CN111410639B - 一种恩格列净中间体杂质的制备方法 - Google Patents

一种恩格列净中间体杂质的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种恩格列净中间体杂质：(S)‑3‑(2‑(2‑氯‑5‑碘苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备方法。在本发明所述恩格列净中间体杂质式VII所示化合物的制备方法中，以对氟硝基苯为起始原料，经S‑3‑羟基四氢呋喃取代，硝基还原，氨基保护，再经2‑氯‑5‑碘苯甲酸傅克酰基化，脱氨基保护，重氮化消除，再经还原得到式VII所示化合物(S)‑3‑(2‑(2‑氯‑5‑碘苄基)苯氧基)四氢呋喃。本发明所述的制备方法选择性高，原料廉价易得，避免了传统合成路线选择性差、分离难度大等困难，操作简单。

Description

一种恩格列净中间体杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种恩格列净中间体杂质：(S)-3-(2-(2-氯-5-碘苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备方法。
背景技术
恩格列净是由德国勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)和礼来公司(EliLilly Company)联合研发的一种选择性2型钠葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂，于2014年8月获FDA批准用于治疗2型糖尿病，其主要通过抑制表达于肾脏的SGLT2，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。恩格列净安全性良好，可以减少糖尿病患者的心血管事件风险以及肾病进展，是全球首个经大型心血管结局研究(EMPA-REG OUTCOME)证实能降低心血管死亡风险的2型糖尿病药物。其Empagliflozin/linagliptin的组合片剂，为首个SGLT-2抑制剂和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂的复方降糖药物。
在制备恩格列净过程中，(3S)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃是合成恩格列净的关键中间体。根据专利文献CN102574829A、CN102549005A中公开的恩格列净中间体的合成路方法，其合成路线如下：以2-氯-5-碘苯甲酸为起始原料，在氟苯和DMF催化作用下，与草酰氯反应生成2-氯-5-碘苯酰氯，然后与氟苯进行傅克反应生成(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮化合物1，然后与(S)-3-羟基四氢呋喃进行取代反应生成化合物2，最后羰基还原后得到(S)-3-[4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基]四氢呋喃化合物3。该路线中傅克酰基化反应很容易产生氟邻位杂质，其最终得到的氟邻位取代的中间体杂质，即：本发明式VII所示的化合物，对于恩格列净的研究具有重要意义，但是正常反应邻位杂质含量很低，分离提纯相当困难，因此想对该杂质进行系统的研究，就需要设计一条更加合理的合成路线来制备该杂质。
Figure BDA0002449209860000021
发明内容
为了提高反应的选择性、降低常规合成路线的分离难度，本发明合理设计了一种制备恩格列净中间体杂质式VII所示化合物的方法。其中，式VII化合物结构式如下：
Figure BDA0002449209860000022
在本发明所述恩格列净中间体杂质式VII所示化合物的制备方法中，以对氟硝基苯为起始原料，经S-3-羟基四氢呋喃取代，硝基还原，氨基保护，再经2-氯-5-碘苯甲酸傅克酰基化，脱氨基保护，重氮化消除，再经还原得到式VII所示化合物(S)-3-(2-(2-氯-5-碘苄基)苯氧基)四氢呋喃。
本发明所述的制备方法具体包括以下步骤：(1)以对氟硝基苯和S-3-羟基四氢呋喃为起始原料合成式I所示的化合物(S)-3-(4-硝基苯氧基)四氢呋喃，反应式如下：
Figure BDA0002449209860000023
其中，S-3-羟基四氢呋喃与对硝基氟苯中氟的亲核取代反应在强碱条件下进行。
(2)将式I所示化合物中的硝基进行还原得到式II所示的化合物：(S)-3-(4-氨基苯氧基)四氢呋喃，反应式如下：
Figure BDA0002449209860000031
(3)将式II所示化合物中的氨基进行保护后与2-氯-5-碘苯甲酸进行傅克酰基化反应得到式IV所示的化合物，式III、式IV中PG为氨基的保护基团，反应式如下：
Figure BDA0002449209860000032
(4)将式IV所示化合物进行脱保护后，在亚硝酸钠和盐酸或浓硫酸作用下发生重氮化反应，再与次磷酸发生消除反应后得到式VI所示化合物(5-碘-2-氯苯基)[2-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮，反应式如下：
Figure BDA0002449209860000033
(5)将式VI所示化合物中的羰基进行还原得到式VII所示化合物(S)-3-(2-(2-氯-5-碘苄基)苯氧基)四氢呋喃，反应式如下：
Figure BDA0002449209860000041
更进一步地，在所述步骤(1)中，将对氟硝基苯和S-3-羟基四氢呋喃分别加入到反应溶剂中，待反应体系冷却至-25-25℃时加入强碱，并在室温下搅拌反应，通过HPLC或薄层层析检测反应是否完毕，反应结束后加水淬灭，并搅拌至析出固体，过滤，用水洗涤，干燥得到式I所示的化合物(S)-3-(4-硝基苯氧基)四氢呋喃。其中，所述反应溶剂为DMF或四氢呋喃或1，4-二氧六环或DMSO或NMP。
作为优选，所述步骤(1)的反应可在惰性气体N2的保护下进行，所述的强碱为有机碱或无机碱，有机碱为三乙胺、DIEA、DBU或DMAP，无机碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、LDA或LiHDMS，分批次加入到反应体系中。
更进一步地，所述步骤(2)中，将式I所示的化合物(S)-3-(4-硝基苯氧基)四氢呋喃溶于反应溶剂中，搅拌下加入催化剂六水合三氯化铁和活性炭，将体系升至一定温度后，滴加还原剂水合肼，滴加完毕后加热搅拌回流反应，通过HPLC或薄层层析检测反应是否完毕，反应结束后，过滤，分液，萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，得到式II所示的化合物(S)-3-(4-氨基苯氧基)四氢呋喃。
更进一步地，所述氨基的保护基PG为乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基或苄基中的一种。
更进一步地，所述步骤(3)中，PG为乙酰基，由式II所示化合物在碱性条件下，与乙酸酐反应得到乙酰化保护的氨基化合物；2-氯-5-碘苯甲酸在DMF催化下与草酰氯发生氯代反应后与所述的乙酰化保护的氨基化合物在催化剂三氯化铝作用下发生傅克酰基化反应。其中，2-氯-5-碘苯甲酸与草酰氯的反应温度控制在30℃以下，制备得到的2-氯-5-碘苯甲酰氯与化合物III进行傅克酰基化反应温度为50℃～65℃。
更进一步地，所述步骤(4)中，当所述PG为乙酰基时，式IV所示化合物在盐酸和甲醇回流条件下脱保护，得到式V所示的化合物；
更进一步，所述步骤(4)中，将式V所示的化合物加入反应溶剂中，冷却体系温度至20℃以下，滴加浓硫酸和次磷酸，再控温后滴加亚硝酸钠的水溶液，搅拌反应至反应结束。
更进一步地，所述步骤(5)具体为：将式VI所示化合物和还原剂三乙基硅烷溶于反应溶剂中，室温搅拌下分批次加入催化剂三氯化铝，通过HPLC或薄层层析检测反应是否完毕，反应结束后，冰水淬灭，过滤，二氯甲烷萃取，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到式VII所示化合物：(S)-3-(2-(2-氯-5-碘苄基)苯氧基)四氢呋喃。
本发明同现有技术相比具有以下优点及效果：
由于本发明所述式VII所示化合物对恩格列净的研究具有重要意义，但是在常规合成路线中，式VII所示化合物产率极低，且不易分离纯化。因此，本发明合理设计了一种制备恩格列净中间体杂质式VII所示化合物的方法。该方法以对硝基氟苯和S-3-羟基四氢呋喃为起始原料，在合成路线的第一步就将四氢呋喃基氧基引入到硝基的对位，对后续的傅克酰基化反应起到了定位作用，继而使得2-氯-5-碘苯甲酰基能够高选择性引入到四氢呋喃基氧基的邻位。该方法选择性高，原料廉价易得，避免了传统合成路线选择性差、分离难度大等困难，操作简单。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而本发明并不局限于以下实施例。
实施例1：一种恩格列净中间体杂质的制备方法，所述恩格列净中间体杂质的化学结构式如下：
Figure BDA0002449209860000061
合成路线为：
Figure BDA0002449209860000062
具体合成步骤如下：
(1)以对氟硝基苯和S-3-羟基四氢呋喃为起始原料合成式I所示的化合物(S)-3-(4-硝基苯氧基)四氢呋喃。其中，S-3-羟基四氢呋喃与对硝基氟苯中氟的亲核取代在溶剂DMF中，惰性气体保护、强碱条件下进行，所述强碱分批次加入到反应体系中。
具体地，在2L四口瓶中加入(185g，1.311mol)对氟硝基苯、(127g，1.441mol)S-3-羟基四氢呋喃和800mL DMF，氮气保护，水浴控温25℃以下分批加入(64g，1.6mol)氢化钠，室温搅拌1小时。HPLC检测反应完毕后，将反应液加入到3L水中，室温搅拌1小时析出固体，过滤，用水洗涤，干燥得到式I所示化合物(S)-3-(4-硝基苯氧基)四氢呋喃260g，产率：95.0％。MS m/z 210(M+H)+ 1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.11-2.36(t，2H)，3.70-3.80(t，2H)，4.01-4.26(m，3H)，7.03(dd，2H)，8.20(dd，2H)。
其中，所用氢化钠还可替换为有机碱：三乙胺、DIEA、DBU或DMAP中的一种，无机碱：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、LDA或LiHDMS中的一种。所用溶剂DMF还可替换为四氢呋喃、1，4-二氧六环、DMSO、NMP。
(2)将式I所示化合物中的硝基进行还原得到式II所示的化合物：(S)-3-(4-氨基苯氧基)四氢呋喃。具体地，将式I所示的化合物(S)-3-(4-硝基苯氧基)四氢呋喃溶于反应溶剂中，搅拌下加入催化剂六水合三氯化铁和活性炭，将体系升至一定温度后，滴加还原剂水合肼，加完搅拌加热回流反应。
具体为：在5L四口瓶中加入式I所示化合物(S)-3-(4-硝基苯氧基)四氢呋喃(260g，1.243mol)、1000mL乙酰乙酸甲酯，搅拌下加入(45g，0.1665mol)六水合三氯化铁和30g活性炭，搅拌加热至50℃，滴加入(1000mL，16.46mol)水合肼(N2H4·H2O)，加完搅拌加热回流3小时。HPLC检测反应完毕后，过滤，分液，乙酸乙酯500mL萃取三次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩，得到式II所示化合物(S)-3-(4-氨基苯氧基)四氢呋喃217g，产率：97.4％。MSm/z 180(M+H)+1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.11-2.36(t，2H)，3.70-3.80(t，2H)，4.01-4.26(m，3H)，5.85(s，2H)，6.52(dd，2H)，6.35(dd，2H).
(3)将式II所示化合物中的氨基进行保护后与2-氯-5-碘苯甲酸进行傅克酰基化反应得到式IV所示的化合物，式III、式IV中PG为氨基的保护基团，PG为乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基、苄基中的一种。
取PG为乙酰基时，式II所示化合物在碱性条件下，与乙酸酐反应得到式III所示乙酰化保护的氨基化合物；2-氯-5-碘苯甲酸在DMF催化下与草酰氯发生氯代反应后与式III所示化合物在催化剂三氯化铝作用下发生傅克酰基化反应。其中，2-氯-5-碘苯甲酸与草酰氯的反应温度控制在30℃以下，制备得到的2-氯-5-碘苯甲酰氯与式III所示化合物进行傅克酰基化反应温度为50℃～65℃。
具体地，化合物III的制备：
在250mL四口瓶中加入式II所示化合物(S)-3-(4-氨基苯氧基)四氢呋喃(20g，0.112mol)、(22.8g，0.224mol)三乙胺和80mL二氯甲烷，搅拌溶解，室温滴加(22.8g，0.224mol)乙酸酐，加完搅拌1h。HPLC检测反应完毕后，加水50mL，碳酸钾水溶液中和pH＝7-8，分液，80mL二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得到式III所示化合物(S)-3-(4-乙酰胺基苯氧基)四氢呋喃24g，产率：97.1％。MS m/z 222(M+H)+ 1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.03(s，3H)，2.11-2.36(t，2H)，3.70-3.80(t，2H)，4.01-4.26(m，3H)，6.75(dd，2H)，7.45(dd，2H)，10.01(s，1H)。
化合物IV的制备：
在500mL四口瓶中加入(51g，0.181mol)2-氯-5-碘苯甲酸、0.5mL DMF和150mL二氯甲烷，控温20-30℃滴加(34g，0.268mol)草酰氯，滴加完保温搅拌1小时，浓缩至干得到2-氯-5-碘苯甲酰氯，另取500mL四口瓶，加入150mL二氯甲烷和(40g，0.181mol)式III所示化合物(S)-3-(4-乙酰胺基苯氧基)四氢呋喃，搅拌下分批加30g三氯化铝，加入制备的2-氯-5-碘苯甲酰氯，搅拌加热至60℃反应5小时。HPLC检测反应完毕后，冰水淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到式IV所示化合物(5-碘-2-氯苯基)[2-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-5-乙酰胺基苯基]甲酮43.9g，产率：50％。MS m/z 487(M+H)+ 1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.06(s，3H)，2.11-2.36(t，2H)，3.70-3.80(t，2H)，4.01-4.26(m，3H)，6.85(d，1H)，7.14(d，1H)，7.72(d，1H)，7.77(d，1H)，7.97(s，1H)，8.02(s，1H)，10.01(s，1H)。
(4)将式IV所示化合物在盐酸和甲醇回流条件下脱保后，得到式V所示化合物；式V所示化合物在亚硝酸钠和盐酸或浓硫酸作用下发生重氮化反应，再与次磷酸发生消除反应后得到式VI所示化合物(5-碘-2-氯苯基)[2-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮。
化合物V的制备：
在500mL四口瓶中加入(12g，0.0274mol)式IV所示化合物(5-碘-2-氯苯基)[2-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-5-乙酰胺基苯基]甲酮、(50mL，0.6mol)盐酸和100mL甲醇，搅拌加热回流2小时。HPLC检测反应完毕后，降温，将反应液倒入1L冰水中，氢氧化钠水溶液中和pH＝9-10，过滤，浓缩得到式V所示化合物(5-碘-2-氯苯基)[2-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-5-氨基苯基]甲酮10g，产率：91.2％。MS m/z445(M+H)+ 1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.11-2.36(t，2H)，3.70-3.80(t，2H)，4.01-4.26(m，3H)，5.85(s，2H)，6.54(d，1H)，6.62(d，1H)，6.79(s，1H)，7.14(d，1H)，7.77(d，1H)，8.02(s，1H)。
化合物VI的制备：
在250mL四口瓶中加入(10g，0.0225mol)式V所示化合物(5-碘-2-氯苯基)[2-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-5-氨基苯基]甲酮和120mL乙醇，冰水浴控温20℃以下滴加20mL浓硫酸和20mL次磷酸，再控温滴加亚硝酸钠水溶液(5g，0.0725mol，亚硝酸钠溶于30mL水)，滴加完室温反应15小时。HPLC检测反应完毕后，将反应液倒入冰水中淬灭，二氯甲烷萃取，干燥，过滤，浓缩，乙醇打浆得到式VI所示化合物(5-碘-2-氯苯基)[2-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮4g，产率：41.4％。MS m/z 430(M+H)+ 1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.11-2.36(t，2H)，3.70-3.80(t，2H)，4.01-4.26(m，3H)，6.87(d，1H)，6.92(t，1H)，7.14(d，1H)，7.54(t，1H)，7.59(d，1H)，7.77(d，1H)，8.02(s，1H)。
(5)将式VI所示化合物中的羰基进行还原得到目标化合物式VII所示化合物(S)-3-(2-(2-氯-5-碘苄基)苯氧基)四氢呋喃。其中，还原剂为三乙基硅烷，催化剂为三氯化铝，式VI化合物与三乙基硅烷、三氯化铝的投料摩尔比为：1∶3.7∶3.2。
在100mL四口瓶中加入式VI化合物(4g，0.00933mol)(5-碘-2-氯苯基)[2-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮、(4g，0.0344mol)三乙基硅烷和30mL甲苯，室温分批加入(4g，0.030mol)三氯化铝，加完搅拌1小时。HPLC检测反应完毕后，冰水淬灭，过滤，二氯甲烷萃取，干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到目标产物(S)-3-(2-(2-氯-5-碘苄基)苯氧基)四氢呋喃2g，产率：51.7％。MS m/z 416(M+H)+ 1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.11-2.36(t，2H)，3.70-3.80(t，2H)，4.01-4.26(m，3H)，3.81(s，2H)，6.65(d，1H)，6.70(t，1H)，6.84(t，1H)，6.92(d，1H)，6.95(d，1H)，7.38-7.39(m，2H)。
本发明以PG为乙酰基为例，但其它氨基保护基的选择除了上保护和脱保护方法不同外，同样可实施本发明所述的合成路线。
此外，需要说明的是，本说明书中所描述的具体实施例，其零、部件的形状、所取名称等可以不同。凡依本发明专利构思所述的构造、特征及原理所做的等效或简单变化，均包括于本发明专利的保护范围内。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离本发明的结构或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种恩格列净中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述恩格列净中间体杂质的化学结构式如下：
Figure FDA0002781697540000011
所述恩格列净中间体杂质的制备方法，包括以下步骤：
(a)以对氟硝基苯和S-3-羟基四氢呋喃为起始原料合成式I所示的化合物(S)-3-(4-硝基苯氧基)四氢呋喃：
Figure FDA0002781697540000012
(b)将式I所示化合物中的硝基进行还原得到式II所示的化合物：(S)-3-(4-氨基苯氧基)四氢呋喃；
Figure FDA0002781697540000013
(c)将式II所示化合物中的氨基进行保护后与2-氯-5-碘苯甲酸进行傅克酰基化反应得到式IV所示的化合物，式IV中PG为氨基的保护基团；
Figure FDA0002781697540000014
(d)将式IV所示化合物进行脱保护后，在亚硝酸钠和盐酸或浓硫酸作用下发生重氮化反应，再与次磷酸发生消除反应后得到式VI所示化合物(5-碘-2-氯苯基)[2-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮；
Figure FDA0002781697540000021
(e)将式VI所示化合物中的羰基进行还原得到式VII所示化合物(S)-3-(2-(2-氯-5-碘苄基)苯氧基)四氢呋喃。
2.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)具体为：将对氟硝基苯和S-3-羟基四氢呋喃分别加入到有机溶剂中，待反应体系冷却至-25-25℃时加入强碱，并在室温下搅拌至反应结束，所述有机溶剂为DMF、四氢呋喃、1,4-二氧六环、DMSO或NMP中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种恩格列净中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中的反应在惰性气体的保护下进行；所述的强碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、LDA或LiHDMS中的一种，分批次加入到反应体系中。
4.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中，式I所示的化合物(S)-3-(4-硝基苯氧基)四氢呋喃在催化剂六水合三氯化铁和活性炭作用下，通过还原剂水合肼将硝基还原成氨基。
5.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，氨基的保护基团PG为乙酰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基、特戊酰基、苯甲酰基或苄基中的一种。
6.根据权利要求5所述的一种恩格列净中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)中，PG为乙酰基，式II所示化合物在碱性条件下，与乙酸酐反应得到乙酰化保护的氨基化合物；2-氯-5-碘苯甲酸在DMF催化下与草酰氯发生氯代反应后与所述乙酰化保护的氨基化合物在催化剂三氯化铝作用下发生傅克酰基化反应。
7.根据权利要求1所述的一种恩格列净中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)中的式VI所示化合物通过三氯化铝为催化剂，三乙基硅烷为还原剂，将羰基还原得到式VII所示化合物。
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