格雷晶型III，其化学结构式如下：
本发明所述的苯磺酸氯吡格雷晶型，经X-粉末衍射法(XRPD)、差示扫描量热法(TG-DSC)测定了其特征。
本发明所提供的苯磺酸氯吡格雷晶型III，其XRPD具有如下特征峰：2θ＝8.95、10.51、10.81、11.71、13.58、14.01、14.30、16.25、17.11、17.92、21.00、21.32、21.84、23.04、24.44、28.61。
本发明所提供的苯磺酸氯吡格雷晶型III，其TG-DSC熔程范围为135.90℃—146.56℃。
本发明为实现发明目的所采用的技术方案如下：
一种制备苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的方法，包括：
(a)将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶解在酮类溶剂中；
(b)使所得混合物降温，加入含水苯磺酸，搅拌反应；
(c)蒸掉部分酮类溶剂至饱和状态，加入晶种，搅拌结晶或者蒸掉酮类溶剂，加入烃类溶剂，搅拌结晶；
(d)过滤，洗涤，干燥得苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ。
本发明采用的原料(S)-(+)-氯吡格雷碱可由现有的公开技术制备，推荐使用(+)-α-2-噻吩乙氨基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐与多聚甲醛环合制备。
进一步，步骤(a)中，所述的酮类溶剂选自下列一种或任意几种的组合：丙酮、甲乙酮、甲基异丙酮、甲基环己酮、环己酮。
更进一步，步骤(a)中，所述的酮类溶剂是丙酮。
进一步，步骤(b)中，所述含水苯磺酸其含水量在2％-15％。
更进一步，步骤(b)中，所述含水苯磺酸是带一个结晶水的苯磺酸，即含水量为11.0％。
进一步，步骤(b)中，氯吡格雷碱与含水苯磺酸的摩尔比为1:0.9-1.0。
更进一步，步骤(b)中，所述的氯吡格雷碱与含水苯磺酸的摩尔比为1:0.94-0.97。
进一步，步骤(b)中，所得混合物降温至0-5℃，加入含水苯磺酸后搅拌反应时间为0.5～5小时。
进一步，步骤(c)中，结晶温度在0-45℃，结晶时间在4～10小时。
更进一步，步骤(c)中，结晶温度在15-40℃，结晶时间在4-6小时。
再更进一步，步骤(c)中，结晶温度在20-30℃，结晶时间在4～6小时。
进一步，所述的烃类溶剂选自下列之一或任意几种的组合：正己烷、环己烷、正戊烷、庚烷、辛烷、新戊烷。
更进一步，所述的烃类溶剂选自正己烷和/或环己烷。
进一步，步骤(d)中，干燥温度在40～60℃，干燥时间在4～6小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明采用市场易得的含水苯磺酸来成盐，成本低廉。
(2)本发明以酮类或烃类作为结晶溶剂，制得的氯吡格雷晶型III纯度高，适于药用。
(3)本发明操作简单。
附图说明
图1是实施例1制得的(+)-(S)-苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的XRD图谱。
图2是实施例1制得的(+)-(S)-苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的TG-DSC图谱。
具体实施方式
以下实施例是对本发明具体说明，实施例不应对本发明权利范围构成限制。
实施例1：(+)-(S)-苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的制备
称取氯吡格雷碱10g，加入丙酮30ml，搅拌溶解，降温至0-5℃，加入含水苯磺酸5.25g(含水11.0％)，搅拌反应0.5h，减压蒸掉部分丙酮至饱和状态，加入晶种结晶，在20-30℃搅拌结晶5h，过滤，洗涤，50℃真空干燥4h，得类白色固体12.5g，收率84％，含量99.8％(HPLC)。其XRD图见图1，TG-DSC图见图2。
实施例2：(+)-(S)-苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的制备
称取氯吡格雷碱10g，加入丙酮30ml，搅拌溶解，降温至0-5℃，加入含水苯磺酸5.25g(含水11.0％)，搅拌反应1h，减压蒸掉丙酮，加入环己烷40ml，在20-30℃搅拌结晶4h，过滤，洗涤，50℃真空干燥4h，得类白色固体12.9g，收率86.5％，含量99.0％(HPLC)。
实施例3：(+)-(S)-苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的制备
称取氯吡格雷碱10g，加入丙酮30ml，搅拌溶解，降温至0-5℃，加入含水苯磺酸5.25g(含水11.0％)，搅拌反应1h，减压蒸掉丙酮，加入正己烷40ml，在20-30℃搅拌结晶4h，过滤，洗涤，50℃真空干燥4h，得类白色固体13.0g，收率87.2％，含量98.8％(HPLC)。
实施例4：(+)-(S)-苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的制备
称取氯吡格雷碱10g，加入丙酮30ml，搅拌溶解，降温至0-5℃，加入含水苯磺酸5.25g(含水11.0％)，搅拌反应1h，减压蒸掉丙酮，加入环己烷和正己烷(v:v＝1:1)40ml，在20-30℃搅拌结晶5h，过滤，洗涤，60℃真空干燥6h，得类白色固体13.0g，收率87.2％，含量98.7％(HPLC)。
实施例5：(+)-(S)-苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的制备
称取氯吡格雷碱10g，加入丙酮30ml，搅拌溶解，降温至0-5℃，加入含水苯磺酸5.25g(含水11.0％)，搅拌反应1h，减压蒸掉部分丙酮至饱和状态，加入晶种结晶，在0-10℃搅拌结晶10h，过滤，洗涤，40℃真空干燥6h，得类白色固体12.0g，收率80.5％，含量99.8％(HPLC)。
实施例6：(+)-(S)-苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的制备
称取氯吡格雷碱10g，加入丙酮30ml，搅拌溶解，降温至0-5℃，加入含水苯磺酸4.76g(含水2％)，搅拌反应1h，减压蒸掉部分丙酮至饱和状态，加入晶种结晶，在20-30℃搅拌结晶5h，过滤，洗涤，50℃真空干燥4h，得类白色固体13.8g，收率92.6％，含量97.0％(HPLC)。
实施例7：(+)-(S)-苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的制备
称取氯吡格雷碱10g，加入丙酮30ml，搅拌溶解，降温至0-5℃，加入含水苯磺酸5.47g(含水14.7％)，搅拌反应5h，减压蒸掉部分丙酮至饱和状态，加入晶种结晶，在20-30℃搅拌结晶5h，过滤，洗涤，50℃真空干燥4h，得类白色固体11.8g，收率79.2％，含量99.8％(HPLC)。
实施例8：(+)-(S)-苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的制备
称取氯吡格雷碱10g，加入丙酮30ml，搅拌溶解，降温至0-5℃，加入含水苯磺酸5.25g(含水11.0％)，搅拌反应5h，减压蒸掉丙酮，加入环己烷和正己烷(v:v＝1:1)40ml，在35-45℃搅拌结晶4h，降温过滤，洗涤，60℃真空干燥6h，得类白色固体12.4g，收率83.2％，含量98.3％(HPLC)。
实施例9：(+)-(S)-苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的制备
称取氯吡格雷碱10g，加入甲乙酮30ml，搅拌溶解，降温至0-5℃，加入含水苯磺酸5.25g(含水11.0％)，搅拌反应0.5h，减压蒸掉部分甲乙酮，加入晶种结晶，在20-30℃搅拌结晶6h，过滤，洗涤，50℃真空干燥4h，得类白色固体12.3g，收率82.5％，含量98.5％(HPLC)。
实施例10：(+)-(S)-苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的制备
称取氯吡格雷碱10g，加入环己酮30ml，搅拌溶解，降温至0-5℃，加入含水苯磺酸5.25g(含水11.0％)，搅拌反应1h，减压蒸掉环己酮，加入庚烷40ml，在20-30℃搅拌结晶6h，过滤，洗涤，50℃真空干燥4h，得类白色固体13.3g，收率89.3％，含量97.7％(HPLC)。

Claims (6)

1.一种制备苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ的方法，包括：
(a)将(S)-(+)-氯吡格雷碱溶解在酮类溶剂中；所述的酮类溶剂选自下列一种或任意几种的组合：丙酮、甲乙酮、环己酮；
(b)使所得混合物降温至0-5℃，加入含水苯磺酸，所述含水苯磺酸的含水量为2％-15％，氯吡格雷碱与含水苯磺酸的摩尔比为1:0.9-1.0，搅拌反应0.5～5小时；
(c)蒸掉部分酮类溶剂至饱和状态，加入晶种，于0-45℃搅拌结晶4～10小时或者蒸掉酮类溶剂，加入烃类溶剂，所述的烃类溶剂选自下列之一或任意几种的组合：正己烷、环己烷、庚烷，再于0-45℃搅拌结晶4～10小时；
(d)过滤，洗涤，干燥得苯磺酸氯吡格雷晶型Ⅲ；
所述氯吡格雷晶型III的XRD图谱如附图1所示。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的酮类溶剂是丙酮。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的烃类溶剂选自正己烷和/或环己烷。
4.如权利要求1～3之一所述的方法，其特征在于：所述含水苯磺酸是带一个结晶水的苯磺酸。
5.如权利要求1～3之一所述的方法，其特征在于：所述的氯吡格雷碱与含水苯磺酸的摩尔比为1:0.94-0.97。
6.如权利要求1～3之一所述的方法，其特征在于：步骤(c)中，结晶温度在20-30℃，结晶时间在4-6小时。
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