CN113929686A - 一种伊布替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种伊布替尼的制备方法，本发明以4‑氰基嘧啶为原料发生氯代后与Boc单保护的肼发生亲核取代反应后脱保护剂得化合物6‑肼基‑4‑氰基嘧啶；6‑肼基‑4‑氰基嘧啶与4‑苯氧基苯甲醛环合、氰基还原得4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶，该化合物进一步与Boc保护的3‑氯哌啶亲核取代得化合物(R)‑3‑[4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基]哌啶，该化合物与3‑氯丙酰氯经取代还原后得伊布替尼。该工艺以新方法引入二苯甲醚，解决了传统需要发生Suzuki偶联反应收率不高、催化剂昂贵的问题；以亲核取代方式引入哌啶环，避开了传统Mitsunobu反应自身对亲核试剂的酸度有要求的苛刻条件，操作简便，所得目标产品纯度高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种伊布替尼的制备方法。
背景技术
伊布替尼(ibrutinib)又称依鲁替尼，由美国Pharmacyclics公司和强生公司合作研发的一种口服的重量级的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂类抗癌新药，伊布替尼自2013年获得美国FDA批准上市以来，已先后被FDA授予了4个突破性药物认定，分别用于套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL/SLL)、Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)和慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的治疗。伊布替尼化学名为：1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，化学结构式如下：
伊布替尼因其良好的临床表现，引起了药学和有机合成工作者对其合成方法开发的极大关注，根据伊布替尼本身的化学结构，人们对其进行逆合成分析，其结构由3个片段组成，分别为哌啶环片段A、吡唑并嘧啶胺片段B和二苯甲醚片段C：
其中对于核心结构吡唑并嘧啶胺的合成，中国专利申请CN10396520报道了一种以丙二腈为起始原料，先与原甲酸三乙酯反应后，再加入水合肼经“一锅法”制得中间体5-氨基-4-氰基吡唑，5-氨基-4-氰基吡唑与甲酰胺环化得到4-氨基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，与溴素经溴代反应得到4-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(18)，合成路线如下：
该工艺的缺点在于整个合成路线收率较低只有14％，溴化反应选择性差，不能达到工业应用的目的。
原研专利US2008108636最早的合成方法为：以4-苯氧基苯甲酸6为起始物，与二氯亚砜(SOCl2)反应生成相应的酰氯后再与丙二腈钠盐反应得到化合物7，7与三甲基硅基重氮甲烷(TMSCH2N2)作用生成烯醇甲醚后再与水合肼成环得到化合物9，在高温条件下化合物9与甲酰胺环合生成吡唑并嘧啶杂环化合物VIII，合成路线如下：
该合成路线存在以下不足:1)制备过程中使用了TMSCH2N2，存在安全隐患；2)化合物9与甲酰胺的反应温度高达180℃以上，不利于工业生产。
片段A和B的C-N键不对称的形成可通过Mitsunobu反应或SN2取代反应实现，现有技术主要报道的方法有两种：
方法一、通过Mitsunobu反应实现的，如中国专利申请CN105859728B、CN103121999、专利WO2017163257都报道了中间体VIII与化合物10即(S)-2-(羟甲基)哌-1-甲酸叔丁酯在催化剂三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯下发生Mitsunobu反应得化合物X，但由于反应使用了大量偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，导致反应中产生大量副产物，后处理过程需要去除很多杂质，因此不是一个原子经济、绿色环保的工艺路线：
方法二、通过SN2反应实现，中国专利申请CN105820168及国际申请WO2016132383、WO2016151438等相继报道将手性原料与甲基磺酰氯反应得到含离去性官能团的化合物11，11与卤素取代的吡唑并嘧啶杂环化合物10通过在碱性条件下的取代反应制备中间体12，12经多步反应制得伊布替尼，从而避免了Mitsunobu反应。但是SN2取代反应手性中心的控制较Mitsunobu反应要差，不利于终产物的手性纯度控制：
片段B和C之间C-C键的构建可通过金属催化的偶联反应实现，如美国专利US2008108636以杂环化合物4为起始原料，与N-碘代丁二酰亚胺发生碘代反应得到化合物10，10在过渡金属催化剂催化下与对甲氧基苯硼酸13发生Suzuki偶联反应得到关键中间体VIII，合成路线如下：
中国专利申请CN105859728利用4-溴苯甲醚14制得含硅化合物15，15与化合物5通过Paterson偶联反应制备关键中间体VIII：
以上C-C键的构建反应存在问题是：1)用到了贵金属催化剂，增加了生产成本；2)金属催化的偶联反应实现反应条件苛刻，收率低。
综上，现已报道的伊布替尼的制备方法主要存在以下问题：
1、Mitsunobu反应的产品收率不高(<80％)，虽然操作工艺得到部分优化，但是前期的反应物都需要特殊处理，得到的依鲁替尼存在纯度低的弊端；
2、Mitsunobu反应自身对亲核试剂的酸度有要求，基本上pKa<＝15，小于11是最理想的选择；
3、片段B和C之间C-C键的金属催化的偶联反应用到了贵金属催化剂，增加了生产成本，且。
4、吡咯并嘧啶环的合成需要酰胺类原料，该步大都需要高温费要，操作复杂。
综上，目前针对伊布替尼的制备方法在工艺安全、操作繁琐，收率不高，生产成本较高等方面存在许多不足，因此，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产的反应路线仍是目前需要解决的问题。
发明内容
为了解决现有技术中伊布替尼的收率低，纯度低，反应要求高的问题，本发明提供了一种新的制备方法；该方法的反应收率高，周期短，适用条件更广泛，操作生产更安全。
本发明的具体技术方案如下：
一种伊布替尼的制备方法，具体包括以下步骤：
化合物IV的制备
所述化合物IV的制备方法具体包括如下步骤：将化合物II、化合物III加至有机溶液中，加热搅拌至反应结束得化合物IV。
优选方案，所述化合物II、化合物III的投料尔比为1:1.1～1.8，其中特别优选1:1.2。
优选方案，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰，1,2-二氯乙烷、乙腈、1,4-二氧六环中的一种或其组合。
优选方案，所述有机反应温度为60℃～80℃。
在一优选方案中，反应结束后需要进行后处理，具体操作为：检测反应结束后将反应液冷却至25℃，加入乙酸乙酯稀释，混合液经饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥后，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚(V乙酸乙酯：V石油醚＝1：2)结晶，即得化合物IV。
化合物VI的制备
所述化合物VI制备具体包括如下步骤：将化合物IV溶解在有机溶剂中，加入化合物V和碱，控温搅拌反应，反应结束后，蒸除有机溶剂后将所得固体加入乙醇中，冰浴下加入酸，室温搅拌至反应结束得化合物VI。
优选方案，所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、三乙胺、甲醇钠、氢化钠中的一种或其组合。
优选方案，所述化合物IV、化合物V、碱的投料摩尔比为1:1.1～1.8：1.8～2.5，其中特别优选1:1.2:2.0。
优选方案，所述酸为盐酸、硫酸、冰醋酸、三氟甲酸中的一种或其组合，其中特别优选盐酸。
优选方案，所述化合物IV、酸的投料摩尔比为1:8～15，特别优选1:10。
优选方案，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷中、1,2-二氯乙烷的一种或其组合。
优选方案，所述反应温度为60℃～80℃。
在一优选方案中，反应结束后需要进行后处理，具体操作为：将反应液减压浓缩至干得化合物VI。
化合物VIII的制备
所述化合物VIII制备具体包括如下步骤：室温下，将化合物VII溶于有机溶液A中，加入亚硫酸氢钠，搅拌反应产生沉淀后，分离反应液中的沉淀，将沉淀物加入有机溶剂B中，加入VI回流，监测反应结束后，反应液冷却至室温，加入催化剂、还原剂和盐酸室温下搅拌反应得化合物VIII。
优选方案，所述催化剂选自二氯化镍、镍、氧化镍、铝镍合金中的一种或其组合，其中特别优选二氯化镍。
优选方案，所述还原剂为硼氢化钠、四氢铝锂、钯碳、氢气中的一种或其组合，其中特别优选硼氢化钠。
优选方案，所述化合物VII、亚硫酸氢钠、VI的投料摩尔比为1：1.0～1.8：1.0～1.8，其中特别优选1:1.2:1.2。
优选方案，所述化合物VII、催化剂、还原剂、盐酸投料摩尔比为1：1.0～1.5：2.0～5.0：5.0～8.0，其中特别优选1：1.1：4.0：6.0。
优选方案，所述有机溶剂A为乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或其组合，其中特别优选乙醇。
优选方案，所述有机溶剂B为DMF、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的一种或其组合，其中特别优选DMF。
在一优选方案中，反应结束后需要进行后处理，具体操作为：将反应液过滤，滤液加入纯化水洗涤至中性，加入二氯甲烷萃取后倒入冰水中搅拌有沉淀析出，收集沉淀，干燥后得化合物VIII。
化合物X的制备
化合物X的制备具体步骤为：向单口瓶中，加入中间体VIII、化合物IX即(S)-1-叔丁基氧基-3-氯哌啶、碱加入反应液中，控温搅拌反应至中间体VIII消耗完毕后，低温加入稀盐酸得化合物X。
优选方案，所述碱为三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、4-甲基吡啶中的一种或其组合。
优选方案，所述酸为盐酸、三氟甲磺酸、硫酸、冰醋酸中的一种或其组合。
优选方案，所述中间体VIII、化合物IX、碱、酸的投料摩尔比为1:1.0～1.8:1.2～2.0：8～12，其中特别优选1:1.2:1.4:10。
优选方案，所述加入盐酸的温度为-5～5℃。
优选方案，所述反应液为四氢呋喃、乙腈、1,2-二氯乙烷，1,4-二氧六环中的一种或其组合。
优选方案，所述反应温度为20℃～50℃。
在一优选方案中，反应结束后需要进行后处理，具体操作为：向反应中加入纯化水，二氯甲烷萃取，水相用30％的氢氧化钠溶液中和至PH大于9，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体X。
伊布替尼的制备
伊布替尼的制备具体方法为：氮气保护下，将化合物X加入有机溶剂中，加入碱，冰水浴冷却下缓慢加入化合物XI，检测反应结束后，将反应液浓缩至干加入无水乙醇、三乙胺控温回流得伊布替尼。
优选方案，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠，亚硫酸氢钠中的一种或其组合。
优选方案，所述中间体X、碱、XI的投料摩尔比为1:1.2:1.1。
优选方案，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙醇中的一种或其组合。
本发明的有益效果：
1.本发明提供了一种制备伊布替尼的新方法，该工艺以芳香醛双硫化后经曼尼希反应引入二苯甲醚，解决了传统需要发生Suzuki偶联反应收率不高、催化剂昂贵的问题；
2.本发明的的制备工艺，以亲核取代方式引入哌啶环，避开了传统Mitsunobu反应自身对亲核试剂的酸度有要求的苛刻条件，操作简便，所得目标产品纯度高。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
本发明采用HPLC测定伊布替尼的纯度，色谱条件如下：
色谱柱:Phenomenex Kinetex C18(150mm×4.6mm，5μm)；
流动相:水-乙腈(体积比1：1)；
检测波长:260nm；
流速:1.0mL·min-1；
柱温:30℃；
进样量：20μl
对本发明得到的伊布替尼化合物结构确证如下：
HR-ESI-MS(m/z):441.2015[M+H]+；1H-NMR(400Mz，DMSO-d6)：δ8.26(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.19-7.09(m,5H),6.85(t,J＝13.2,0.5H),6.69(t,J＝15.6Hz,0.5H),6.16-6.06(m,1H),5.70(d,J＝10.2Hz,0.5H),5.59(d,J＝9.6Hz,0.5H),4.79-4.71(m,1H),4.56(d,J＝10.8Hz,1H),4.19(brs,1H),4.06(d,J＝13.2Hz,0.5H),3.71(t,J＝10.8Hz,0.5H),3.26-3.19(m,1H),3.04(t,J＝12.0Hz,0.5H),2.30-2.23(m,1H),2.15-2.13(m,1H),1.95-1.92(m,1H),1.66-1.54(m,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ164.6,157.5,156.1,152.7,144.7,130.1,128.3,127.5,127.2,127.0,126.1,123.9,119.0,115.8,97.1,53.0,52.4,49.2,45.7,45.1,41.5,29.5,29.27,24.7,23.1.
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
化合物IV的制备
实施例1
将4-氰基嘧啶(95.10g，1.0mol)、DMF(600mL)和N-氯代丁二酰亚胺(160.24g，1.2mol)加至反应瓶中，加热至70～75℃搅拌反应，检测反应结束后将反应液冷却至25℃，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，混合液经饱和食盐水洗(2×100mL)，无水Na2SO4干燥，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚300mL(V乙酸乙酯：V石油醚＝1:2)结晶，即得化合物IV，收率95.23％，HPLC纯度99.95％。
实施例2
将4-氰基嘧啶(95.10g，1.0mol)、DMF(600mL)和N-氯代丁二酰亚胺(160.24g，1.1mol)加至反应瓶中，加热至60～65℃搅拌反应，检测反应结束后将反应液冷却至25℃，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，混合液经饱和食盐水洗(2×100mL)，有机层用饱和食盐水洗(2×100mL)，无水Na2SO4干燥，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚300mL(V乙酸乙酯：V石油醚＝1:2)结晶，即得化合物IV，收率93.56％，HPLC纯度99.85％。
实施例3
将4-氰基嘧啶(95.10g，1.0mol)、1,2-二氯乙烷(600mL)和N-氯代丁二酰亚胺(240.35g，1.1mol)加至反应瓶中，加热至75～80℃搅拌反应，检测反应结束后将反应液冷却至25℃，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，混合液经饱和食盐水洗(2×100mL)，有机层用饱和食盐水洗(2×100mL)，无水Na2SO4干燥，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚300mL(V乙酸乙酯：V石油醚＝1:2)结晶，即得化合物IV，收率90.66％，HPLC纯度99.72％。
实施例4
将4-氰基嘧啶(95.10g，1.0mol)、乙腈(1000mL)和N-氯代丁二酰亚胺(133.53g，1.0mol)加至反应瓶中，加热至55～60℃搅拌反应，检测反应结束后将反应液冷却至25℃，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，混合液经饱和食盐水洗(2×100mL)，有机层用饱和食盐水洗(2×100mL)，无水Na2SO4干燥，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚300mL(V乙酸乙酯：V石油醚＝1:2)结晶，即得化合物IV，收率92.63％，HPLC纯度99.69％。
实施例5
将4-氰基嘧啶(95.10g，1.0mol)、1,4-二氧六环(600mL)和N-氯代丁二酰亚胺(267.06g，2.0mol)加至反应瓶中，加热至80～85℃搅拌反应，检测反应结束后将反应液冷却至25℃，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，混合液经饱和食盐水洗(2×100mL)，有机层用饱和食盐水洗(2×100mL)，无水Na2SO4干燥，过滤蒸干，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚300mL(V乙酸乙酯：V石油醚＝1:2)结晶，即得化合物IV，收率86.75％，HPLC纯度99.55％。
化合物VI的制备
实施例6
将化合物IV(183.73g，0.8mol)溶解在无水乙腈(1000ml)中，加入肼基甲酸叔丁酯(126.87g，0.96mol)和K2CO3(221.14g，1.6mol)，将混合物在75℃下搅拌过夜。检测反应结束后，加入乙酸乙酯(300mL)和纯化水(500mL)将有机层减压浓缩至干后加入乙醇(600mL)，冰浴下滴加4N稀盐酸(2L)滴加完毕后室温反应。反应结束后将反应液浓缩至干得化合物VI，收率98.6％，HPLC纯度99.85％。
实施例7
将化合物IV(183.73g，0.8mol)溶解在无水四氢呋喃(1000ml)中，加入肼基甲酸叔丁酯(116.30g，0.88mol)和三乙胺(161.90g，1.6mol)，将混合物在60℃下搅拌过夜。检测反应结束后，加入乙酸乙酯(300mL)和纯化水(500mL)将有机层减压浓缩至干后加入乙醇(600mL)，冰浴下滴加4N稀盐酸(1.2L)滴加完毕后室温反应。反应结束后将反应液浓缩至干得化合物VI，收率96.4％，HPLC纯度99.80％。
实施例8
将化合物IV(183.73g，0.8mol)溶解在无水乙腈(1000ml)中，加入肼基甲酸叔丁酯(190.31g，1.44mol)和甲醇钠(86.43g，1.6mol)，将混合物在75℃下搅拌过夜。检测反应结束后，加入乙酸乙酯(300mL)和纯化水(500mL)将有机层减压浓缩至干后加入乙醇(600mL)，冰浴下滴加4N稀盐酸(3L)滴加完毕后室温反应。反应结束后将反应液浓缩至干得化合物VI，收率94.3％，HPLC纯度99.70％。
实施例9
将化合物IV(183.73g，0.8mol)溶解在无水乙腈(1200ml)中，加入肼基甲酸叔丁酯(211.46g，1.6mol)和碳酸氢钠(134.416g，1.6mol)，将混合物在75℃下搅拌过夜。检测反应结束后，加入乙酸乙酯(300mL)和纯化水(500mL)将有机层减压浓缩至干后加入乙醇(600mL)，冰浴下滴加4N稀盐酸(2L)滴加完毕后室温反应。反应结束后将反应液浓缩至干得化合物VI，收率86.9％，HPLC纯度99.65％。
实施例10
将化合物IV(183.73g，0.8mol)溶解在无水乙腈(1000ml)中，加入肼基甲酸叔丁酯(126.87g，0.96mol)和K2CO3(199.02g，1.44mol)，将混合物在60℃下搅拌过夜。检测反应结束后，加入乙酸乙酯(300mL)和纯化水(500mL)将有机层减压浓缩至干后加入乙醇(600mL)，冰浴下滴加4N硫酸(2L)滴加完毕后室温反应。反应结束后将反应液浓缩至干得化合物VI，收率94.3％，HPLC纯度99.77％。
实施例11
将化合物IV(183.73g，0.8mol)溶解在1,2-二氯乙烷(1000ml)中，加入肼基甲酸叔丁酯(126.87g，0.96mol)和K2CO3(276.42g，2.0mol)，将混合物在80℃下搅拌过夜。检测反应结束后，加入乙酸乙酯(300mL)和纯化水(500mL)将有机层减压浓缩至干后加入乙醇(600mL)，冰浴下滴加冰醋酸(480.4g，8.0mol)滴加完毕后室温反应。反应结束后将反应液浓缩至干得化合物VI，收率93.2％，HPLC纯度99.70％。
实施例12
将化合物IV(183.73g，0.8mol)溶解在四氢呋喃(1000ml)中，加入肼基甲酸叔丁酯(126.87g，0.96mol)和K2CO3(165.85g，1.2mol)，将混合物在55℃下搅拌过夜。检测反应结束后，加入乙酸乙酯(300mL)和纯化水(500mL)将有机层减压浓缩至干后加入乙醇(600mL)，冰浴下滴加冰醋酸(480.4g，8.0mol)滴加完毕后室温反应。反应结束后将反应液浓缩至干得化合物VI，收率85.5％，HPLC纯度99.62％。
实施例13
将化合物IV(183.73g，0.8mol)溶解在1,4-二氧六环(1000ml)中，加入肼基甲酸叔丁酯(126.87g，0.96mol)和K2CO3(309.59g，2.24mol)，将混合物在85℃下搅拌过夜。检测反应结束后，加入乙酸乙酯(300mL)和纯化水(500mL)将有机层减压浓缩至干后加入乙醇(600mL)，冰浴下滴加三氟乙酸(912.16g，8.0mol)滴加完毕后室温反应。反应结束后将反应液浓缩至干得化合物VI，收率83.6％，HPLC纯度99.52％。
化合物VIII的制备
实施例14
室温下将化合物VII(99.11g，0.5mol)溶于乙醇(500mL)中，缓慢加入亚硫酸氢钠水溶液(600mL，1.0mol/L)，搅拌反应，分离反应液中的沉淀，干燥后加入500mL DMF中，加入VI(102.95g，0.6mol)回流4～5小时，反应液冷却至室温后加入二氯化镍(71.28g，0.55mol)、硼氢化钠(75.66g，2.0mol)，5N盐酸60mL继续室温搅拌至反应结束，反应结束后将反应混合物过滤，滤液洗至中性后加入二氯甲烷(300mL)萃取，有机层倒入300mL冰水中，收集沉淀，并用乙醇(200mL)结晶得化合物VIII，收率96.8％，HPLC纯度99.89％。
实施例15
室温下将化合物VII(99.11g，0.5mol)溶于甲醇(500mL)中，缓慢加入亚硫酸氢钠水溶液(500mL，1.0mol/L)，搅拌反应，分离反应液中的沉淀，干燥后加入500mL DMF中，加入VI(102.95g，0.6mol)回流4～5小时，反应液冷却至室温后加入镍(32.28g，0.55mol)、硼氢化钠(75.66g，2.0mol)，5N盐酸60mL继续室温搅拌至反应结束，反应结束后将反应混合物过滤，滤液洗至中性后加入二氯甲烷(300mL)萃取，有机层倒入300mL冰水中，收集沉淀，并用乙醇(200mL)结晶得化合物VIII，收率94.5％，HPLC纯度99.78％。
实施例16
室温下将化合物VII(99.11g，0.5mol)溶于异丙醇(500mL)中，缓慢加入亚硫酸氢钠水溶液(900mL，1.0mol/L)，搅拌反应，分离反应液中的沉淀，干燥后加入500mL DMF中，加入VI(102.95g，0.6mol)回流4～5小时，反应液冷却至室温后加入氧化镍(41.08g，0.55mol)、硼氢化钠(75.66g，2.0mol)，5N盐酸60mL继续室温搅拌至反应结束，反应结束后将反应混合物过滤，滤液洗至中性后加入二氯甲烷(300mL)萃取，有机层倒入300mL冰水中，收集沉淀，并用乙醇(200mL)结晶得化合物VIII，收率90.6％，HPLC纯度99.70％。
实施例17
室温下将化合物VII(99.11g，0.5mol)溶于甲醇(500mL)中，缓慢加入亚硫酸氢钠水溶液(1000mL，1.0mol/L)，搅拌反应，分离反应液中的沉淀，干燥后加入500mL DMF中，加入VI(102.95g，0.6mol)回流4～5小时，反应液冷却至室温后加入铝镍(47.12g，0.55mol)、硼氢化钠(75.66g，2.0mol)，5N盐酸60mL继续室温搅拌至反应结束，反应结束后将反应混合物过滤，滤液洗至中性后加入二氯甲烷(300mL)萃取，有机层倒入300mL冰水中，收集沉淀，并用乙醇(200mL)结晶得化合物VIII，收率85.8％，HPLC纯度99.56％。
实施例18
室温下将化合物VII(99.11g，0.5mol)溶于乙醇(500mL)中，缓慢加入亚硫酸氢钠水溶液(300mL，2.0mol/L)，搅拌反应，分离反应液中的沉淀，干燥后加入500mL DMF中，加入VI(85.79g，0.5mol)回流4～5小时，反应液冷却至室温后加入二氯化镍(71.28g，0.55mol)、硼氢化钠(75.66g，2.0mol)，5N盐酸60mL继续室温搅拌至反应结束，反应结束后将反应混合物过滤，滤液洗至中性后加入二氯甲烷(300mL)萃取，有机层倒入300mL冰水中，收集沉淀，并用乙醇(200mL)结晶得化合物VIII，收率93.2％，HPLC纯度99.72％。
实施例19
室温下将化合物VII(99.11g，0.5mol)溶于乙醇(500mL)中，缓慢加入亚硫酸氢钠水溶液(400mL，1.5mol/L)，搅拌反应，分离反应液中的沉淀，干燥后加入500mL DMF中，加入VI(154.43g，0.9mol)回流4～5小时，反应液冷却至室温后加入二氯化镍(71.28g，0.55mol)、硼氢化钠(75.66g，2.0mol)，5N盐酸60mL继续室温搅拌至反应结束，反应结束后将反应混合物过滤，滤液洗至中性后加入二氯甲烷(300mL)萃取，有机层倒入300mL冰水中，收集沉淀，并用甲醇(200mL)结晶得化合物VIII，收率92.2％，HPLC纯度99.69％。
实施例20
室温下将化合物VII(99.11g，0.5mol)溶于乙醇(500mL)中，缓慢加入亚硫酸氢钠水溶液(600mL，1.0mol/L)，搅拌反应，分离反应液中的沉淀，干燥后加入500mL乙腈中，加入VI(171.59g，1.0mol)回流4～5小时，反应液冷却至室温后加入二氯化镍(71.28g，0.55mol)、硼氢化钠(75.66g，2.0mol)，5N盐酸60mL继续室温搅拌至反应结束，反应结束后将反应混合物过滤，滤液洗至中性后加入二氯甲烷(300mL)萃取，有机层倒入300mL冰水中，收集沉淀，并用甲醇(200mL)结晶得化合物VIII，收率86.4％，HPLC纯度99.59％。
实施例21
室温下将化合物VII(99.11g，0.5mol)溶于乙醇(500mL)中，缓慢加入亚硫酸氢钠水溶液(600mL，1.0mol/L)，搅拌反应，分离反应液中的沉淀，干燥后加入500mLDMF中，加入VI(102.95g，0.6mol)回流4～5小时，反应液冷却至室温后加入二氯化镍(64.80g，0.5mol)、四氢铝锂(75.90g，2.0mol)，5N盐酸60mL继续室温搅拌至反应结束，反应结束后将反应混合物过滤，滤液洗至中性后加入二氯甲烷(300mL)萃取，有机层倒入300mL冰水中，收集沉淀，并用乙醇(200mL)结晶得化合物VIII，收率94.0％，HPLC纯度99.77％。
实施例22
室温下将化合物VII(99.11g，0.5mol)溶于乙醇(500mL)中，缓慢加入亚硫酸氢钠水溶液(600mL，1.0mol/L)，搅拌反应，分离反应液中的沉淀，干燥后加入500mLDMF中，加入VI(102.95g，0.6mol)回流4～5小时，反应液冷却至室温后加入二氯化镍(97.19g，0.75mol)、钯/碳(212.84g，2.0mol，5％)，5N盐酸60mL继续室温搅拌至反应结束，反应结束后将反应混合物过滤，滤液洗至中性后加入二氯甲烷(300mL)萃取，有机层倒入300mL冰水中，收集沉淀，并用乙醇(200mL)结晶得化合物VIII，收率90.0％，HPLC纯度99.63％。
实施例23
室温下将化合物VII(99.11g，0.5mol)溶于乙醇(500mL)中，缓慢加入亚硫酸氢钠水溶液(600mL，1.0mol/L)，搅拌反应，分离反应液中的沉淀，干燥后加入500mLDMF中，加入VI(119.64g，0.6mol)回流4～5小时，反应液冷却至室温后加入二氯化镍(116.64g，0.9mol)、通入氢气，5N盐酸60mL继续室温搅拌至反应结束，反应结束后将反应混合物过滤，滤液洗至中性后加入二氯甲烷(300mL)萃取，有机层倒入300mL冰水中，收集沉淀，并用乙醇(200mL)结晶得化合物VIII，收率85.6％，HPLC纯度99.56％。
实施例24
室温下将化合物VII(99.11g，0.5mol)溶于乙醇(500mL)中，缓慢加入亚硫酸氢钠水溶液(600mL，1.0mol/L)，搅拌反应，分离反应液中的沉淀，干燥后加入500mL1,4-二氧六环中，加入VI(102.95g，0.6mol)回流4～5小时，反应液冷却至室温后加入二氯化镍(71.28g，0.55mol)、硼氢化钠(37.83g，1.0mol)，5N盐酸50mL，继续室温搅拌至反应结束，反应结束后将反应混合物过滤，滤液洗至中性后加入二氯甲烷(300mL)萃取，有机层倒入300mL冰水中，收集沉淀，并用乙醇(200mL)结晶得化合物VIII，收率93.5％，HPLC纯度99.78％。
实施例25
室温下将化合物VII(99.11g，0.5mol)溶于乙醇(500mL)中，缓慢加入亚硫酸氢钠水溶液(600mL，1.0mol/L)，搅拌反应，分离反应液中的沉淀，干燥后加入500mL四氢呋喃中，加入VI(102.95g，0.6mol)回流4～5小时，反应液冷却至室温后加入二氯化镍(71.28g，0.55mol)、硼氢化钠(94.58g，2.5mol)，4N盐酸100mL，继续室温搅拌至反应结束，反应结束后将反应混合物过滤，滤液洗至中性后加入二氯甲烷(300mL)萃取，有机层倒入300mL冰水中，收集沉淀，并用乙醇(200mL)结晶得化合物VIII，收率92.2％，HPLC纯度99.69％。
实施例26
室温下将化合物VII(99.11g，0.5mol)溶于乙醇(500mL)中，缓慢加入亚硫酸氢钠水溶液(600mL，1.0mol/L)，搅拌反应，分离反应液中的沉淀，干燥后加入500mL四氢呋喃中，加入VI(102.95g，0.6mol)回流4～5小时，反应液冷却至室温后加入二氯化镍(71.28g，0.55mol)、硼氢化钠(34.05g，0.9mol)，3N盐酸100mL，继续室温搅拌至反应结束，反应结束后将反应混合物过滤，滤液洗至中性后加入二氯甲烷(300mL)萃取，有机层倒入300mL冰水中，收集沉淀，并用乙醇(200mL)结晶得化合物VIII，收率86.4％，HPLC纯度99.63％。
实施例27
室温下将化合物VII(99.11g，0.5mol)溶于乙醇(500mL)中，缓慢加入亚硫酸氢钠水溶液(600mL，1.0mol/L)，搅拌反应，分离反应液中的沉淀，干燥后加入500mL四氢呋喃中，加入VI(102.95g，0.6mol)回流4～5小时，反应液冷却至室温后加入二氯化镍(71.28g，0.55mol)、硼氢化钠(100.25g，2.65mol)，3N盐酸100mL，继续室温搅拌至反应结束，反应结束后将反应混合物过滤，滤液洗至中性后加入二氯甲烷(300mL)萃取，有机层倒入300mL冰水中，收集沉淀，并用乙醇(200mL)结晶得化合物VIII，收率83.2％，HPLC纯度99.52％。
化合物X的制备
实施例28
向1000mL单口瓶中，加入中间体VIII(161.38g，0.4mol)、(S)-1-叔丁基氧基-3-氯哌啶(105.46g，0.48mol)、三乙胺(56.67g，0.56mol)和四氢呋喃(600mL)，30℃搅拌反应至中间体VIII消耗完毕后0～5℃加入5M稀盐酸(800mL，4mol)，反应结束向反应中加入800ml纯化水，二氯甲烷(300ml×3)萃取，水相用30％的氢氧化钠溶液中和至PH大于9，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体X，收率98.5％，HPLC纯度99.92％。
实施例29
向1000mL单口瓶中，加入中间体VIII(161.38g，0.4mol)、(S)-1-叔丁基氧基-3-氯哌啶(87.88g，0.4mol)、碳酸钠(59.35g，0.56mol)和四氢呋喃(600mL)，30℃搅拌反应至中间体VIII消耗完毕后0～5℃加入5M稀盐酸(800mL，4mol)，反应结束向反应中加入800ml纯化水，二氯甲烷(300ml×3)萃取，水相用30％的氢氧化钠溶液中和至PH大于9，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体X，收率95.2％，HPLC纯度99.85％。
实施例30
向1000mL单口瓶中，加入中间体VIII(161.38g，0.4mol)、(S)-1-叔丁基氧基-3-氯哌啶(158.19g，0.72mol)、碳酸氢钠(47.05g，0.56mol)和四氢呋喃(600mL)，20℃搅拌反应至中间体VIII消耗完毕后0～5℃加入5M稀盐酸(800mL，4mol)，反应结束向反应中加入800ml纯化水，二氯甲烷(300ml×3)萃取，水相用30％的氢氧化钠溶液中和至PH大于9，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体X，收率93.7％，HPLC纯度99.78％。
实施例31
向1000mL单口瓶中，加入中间体VIII(161.38g，0.4mol)、(S)-1-叔丁基氧基-3-氯哌啶(175.77g，0.8mol)、4-甲基吡啶(52.15g，0.56mol)和四氢呋喃(600mL)，50℃搅拌反应至中间体VIII消耗完毕后0～5℃加入5M稀盐酸(800mL，4mol)，反应结束向反应中加入800ml纯化水，二氯甲烷(300ml×3)萃取，水相用30％的氢氧化钠溶液中和至PH大于9，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体X，收率87.7％，HPLC纯度99.65％。
实施例32
向1000mL单口瓶中，加入中间体VIII(161.38g，0.4mol)、(S)-1-叔丁基氧基-3-氯哌啶(105.46g，0.48mol)、三乙胺(48.57g，0.48mol)和乙腈(600mL)，55℃搅拌反应至中间体VIII消耗完毕后0～5℃加入三氟甲磺酸(480.0g，3.2mol)，反应结束向反应中加入800ml纯化水，二氯甲烷(300ml×3)萃取，水相用30％的氢氧化钠溶液中和至PH大于9，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体X，收率94.6％，HPLC纯度99.82％。
实施例33
向1000mL单口瓶中，加入中间体VIII(161.38g，0.4mol)、(S)-1-叔丁基氧基-3-氯哌啶(105.46g，0.48mol)、三乙胺(80.95g，0.8mol)和1,2-二氯乙烷(600mL)，35℃搅拌反应至中间体VIII消耗完毕后-5～0℃加入冰醋酸(895.73g，4.8mol)，反应结束向反应中加入800ml纯化水，二氯甲烷(300ml×3)萃取，水相用30％的氢氧化钠溶液中和至PH大于9，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体X，收率92.6％，HPLC纯度99.73％。
实施例34
向1000mL单口瓶中，加入中间体VIII(161.38g，0.4mol)、(S)-1-叔丁基氧基-3-氯哌啶(105.46g，0.48mol)、三乙胺(40.48g，0.4mol)和1,4-二氧六环(600mL)，30℃搅拌反应至中间体VIII消耗完毕后-10～5℃加入5M硫酸(800mL，4.0mol)，反应结束向反应中加入800ml纯化水，二氯甲烷(300ml×3)萃取，水相用30％的氢氧化钠溶液中和至PH大于9，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体X，收率85.5％，HPLC纯度99.64％。
实施例35
向1000mL单口瓶中，加入中间体VIII(161.38g，0.4mol)、(S)-1-叔丁基氧基-3-氯哌啶(105.46g，0.48mol)、三乙胺(89.05g，0.88mol)和1,4-二氧六环(600mL)，25℃搅拌反应至中间体VIII消耗完毕后5～10℃加入5M硫酸(800mL，4.0mol)，反应结束向反应中加入800ml纯化水，二氯甲烷(300ml×3)萃取，水相用30％的氢氧化钠溶液中和至PH大于9，析出固体，过滤，固体真空干燥得中间体X，收率83.8％，HPLC纯度99.56％。
伊布替尼的制备
实施例36
氮气保护下，将化合物X(115.94g，0.3mol)加入二氯甲烷(400mL)中，加入碳酸氢钠(30.24g，0.36mol)，冰水浴冷却下，30分钟内滴入3-氯丙酰氯(41.90g，0.33mol，溶在100mL二氯甲烷中)，滴毕，搅拌10分钟，加入水100mL，搅拌至两相澄清，加乙酸乙酯100mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，加入无水乙醇600mL、三乙胺(151.79g，1.5mol)升温回流至澄清，搅拌下自然降温至0～5℃，搅拌2小时，过滤，收集固体，烘干得伊布替尼，收率96.5％，HPLC纯度99.85％。
实施例37
氮气保护下，将化合物X(115.94g，0.3mol)加入三氯甲烷(400mL)中，加入碳酸钠(38.16g，0.36mol)，冰水浴冷却下，30分钟内滴入3-氯丙酰氯(41.90g，0.33mol，溶在100mL三氯甲烷中)，滴毕，搅拌10分钟，加入水100mL，搅拌至两相澄清，加乙酸乙酯100mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，加入无水乙醇600mL、三乙胺(151.79g，1.5mol)升温回流至澄清，搅拌下自然降温至室温，搅拌2小时，过滤，收集固体，烘干得伊布替尼，收率94.4％，HPLC纯度99.78％。
实施例38
氮气保护下，将化合物X(115.94g，0.3mol)加入四氢呋喃(400mL)中，加入亚硫酸氢钠(37.46g，0.36mol)，冰水浴冷却下，30分钟内滴入3-氯丙酰氯(41.90g，0.33mol，溶在100mL四氢呋喃中)，滴毕，搅拌10分钟，加入水100mL，搅拌至两相澄清，加乙酸乙酯100mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，加入无水乙醇600mL、三乙胺(151.79g，1.5mol)升温回流至澄清，搅拌下自然降温至室温，搅拌2小时，过滤，收集固体，烘干得伊布替尼，收率92.5％，HPLC纯度99.74％。
Claims (10)
1.一种伊布替尼的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
(1)将化合物II、化合物III加至有机溶液中，加热搅拌至反应结束得化合物IV；
(2)将化合物IV溶解在有机溶剂中，加入化合物V和碱，控温搅拌反应，反应结束后将反应液蒸干，将所得固体加入乙醇中，冰浴下加入酸，室温搅拌至反应结束得化合物VI；
(3)室温下，将化合物VII溶于有机溶液A中，加入亚硫酸氢钠，搅拌反应产生沉淀后，分离反应液中的沉淀，将沉淀物加入有机溶剂B中，加入VI回流，监测反应结束后，反应液冷却至室温，加入催化剂、还原剂和盐酸室温下搅拌反应得化合物VIII；
(4)向单口瓶中，加入中间体VIII、化合物IX即(S)-1-叔丁基氧基-3-氯哌啶、碱加入反应液中，控温搅拌反应至中间体VIII消耗完毕后，低温加入稀盐酸得化合物X
(5)氮气保护下，将化合物X加入有机溶剂中，加入碱，冰水浴冷却下缓慢加入化合物XI，检测反应结束后，将反应液浓缩至干加入无水乙醇、三乙胺控温回流得伊布替尼；
合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物II、化合物III的投料尔比为1:1.1～1.8。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、三乙胺、甲醇钠、氢化钠中的一种或其组合。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述酸为盐酸、硫酸、冰醋酸、三氟甲酸中的一种或其组合。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述化合物IV、化合物V、碱、酸的投料摩尔比为1：1.1～1.8：1.8～2.5：8～15。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述催化剂选自二氯化镍、镍、氧化镍、铝镍合金中的一种或其组合。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述还原剂为硼氢化钠、四氢铝锂、钯碳、氢气中的一种或其组合。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中化合物VII、亚硫酸氢钠、VI、催化剂、还原剂、盐酸的投料摩尔比为1：1.0～1.8：1.0～1.8：1.0～1.5：2.0～5.0：5.0～8.0。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述碱为三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、4-甲基吡啶中的一种或其组合。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述中间体VIII、化合物IX、碱、酸的投料摩尔比为1:1.0～1.8:1.2～2.0：8～12。
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| CN114736207A (zh) * | 2022-04-28 | 2022-07-12 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 一种小分子her2抑制剂的制备工艺 |
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| CN113929686B (zh) | 2023-08-22 |
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