CN106432073A - 一种6‑溴‑4‑氯喹啉的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种6‑溴‑4‑氯喹啉的制备方法，以4‑溴苯胺、丙炔酸乙酯、三氯化磷等为原料，经过三步反应得到目的产物6‑溴‑4‑氯喹啉。本发明操作简便、环境友好，综合收率为70％以上，较现有26‑42％的收率，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本，适合工业化规模生产。

Description

一种6-溴-4-氯喹啉的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种6-溴-4-氯喹啉的制备方法。
背景技术
Omipalisib(GSK2126458,GSK458)是一种高选择性的，有效的p110α/β/γ/δ和mTORC1/2抑制剂，是一种主要用于治疗实体瘤、淋巴瘤、特发性肺纤维化和特发性肺间质纤维化的治疗药物。
6-溴-4-氯喹啉英文名称为6-Bromo-4-chloroquinoline，分子式为C9H5BrClN，它是Omipalisib的一个重要中间体。
由于Omipalisib目前处于临床研究阶段，因此国内外对于该药物的合成研究报道较少。
同样，作为Omipalisib的一个重要中间体，现有技术对其合成路径的研究也较少。如后续对比实施例1-2所述，现有6-溴-4-氯喹啉的合成工艺收率仅有26-42％，操作复杂，工艺步骤长，反应难，收率低经济效益和环境影响都不佳。
发明内容
针对现有技术的上述不足，根据本发明的实施例，希望提供一种操作简便、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产的6-溴-4-氯喹啉的制备方法。
根据实施例，如以下合成路线所示，本发明提供的一种6-溴-4-氯喹啉的制备方法，包括如下步骤：
1)将丙炔酸乙酯在氮气或惰性气体保护下加入到装有4-溴苯胺和甲醇的三口瓶中，加热到30～50℃，搅拌反应，旋干甲醇得到3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯；
2)将3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯溶于二苯醚中，并在200℃～220℃下滴入装有的二苯醚的三口瓶中，将反应液冷却到室温后倒入石油醚中，静置后过滤，滤渣用乙酸乙酯打浆，过滤，干燥得到6-溴喹啉-4(1H)-酮；
3)将6-溴喹啉-4(1H)-酮、甲苯和三氯化磷加入到三口瓶中，升温回流，冷却后旋干，固体用乙醚打浆，过滤，干燥得黄色粉末；
步骤1)中,4-溴苯胺与丙炔酸乙酯的摩尔比为1∶1～2；
步骤2)中,3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯与二苯醚的质量比为1∶5～8；
步骤3)中,6-溴喹啉-4(1H)-酮与三氯氧磷的摩尔比为1∶2～4。
经检测，黄色粉末的核磁谱图如下，可以确定最终产物为6-溴-4-氯喹啉。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.4Hz,1H,Ar-H),8.35(d,J＝1.6Hz,1H,Ar-H),8.04(m,2H,Ar-H),7.84(d,J＝4.4Hz,1H,Ar-H)
随后的实施例和对比实施例可以证明，本发明具有如下有益效果：
1)相比对比实施例1：本发明的综合收率为70％以上，较对比实施例1中25.6％的收率，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本。
2)相比对比实施例2：本发明极大地简化了反应过程和后处理过程，操作简单，大大降低了生产成本，对减少环境污染和节能减排起到非常重要的提升作用，环境友好，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
第一步：3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯的合成
将28.51g(290.66mmol)丙炔酸乙酯在氮气保护下搅拌下加入到装有50g(290.66mol)4-溴苯胺和甲醇(500ml)的1L三口瓶中，加热到40℃，搅拌反应48h，TLC检测反应完成后，旋干溶剂，得到3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯(78g，收率99％)作为粗品直接用于下一步。
第二步：6-溴喹啉-4(1H)-酮的合成
将78g 3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯粗品溶于150ml二苯醚中，并在200℃下慢慢滴入装有的二苯醚(470ml)的1L三口瓶中。反应2小时后点板原料点消失。将反应液冷却到室温后倒入1500ml石油醚中，静置过夜后过滤，滤渣用乙酸乙酯(150ml)打浆，过滤，干燥得50g6-溴喹啉-4(1H)-酮(收率77％)。
第三步：6-溴-4-氯喹啉的合成
将10g(44.63mol)6-溴喹啉-4(1H)-酮、100ml甲苯和12.25g(89.26mol)三氯化磷加入到250ml三口瓶中，升温回流2小时，点板原料点消失，冷却后旋干，固体用乙醚(100ml)打浆，过滤，干燥得10g黄色粉末(收率92.6％)。
经检测，黄色粉末的核磁谱图如下，可以确定最终产物为6-溴-4-氯喹啉。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(d,J＝4.4Hz,1H,Ar-H),8.35(d,J＝1.6Hz,1H,Ar-H),8.04(m,2H,Ar-H),7.84(d,J＝4.4Hz,1H,Ar-H)
经测算，本实施例中，三步反应的总收率为70.59％。
实施例2
第一步：3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯的合成
将57.02g(581.32mmol)丙炔酸乙酯在氮气保护下搅拌下加入到装有50g(290.66mol)4-溴苯胺和甲醇(500ml)的1L三口瓶中，加热到30℃，搅拌反应72h，TLC检测反应完成后，旋干溶剂，得到3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯(80g，收率100％)作为粗品直接用于下一步。
第二步：6-溴喹啉-4(1H)-酮的合成
将80g 3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯粗品溶于150ml二苯醚中，并在220℃下慢慢滴入装有的二苯醚(400ml)的1L三口瓶中。反应10小时后点板原料点消失。将反应液冷却到室温后倒入1500ml石油醚中，静置过夜后过滤，滤渣用乙酸乙酯(150ml)打浆，过滤，干燥得53g6-溴喹啉-4(1H)-酮(收率81.06％)。
第三步：6-溴-4-氯喹啉的合成
将10g(44.63mol)6-溴喹啉-4(1H)-酮、100ml甲苯和24.48g(178.52mol)三氯化磷加入到250ml三口瓶中，升温回流2小时，点板原料点消失，冷却后旋干，固体用乙醚(100ml)打浆，过滤，干燥得9.7g黄色粉末(收率89.64％)。
同实施例1，经核磁谱图检测，黄色粉末确定为6-溴-4-氯喹啉。
经测算，本实施例中，三步反应的总收率为72.66％。
实施例3
第一步：3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯的合成
将42.76g(435.99mmol)丙炔酸乙酯在氮气保护下搅拌下加入到装有50g(290.66mol)4-溴苯胺和甲醇(500ml)的1L三口瓶中，加热到50℃，搅拌反应32h，TLC检测反应完成后，旋干溶剂，得到3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯(80g，收率100％)作为粗品直接用于下一步。
第二步：6-溴喹啉-4(1H)-酮的合成
将80g 3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯粗品溶于150ml二苯醚中，并在220℃下慢慢滴入装有的二苯醚(250ml)的1L三口瓶中。反应2小时后点板原料点消失。将反应液冷却到室温后倒入1500ml石油醚中，静置过夜后过滤，滤渣用乙酸乙酯(150ml)打浆，过滤，干燥得52g6-溴喹啉-4(1H)-酮(收率79.53％)。
第三步：6-溴-4-氯喹啉的合成
将10g(44.63mmol)6-溴喹啉-4(1H)-酮、100ml甲苯和15.28g(111.58mmol)三氯化磷加入到250ml三口瓶中，升温回流2小时，点板原料点消失，冷却后旋干，固体用乙醚(100ml)打浆，过滤，干燥得9.9g黄色粉末(收率91.5％)。
同实施例1，经核磁谱图检测，黄色粉末可确定为6-溴-4-氯喹啉。
经测算，本实施例中，三步反应的总收率为72.77％。
对比实施例1
本对比实施例的合成路线如下：
第一步：5-[(4-溴苯基氨基)亚甲基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的合成
将4-溴苯胺(100g,0.58mol)和原甲酸三乙酯(103.5mL,0.62mol)溶于乙醇(300mL)中，丙二酸环(亚)异丙酯(98.03g,0.68mol)慢慢加入上述溶液中。反应液升温至85℃反应4小时,然后冷却到0℃.过滤，用无水乙醇(300mL)洗涤得到一个白色固体(176g,92％)作为粗品直接用于下一步。
第二步：6-溴喹啉-4(1H)-酮的合成
将5-[(4-溴苯基氨基)亚甲基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(50g,154mmol)加入装有邻二氯苯(500mL)的1升三口瓶中，将反应加热到188℃反应3.5小时.缓慢降温到0度并搅拌3小时，过滤，滤渣用甲基叔丁基醚(100ml)洗涤得到棕色的固体(30.6g,87％)作为粗品直接用于下一步。
第三步：6-溴-4-氯喹啉的合成
将三氯氧磷加入到6-溴喹啉-4(1H)-酮(14.55g,64.9mmol)和甲苯(20mL)的溶液中。该反应在115℃下搅拌4小时,冷却到0℃，然后用二氯甲烷(400mL)稀释，反应液依次用4M NaOH(70mL)和盐水(100mL)洗涤,有机相干燥，旋干，用正庚烷(150ml)重结晶得到一个黄色固体(5.5g,32％)。
经核磁谱图检测，黄色粉末可确定为6-溴-4-氯喹啉。
经测算，本对比实施例中，三步总收率为25.61％。
对比实施例2
本对比实施例的合成路线如下：
第一步：4-溴苯基氨乙烯基丙二酸二乙酯的合成
将4-溴苯胺(4,10.0g,58.0mmol)和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(13.8g,12.9mL,63.8mmol,1.1equiv)的混合液加热回流1小时.反应液冷却至室温后倒入正己烷(300mL)中过滤，正己烷洗涤，干燥得16.7g(82％)白色固体。
第二步：6-溴-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯的合成
4-溴苯基氨乙烯基丙二酸二乙酯(6.0g，17.5mmol)加入二苯醚(60mL)中，反应液加热回流1小时。反应液冷却至室温，然后加入正己烷(200ml)中，过滤，用正己烷洗涤得3.18g(61％)白色固体。
第三步：6-溴-4-羟基-3-喹啉羧酸的合成
将6-溴-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯(3.0g,10.1mmol)加入NaOH 10％(40mL)中，该反应加热回流1小时。反应液冷却至0℃，用盐酸(10N)调PH到1。过滤，滤渣用水洗，干燥得2.6g(96％)白色固体。
第四步：6-溴喹啉-4(1H)-酮的合成
将6-溴-4-羟基-3-喹啉羧酸(2.5g,9.3mmol)加入二苯醚(30mL)中，反应液加热回流1小时。反应液冷却后倒入正己烷(200mL)中，过滤，用正己烷洗涤，干燥得2.0g(96％)白色固体。
第五步：6-溴-4-氯喹啉的合成
6-溴喹啉-4(1H)-酮(2.0g,8.9mmol)加入三氯氧磷(20mL)中，该反应液回流反应2小时。反应液冷却后加到水(200mL)中，用饱和氢氧化钾水溶液中和到PH＝7。过滤，水洗，干燥得浅棕色固体2.0g(93％)。
经核磁谱图检测，浅棕色固体可确定为6-溴-4-氯喹啉。
经测算，本对比实施例中，五步反应的总收率为42％。

Claims (6)

1.一种6-溴-4-氯喹啉的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，
1)将丙炔酸乙酯在氮气或惰性气体保护下加入到装有4-溴苯胺和甲醇的三口瓶中，加热到30～50℃，搅拌反应，旋干甲醇得到3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯；
2)将3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯溶于二苯醚中，并在200℃～220℃下滴入装有的二苯醚的三口瓶中，将反应液冷却到室温后倒入石油醚中，静置后过滤，滤渣用乙酸乙酯打浆，过滤，干燥得到6-溴喹啉-4(1H)-酮；
3)将6-溴喹啉-4(1H)-酮、甲苯和三氯化磷加入到三口瓶中，升温回流，冷却后旋干，固体用乙醚打浆，过滤，干燥得黄色粉末6-溴-4-氯喹啉；
步骤1)中,4-溴苯胺与丙炔酸乙酯的摩尔比为1∶1～2；
步骤2)中,3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯与二苯醚的质量比为1∶5～8；
步骤3)中,6-溴喹啉-4(1H)-酮与三氯氧磷的摩尔比为1∶2～4。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，4-溴苯胺与丙炔酸乙酯的摩尔比为1∶1。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，4-溴苯胺与丙炔酸乙酯的反应温度为40℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯与二苯醚的质量比为1∶8。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，3-(4-溴苯胺)丙烯酸乙酯在二苯醚中的反应温度为200℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，6-溴喹啉-4(1H)-酮与三氯化磷的摩尔比为1∶2.5。
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