CN108341768A - 一种还原法制备维生素b6的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种还原制备维生素B6的方法，包括以下步骤：(a)在溶剂中溶解2‑甲基‑3‑羟基吡啶‑4,5‑二甲酸酯，加入弱还原剂、有机酸，升温至40‑90℃，回流反应2‑5h，降温，得溶液体系；(b)向所述溶液体系加盐酸调节至酸性，再加入氢氧化钠调节至碱性，过滤，萃取滤液，向萃取相中通入HCl气体，得饱和溶液；(c)将所述饱和溶液在室温下静置析晶，过滤、洗涤、烘干、重结晶、过滤；在上述步骤(a)中，所述弱还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，所述有机酸为甲酸、乙酸、草酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸和酒石酸中的一种。本发明制备维生素B6的采用廉价的弱还原剂硼氢化钠或是硼氢化钾与有机酸的结合，共同还原酯，反应条件温和。

Description

一种还原法制备维生素B6的方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种还原法制备维生素B6的方法。
背景技术
维生素B6在自然界中的以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺三种形式存在。在一定条件下三者在体内可以相互转化。工业上合成的维生素B6一般为吡哆醇盐酸盐。目前工业上大多采用噁唑法化学合成维生素B6。现有的通过噁唑法化学合成维生素B6的方法主要有两种，一是采用4-甲基-5-烷氧基噁唑或4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑与2-烷基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英经过Diels-Alder反应后加酸进行水解，然后成盐即得维生素B6；该方法的反应能耗高，时间长，生产周期长，设备的利用率不高等缺点；二是采用4-甲基-5-烷氧基噁唑或4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑与马来酸二酯或富马酸二酯经过Diels-Alder反应后，经还原、成盐即得维生素B6，相对于方法一，该方法的能耗低，反应时间短，但酯基的还原需要昂贵的强还原剂，并且在还原过程中，对反应体系的要求高、反应条件苛刻，安全隐患大、操作不方便等缺点。
发明内容
本发明的目的在于：解决上述现有技术中的不足，提供一种利用弱还原剂还原制备维生素B6的方法，该方法的操作安全、使用的弱还原剂廉价高效优点。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种还原制备维生素B6的方法，包括以下步骤：(a)在溶剂中溶解2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯，加入弱还原剂、有机酸，升温至40-90℃，回流反应2-5h，降温，得溶液体系；
(b)向所述溶液体系加盐酸调节至酸性，再加入氢氧化钠调节至碱性，过滤，萃取滤液，浓缩并向有机相中通入HCl气体，得饱和溶液；
(c)将所述饱和溶液在室温下静置析晶，过滤、洗涤、烘干、重结晶、过滤；
在上述步骤(a)中，所述弱还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，所述有机酸为甲酸、乙酸、草酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸和酒石酸中的一种。
进一步的，在所述步骤(a)中，所述溶剂为2-甲基呋喃、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种。
进一步的，在所述步骤(a)中，所述2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯、所述弱还原剂、所述有机酸的摩尔比为，2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯：弱还原剂：有机酸＝1:2-3:1-1.5。
进一步的，在所述步骤(a)中，回流反应后，降温至10℃以下。
进一步的，在所述步骤(b)中，所述溶液体系的温度控制在10℃以下。
进一步的，在所述步骤(b)中，加盐酸调节pH值至1-2，加氢氧化钠调节pH值至14以上。
进一步的，所述步骤(b)中，所述盐酸的浓度为10％-20％，所述氢氧化钠的浓度为20％-30％。
进一步的，所述2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯的分子式为(Ⅰ)，
其中R为C1-C6的烷基或苄基。
进一步的，由以上还原制备维生素B6的方法制备的维生素B6。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明的还原法制备维生素B6的方法中，采用廉价的硼氢化钠或硼氢化钾与有机酸的结合还原2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯，本发明的方法对溶剂无需做无水处理，制得的维生素B6的产率高，与现有技术中的制备方法相比，本发明的方法无需高压反应设备，对设备以及车间的要求低；本发明的方法中，还原剂的用量少，节约生产成本。
具体实施方式
实施例1：向500ml带有搅拌、温度计及冷凝管的三口烧瓶中加入150ml的2-甲基四氢呋喃，25.3g(0.1mol)2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸乙酯，11.34g(0.3mol)硼氢化钠，然后在搅拌的作用下，向溶液体系中缓慢滴加冰乙酸9g(0.15mol),在滴加冰乙酸的过程中，控制溶液体系的温度不超过40℃，滴加完毕后，缓慢升高溶液体系的温度至40℃，回流反应3小时后，将溶液体系冷却至10℃，向溶液体系中滴加入10％的稀盐酸溶液，调溶液体系的pH值至1，再向溶液体系中滴加30％的氢氧化钠溶液，调节溶液体系的pH至14，在向溶液体系中滴加稀盐酸和氢氧化钠时，控制溶液体系的温度在10℃以下，防止在加入盐酸溶液时，溶液体系中的温度过高；再将溶液体系过滤、分液，滤液用2-甲基四氢呋喃150ml分别萃取2次；然后减压蒸出萃取相中的2-甲基四氢呋喃(大约90％的体积)，再向剩余物(即有机相)中通入氯化氢气体至溶液饱和，然后在室温下将溶液体系静置析晶2-3小时，过滤、洗涤晶体、烘干即得纯度为98.5％的维生素B6，18.91g，本实施例中的维生素B6的收率为92％。
实施例2：向500ml带有搅拌、温度计及冷凝管的三口烧瓶中加入150ml的2-甲基四氢呋喃，25.3g(0.1mol)2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸丙酯，11.34g(0.3mol)硼氢化钠，然后在搅拌的作用下，向溶液体系中分批慢慢加入草酸9g(0.15mol),在滴加草酸的过程中，控制溶液体系的温在30℃，滴加完毕后，缓慢升高溶液体系的温度至70℃，回流反应4小时后，将溶液体系冷却至5℃，向溶液体系中滴加入17％的稀盐酸溶液，调溶液体系的pH值至2，再向溶液体系中滴加25％的氢氧化钠溶液，调节溶液体系的pH至14，在向溶液体系中滴加稀盐酸和氢氧化钠时，控制溶液体系的温度在10℃以下，防止在加入盐酸溶液时，溶液体系中的温度过高；再将溶液体系过滤、分液，滤液用2-甲基四氢呋喃150ml分别萃取2次；然后减压蒸出滤液中的2-甲基四氢呋喃(大约90％的体积)，再向剩余物中通入氯化氢气体至溶液饱和，然后在室温下将溶液体系静置析晶3小时，过滤、洗涤晶体、烘干即得纯度为98.5％的维生素B6，17.52g，本实施例中的维生素B6的收率为90％。
实施例3：向500ml带有搅拌、温度计及冷凝管的三口烧瓶中加入150ml的2-甲基四氢呋喃，30.9g(0.1mol)2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸丁酯，11.34g(0.3mol)硼氢化钠，然后在搅拌的作用下，向溶液体系中缓慢滴加丙酸9g(0.15mol),在滴加丙酸的过程中，控制溶液体系的温度不超过40℃，滴加完毕后，缓慢升高溶液体系的温度至80℃，回流反应2小时后，将溶液体系冷却至5℃，向溶液体系中滴加入20％的稀盐酸溶液，调溶液体系的pH值至1，再向溶液体系中滴加30％的氢氧化钠溶液，调节溶液体系的pH至14，再向溶液体系中滴加稀盐酸和氢氧化钠时，控制溶液体系的温度在10℃以下，防止在加入盐酸溶液时，溶液体系中的温度过高；再将溶液体系过滤、分液，滤液用2-甲基四氢呋喃150ml分别萃取2次；然后减压蒸出滤液中的2-甲基四氢呋喃(大约90％的体积)，再向剩余物中通入氯化氢气体至溶液饱和，然后在室温下将溶液体系静置析晶3小时，过滤、洗涤晶体、烘干即得纯度为98.5％的维生素B6，18.05g，本实施例中的维生素B6的收率为91％。
实施例4：向500ml带有搅拌、温度计及冷凝管的三口烧瓶中加入150ml四氢呋喃，25.3g(0.1mol)2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸乙酯、9.49g(0.25mol)硼氢化钠，然后搅拌下缓慢滴加冰乙酸7.5g(0.125mol),在滴加冰乙酸时，控制融溶液体系的温为30℃，滴完毕后，缓慢升温至60℃，回流反应3时；反应完毕后,将溶液体系冷却至5℃，向溶液体系中加入20％的稀盐酸溶液，将溶液体系的pH值至2，再向溶液体系中滴加20％的氢氧化钠，调节pH至14,在向溶液体系中滴加稀盐酸和氢氧化钠时，控制溶液体系的温度在10℃以下，防止在加入盐酸溶液时，溶液体系中的温度过高；再将体系过滤,滤渣用四氢呋喃洗涤两次，合并洗液和滤液，蒸出四氢呋喃，向剩余物中加入150ml乙酸乙酯分别萃取3次，合并萃取相，然后减压蒸出乙酸乙酯，再向浓缩后的剩余物中加入20ml无水乙醇，并通入氯化氢气体至饱和，然后在室温下静置析晶3小时，过滤、洗涤烘干即得纯度为98.8％的维生素B6 19.3g，本实施例的维生素B6的收率为94％。
实施例5：向500ml带有搅拌、温度计及冷凝管的三口烧瓶中加入150ml四氢呋喃，25.3g(0.1mol)2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸丁酯、9.49g(0.25mol)硼氢化钠，然后搅拌下缓慢滴加苯甲酸7.5g(0.125mol),在滴加苯甲酸时，控制融溶液体系的温度不超过40℃，滴完毕后，缓慢升温至60℃，回流反应2时；反应完毕后,将溶液体系冷却至8℃，向溶液体系中加入20％的稀盐酸溶液，将溶液体系的pH值至2，再向溶液体系中滴加30％的氢氧化钠，调节pH至14,在向溶液体系中滴加稀盐酸和氢氧化钠时，控制溶液体系的温度在10℃以下，防止在加入盐酸溶液时，溶液体系中的温度过高。再将体系过滤,滤渣用四氢呋喃洗涤两次，合并洗液和滤液，蒸出四氢呋喃，向剩余物中加入150ml乙酸乙酯分别萃取3次，合并萃取相，然后减压蒸出萃取相中的乙酸乙酯，再向剩余物中加入20ml无水乙醇，并通入氯化氢气体至饱和，然后在室温下静置析晶3小时，过滤、洗涤烘干即得纯度为98.8％的维生素B619.71g，本实施例的维生素B6的收率为95％。
实施例6：向500ml带有搅拌、温度计及冷凝管的三口烧瓶中加入150ml四氢呋喃，33.7g(0.1mol)2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸戊酯、9.49g(0.25mol)硼氢化钠，然后搅拌下缓慢滴加三氟乙酸7.5g(0.125mol),在滴加三氟乙酸时，控制溶液体系的温度为20℃，滴加完毕后，缓慢升温至90℃，回流反应3时；反应完毕后,将溶液体系冷却至10℃，向溶液体系中加入15％的稀盐酸溶液，将溶液体系的pH值至2，再向溶液体系中滴加20％的氢氧化钠，调节pH至14,在向溶液体系中滴加稀盐酸和氢氧化钠时，控制溶液体系的温度在10℃以下，防止在加入盐酸溶液时，溶液体系中的温度过高。再将体系过滤,滤渣用四氢呋喃洗涤两次，合并洗液和滤液，蒸出滤液中的四氢呋喃，向剩余物中加入150ml乙酸乙酯分别萃取3次，合并萃取相，然后减压蒸出萃取相中的乙酸乙酯，再向剩余物中加入20ml无水乙醇，并通入氯化氢气体至饱和，然后在室温下静置析晶3小时，过滤、洗涤烘干即得纯度为98.8％的维生素B618.56g，本实施例的维生素B6的收率为92％。
在上述实施例1-6中，反应原料还可以是2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸与C1-C6的烷基或苄基醇形成的酯。
在本发明的方法中，向回流反应后的溶液体系中加一定浓度的盐酸淬灭酯的还原反应，pH值越小，越容易淬灭反应；再在溶液体系中加入氢氧化钠是为了让溶液体系中的产物游离，pH值越大，在下一步的萃取中越容易。
对比例1：
采用4-甲基-5-烷氧基噁唑或4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑与2-烷基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英经过Diels-Alder反应后加酸进行水解，然后成盐即得维生素B6，反应温度为100℃，反应时间为10小时，4-甲基-5-烷氧基(或烷氧基硅基)噁唑与2-烷基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英的投料比在1：11-1:15之间，制备获得的维生素B6的总收率为75％。
对比例2：
采用4-甲基-5-烷氧基噁唑或4-甲基-5-烷基硅氧基噁唑与马来酸二酯或富马酸二酯经过Diels-Alder加成及加成反应后，经还原、成盐即得维生素B6，制备获得的维生素B6的总收率为72％。
实施例1-6的实验结果：
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
质量 18.91 17.52 18.05g 19.3 19.71 18.56
收率 92％ 90％ 91％ 94％ 95％ 92％
在实施例1-6中，维生素B6的收率都在90％以上，通过本发明的方法制备维生素B6的反应条件温和，不需要高压设备，反应设备采用一般的反应釜，试剂采用工业级或化学醇即可，同时，制得维生素B6的产率在90％以上。
对比例1-2的维生素B6的收率在70％-80％之间，与本方发明的方法相比，本发明的方法制备的维生素B6的收率在90％以上。
本发明制备维生素B6的采用廉价的弱还原剂硼氢化钠或是硼氢化钾与有机酸的结合，共同还原酯，制备维生素B6，硼氢化钠或硼氢化钾的价格低廉，并且在本发明的方法中，弱还原剂的用量只需2-3个当量，溶液体系也无需做无水处理。

Claims (9)

1.一种还原制备维生素B6的方法，包括以下步骤：
(a)在溶剂中溶解2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯，加入弱还原剂、有机酸，升温至40-90℃，回流反应2-5h，降温，得溶液体系；
(b)向所述溶液体系加盐酸调节至酸性，再加入氢氧化钠调节至碱性，过滤，萃取滤液，浓缩并向有机相中通入HCl气体，得饱和溶液；
(c)将所述饱和溶液在室温下静置析晶，过滤、洗涤、烘干、重结晶、过滤；
在所述步骤(a)中，所述弱还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，所述有机酸为甲酸、乙酸、草酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸和酒石酸中的一种。
2.根据权利要求1所述的还原制备维生素B6的方法，其特征在于：在所述步骤(a)中，所述溶剂为2-甲基呋喃、四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种。
3.根据权利要求1所述的还原制备维生素B6的方法，其特征在于：在所述步骤(a)中，所述2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯、所述弱还原剂、所述有机酸的摩尔比为，2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯：弱还原剂：有机酸＝1:2-3:1-1.5。
4.根据权利要求1所述的还原制备维生素B6的方法，其特征在于：在所述步骤(a)中，回流反应后，降温至10℃以下。
5.根据权利要求1所述的还原制备维生素B6的方法，其特征在于：在所述步骤(b)中，所述溶液体系的温度控制在10℃以下。
6.根据权利要求1所述的还原制备维生素B6的方法，其特征在于：在所述步骤(b)中，加盐酸调节pH值至1-2，加氢氧化钠调节pH值至14以上。
7.根据权利要求1所述的还原制备维生素B6的方法，其特征在于：所述步骤(b)中，所述盐酸的浓度为10％-20％，所述氢氧化钠的浓度为20％-30％。
8.根据权利要求1所述的还原制备维生素B6的方法，其特征在于：所述2-甲基-3-羟基吡啶-4,5-二甲酸酯的分子式为(Ⅰ)，
其中R为C1-C6的烷基或苄基。
9.根据权利要求1-8所述还原制备维生素B6的方法制备的维生素B6。
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