CN107311998B

CN107311998B - 一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法

Info

Publication number: CN107311998B
Application number: CN201710530282.XA
Authority: CN
Inventors: 张冬梅; 张颖; 许嘉平; 艾雷锋; 郑良文; 孙丽梦
Original assignee: JINAN KANGHE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: JINAN KANGHE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2017-06-28
Filing date: 2017-06-28
Publication date: 2019-05-14
Anticipated expiration: 2037-06-28
Also published as: CN107311998A

Abstract

本发明属医药技术领域；具体公开了一种帕利哌酮关键中间体3‑(2‑氯乙基)‑9‑羟基‑2‑甲基‑6,7,8,9‑四氢‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮的制备方法，具体制备方法为：以2‑氨基‑3‑羟基吡啶为起始原料，经苄基保护、与α‑乙酰基‑γ‑丁内酯关环、氯代制得9‑(苄氧基)‑3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮；然后将9‑(苄氧基)‑3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮溶解在醇溶剂中，加入酸和钯炭催化剂，控制氢气压力，反应完全后，经过滤、浓缩、调pH值、萃取、浓缩、精制的工序，得到类白色粉末状的3‑(2‑氯乙基)‑9‑羟基‑2‑甲基‑6,7,8,9‑四氢‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮；该制备方法周期短，产品颜色类白色、收率达70％以上、纯度达99％以上，没有掉氯副产物的有关杂质，适合工业化放大生产。

Description

一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种帕利哌酮中间体3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基 -6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法。

技术背景

帕利哌酮中文名称：(±)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢 -9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；英文名称：

(±)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H- pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one；CAS登记号：144598-75-4。

结构式如下：

帕利哌酮(Paliperidone)是美国强生公司开发的非典型性抗精神病药，属于苯并异噁唑衍生物类的5-HT拮抗剂。2006年12月19日经FDA批准上市的一种新型抗精神病药，帕利哌酮作为缓释制剂进行开发能有效地延迟精神分裂症状的复发，可用于精神分裂症的急性短期和长期维持治疗，比现有产品显示出更好的安全性与疗效，在非典型抗精神病药物市场的应用前景广阔。

3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮是制备帕利哌酮的关键中间体，CAS登记号：130049-82-0，结构式如下：

专利US5158952公开了甲苯或二甲苯作溶剂，三氯氧磷的作用下，将3-苄氧基-2-氨基 -吡啶与2-乙酰基-γ-丁内酯在90℃下反应过夜，冰水淬灭，25％的氨水中和，三氯甲烷萃取，干燥、过滤、浓缩，柱层析分离、异丙醇打浆，异丙醇和乙醚洗涤，得中间体III，然后中间体III在甲醇溶液或甲醇-异丙醇的氯化氢溶液中，室温、常压下，用10％钯炭催化剂氢化还原，过滤、浓缩，残留物用异丙醇-异丙醚进行精制得中间I，3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，收率达64.0％，杂质情况未公开。该专利以中间体 II为起始原料未单独分离中间体III，而使用一锅法制备中间体IV，但该方案使用了一类溶剂三氯甲烷，对药物的安全性带入隐患，在中间体IV纯化过程中使用柱层析方法，过程繁琐；洗涤过程中使用了低沸点溶剂乙醚，不适合大量使用；我们在研究过程中对专利公开的氢化反应条件进行了验证，研究发现：反应完全长达120小时，且掉氯副产物化合物V较多且所得到的产品呈灰色。该专利公开的方案具有工艺生产周期长、过程繁琐、环境不友好等缺点，不利于工业化生产。

经结构确证，掉氯副产物的结构如下式，化学名为3-乙基-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮。

专利US2008214809也公开了中间体I 3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法。该专利是在专利US5158952的基础上进行了改进，以2- 氨基-3-羟基吡啶为起始原料与溴化苄反应制得中间体II，中间体II在甲苯或二甲苯做溶剂条件下，与α-乙酰基-γ-丁内酯进行关环制得中间体III，中间体III再在三氯氧磷的作用下进行氯代反应，后处理过程中，使用25％的氨水，调节至PH至7.0，过滤洗涤、干燥制得中间体IV，最后中间体IV在3bar(约43.5psi)的氢气压力下，在甲醇和32％的盐酸中，经过两次氢化步骤制得中间体I。该专利使用二类溶剂二氯甲烷，由中间体IV制备关键中间体I时经历先脱除苄基再进一步加氢还原两步完成，工序繁琐，不利于工业化生产。

对现有技术进行分析并进行重复，发现制备3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢 -4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的过程中存在如下问题：①中间体IV制备过程中，柱层析分离后再重结晶纯化操作繁琐；②工艺过程中使用到一类溶剂三氯甲烷或二类溶剂二氯甲烷，工艺过程对环境不友好，残留溶剂也对成品帕利哌酮带来潜在的安全隐患；③氢化反应时间长，达120小时；④所得产品性状差，颜色呈灰色，产品纯度低，易产生掉氯的副产物化合物V；不利于工业化放大生产。

发明内容：

为解决上述问题，本发明的具体技术方案如下：

一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1)化合物II:2-氨基-3-苄氧基吡啶的制备：以2-氨基-3-羟基吡啶为起始原料，经苄基保护制备得化合物II:2-氨基-3-苄氧基吡啶；

(2)化合物III:9-(苄氧基)-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备：步骤(1)中的2-氨基-3-苄氧基吡啶与α-乙酰基-γ-丁内酯反应制备化合物III：9-(苄氧基)-3-(2- 羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；

(3)化合物IV:9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备：步骤 (2)中的9-(苄氧基)-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和三氯氧磷反应，反应完毕使用氢氧化钠溶液调节pH至7-8，过滤，40～50℃的纯化水洗涤，干燥得到化合物IV；

(4)粗品化合物I：3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备：步骤(3)中的9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在醇溶剂中，加入酸和钯炭催化剂，控制氢气压力，得到化合物I的粗品；

(5)化合物I的纯化：步骤(4)中的粗品化合物经过滤、浓缩、调pH值、萃取、浓缩、精制得到类白色粉末状的3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 -4-酮；

本发明的合成路线如下：

其中步骤(4)中的醇溶剂为：甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇和正丁醇中的一种或几种；酸为冰乙酸，浓盐酸，浓硫酸中的一种，投料量为：0.5～1.5ml/g；钯炭催化剂为：5％干钯炭催化剂，10％干钯炭催化剂，5％湿钯炭催化剂，10％湿钯炭催化剂；投料量(以干钯炭计) 为8～20％；氢气压力为10～25Psi。

优选的，步骤(4)中所述的醇溶剂为：甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或几种；酸为冰乙酸或浓盐酸；投料量为0.5～1.0ml/g；钯炭催化剂为5％干钯炭催化剂或10％干钯炭催化剂；投料量(以干钯炭计)优选为12～15％；氢气压力优选为：10～20psi。

更优选的，步骤(4)中所述的醇溶剂为甲醇；酸为浓盐酸；其投样量为0.5ml/g；钯炭催化剂为10％干钯炭催化剂，投料量(以干钯炭计)为15％；氢气压力为12～16psi。

步骤(5)中pH值为5.00～8.00；优选为5.00～7.00；更有优选为5.00～6.00。

步骤(5)中的精制过程为：向浓缩残余物中加入乙酸乙酯回流溶解，加入脱色剂脱色后，再加入一定量的石油醚搅拌、降温、析晶；乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:1～5；脱色剂为：硅藻土，高岭土，氧化铝、活性炭中的一种；脱色剂的用量为10～30％。

优选的，上述乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:2～3；脱色剂为：硅藻土或活性炭；脱色剂的用量为10～20％；

更优选的，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:2；脱色剂为活性炭；脱色剂的用量为20％。

本发明的有益效果为：

1.本发明在中间体IV的制备过程中，使用20％的氢氧化钠溶液代替25％NH₄OH调节 pH值，析出的固体直接进行过滤代替使用三氯甲烷萃取，过滤过程中使用40-50℃的纯化水洗涤代替异丙醇和乙醚精制，从而避免了一类溶剂三氯甲烷和低沸点溶剂乙醚的使用。

2.本发明在关键中间体I的制备过程中，控制氢化反应压力10～25Psi，15～25小时能够反应完全，明显缩短氢化反应时间，同时能有效控制掉氯副产物化合物V的生成。

3.本发明在关键中间体I的精制过程使用乙酸乙酯石油醚体系并引入脱色工序，得到类白色粉末状固体，产品的性状良好，收率高达70％以上，纯度高达99％以上。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明进行详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1：中间体II：2-氨基-3-苄氧基吡啶的制备

控温40℃以下，向300L不锈钢反应釜中加入48L纯化水，搅拌条件下缓慢加入48kg氢氧化钠，搅拌至溶解。向氢氧化钠溶液中依次加入16kg 2-氨基-3-羟基吡啶、1.6kg四丁基溴化铵、17.92L氯化苄，加毕升温至70～75℃反应6小时，停止搅拌，静置、分液；水相用甲苯萃取(20Lx3)；纯化水洗涤(30Lx2)，收集有机相，浓缩至有大量固体析出，控温0～ 5℃，搅拌析晶2小时，离心，滤饼用3.2L预冷的甲苯淋洗，50～55℃下真空干燥3小时，得中间体II，亮黄色固体，2-氨基-3-苄氧基吡啶22.5kg，摩尔收率77.3％，纯度99.53％。

实施例2：中间体III：9-(苄氧基)-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备

搅拌条件下，向50L玻璃反应釜内依次加入13.6L甲苯，8.5kg 2-氨基-3-苄氧基吡啶， 8.4kgα-乙酰基-γ-丁内酯，450g对甲苯磺酸，加毕，升温至回流，及时分出反应生成的水，HPLC检测至2-氨基-3-苄氧基吡啶剩余小于2％，停止加热，减压蒸馏至析出大部分固体，停止减压蒸馏，降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，抽滤得粗品11.7kg。鼓风干燥至恒重，将粗品加入盛有7.7L甲醇的50L反应釜中，加热回流约1小时，然后降温至0～5℃，保温搅拌1h，抽滤，鼓风干燥得亮黄色固体中间体III，亮黄色固体，9-(苄氧基)-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮11.5kg，摩尔收率87.3％，纯度99.62％。

实施例3：中间体IV：9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备

室温搅拌条件下，向10L三口瓶内依次加入3600ml乙二醇二甲醚，1800g 9-(苄氧基)-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，分散均匀后，缓慢滴加1620ml三氯氧磷。加毕，升温至回流6h，停止加热，降至室温。将反应液缓慢加入到盛有0～5℃7.5L冷水的50L玻璃反应釜中淬灭，加毕得黄色溶液，用20％氢氧化钠溶液调节pH至7～8，溶液变砖红色，有大量固体产生，继续搅拌1小时，抽滤，滤饼用40～50℃的纯化水洗涤三次(1800mlx3)，滤饼放入烘箱，50℃下鼓风干燥8h，得中间体IV，粉红色固体，9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮1650g，摩尔收率：86.5％，纯度99.70％。

实施例4：3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备(不加脱色剂)

25～30℃，向100L氢化反应瓶中依次加入50mL乙醇、2.5ml浓硫酸、5.0g 9-(苄氧基)-3- (2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，开启搅拌溶解，向反应瓶中加入0.75g 5％干钯炭，氮气置换三次，氢气置换三次，控制氢气压力范围25psi，反应23小时，过滤，将滤液减压旋蒸浓缩；向浓缩残余物中加入二氯甲烷30mL和纯化水15mL，搅拌溶解，0～10℃下用10％NaOH调pH至7.00，静置分液，水相用30mLx2二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩得墨绿色固体残余物，向残余物中加入30mL乙酸乙酯，加热回流至溶清，向滤液中加入30ml石油醚，降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼于鼓风干燥箱中，50～55℃干燥至恒重出料，得关键中间体I，灰色固体粉末，3-(2-氯乙基)-9- 羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2.54g，摩尔收率68.9％。纯度：98.54％，掉氯副产物化合物V：0.30％。

实施例5：3-(2-氯乙基-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备

25～30℃，向100L氢化反应瓶中依次加入50mL异丙醇、5.0mL浓盐酸、5.0g 9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，开启搅拌溶解，向反应瓶中加入1.0g 10％干钯炭，氮气置换三次，氢气置换三次，控制氢气压力范围10psi，反应24小时，过滤，将滤液减压旋蒸浓缩；向浓缩残余物中加入二氯甲烷30mL和纯化水15mL，搅拌溶解，0～ 10℃下用10％NaOH调pH至6.00，静置分液，水相用30mLx2二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩得墨绿色固体残余物，向浓缩残余物中加入30mL乙酸乙酯，加热回流至溶清，加入1.5g硅藻土搅拌脱色30分钟，过滤，向滤液中加入60ml石油醚，降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼于鼓风干燥箱中，50～55℃干燥至恒重出料，得关键中间体I，类白色固体粉末，3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2.67g，摩尔收率72.3％，纯度：99.23％，掉氯副产物化合物V：N.D。

实施例6：3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备

25～30℃，向100L氢化反应瓶中依次加入25mL甲醇和25ml乙醇、7.5mL冰乙酸、5.0g 9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，开启搅拌溶解，向反应瓶中加入0.4g 5％湿钯炭，氮气置换三次，氢气置换三次，控制氢气压力范围12psi，反应20 小时，过滤，将滤液减压旋蒸浓缩；向浓缩残余物种加入二氯甲烷30mL和纯化水15mL，搅拌溶解，0～10℃下用10％NaOH调pH至5.63，静置分液，水相用30mLx2二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩得墨绿色固体残余物，向浓缩残余物中加入30mL乙酸乙酯，加热回流至溶清，加入0.5g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，向滤液中加入150ml石油醚，降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼于鼓风干燥箱中，50～ 55℃干燥至恒重出料，得关键中间体I，类白色固体粉末，3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9- 四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2.61g，摩尔收率70.7％。纯度：99.07％，掉氯副产物化合物V：N.D。

实施例7：3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备25～30℃，向100L氢化反应瓶中依次加入50mL甲醇、2.5mL浓盐酸、5.0g 9-(苄氧基)-3-(2- 氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，开启搅拌溶解，向反应瓶中加入0.6g 10％干钯炭，氮气置换三次，氢气置换三次，控制氢气压力范围20psi，反应18小时，过滤，将滤液减压旋蒸浓缩；向浓缩残余物种加入二氯甲烷30mL和纯化水15mL，搅拌溶解，0～10℃下用10％NaOH调pH至5.42，静置分液，水相用30mLx2二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩得墨绿色固体残余物，向浓缩残余物中加入30mL乙酸乙酯，加热回流至溶清，加入1.0g氧化铝搅拌脱色30分钟，过滤，向滤液中加入90ml石油醚，降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼于鼓风干燥箱中，50～55℃干燥至恒重出料，得关键中间体I，类白色固体粉末，3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a] 嘧啶-4-酮2.63g，摩尔收率71.2％。纯度：99.15％，掉氯副产物化合物V：N.D。

实施例8：3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备

25～30℃，向100L氢化反应瓶中依次加入50mL叔丁醇、2.5mL浓盐酸、5g 9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，开启搅拌溶解，向反应瓶中加入1.0g 10％湿钯炭，氮气置换三次，氢气置换三次，控制氢气压力范围16psi，反应16小时，过滤，将滤液减压旋蒸浓缩；向浓缩残余物种加入二氯甲烷30mL和纯化水15mL，搅拌溶解，0～10℃下用10％NaOH调pH至5.00，静置分液，水相用30mLx2二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩得墨绿色固体残余物，向浓缩残余物中加入30mL乙酸乙酯，加热回流至溶清，加入1.0g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，向滤液中加入60ml石油醚，降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼于鼓风干燥箱中，50～55℃干燥至恒重出料，得关键中间体I，类白色固体粉末，3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2.68g，摩尔收率71.9％，纯度：99.32％，掉氯副产物化合物V：N.D。

实施例9：3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备

25～30℃，向2000mL氢化反应瓶中依次加入1000mL正丁醇、50mL浓硫酸、100g 9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，开启搅拌溶解，向反应瓶中加入20g 10％干钯炭，氮气置换三次，氢气置换三次，控制氢气压力范围14psi，反应17小时，过滤，将滤液减压旋蒸浓缩；向浓缩残余物种加入二氯甲烷300mL和纯化水150mL，搅拌溶解，0～ 10℃下用10％NaOH调pH至5.57，静置分液，水相用300mLx2二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩至干，浓缩残余物中加入600mL乙酸乙酯，加热回流至溶清，加入20g活性炭搅拌脱色30分钟，过滤，向滤液中加入600ml石油醚，降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼于鼓风干燥箱中，50～55℃干燥至恒重出料，得关键中间体I，类白色固体粉末，3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮54.48g，摩尔收率73.8％。纯度：99.46％，掉氯副产物化合物V：N.D。

实施例10：3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备

25～30℃，向20L氢化反应釜中依次加入3L甲醇、3L叔丁醇、300mL浓盐酸、600g 9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，开启搅拌溶解，向反应釜中加入120g 10％干钯炭，置换三次，氢气置换三次。控制氢气压力范围15psi，反应16小时取样检测至HPLC检测反应液中9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的脱苄产物小于0.5％(面积归一化法)后停止反应。过滤除去催化剂，减压蒸除甲醇得到黄色粘稠物。加入900mL纯化水和1800mL二氯甲烷，搅拌溶解，降温至0～5℃，滴加20％NaOH 水溶液调pH至8.00，静置分液，水相用1800mLx2二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩得墨绿色固体残余物，向浓缩残余物中加入3600mL乙酸乙酯，加热回流至溶清，加入120g高岭土搅拌脱色30分钟，过滤，向滤液中加入7200ml石油醚，降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼于鼓风干燥箱中，50～55℃干燥至恒重出料，得关键中间体，类白色固体粉末，3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a] 嘧啶-4-酮329.75g，摩尔收率74.4％。纯度：99.30％，掉氯副产物化合物V：N.D。

对比例1：3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备(参照US5158952，常压下氢化)

25～30℃，向250L反应瓶中依次加入90mL甲醇、20mL氯化氢的异丙醇溶液、5.0g9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，开启搅拌溶解，向反应瓶中加入2.0g 10％干钯炭，氮气置换三次，氢气置换三次，常压下氢化反应120小时，检测反应完全，将滤液减压旋蒸浓缩得油状残余物，将所得油状残余物用400mL的异丙醇和异丙醚(体积比 1:1)的混合溶剂中的搅拌过夜，过滤，滤饼用异丙醇和异丙醚(体积比1:1)的混合溶剂 100mL洗涤，得灰色滤饼，50～55℃干燥至恒重出料，得关键中间体I，灰色固体粉末，3-(2- 氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2.27g，摩尔收率51.5％。纯度：95.22％，掉氯副产物化合物V：1.64％。

对比例2：3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备(参照US2008214809A1，较高压力3bar约43.5psi)

将5g 9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，30mL甲醇，17.2g32％盐酸，搅拌溶解，将澄清溶液转入高压釜中，加入10％的湿钯炭催化催化剂0.12g，混合物加热至48℃，3bar氢气压力下反应7.5h，至9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a] 嘧啶-4-酮剩余小于0.1％，反应混合物过滤，5mL甲醇洗涤催化剂。

将母液和洗涤液加入到反应釜中，加0.253g新鲜的10％钯炭，混合物加热至55℃，氢气压力控制43.5psi反应24小时，9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4- 酮的脱苄产物剩余小于0.5％，反应混合物过滤，5ml甲醇洗涤催化剂，合并母液和洗涤液，用10％NaHCO₃调节pH7.42，水溶液用二氯甲烷萃取(25mLx2)，弃去水相，合并有机相，旋蒸浓缩得到3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮粗品，灰色粉末，2.76g，收率69.0％，纯度89.65％，掉氯副产物化合物V：5.48％。

帕利哌酮关键中间体制备实施例数据汇总

帕利哌酮关键中间体3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4- 酮的制备实施例结果汇总如下表：

Claims

1.一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(2)化合物III:9-(苄氧基)-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备：步骤(1)中的2-氨基-3-苄氧基吡啶与α-乙酰基-γ-丁内酯反应制备化合物III：9-(苄氧基)-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；

(3)化合物IV:9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备：步骤(2)中的9-(苄氧基)-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和三氯氧磷反应，反应完毕使用氢氧化钠溶液调节pH至7-8，过滤，40～50℃的纯化水洗涤，干燥得到化合物IV；

(4)粗品化合物I：3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备：步骤(3)中的9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在醇溶剂中，加入酸和钯炭催化剂，控制氢气压力，得到化合物I的粗品；所述氢气压力为10～25psi；

(5)化合物I的纯化：步骤(4)中的粗品化合物经过滤、浓缩、调pH值、萃取、浓缩、精制得到类白色粉末状的3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；所述精制过程为：向浓缩残余物中加入乙酸乙酯回流溶解，加入脱色剂脱色后，再加入一定量的石油醚搅拌、降温、析晶；

合成路线如下：

2.根据权利要求1所述的一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的醇溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇和正丁醇中的一种或几种；

所述的酸为冰乙酸，浓盐酸，浓硫酸中的一种，酸的投料量为0.5～1.5ml/g；

所述钯炭催化剂为5％干钯炭催化剂，10％干钯炭催化剂，5％湿钯炭催化剂，10％湿钯炭催化剂中的一种；投料量以干钯炭计为8～20％。

3.根据权利要求1所述的一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的醇溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或几种；

所述的酸为冰乙酸或浓盐酸，酸的投料量为0.5～1.0ml/g；

所述的钯炭催化剂为5％干钯炭催化剂或者10％干钯炭催化剂；投料量以干钯炭计为12-15％；所述氢气压力为10～20psi。

4.根据权利要求1所述的一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤(4)中所述的醇溶剂为甲醇；

所述酸为浓盐酸，投料量为0.5ml/g；

所述钯炭催化剂为10％干钯炭催化剂，投料量以干钯炭计为15％；

所述氢气压力为12～16psi。

5.根据权利要求1所述的一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述pH值为5.00～8.00。

6.根据权利要求1所述的一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述pH值为5.00～7.00。

7.根据权利要求1所述的一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤(5)中所述pH值为5.00～6.00。

8.根据权利要求1所述的一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于：步骤(5)所述精制过程中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:1～5；脱色剂为：硅藻土，高岭土，氧化铝、活性炭中的一种；脱色剂的投料量为10～30％。

9.根据权利要求8所述的一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于：所述乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:2～3；脱色剂为硅藻土或活性炭；脱色剂的投料量为10～20％。

10.根据权利要求8所述的一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法，其特征在于：所述乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:3；脱色剂为活性炭；脱色剂的投料量为20％。