CN108250195A - 帕利哌酮的新合成方法 - Google Patents

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杨勇
盛志辉
宋志刚
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Abstract

本发明涉及帕利哌酮的新合成方法，以6‑氟‑3‑(4‑哌啶基)‑1,2‑苯并异噁唑盐酸盐和3‑(2‑氯乙基)‑6,7,8,9‑四氢‑9‑羟基‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮为起始原料，在还原性试剂和缚酸剂存在下反应得到帕利哌酮。本发明通过在反应中加入还原性试剂，减少了副反应的发生，所得成品中各个杂质含量明显降低，尤其是关键杂质A明显降低，所得产物纯度高，操作简便，适合工业化生产。

Description

帕利哌酮的新合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种帕利哌酮的合成方法。
背景技术
帕利哌酮(Paliperidone)，化学名(±)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，是美国强生公司开发的一种新型的非典型抗精神病药物，属于苯并异恶唑衍生物，2006年12月获得FDA批准，用于治疗精神分裂症，杨森公司于2008年10月获得SFDA批准进口，商品名为芮达(Invega)。本品作为多巴胺2型(D2)和5-羟色胺2型(5HT2A)受体拮抗剂，在安全性和耐药性等方面均优于传统药物奥氮平，同时更少发生代谢障碍，因此具有良好的开发前景。
制备帕利哌酮的合成方法有多种，但都会产生杂质A从而影响帕利哌酮的纯度，并增加生产工艺中纯化难度。
帕利哌酮的合成方法根据所使用的起始原料不同，可以分为以下几种路线：
专利EP0368388中公开了以2-氨基-3-羟基吡啶和2-乙酰-γ-丁内酯为起始原料，通过成环、氯化、还原三步反应得到3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物3)，进一步与6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(化合物2)缩合得到帕利哌酮(化合物1)。合成路线如下：
该方法在缩合反应制备帕利哌酮成品过程中使用了以甲醇为溶剂，二异丙胺为碱性试剂回流反应过夜的工艺，经研究发现，长时间高温回流反应，必然导致成品中杂质A的增加，给产品纯化带来极大的困难。
专利US5158952中公开了以3-(2-羟乙基)-2-甲基-9-苄氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮为起始原料，经取代、还原反应制备3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物3)，进一步与6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(化合物2)缩合得到帕利哌酮(化合物1)。合成路线如下：
该方法在缩合反应制备帕利哌酮成品过程中同样以甲醇为溶剂，二异丙胺为碱性试剂回流反应过夜的工艺，仍然没有避免长时间高温回流反应导致的杂质A增加问题，后处理使用柱层析的方法纯化，不利于车间工业化生产。
专利WO2008144073中公开了以利培酮为起始原料利用酶催化使利培酮羟基化，得到帕利哌酮。合成路线如下：
该方法以利培酮为原料，利用酶催化使利培酮羟基化，得到帕利哌酮。由于还原酶及单加氧酶难以商业化获得，不利于生产放大。
由此可见，通过3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物3)与6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(化合物2)直接缩合制备帕利哌酮(化合物1)的工艺均存在反应时间长，产物纯度低，成品需使用柱层析纯化等困难，不适宜工业放大。
发明内容
针对现有技术中制备帕利哌酮普遍存在的粗品纯度低，反应时间长，成品纯化困难等问题，本发明提供了一种生产工艺简便、成本低、污染小的合成高纯度帕利哌酮的方法，旨在克服以上帕利哌酮合成方法中存在的杂质A较大的缺点，提高精制收率，适合工业化生产要求。
本发明的帕利哌酮的制备方法，包括以下步骤：
将6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(化合物2)和3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物3)加入反应瓶中，加入反应溶剂，并加入适量还原性试剂和缚酸剂，反应得到帕利哌酮，
其反应式如下：
化合物2和化合物3可以按照摩尔比1:1投料；反应使用的还原性试剂选自亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、水合肼、硫酸亚铁铵、乙二胺四乙酸二钠和/或抗坏血酸，可以是亚硫酸钠；还原性试剂与化合物2的质量比为0.01～10：1，可以是0.1：1；缚酸剂选自有机胺，可以是二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺；反应溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇；反应温度选自20℃至溶剂回流温度，可以是50～70℃；反应时间选自1～48小时，可以是12～24小时。
申请人在实验中发现，杂质A的产生并非仅是由溶剂中溶解的氧气导致。申请人在氮气保护下，将6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(化合物2)和3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物3)在使用经镁条处理、蒸馏得到无水无氧的甲醇中反应12h，制备的帕利哌酮中依然检测出少量杂质A(＞0.05％)。而在反应溶剂中加入一定量的还原性试剂参与反应，可以显著地帕利哌酮降低杂质A的含量。
本方法与现有技术相比，通过加入还原性试剂，有效减少了反应中杂质A的产生，所得帕利哌酮纯度更高，避免了柱层析纯化成品，有效降低生产成本、减少环境污染，有利于工业化生产。
具体实施方式
为体现本发明的技术方案及其所取得的效果，下面将结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并未局限于具体实施例。
实施例一
250ml三口瓶中依次加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(10.0g，39mmol)，二异丙胺10ml，3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(9.5g，39mmol)，氮气保护下快速加入无水无氧的甲醇50ml，反应液搅拌10min，升温至60℃保温反应22～24h。取适量反应液送检HPLC，检测化合物I含量88.79％，杂质A含量0.16％，反应液冷却至5～15℃，过滤，所得滤饼加入水100ml中搅拌1h，过滤，少许乙醇洗涤，干燥得到化合物I：14.9g(35mmol)，摩尔收率90％。样品送检HPLC，检测化合物I含量98.92％，杂质A含量0.15％。
实施例二
250ml三口瓶中依次加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(10.0g，39mmol)，甲醇50ml，亚硫酸钠1.0g，二异丙胺10ml，反应液搅拌10min，加入3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(9.5g，39mmol)，反应液升温至60℃保温反应22～24h。取适量反应液送检HPLC，检测化合物I含量85.72％，杂质A含量0.03％，反应液冷却至0～10℃，过滤，所得滤饼加入水100ml中搅拌1h，过滤，少许乙醇洗涤，干燥得到化合物I：14.1g(33mmol)，摩尔收率85％。样品送检HPLC，检测化合物I含量98.76％，杂质A含量0.03％，炽灼残渣：0.04％。
实施例三
250ml三口瓶中依次加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(10.0g，39mmol)，甲醇50ml，亚硫酸钠0.1g，二异丙胺10ml，反应液搅拌10min，加入3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(9.5g，39mmol)，反应液升温至60℃保温反应22～24h。取适量反应液送检HPLC，检测化合物I含量82.27％，杂质A含量0.05％，反应液冷却至0～10℃，过滤，所得滤饼加入水100ml中搅拌1h，过滤，少许乙醇洗涤，干燥得到化合物I：14.2g(33mmol)，摩尔收率85％。样品送检HPLC，检测化合物I含量98.76％，杂质A含量0.04％，炽灼残渣：0.02％。
实施例四
250ml三口瓶中依次加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(10.0g，39mmol)，甲醇50ml，亚硫酸钠1.0g，二异丙胺10ml，反应液搅拌10min，加入3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(9.5g，39mmol)，反应液升温至60℃保温反应22～24h。取适量反应液送检HPLC，检测化合物I含量82.27％，杂质A含量0.05％，反应液冷却至0～10℃，过滤，所得滤饼加入水100ml中搅拌1h，过滤，少许乙醇洗涤，干燥得到化合物I：14.4g(34mmol)，摩尔收率86％。样品送检HPLC，检测化合物I含量98.88％，杂质A含量0.04％，炽灼残渣：0.01％。
实施例五
250ml三口瓶中依次加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(10.0g，39mmol)，甲醇50ml，硫代硫酸钠1.0g，二异丙胺10ml，反应液搅拌10min，加入3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(9.5g，39mmol)，反应液升温至60℃保温反应22～24h。取适量反应液送检HPLC，检测化合物I含量82.56％，杂质A含量0.06％，反应液冷却至0～10℃，过滤，所得滤饼加入水100ml中搅拌1h，过滤，少许乙醇洗涤，干燥得到化合物I：13.7g(32mmol)，摩尔收率82％。样品送检HPLC，化合物I含量98.62％，杂质A含量0.05％，炽灼残渣：0.02％。
实施例六
250ml三口瓶中依次加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(10.0g，39mmol)，甲醇50ml，连二亚硫酸钠(保险粉)1.0g，二异丙胺10ml，反应液搅拌10min，加入3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(9.5g，39mmol)，反应液升温至60℃保温反应22～24h。取适量反应液送检HPLC，检测化合物I含量71.77％，杂质A含量0.32％，反应液冷却至0～10℃，过滤，所得滤饼加入水100ml中搅拌1h，过滤，少许乙醇洗涤，干燥得到化合物I：13.2g(31mmol)，摩尔收率80％。样品送检HPLC，化合物I含量97.72％，杂质A含量0.16％，炽灼残渣：0.02％。
实施例七
250ml三口瓶中依次加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(10.0g，39mmol)，甲醇50ml，乙二胺四乙酸二钠(EDTA二钠)0.50g，二异丙胺10ml，反应液搅拌10min，加入3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(9.5g，39mmol)，反应液升温至60℃保温反应22～24h。取适量反应液送检HPLC，检测化合物I含量89.92％，杂质A含量0.03％，反应液冷却至0～10℃搅拌过夜，反应液加入水200ml中搅拌3h，过滤，少许乙醇洗涤，干燥得到化合物I粗品15.1g(35mmol)，摩尔收率90％。样品送检HPLC，化合物I含量98.89％，杂质A含量0.04％，炽灼残渣：0.03％。
实施例八
250ml三口瓶中依次加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐(10.0g，39mmol)，甲醇50ml，2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)1.0g，二异丙胺10ml，反应液搅拌10min，加入3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(9.5g，39mmol)，反应液升温至60℃保温反应22～24h。取适量反应液送检HPLC，检测化合物I含量83.52％，杂质A含量0.15％，反应液冷却至0～10℃搅拌过夜，反应液加入水200ml中搅拌3h，过滤，少许乙醇洗涤，干燥得到化合物I粗品14.6g(34mmol)，摩尔收率87％。样品送检HPLC，化合物I含量98.02％，杂质A含量0.10％。

Claims (8)

1.一种帕利哌酮的制备方法，其特征在于，化合物2：6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑或其盐和化合物3：3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮在还原性试剂、缚酸剂存在下，在溶剂中反应得到帕利哌酮，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还原性试剂选自亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、水合肼、硫酸亚铁铵、乙二胺四乙酸二钠和/或抗坏血酸，可以是亚硫酸钠。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，还原性试剂与化合物2的质量比为0.01～10：1，可以是0.1：1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，溶剂选自水、甲醇、乙醇或异丙醇，可以是甲醇。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度选自20℃至溶剂回流温度，可以是50～70℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间选自1～48小时，可以是12～24小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物2和化合物3的摩尔比为1:1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，缚酸剂选自有机胺，可以是二异丙胺、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
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