CN109836341B - 一种水杨胺醋酸盐的制备方法 - Google Patents

一种水杨胺醋酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种水杨胺醋酸盐的制备方法。所述方法包括步骤：(1)对结构如式1所示的水杨醛进行氨基保护，得到结构如式2所示的化合物；和(2)对结构如式2所示的化合物进行酸水解后与醋酸反应，得到水杨胺醋酸盐。

Description

一种水杨胺醋酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域；更具体地涉及一种水杨胺醋酸盐的制备方法。
背景技术
水杨胺醋酸盐的结构式为
Figure BDA0001485820410000011
若以水杨醛肟为起始原料进行还原，包括经氢还原，经锌粉，或是经钯碳还原。然而采用雷尼镍催化剂，在氨水存在下经氢还原得到的主要产物是结构如式4所示的化合物；同样地采用雷尼镍催化剂，在Boc2O存在下经氢还原没有得到任何产物，仅有起始原料水杨醛肟保留。采用锌粉还原时，在甲醇中与甲酸铵反应得到的主要产物是结构如式4所示的化合物；锌粉还原时，无论是15℃，还是40℃或80℃，与冰醋酸的反应都没有得到任何产物，而仅有起始原料水杨醛肟保留。钯碳还原中，氢气下与盐酸溶液的反应仅获得少量的目标产物，而大量保留了起始原料水杨醛肟。若以水杨腈作为起始原料，在四氢呋喃中经锂铝氢还原，在乙醇中与冰醋酸反应得到了目标产物，然而锂铝氢操作危险性大，且锂铝氢淬灭时会产生大量固废和氢气，安全和环保压力大，再加上成本高，因此难以实现工业化。
因此，本领域迫切需要提供一种有效、低廉、对环境友好的适于工业化生产的水杨胺醋酸盐制备方法。
发明内容
本发明旨在提供一种新的水杨胺醋酸盐的制备方法。
本发明提供了一种水杨胺醋酸盐的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)对结构如式1所示的水杨醛进行氨基保护，得到结构如式2所示的化合物；和
(2)对结构如式2所示的化合物进行酸水解后与醋酸反应，得到水杨胺醋酸盐；
Figure BDA0001485820410000021
在另一优选例中，步骤(1)中氨基保护的反应温度为0-50℃。
在另一优选例中，步骤(1)中氨基保护的反应时间为3-18小时。
在另一优选例中，步骤(1)中氨基甲酸叔丁酯与水杨醛的当量比为1.0-3.0:1。
在另一优选例中，步骤(1)的反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈或1，4-二氧六环。
在另一优选例中，步骤(2)中水解使用的酸选自盐酸、三氟乙酸、氢溴酸或硫酸。
在另一优选例中，步骤(2)中的酸水解在醇类有机溶剂存在下进行；所述醇类有机溶剂为C1-4的脂肪醇；更优选自甲醇、乙醇、或正丁醇。
在另一优选例中，步骤(2)中与醋酸的反应温度为室温至醋酸溶液的回流温度。
在另一优选例中，步骤(2)中与醋酸的反应时间为10-24小时。
据此，本发明提供了一种有效、低廉、对环境友好的适于工业化生产的水杨胺醋酸盐制备方法。
附图说明
图1显示了本发明提供的方法中获得的水杨胺的核磁图谱。
图2显示了本发明获得的水杨胺醋酸盐的核磁图谱。
图3显示了本发明获得的水杨胺醋酸盐的LC-MS图谱。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现可以水杨醛为起始物，通过使用氨基保护试剂，经酸水解，能够简便、高效地获得水杨胺醋酸盐，并且可实现工业化生产。在此基础上，完成了本发明。
本文涉及的化合物列表如下：
Figure BDA0001485820410000031
具体地，本发明提供的结构如式3所示的水杨胺醋酸盐的制备方法包括步骤：
第一步，将结构如式1所示的水杨醛和氨基保护剂混合，得到结构如式2所示的化合物；
第二步，将结构如式2所示的化合物与酸或酸溶液混合得到的产物与醋酸接触，得到结构如式3所示的水杨胺醋酸盐。
在本发明的一种实施方式中，上述第一步中结构如式1所示的水杨醛和氨基保护剂混合的体系中所含有的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈或1，4-二氧六环。
在本发明的一种实施方式中，上述第一步中结构如式1所示的水杨醛和氨基保护剂混合的体系中还含有三乙基硅烷。
在本发明的一种实施方式中，上述第一步中结构如式1所示的水杨醛和氨基保护剂混合的体系中还含有三氟乙酸。
在本发明的一种实施方式中，上述第一步中的混合温度为0-50℃，优选为10-50℃。
在本发明的一种实施方式中，上述第一步中的混合时间为3-18小时，优选为8-18小时。
在本发明的一个实施例中，上述第一步是将结构如式1所示的水杨醛、氨基保护剂、三乙基硅烷和三氟乙酸混合后，在0-50℃(优选10-50℃)将体系保温3-18小时(优选8-18小时)，得到结构如式2所示的化合物；其中所述氨基保护剂选自氨基甲酸苄酯或氨基甲酸叔丁酯；所述氨基保护剂与水杨醛的用量比为1.0-3.0当量:1；所述三乙基硅烷与水杨醛的用量比为1.0-3.0当量:1。
在本发明的一个较佳实施例中，体系在保温时进行搅拌。
上述第一步中使用氨基甲酸叔丁酯时，混合在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈或1，4-二氧六环。
在本发明的一个较佳实施例中，上述第一步中使用饱和无机碱溶液淬灭获得式2化合物的反应，所述无机碱包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂等；无机碱溶液的用量只要能够让反应淬灭即可，优选使体系呈弱碱性，例如pH为7-9、7-8.5、7-8、7.5-8.5、7.5-9等。
在本发明的一种实施方式中，上述第二步中所述的酸溶液是酸的水溶液；所述的酸选自盐酸、三氟乙酸、氢溴酸或硫酸。
在本发明的一种实施方式中，将结构如式2所示的化合物与酸或酸溶液在C1-4的脂肪醇中混合，混合温度为5-40℃(优选10-35℃)。
在本发明的一个实施例中，上述第二步是将结构如式2所示的化合物与酸或酸溶液在C1-4的脂肪醇(优选甲醇、乙醇、或正丁醇)中混合后，用无机碱淬灭反应，有机溶剂萃取后的有机相与醋酸混合，在室温至回流温度反应10-16小时，得到结构如式3所示的水杨胺醋酸盐。所述无机碱包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂等；无机碱的用量只要能够让反应淬灭即可，优选使体系呈弱碱性，例如pH为7-9、7-8.5、7-8、7.5-8.5、7.5-9等。所述用于萃取的有机溶剂包括2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯和二氯甲烷等。
在本发明的一个优选实施例中，在与醋酸混合的体系内通过加入甲基叔丁基醚析晶，过滤后得到纯度较高的水杨胺醋酸盐。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的水杨胺醋酸盐的制备方法可以实现工业化。
2、本发明的方法获得的水杨胺醋酸盐外观良好。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
Figure BDA0001485820410000051
将乙腈(168.0g)和主原料水杨醛(70.4g,1.00eq)加入1L反应瓶中；将氨基甲酸叔丁酯(74.0g,1.10eq)和三乙基硅烷(79.0g,1.20eq)加入1L反应瓶中，控温15℃-40℃将三氟乙酸(65.4g,1.00eq)滴加到反应体系中；滴加完毕，体系15-40℃保温搅拌12-16小时后开始取样，每2-4小时取样一次，HPLC跟踪至起始原料含量＜5％或连续两个样变化＜1％，控温15-30℃向体系中加入525g饱和碳酸氢钠溶液(490g水+35g碳酸氢钠)淬灭反应(具体加入量以pH为准，pH＝7-8)，然后用乙酸乙酯萃取两次，每次252g，有机相合并分别用280g水和336g饱和盐水(252g水+84g氯化钠)洗涤，向盐洗后有机相中加入100g无水硫酸钠，搅拌干燥2-4小时，离心或抽滤，滤饼用63g乙酸乙酯淋洗，滤饼暂存，滤液合并待投下一步(实施例2中)。
实施例2
Figure BDA0001485820410000061
在15-30℃时将甲醇(350ml)和实施例1得到的产品粗品(1.00eq)加入1L反应瓶中，将水(50mlL)和浓盐酸(100ml,2.00eq)加入1L反应瓶中，15-30℃搅拌16小时后，取样HPLC检测至原料＜0.5％，反应毕体系浓缩除去甲醇，向浓缩后体系中加入500ml水溶成均相，然后用乙酸乙酯(350ml*2)萃取，萃取后水相待调碱,加入85g碳酸氢钠调pH至7-8，用2-甲基四氢呋喃萃取4次，每次700ml；有机相浓缩干，得到黄色固体；溶于350ml醋酸中，15-30℃搅拌16hrs，向体系中加入1000ml甲基叔丁基醚，有固体析出，15-30℃搅拌1-2hrs；抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗；烘干得产品42g。
1H NMR:DPC0126-31-P1A 400MHz DMSO-d6
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.14-7.04(m,2H),6.78-6.68(m,2H),3.85(s,2H),1.82(s,3H)
实施例3
1.将乙腈(168.0g)和主原料水杨醛(70.4g,)加入1500ml瓶中。
2.将氨基甲酸叔丁酯(74.0g)和三乙基硅烷(79.0g)加入1500mL瓶中。
3.控温10℃-40℃将三氟乙酸(65.4g)滴加到反应体系中。
4.滴加完毕，体系10-40℃保温搅拌10-20小时后开始取样，每2-4小时取样一次，HPLC跟踪至起始原料含量＜5％。
5.控温10-40℃向体系中加入525g饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取两次，每次252g，有机相合并分别用280g水和336g饱和盐水洗涤，向盐洗后有机相中加入100g无水硫酸钠，搅拌干燥2-4小时，离心或抽滤，滤饼用65g乙酸乙酯淋洗。
实施例4
1.控温5-25℃将浓硫酸(84.4g)滴加到实施例3干燥后的乙酸乙酯滤液中。
2.滴加完毕，体系在5-25℃保温搅拌10-20小时后开始取样，每2-4小时取样一次，HPLC跟踪至原料含量＜2％。
3.将反应毕体系离心，离心固体加入搪瓷釜中，用252g乙酸乙酯搅拌洗涤，再次离心，离心固体烘干，得到98g硫酸盐。
4.烘干后硫酸盐用1155g无水甲醇搅拌溶清，再加入112g碳酸氢钠固体。
5.体系在10-30℃搅拌16-24小时，取样核磁检测显示游离完全，得到水扬胺。参见附图1。
6.向游离完体系中加入20g硅藻土，降温至-5-5℃后搅拌3-5小时直接离心，离心固体用78g甲醇淋洗。
7.离心母液真空浓缩至无馏分，加入150g甲基叔丁基醚。
8.体系5-15℃搅拌2-4小时后离心，离心固体用75g甲基叔丁基醚淋洗，离心固体40-50℃烘干，得到42g游离态产品。
9.烘干固体用420g冰乙酸溶解，搅拌16-24小时。
10.向反应体系中加入932g甲基叔丁基醚，于0-10℃搅拌析晶4-6小时。
11.体系离心，离心固体用250ml 85％乙醇洗涤后再次离心。
12.离心固体40-50℃烘干，得终产品35.4g，色白。
Figure BDA0001485820410000071
1H NMR:DPC0126-31-P1A 400MHz DMSO-d6
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.14-7.04(m,2H),6.78-6.68(m,2H),3.85(s,2H),1.82(s,3H)
参见附图2和3，显示本发明获得了水扬胺醋酸盐,结构正确并且纯度高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (5)

1.一种水杨胺醋酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)将结构如式1所示的水杨醛、氨基保护剂、三乙基硅烷和三氟乙酸混合，在0-50℃将体系保温3-18小时，得到结构如式2所示的化合物；
(2)对结构如式2所示的化合物与酸或酸的水溶液在C1-4的脂肪醇中混合，用无机碱淬灭反应，有机溶剂萃取后的有机相与与醋酸混合，在室温至醋酸溶液的回流温度反应10-24小时，得到水杨胺醋酸盐；
Figure FDA0003171038570000011
其中，X＝Cbz或Boc
所述氨基保护剂与水杨醛的当量比为1.0-3.0:1；所述三乙基硅烷与水杨醛的当量比为1.0-3.0:1；
步骤(1)使用饱和无机碱溶液使体系pH为7-9淬灭获得式2所示化合物的反应，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化锂；
步骤(2)中所述酸选自盐酸、三氟乙酸、氢溴酸或硫酸；
步骤(2)中结构如式2所示的化合物与酸或酸的水溶液在C1-4的脂肪醇中的混合温度为5-40℃；
步骤(2)中使用无机碱使体系pH为7-9淬灭反应，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化锂；用于萃取的有机溶剂选自2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中氨基保护的反应温度为10-50℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈或1，4-二氧六环。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述C1-4的脂肪醇选自甲醇、乙醇、或正丁醇。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中与醋酸的反应时间为10-16小时。
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