CN115109056A - 一种帕利哌酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种帕利哌酮的制备方法，具体地说，提供一种制备式(I)所示的3‑[2‑[4‑(6‑氟‑1,2‑苯并恶唑‑3‑基)哌啶‑1‑基]乙基]‑9‑羟基‑2‑甲基‑6,7,8,9‑四氢吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮的方法。该化合物不仅是一种新型的抗精神病药物，同时也是用于制备另一种抗精神分裂用长效注射剂帕利哌酮棕榈酸酯原料药的关键中间体。本申请方法可以高收率、高纯度(HPLC纯度>99.95％)制得帕利哌酮，且制得的帕利哌酮外观好，工艺操作简便，绿色环保，宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明提供新型的用于治疗精神病药物帕利哌酮的一种改进工艺的制备方法。属于药物化学领域。
背景技术
近30年来，我国精神疾病的患病率显著增加，其中中国的精神病患者人数约占全球精神病病患者总数的1/3。精神病已经成为威胁人类健康的重大疾病。
帕利哌酮(paliperidone)，化学名为3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]-乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，是一种5-HT拮抗剂，属于苯并异恶唑衍生物的化学类别和具有以下结构式的外消旋混合物。
帕利哌酮由美国Johnson&Johnson公司开发，2006年12月经美国FDA批准上市，商品名叫Invega，可有效延迟精神分裂症的复发率，用于精神分裂症急性短期和长期维持性治疗，减轻病症，长期使用可有效稳定患者病情。
近年来，由美国Johnson&Johnson公司开发的用于精神分裂治疗的长效注射剂帕利哌酮棕榈酸酯原料药亦是以帕利哌酮为关键中间体与棕榈酸酯化而得到。
专利WO2009116071公布的路线中最后一步反应是由式(II)的3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮与式(III)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐通过缩合反应制备得到式(I)帕利哌酮粗品，它采用甲醇为溶剂，三乙胺为碱，在约63℃反应(但没有提反应时间)，在反应结束后，通过一系列繁琐的后处理操作(如旋干甲醇、用二氯甲烷和水反复淬洗、最后用丙酮处理等)，最后得到的帕利哌酮粗品收率只有约46％，纯度也不是很理想。
专利WO2009118655A2在通过该步缩合反应制备帕利哌酮时，是以乙醇为溶剂，碳酸钠为碱，在N2保护下60～65℃反应24小时，然后通过以上类似的后处操作，得到帕利哌酮粗品收率约50％，该专利中特别提到了粗品中存在一个9-酮杂质(含量达到0.53％)。该专利中提到的纯化精制方法极其繁琐，虽然通过该操作可以将9-酮杂质的含量降到0.05％，但精制品的收率确只有48％。
专利WO2010004578在这步缩合反应制备时，也是采用甲醇为溶剂，二异丙基乙胺为碱，回流反应20～24小时后，通过上述类似的繁琐后处理操作，得到的帕利哌酮粗品收率约66％。
专利WO2010064134在这步缩合反应制备时，采用乙腈为溶剂，碳酸钾为碱，在约60℃反应46小时，通过一系列后处理操作得粗品收率约84％，纯度约95％。该专利中还提到，粗品采用异丙醇精制，并加入约6％活性炭脱色，最后所得的精品收率约64％，且提到需要反复精制才能达到理想的颜色。
专利WO2011030224在进行这步缩合反应时，采用甲醇为溶剂，碳酸钠为碱，在N2保护下，维持在70～75℃下反应40小时，反应结束后通过一系列繁琐的后处理操作得到粗品收率约61％，其所含的9-酮杂质含量为0.28％。在该专利中提到的纯化操作虽然最后能将9-酮杂质含量降到0.10％以下，但操作过程十分繁琐，工业化意义不大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，提供一种高收率、高质量且宜于工业化制备帕利哌酮的方法。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了式(I)的3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并恶唑-3-基)哌啶-1-基]乙基]-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(帕利哌酮)的制备方法，其包括由式(II)的3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮与式(III)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐通过缩合反应制备，其特征在于，所述反应步骤以纯化水为溶剂，在无机碱以及适量还原剂存在下进行反应。
上述所述的方法，纯水的用量以式(II)化合物按重量体积比计为1：(8～20)；优选为1：15。
上述所述的方法，其中所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等中一种或者两种以上；优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种组合；更优选为碳酸钠和氢氧化钠的组合。
上述所述的方法，其中所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、腈基硼氢化钠、腈基硼氢化钾、连二亚硫酸钠等中的一种或者两种以上；优选为硼氢化钠、硼氢化钾；更优选为硼氢化钾。
上述所述的方法，式(II)化合物、式(III)化合物与无机碱的摩尔比为1：1：(2～10)；优选为1：8。
上述所述的方法，式(II)化合物、式(III)化合物与还原剂的摩尔比为1：1：(0.05～1)。
作为本发明一具体实施方式，提供了上述式(I)的3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并恶唑-3-基)哌啶-1-基]乙基]-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法，该方法包括下列步骤：
(1)将式(II)化合物、式(III)化合物、无机碱、还原剂、纯化水投入反应器中；
(2)开搅拌，开加热；
(3)在体系内达到预定温度时，开始计时反应；
(4)在反应特定时间后，停止加热，趁热抽滤；
(5)将湿固体取出，加适量的纯化水，室温下搅洗30min；
(6)抽滤，固体在60℃下烘至恒重，得帕利哌酮粗品；
(7)粗品精制得帕利哌酮精品。
其中，上述所述的方法，反应温度为60～90℃；优选为70～80℃。
其中，上述所述的方法，反应时间为4～12h；优选为6～8h。
作为本发明另一目的，还提供了一种上述所述式(I)的3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并恶唑-3-基)哌啶-1-基]乙基]-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的精制方法，其特征在于所述步骤为：将式(I)的粗品与活性炭按一定比例加入到提前预热的一定体积的75％乙醇中，加热溶清，热滤，冷却并搅拌析晶，分离所析出的固体。
其中，上述所述的方法，式(I)的粗品与活性碳的投料比按重量比计为1：(0.02～0.1)；优选为1：0.05。
其中，上述所述的方法，式(I)的粗品与溶剂的投料比按重量体积比计为1：(12～20)；优选为1：15。
现有报道的制备帕利哌酮技术无论采用何种路线，最后一步反应都是采用将由式(II)的3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮与式(III)的6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐通过缩合反应得到。然而，截至目前，所有公开报道这步反应的制备工艺所用的溶剂都是有机溶剂，存在的差别只是有机溶剂种类的差异，所用的碱有无机碱或有机碱。按现有报道的技术重复反应所制备得到的帕利哌酮颜色普遍成黄色，且通过精制脱色也只是让颜色稍微变淡，而帕利哌酮的性状上规定是白色至黄色固体，虽然黄色也是符合规定的，但既然该物质可以存在白色，那显然白色是最佳的。可能化合物颜色深浅的不同在HPLC检测上看不出差别，但HPLC方法不是绝对的，按以往经验，除非化合物结构中存在带色基团，否则大多数化合物均应该是白色或类白色的，往往化合物中带有极微量的色素杂质会使其本身颜色变深，因此帕利哌酮可能也存在这种情况。另外，按现有公开报道技术，制备的帕利哌酮都会产生一个杂质9-酮杂质，且该杂质不容易通过精制去除。
本发明人惊奇地发现，本发明可以直接采用纯水做溶剂，通过非均相反应生成帕利哌酮，生成的帕利哌酮会直接从水相中析出，最后只需要通过直接过滤就能获得产品。该方法首先避免了有机溶剂的使用，对环境友好，真正实现了绿色生产；其次，后处理更加便捷，所得收率也较高，大大提高了生产效率。
本发明人还惊奇地发现，在反应体系中加入适量的还原剂，优选为硼氢化钠、硼氢化钾，按与式(II)化合物、式(III)化合物的摩尔比为(0.05～1)：1：1投料，可以抑制9-酮杂质的产生，所得的粗品中9-酮杂质基本未检出；另外，通过还原剂的加入，意外发现直接析出的产品外观颜色是白色或类白色。与现有技术相比，无论从纯度还是产品颜色方面都要远远优于现有报道技术所生产的产品，该方法未见有任何公开报道。
本发明人还意外发现，采用75％的乙醇溶剂对帕利哌酮粗品进行精制，按帕利哌酮与溶剂重量体积比只需要10～20倍，回流一定时间就能溶清，相比于专利WO2008021346需要80倍溶剂乙醇和需要155倍溶剂丙酮，大大减少了溶剂用量，节约了成本；另外，采用75％乙醇精制，可在一定程度上降低9-酮杂质含量。
本发明帕利哌酮的制备方法，不仅操作简便，工艺路线绿色环保，宜于工业化生产，而且获得的产品收率高、纯度高、外观颜色白。
具体实施方式
通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
本发明实施例使用的全部原料及试剂均为市售得到。
HPLC方法
色谱柱：packing L1 100*4.6mm,3μm
缓冲液：28mmol/L四丁基硫酸氢铵
流动相A：缓冲液-甲醇＝90:10
流动相B：甲醇
梯度洗脱表：
进样量：10μL
流速：0.9ml/min
柱温：40℃
检测波长：275nm
对比例
对比例1根据专利WO2009116071中实施例5中的描述制备帕利哌酮粗品
式(III)6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(7.9g，0.031mol)、甲醇(75ml)、三乙胺(7.82g，0.077mol)以及式(II)3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(7.5g，0.031mol)加入到反应瓶中，开搅拌，开加热，维持在60～63℃反应40小时。减压去除甲醇得棕黄色油状物，向其中分别加入二氯甲烷(37.5ml)和纯化水(37.5ml)，在室温下搅拌15min，过滤，得澄清溶液，分层，水相用二氯甲烷(19ml*2)萃取2次。合并所有有机相，再用纯化水(19ml*3)洗3次。有机相在35℃下，减压去除二氯甲烷，向残留物中加入7.5ml丙酮，再减压带除残余的二氯甲烷。向残留物中加入丙酮(75ml)，加热至回流并保持30min，然后冷却至0～5℃并维持60min。抽滤，用冷丙酮(7.5ml*2)漂洗，湿固体在70℃下烘干，得黄色固体5.93g，收率44.9％(HPLC测定含9-酮杂质0.46％)。
对比例2根据专利WO2009118655A2中实施例1的描述制备纯品帕利哌酮
第一步：制备帕利哌酮粗品
式(II)3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(6g，0.025mol)、乙醇(120ml)、碳酸钠(9.2g，0.087mol)以及式(III)6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(6.41g，0.025mol)加入到反应瓶中，开搅拌，通N2保护，开加热并维持在60～65℃反应24小时。过滤，乙醇减压蒸干。向残留物中加入二氯甲烷(100ml)和纯水(100ml)，在室温下搅拌15min，分层，二氯甲烷层加无水硫酸钠干燥，过滤，二氯甲烷减压蒸干，向蒸干的残留物中加入甲醇(20ml)，在30～35℃下搅拌2小时。过滤，用5ml甲醇漂洗，湿固体在45℃下减压烘干，得黄色固体6.03g，收率56.6％(HPLC测定含9-酮杂质0.50％)。
第二步：帕利哌酮粗品纯化
将第一步中获得的帕利哌酮粗品(5g)和DMF(25ml)加入到烧瓶中，在50～60℃下搅拌3小时，然后冷却到25℃，过滤，湿固体分别用DMF(5ml)和甲醇(5ml)漂洗。将湿固体取出，加入DMF(15ml)，在50～60℃下搅拌3小时，然后冷却到25℃，过滤，湿固体分别用DMF(5ml)和甲醇(5ml)漂洗。将湿固体取出，加入甲醇(25ml)，在25～30℃下搅拌3小时，过滤。湿固体取出加入到装有甲醇(180ml)的烧瓶中，开搅拌并加热至65℃得澄清溶液，然后降温至50℃，同时加入活性碳(0.75g)，并维持在50℃下搅拌30min，趁热抽滤去除活性碳。滤液中加入硼氢化钠(3mg)，并维持在50℃下搅拌2小时，然后将溶液减压浓缩至约1/4体积并冷却至25℃。抽滤，湿固体在45℃下减压烘干，得浅黄色固体2.3g，收率46％(HPLC纯度99.67％；9-酮杂质0.04％)。
对比例3根据WO2011030224中实施例5和7的描述制备纯品帕利哌酮
第一步：制备帕利哌酮粗品
式(II)3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(10g，0.041mol)、甲醇(100ml)、碳酸钠(17.5g，0.164mol)以及式(III)6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(10.52g，0.041mol)加入到反应瓶中，开搅拌，通N2保护，开加热并维持在60～70℃反应39小时。甲醇减压蒸干，向残留物中加入丙酮(50ml)，在室温下搅拌60min，过滤，湿固体用丙酮(10ml)漂洗。将湿固体取出用纯化水(100ml)搅洗30min，过滤，湿固体分别用纯化水(20ml*2)和甲醇(20ml*2)漂洗。将湿固体取出加入到装有DMF(100ml)的烧瓶中，在90～95℃下搅拌至澄清，然后冷却至20～25℃并搅拌3小时，过滤，湿固体分别用DMF(10ml)和甲醇(10ml*2)漂洗。湿固体在55℃下减压烘干，得黄色固体9.78g，收率55.9％(HPLC测定含9-酮杂质0.23％)。
第二步：帕利哌酮粗品纯化
将第一步中获得的帕利哌酮粗品(5g)、甲醇(25ml)和纯化水(25ml)加入到烧瓶中，在室温下边搅拌边滴加甲醇稀释的盐酸溶液(12ml浓盐酸加108ml甲醇)，直至PH＝3～3.5，然后用稀氨水溶液调节PH＝5.5～6。将该溶液加热至50～55℃并维持30min，然后加入1％连二亚硫酸钠溶液(6ml)并在50～55℃下搅拌30min，接下来再加入1％连二亚硫酸钠溶液(6ml)并在50～55℃下搅拌30min，向该热溶液中加入活性碳(0.25g)并搅拌30min，趁热过滤，滤液用稀氨水溶液调节PH＝8.5～9，并在20～25℃下搅拌60min。过滤，湿固体取出用纯化水(25ml)搅洗30min，抽滤，滤饼分别用纯化水(10ml*2)和丙酮(5ml*2)漂洗，抽干。将湿固体取出加入到装有丙酮(50ml)的烧瓶中搅拌加热回流30min，然后冷却至20～25℃，过滤，滤饼用丙酮(5ml)漂洗。湿固体在55℃下减压烘干，得淡黄色固体3.56g，收率71.2％(HPLC纯度99.73％；9-酮杂质0.07％)。
对比例4采用80倍乙醇精制帕利哌酮粗品
将乙醇(80ml)加入到烧瓶中，提前预热至约60℃，然后取上述对比例3中的帕利哌酮粗品(1g)以及活性碳(0.05g)加入其中，开搅拌和加热，在约80℃回流计时15min，趁热抽滤，将滤液转到5～10℃下搅拌析晶2h，抽滤，湿固体用冷乙醇(3ml)漂洗，抽干。湿固体在60℃下烘干，得淡黄色固体0.80g，收率80％(HPLC测定含9-酮杂质0.25％)。
对比例5采用155倍丙酮精制帕利哌酮粗品
将丙酮(155ml)加入到烧瓶中，提前预热至约50℃，然后将取上述对比例3中的帕利哌酮粗品(1g)以及活性碳(0.05g)加入其中，开搅拌和加热，在约60℃回流计时15min，趁热抽滤，将滤液转到5～10℃下搅拌析晶2h，抽滤，湿固体用冷丙酮(3ml)漂洗，抽干。湿固体在60℃下烘干，得淡黄色固体0.78g，收率78％(HPLC测定含9-酮杂质0.24％)。
对比例6采用纯化水为溶剂但不加还原剂制备帕利哌酮
第一步：制备帕利哌酮粗品
式(II)3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(5.35g，0.022mol)、式(III)6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(5.65g，0.022mol)、氢氧化钠(0.93g，0.023mol)、碳酸钠(17.3g，0.163mol)和纯化水(75ml)加入到反应瓶中，开加热并维持在70～75℃反应5小时。过滤，湿固体用纯化水(50ml)漂洗。将湿固体取出用纯化水(100ml)搅洗30min，过滤，湿固体用纯化水(50ml)漂洗，抽干。湿固体在60℃下烘干，得黄色固体7.37g，收率78.6％(HPLC测定含9-酮杂质0.37％)。
第二步：帕利哌酮粗品精制
将75％乙醇(75ml)加入到烧瓶中，提前预热至约60℃，然后将第一步中获得的帕利哌酮粗品(5g)以及活性碳(0.25g)加入其中，开搅拌和加热，在约80℃回流计时15min，趁热抽滤，将滤液转到5～10℃下搅拌析晶2h，抽滤，湿固体用冷乙醇(5ml)漂洗，抽干。湿固体在60℃下烘干，得淡黄色固体4.26g，收率85.2％(HPLC纯度99.38％；9-酮杂质0.25％)。
实施例
实施例1帕利哌酮制备(克级)
第一步：制备帕利哌酮粗品
式(II)3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(5.35g，0.022mol)、式(III)6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(5.65g，0.022mol)、碳酸钠(5.83g，0.055mol)、硼氢化钾(0.5g，0.009mol)及纯化水(60ml)加入到反应瓶中，开搅拌和开加热，并维持在70～75℃反应8小时。过滤，湿固体用纯化水(50ml)漂洗。将湿固体取出用纯化水(100ml)搅洗30min，过滤，湿固体用纯化水(50ml)漂洗，抽干。湿固体在60℃下烘干，得类白色固体6.56g，收率69.9％(HPLC测定含9-酮杂质未检出)。
第二步：帕利哌酮粗品精制
将75％乙醇(75ml)加入到烧瓶中，提前预热至约60℃，然后将第一步中获得的帕利哌酮粗品(5g)以及活性碳(0.25g)加入其中，开搅拌和加热，在约80℃回流计时15min，趁热抽滤，将滤液转到5～10℃下搅拌析晶2h，抽滤，湿固体用冷乙醇(5ml)漂洗，抽干。湿固体在60℃下烘干，得白色固体4.51g，收率90.2％(HPLC纯度99.93％；9-酮杂质未检出)。
实施例2帕利哌酮制备(克级)
第一步：制备帕利哌酮粗品
式(II)3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(5.35g，0.022mol)、式(III)6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(5.65g，0.022mol)、氢氧化钠(0.93g，0.023mol)、碳酸钠(17.3g，0.163mol)、硼氢化钾(0.2g，0.004mol)和纯化水(75ml)加入到反应瓶中，开加热并维持在65～70℃反应5小时。过滤，湿固体用纯化水(50ml)漂洗。将湿固体取出用纯化水(100ml)搅洗30min，过滤，湿固体用纯化水(50ml)漂洗，抽干。湿固体在60℃下烘干，得类白色固体6.44g，收率68.6％(HPLC测定含9-酮杂质0.03％)。
第二步：帕利哌酮粗品精制
将75％乙醇(65ml)加入到烧瓶中，提前预热至约60℃，然后将第一步中获得的帕利哌酮粗品(5g)以及活性碳(0.25g)加入其中，开搅拌和加热，在约80℃回流计时15min，趁热抽滤，将滤液转到5～10℃下搅拌析晶2h，抽滤，湿固体用冷乙醇(5ml)漂洗，抽干。湿固体在60℃下烘干，得白色固体4.46g，收率89.2％(HPLC纯度99.91％；9-酮杂质未检出)。
实施例3帕利哌酮制备(克级)
第一步：制备帕利哌酮粗品
式(II)3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(5.35g，0.022mol)、式(III)6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(5.65g，0.022mol)、碳酸钠(11.66g，0.11mol)、硼氢化钾(0.5g，0.009mol)及纯化水(60ml)加入到反应瓶中，开搅拌和开加热，并维持在70～75℃反应6小时。过滤，湿固体用纯化水(50ml)漂洗。将湿固体取出用纯化水(100ml)搅洗30min，过滤，湿固体用纯化水(50ml)漂洗，抽干。湿固体在60℃下烘干，得类白色固体6.93g，收率73.9％(HPLC测定含9-酮杂质未检出)。
第二步：帕利哌酮粗品精制
将75％乙醇(75ml)加入到烧瓶中，提前预热至约60℃，然后将第一步中获得的帕利哌酮粗品(5g)以及活性碳(0.25g)加入其中，开搅拌和加热，在约80℃回流计时15min，趁热抽滤，将滤液转到5～10℃下搅拌析晶2h，抽滤，湿固体用冷乙醇(5ml)漂洗，抽干。湿固体在60℃下烘干，得白色固体4.42g，收率88.4％(HPLC纯度99.93％；9-酮杂质未检出)。
实施例4帕利哌酮制备(百克级)
第一步：制备帕利哌酮粗品
式(II)3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(100g，0.412mol)、式(III)6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(105.8g，0.412mol)、碳酸钠(109.2g，1.03mol)、硼氢化钾(9.35g，0.173mol)和纯化水(1200ml)加入到反应瓶中，开搅拌和加热，并维持在65～70℃反应9小时。过滤，湿固体用纯化水(200ml)漂洗。将湿固体取出用纯化水(2000ml)搅洗30min，过滤，湿固体用纯化水(200ml)漂洗，抽干。湿固体在60℃下烘干，得类白色固体129.30g，收率73.6％(HPLC测定含9-酮杂质0.02％)。
第二步：帕利哌酮粗品精制
将75％乙醇(1800ml)加入到烧瓶中，提前预热至约60℃，然后将第一步中获得的帕利哌酮粗品(120g)以及活性碳(6g)加入其中，开搅拌和加热，在约80℃回流计时15min，趁热抽滤，将滤液转到5～10℃下搅拌析晶2h，抽滤，湿固体用冷乙醇(50ml)漂洗，抽干。湿固体在60℃下烘干，得白色固体105.3g，收率87.8％(HPLC纯度99.95％；9-酮杂质未检出)。
实施例5帕利哌酮制备(百克级)
第一步：制备帕利哌酮粗品
式(II)3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(100g，0.412mol)、式(III)6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(105.8g，0.412mol)、氢氧化钠(16.48g，0.412mol)、碳酸钠(324g，3.06mol)、硼氢化钾(9.35g，0.173mol)和纯化水(1500ml)加入到反应瓶中，开加热并维持在70～75℃反应5小时。过滤，湿固体用纯化水(200ml)漂洗。将湿固体取出用纯化水(2000ml)搅洗30min，过滤，湿固体用纯化水(200ml)漂洗，抽干。湿固体在60℃下烘干，得类白色固体140.33g，收率79.9％(HPLC测定含9-酮杂质0.02％)。
第二步：帕利哌酮粗品精制
将75％乙醇(1500ml)加入到烧瓶中，提前预热至约60℃，然后将第一步中获得的帕利哌酮粗品(100g)以及活性碳(5g)加入其中，开搅拌和加热，在约80℃回流计时15min，趁热抽滤，将滤液转到5～10℃下搅拌析晶2h，抽滤，湿固体用冷乙醇(50ml)漂洗，抽干。湿固体在60℃下烘干，得白色固体91g，收率91％(HPLC纯度99.96％；9-酮杂质未检出)。
实施例6帕利哌酮制备(千克级)
第一步：制备帕利哌酮粗品
式(II)3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1kg，4.12mol)、式(III)6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(1.06kg，4.12mol)、氢氧化钠(164.8g，4.12mol)、碳酸钠(3.06kg，28.87mol)、硼氢化钾(93.4g，1.73mol)、纯化水(15L)加入到反应釜中，，开搅拌和加热，并维持在70～75℃反应6小时。过滤，湿固体用纯化水(1L)漂洗。将湿固体取出用纯化水(30L)搅洗30min，过滤，湿固体用纯化水(1L)漂洗，抽干。湿固体在60℃下烘干，得类白色固体1.46kg，收率83.1％(HPLC测定含9-酮杂质未检出)。
第二步：帕利哌酮粗品精制
将75％乙醇(18L)加入到反应釜中，提前预热至约60℃，然后将第一步中获得的帕利哌酮粗品(1.2kg)以及活性碳(60g)加入其中，开搅拌和加热，在约80℃回流计时15min，趁热抽滤，将滤液转到5～10℃下搅拌析晶2h，抽滤，湿固体用冷乙醇(200ml)漂洗，抽干。湿固体在60℃下烘干，得白色固体1.10kg，收率91.7％(HPLC纯度99.97％；9-酮杂质未检出)。
实施例7帕利哌酮制备(千克级)
第一步：制备帕利哌酮粗品
式(II)3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1kg，4.12mol)、式(III)6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(1.06kg，4.12mol)、氢氧化钠(164.8g，4.12mol)、碳酸钠(3.06kg，28.87mol)、硼氢化钾(40g，0.74mol)、纯化水(15L)加入到反应釜中，，开搅拌和加热，并维持在65～70℃反应6小时。过滤，湿固体用纯化水(1L)漂洗。将湿固体取出用纯化水(30L)搅洗30min，过滤，湿固体用纯化水(1L)漂洗，抽干。湿固体在60℃下烘干，得类白色固体1.33kg，收率75.9％(HPLC测定含9-酮杂质0.03％)。
第二步：帕利哌酮粗品精制
将75％乙醇(24L)加入到反应釜中，提前预热至约60℃，然后将第一步中获得的帕利哌酮粗品(1.2kg)以及活性碳(60g)加入其中，开搅拌和加热，在约80℃回流计时15min，趁热抽滤，将滤液转到5～10℃下搅拌析晶2h，抽滤，湿固体用冷乙醇(200ml)漂洗，抽干。湿固体在60℃下烘干，得白色固体1.05kg，收率87.5％(HPLC纯度99.95％；9-酮杂质未检出)。
Claims (10)
1.一种帕利哌酮的制备方法，包括由3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物II)与6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(化合物III)通过缩合反应步骤制备，其特征在于所述反应步骤以纯化水为溶剂，在无机碱以及适量还原剂存在下进行反应。
2.根据权利要求1所述的方法，纯水的用量以式(II)化合物按重量体积比计为1：(8～20)；优选为1：15。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾等中一种或者两种以上；优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种组合；更优选为碳酸钠和氢氧化钠的组合。
4.根据权利要求1～3所述的方法，式(II)化合物、式(III)化合物与无机碱的摩尔比为1：1：(2～10)；优选为1：8。
5.根据权利要求1～4所述的方法，其中所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、腈基硼氢化钠、腈基硼氢化钾、连二亚硫酸钠等中的一种或者两种以上；优选为硼氢化钠、硼氢化钾；更优选为硼氢化钾。
6.根据权利要求1～5所述的方法，式(II)化合物、式(III)化合物与还原剂的摩尔比为1：1：(0.05～1)。
7.根据权利要求1～6所述的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将式(II)化合物、式(III)化合物、无机碱、还原剂、纯化水投入反应器中；
(2)开搅拌，开加热；
(3)在体系内达到预定温度时，开始计时反应；
(4)在反应特定时间后，停止加热，趁热抽滤；
(5)将湿固体取出，加适量的纯化水，室温下搅洗30min；
(6)抽滤，固体在60℃下烘至恒重，得帕利哌酮粗品；
(7)粗品精制得帕利哌酮精品。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述的反应温度为60～90℃；优选为70～80℃。
9.根据权利要求7～8所述的方法，其中所述的反应时间为4～12h；优选为6～8h。
10.根据权利要求7～9所述的方法，其中所述的精制方法如下：
(1)将帕利哌酮粗品和活性碳按一定比例加入到预先加热(约55℃)的75％乙醇中；
(2)开搅拌，加热回流(约80℃)计时15min；
(3)趁热抽滤，滤液转到5～10℃下搅拌析晶2h；
(4)抽滤，固体在60℃下烘至恒重，得帕利哌酮精品。
优选地，所述的方法，其中所述的帕利哌酮粗品与活性碳的投料比按重量比计为1：(0.02～0.1)；优选为1：0.05；
优选地，所述的方法，其中所述的帕利哌酮粗品与溶剂的投料比按重量体积比计为1：(12～20)；优选为1：15。
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