CN102617622A - 一种制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法 - Google Patents

一种制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种新的制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法，包含以下步骤：三氧化二硼溶于一定量的乙酸酐中和乙酸混合溶液中，在90-120℃反应下反应，再冷却反应液；在上述反应液中加入喹啉羧酸环合酯，在反应温度50-80℃下反应后，降温，加入一定量的醚溶剂，搅拌后过滤，用醚溶剂洗涤，烘干得到产品；再与(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶反应得到莫西沙星或其可药用盐。本发明提供的方法反应温和可控，普通设备即可生产，所得的产品纯度高、色泽好，用氧化硼代替硼酸进行螯合减少了反应中酸雾对设备和人体的伤害。

Description

一种制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法。 
背景技术
盐酸莫西沙星(Moxifloxacin hydrochloride)，化学名为1-环丙基-7-(S，S-2，8-二氮杂-二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐，是第四代超广谱喹诺酮类抗菌药，用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人，如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、以及皮肤和软组织感染。 
目前公开的盐酸莫西沙星制备文献，多采用硼酸进行螯合后进行制备，如专利文献： 
WO2005012285公开了一种莫西沙星的制备方法，采用醋酸酐与硼酸在110-120℃下反应后，加入1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧-3-羧酸乙酯在100-110℃反应，再与(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶反应得到莫西沙星硼酸螯合物，再用甲醇溶解，加入HCl搅拌制备得到盐酸莫西沙星。 
WO2010052726公开了一种莫西沙星的制备方法，采用醋酸酐与硼酸在140℃下反应后，加入1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧喹啉环-3-羧酸乙酯在100-105℃反应，再与(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶反应得到莫西沙星硼酸螯合物，再用甲醇溶解，加入HCl搅拌制备得到盐酸莫西沙星。 
采用硼酸作为螯合物的上述反应，在反应中会产生大量酸雾，会对设备和人体产生伤害；WO2010052726公开的醋酸酐与硼酸反应在140℃的回流内温下进行，该温度需要特殊的实验设备来实现，很难通过简单的水蒸汽温度加热达到，WO2005012285和WO2010052726采用1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧-3-羧酸乙酯与三乙酰氧基硼B(OAc)3在100℃左右的高温进行反 应，该两步高温会造成合成中间产物颜色加深，对最终产品莫西沙星或其可药用盐的颜色造成影响。 
发明内容
本发明的目的在于提供一种节约成本，普通设备即可生产，反应温和可控、无酸雾，减少对设备和人体伤害，合成产物收率和纯度高、色泽好的制备莫西沙星或其可药用盐及其中间体的方法。 
本发明提供了一种莫西沙星或其可药用盐的中间体1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(化合物II)的制备方法，包括以下步骤： 
(1)三氧化二硼(又名氧化硼，B2O3)溶于一定量的乙酸酐和乙酸的混合溶液中，在反应温度90-120℃下反应制得三乙酰氧基硼B(OAc)3，再冷却反应液； 
(2)在上述反应液中，加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸乙酯(I)，反应制得1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II)。 
Figure BSA00000523675700021
上述制备方法步骤(2)为：在上述反应液中加入喹啉羧酸环合酯(1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸乙酯，化合物I)，在反应温度50-80℃下反应后，降温，加入一定量的醚溶剂，搅拌后过滤，用醚溶剂洗涤，烘干得到1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(化合物II)。 
上述制备方法具体包括以下步骤：(1)将三氧化二硼溶于乙酸酐和乙酸混合 溶液中，每克三氧化二硼需要8-15毫升乙酸酐与5-8毫升乙酸的混合溶液，在反应温度90-120℃下反应2-4小时制得三乙酰氧基硼，再冷却反应液； 
(2)上述反应液中加入摩尔量为三氧化二硼摩尔量1.6-2.0倍的1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸乙酯(I)，在反应温度50-80℃下反应5-8h后，降温，加入总体积1-2倍量的醚溶剂，搅拌后过滤，用醚溶剂洗涤，烘干得到1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II)。 
上述步骤(1)中反应温度优选为95-105℃，优选冷却反应液至温度50-80℃。 
上述步骤(2)中反应温度优选为60-70℃。 
上述步骤(2)中醚溶剂选自甲基叔丁基醚，苯甲醚，异丙醚，乙醚或其任意两种或两种以上混合物等。 
本发明提供了一种莫西沙星或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤： 
根据上述制备方法制备1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II)，将化合物(II)溶解于乙腈中，加入摩尔量为1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II)摩尔量1-1.5倍的三乙胺和1-1.3倍的(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶(III)，然后保持温度15-30℃反应8-10h，蒸干溶剂，加入无水甲醇，边搅拌边加入酸，调节pH值1-3，搅拌，过滤，用有机溶剂洗涤，经过干燥得到莫西沙星可药用盐。 
上述有机溶剂选自甲醇，乙醇，丙酮或其任意两种或两种以上混合物等。 
上述酸根据需要制备的莫西沙星可药用盐进行选择，包含盐酸，硫酸，草酸，醋酸，甲磺酸或对苯甲磺酸等。 
上述盐酸莫西沙星制备方法，具体包含以下步骤：(1)将三氧化二硼溶于乙酸酐和乙酸混合溶液中，每克三氧化二硼需要8-15毫升乙酸酐与5-8毫升乙酸的混合溶液，在反应温度90-120℃下反应2-4小时制得三乙酰氧基硼，再冷却反应液；(2)上述反应液中加入摩尔量为三氧化二硼摩尔量1.6-2.0倍的1- 环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸乙酯(I)，在反应温度50-80℃下反应5-8h，后降温加入总体积1-2倍量的醚溶剂，搅拌后过滤，用醚溶剂洗涤，烘干得到1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II)；(3)将1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(化合物II)溶解于乙腈中，加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(化合物II)使用量1-1.5倍量(mol/mol)三乙胺和1-1.3mol倍量(mol/mol)(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶(化合物III)，然后保持温度15-30℃反应，然后蒸干溶剂，加入无水甲醇，边搅拌边加入盐酸，调节pH值1-3，搅拌，过滤，用丙酮洗涤，经过干燥得到盐酸莫西沙星(化合物V)。 
合成路线如下： 
Figure BSA00000523675700041
本发明对于现有技术具有如下的优点及有益效果： 
(1)本发明采用三氧化二硼作为反应原料，合成用于螯合的中间体三乙酰氧基硼，反应在温和易控条件下进行，无酸雾产生，对设备和人体伤害较现有技术方法大大减小； 
(2)选择在50-80℃下合成中间产物1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯，所得中间产物颜色浅且纯度高，HPLC检测纯度大于99.5％，收率高，收率大于90％，有效地节约生产成本； 
(3)以该制备方法制得中间体合成莫西沙星或其可药用盐，有效地控制了最 终产品的色泽，产品呈浅黄色，色泽好，纯度高，HPLC检测纯度大于99.5％，收率大于70％，有效地节约生产成本； 
(4)整个合成路线均在温和易控条件下进行，无需依赖特殊设备提供高温回流，对反应设备要求低，普通设备即可实现，易于产业化生产，工艺简单，易操作，重现性好。 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。 
实施例1：1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(化合物II)的制备 
将粉末状的三氧化二硼(63.9g，即0.918mol)溶解于乙酸酐(511.2mL)和乙酸(319.5mL)中，然后在90-100℃下反应2h，再冷却，加入喹啉羧酸环合酯(化合物I)(517g，即1.6mol)，在50-60℃下反应5h，然后冷却至40℃，加入苯甲醚(1.1L)，边搅拌边冷却至15-20℃，再于此温度下搅拌2h，析出大量的固体，过滤，苯甲醚洗涤，干燥得化合物II产品(576g，收率91.1％，HPLC纯度99.5％)。 
实施例2：1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯的制备 
将粉末状的三氧化二硼(63.9g，即0.918mol)溶解于乙酸酐(958.5mL)和乙酸(511.2mL)中，然后95-105℃反应4h，再冷却至60-70℃，加入式(I)化合物喹啉羧酸环合酯(790g，即2mol)，在60-70℃温度下反应8h，然后冷却至40-50℃，加入异丙醚(1.2L)，边搅拌边冷却至15-20℃，再于此温度下搅拌2h，析出大量的固体，过滤，异丙醚洗涤，真空干燥得化合物II产品(668g，收率92.0％，HPLC纯度99.8％)。 
实施例3：1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3， O4-二醋酸合硼酯的制备 
将粉末状的三氧化二硼(63.9g，即0.918mol)溶解于乙酸酐(639mL)和乙酸(400mL)中，然后110-120℃反应3h，再冷却至70-80℃，加入式(I)化合物喹啉羧酸环合酯(711g，即1.8mol)，在70-80℃温度下反应6h，然后冷却至40-50℃，加入甲基叔丁基醚(1L)，边搅拌边冷却至15-20℃，再于此温度下搅拌2h，析出大量的固体，过滤，甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥得化合物II产品(652g，收率91.6％，HPLC纯度99.6％)。 
实施例4：盐酸莫西沙星的制备 
将例1化合物II产品(550g，即1.3mol)溶解于乙腈(2750mL)中，加入三乙胺(300mL)，然后控制温度15-25℃，加入(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶(165g，即1.3mol)，然后保持温度15-30℃反应8h，减压蒸干溶剂，加入无水甲醇(2.2L)中，然后控制温度15-25℃，边搅拌边加入盐酸，调节pH值为2，于15-20℃搅拌1.5-2h，然后过滤，用乙醇洗涤，经过真空干燥得到浅黄色固体产物盐酸莫西沙星(404g，收率71％，HPLC纯度99.8％)。 
实施例5：盐酸莫西沙星的制备 
将例2化合物II产品(550g，1.3mol)溶解于乙腈(2750mL)中，加入三乙胺(385mL)，然后控制温度15-25℃，加入(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶(214g，即1.7mol)，然后保持温度15-30℃反应10h，减压蒸干溶剂，加入无水甲醇(2.2L)中，然后控制温度15-25℃，边搅拌边加入盐酸，调节pH值为3，于15-20℃搅拌1.5-2h，然后过滤，用丙酮洗涤，经过真空干燥得到浅黄色固体产物盐酸莫西沙星(427g，收率75％，HPLC纯度99.9％)。 
实施例6：硫酸莫西沙星的制备 
将例3化合物II产品(550g，1.3mol)溶解于乙腈(2750mL)中，加入三乙胺(350mL)，然后控制温度15-25℃，加入(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶(189 g，即1.5mol)，然后保持温度15-30℃反应8h，减压蒸干溶剂，加入无水甲醇(2.2L)中，然后控制温度15-25℃，边搅拌边加入硫酸，调节pH值为1，于15-20℃搅拌1.5-2h，然后过滤，用甲醇洗涤，经过真空干燥得到固体产物硫酸莫西沙星(474g，收率73％，HPLC纯度99.7％)。 
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。 

Claims (10)

1.一种莫西沙星或其可药用盐的中间体1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II)的制备方法，包括以下步骤：
(1)三氧化二硼溶于一定量的乙酸酐和乙酸的混合溶液中，在90-120℃反应下反应制得三乙酰氧基硼，再冷却反应液；
(2)在上述反应液中，加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸乙酯(I)，反应制得1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)为：在上述反应液中，加入1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸乙酯(I)，在反应温度50-80℃下反应后，降温，加入一定量的醚溶剂，搅拌后过滤，用醚溶剂洗涤，烘干得到1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
(1)将三氧化二硼溶于乙酸酐和乙酸混合溶液中，每克三氧化二硼需要8-15毫升乙酸酐与5-8毫升乙酸的混合溶液，在反应温度90-120℃下反应2-4小时制得三乙酰氧基硼，再冷却反应液；
(2)上述反应液中加入摩尔量为三氧化二硼摩尔量1.6-2.0倍的1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸乙酯(I)，在反应温度50-80℃下反应5-8h后，降温，加入总体积1-2倍量的醚溶剂，搅拌后过滤，用醚溶剂洗涤，烘干得到1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
(1)将三氧化二硼溶于乙酸酐和乙酸混合溶液中，每克三氧化二硼需要8-15毫升乙酸酐与5-8毫升乙酸的混合溶液，在反应温度90-120℃下反应2-4小时制得三乙酰氧基硼，再冷却反应液；
(2)上述反应液中加入摩尔量为三氧化二硼摩尔量1.6-2.0倍的1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸乙酯(I)，在反应温度50-80℃下反应5-8h后，降温，加入总体积1-2倍量的醚溶剂，搅拌后过滤，用醚溶剂洗涤，烘干得到1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II)。
5.根据权利要求1至4任一权利要求所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中反应温度为95-105℃，冷却反应液至温度50-80℃。
6.根据权利要求2至4任一权利要求所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中反应温度为60-70℃。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中反应温度为60-70℃。
8.根据权利要求2、3、4或7任一权利要求所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中醚溶剂为甲基叔丁基醚、苯甲醚、异丙醚、乙醚或其任意两种或两种以上混合物。
9.根据权利要求5或6任一权利要求所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中醚溶剂为甲基叔丁基醚、苯甲醚、异丙醚、乙醚或其任意两种或两种以上混合物。
10.一种莫西沙星可药用盐的制备方法，包括以下步骤：根据权利要求1～9任一权利要求所述方法制备1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II)，将化合物(II)溶解于乙腈中，加入摩尔量为1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-O3，O4-二醋酸合硼酯(II)摩尔量1-1.5倍的三乙胺和1-1.3倍的(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶(III)，然后保持温度15-30℃反应8-10h，蒸干溶剂，加入无水甲醇，边搅拌边加入酸，调节pH值1-3，搅拌，过滤，用有机溶剂洗涤，经过干燥得到莫西沙星可药用盐。
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