CN117105904A - 一种替格瑞洛关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替格瑞洛关键中间体I的合成方法，先将化合物II在有机溶剂和酸性条件下用丙酮叉保护羟基，得到化合物Ⅲ，再与苄基羟氨盐酸盐在碱性条件下得到化合物Ⅳ，然后与原甲酸三乙酯反应得到化合物Ⅴ，最后发生消除反应得到化合物Ⅰ；本发明的合成工艺具有合成原料便宜易得，反应条件温和，收率高，成本低，安全环保等优势，适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及了一种替格瑞洛关键中间体及其制备方法。
背景技术
替格瑞洛(Ticagrelor)化学结构如下所示，化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-(1R,2S)-2-[3,4-二氟苯基环丙氨基]-5-(丙巯基)-3H-1,2,3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇：
替格瑞洛是首个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有显著的抑制作用，主要用于治疗急性冠脉综合征患者，降低血栓性心血管疾病的发病率。该化合物最早由阿斯利康公司研发并于2010年和2011年分别在欧盟和美国获批上市，于2012年获准进入中国，商品名为倍林达。
替格瑞洛是一种通过化学全合成手段制备而来的手性药物，全合成过程中涉及到了一个关键中间体，其结构式如下：
目前关于该化合物的合成，国内外曾有过报道，例如期刊文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters)及专利WO2013092900、CN201510289960中公开了一种以D-核糖为起始物料合成上述化合物I的方法。该方法所需原料较为昂贵，且使用锌粉进行还原开环时转化效率低下，不利于工业化生产。具体路线如下所示：
基于目前制备中间体Ⅰ方法的不足，我们在此基础上进行了工艺改进，首次使用原甲酸三乙酯保护双羟基官能团，脱除后直接得到目标化合物Ⅰ。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本申请提供了一种式IV所述化合物：
本申请提供了一种式V所述化合物：
本申请还提出了一种替格瑞洛关键中间体化合物Ⅰ的制备方法。
其制备方法如下所示：
具体的制备过程包括：
步骤a：化合物II在丙酮和酸的条件下用丙酮叉保护，得到化合物Ⅲ；
步骤b：化合物Ⅲ与苄基羟胺盐酸盐在有机溶剂和碱的条件下亚胺化，得到化合物Ⅳ；
步骤c：化合物Ⅳ在原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯的条件下得到化合物Ⅴ；
步骤d：化合物Ⅴ在醋酸酐的条件下发生消除反应得到化合物Ⅰ。
在一些实施方案中，所述步骤a中的酸选自浓硫酸、盐酸、冰乙酸或者柠檬酸。
在一些实施方案中，所述步骤a中的化合物Ⅱ与酸的摩尔比为1:0.01～0.20；优选地，步骤a中的化合物Ⅱ与酸的摩尔比为1:0.05～0.10。
在一些实施方案中，所述步骤a的反应温度为0～100℃；优选地，步骤a中的反应温度优选为25～55℃。
在一些实施方案中，所述步骤a的反应时间为1～5h。
在一些实施方案中，所述步骤b中的有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇或乙醇。
在一些实施方案中，所述步骤b中的碱选自碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾或者氢化钠；优选地，步骤b中的碱为碳酸钠。
在一些实施方案中，所述步骤b中的化合物Ⅲ与碱的摩尔比为1:1.0～1:3.0；优选地，所述步骤b中的化合物Ⅲ与碱的摩尔比为1:1.0～1:2.0；进一步优选地，步骤b中的化合物Ⅲ与碱的摩尔比为1:1.5。
在一些实施方案中，所述步骤b中的化合物Ⅲ与苄基羟胺盐酸盐的摩尔比为1:0.9～2.0；优选地，所述步骤b中的化合物Ⅲ与苄基羟胺盐酸盐的摩尔比为1:0.9～1.0；进一步优选地，步骤b中的化合物Ⅲ与苄基羟胺盐酸盐的摩尔比为1:1.0。
在一些实施方案中，所述步骤b的反应温度为0～100℃；优选地，步骤b中的反应温度优选为20～50℃。
在一些实施方案中，所述步骤b的反应时间为1～5h。
在一些实施方案中，所述步骤c的反应温度为50～200℃；优选地，步骤c中的反应温度优选为100～150℃。
在一些实施方案中，所述步骤c的反应时间为5～8h。
在一些实施方案中，所述步骤d的反应温度为50～200℃；优选地，步骤d中的反应温度为100～140℃。
在一些实施方案中，所述步骤d的反应时间为1～15h，优选地，步骤d的反应时间为5～10h。
在一些实施方案中，所述步骤b和d包括后处理步骤：减压浓缩后用有机溶剂乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗涤、浓缩。
在一些实施方案中，所述替格瑞洛关键中间体化合物Ⅰ的制备方法为：
步骤a：在25℃下，向100g化合物Ⅱ中加入1.25 00L丙酮，随后缓慢加入3mL(0.1eq)浓硫酸，25℃下搅拌2 1h，加入碳酸氢钠固体，调节pH至中性，过滤，将滤液减压浓缩至干，即得到纯的化合物Ⅲ；
步骤b：在2520℃下，将100g化合物Ⅲ溶解在840 800mL甲醇中，依次加入84 83.5g碳酸钠(1.5eq)和84g苄基羟胺盐酸盐(1.0eq)，反应液搅拌1 5h，过滤，将滤液减压浓缩至干，加入1500 800mL二氯甲烷，水萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，即得到纯的化合物Ⅳ；
步骤c：将50 20g化合物Ⅳ溶解在500 180mL原甲酸三乙酯中，反应液升温至150140℃搅拌5 6h，减压浓缩至干，即得到纯的化合物Ⅴ；
步骤d：将50g化合物Ⅴ溶解在500mL醋酸酐中，将反应液升温至140100℃搅拌910h，减压浓缩至干，加入500mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠洗涤、减压浓缩至干，即得到纯的化合物Ⅰ。
本发明取得的有益效果：
1.本发明在还原消除反应中，避免了锌粉的使用，而选用更加绿色环保的原甲酸三乙酯作为反应物，实现了与锌粉还原差不多的收率，约85％左右，解决了非均相反应体系中锌粉易沉底导致反应不彻底的突出问题；本申请的中间体I的制备工艺大大降低了整个工艺的生产成本，整体收率高，对环境污染小，操作简便，适用于工业化大规模生产应用。
2.本发明在合成中直接使用原甲酸三乙酯和醋酸酐作为反应溶剂，无需要其他添加剂，操作简便，试剂价格便宜，进一步降低了生产成本，更加有利于工业化生产；
综上，本合成工艺使用了廉价易得的起始物料，避免了非均相反应体系带来的不便，反应条件较为温和，以高收率得到了高纯度的化合物Ⅰ，并有效降低了替格瑞洛关键中间体的生产成本。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
核磁共振(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1HNMR)的测定是用BrukerAVANCE-300核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(Chloroform-d)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
实施例1化合物Ⅲ的制备
在25℃下，向100g化合物Ⅱ中加入1.00L丙酮中，随后缓慢加入3mL(0.1eq)浓硫酸，25℃下搅拌1h，加入碳酸氢钠固体，调节pH至中性，过滤，将滤液减压浓缩至干，即得到纯的化合物Ⅲ(95.7g，纯度90％，收率92％)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ5.43(s,1H),4.84(d,J＝6.0Hz,1H),4.59(d,J＝6.0Hz,1H),4.45–4.39(m,1H),3.74(t,J＝3.0Hz,2H),1.50(s,3H),1.34(s,3H)。
EIMS m/z 191.08([M+H]+)。
实施例2化合物Ⅲ的制备
在25℃下，向50g化合物Ⅱ中加入625mL丙酮中，随后缓慢加入0.75mL(0.05eq)浓硫酸，35℃下搅拌2h，加入碳酸氢钠固体，调节pH至中性，过滤，将滤液减压浓缩至干，即得到纯的化合物Ⅲ(49.5g，纯度92％，收率85％)。核磁与质谱数据与实施例1基本一致。
实施例3化合物Ⅲ的制备
在25℃下，向50g化合物Ⅱ中加入625mL丙酮中，随后缓慢加入2.25mL(0.15eq)浓硫酸，35℃下搅拌2h，加入碳酸氢钠固体，调节pH至中性，过滤，将滤液减压浓缩至干，即得到纯的化合物Ⅲ(43.7g，纯度88％，收率75％)。核磁与质谱数据与实施例1基本一致。
实施例4化合物Ⅲ的制备
在25℃下，向30g化合物Ⅱ中加入240mL丙酮中，随后缓慢加入0.7g(0.06eq)冰醋酸，45℃下搅拌4h，加入碳酸氢钠固体，调节pH至中性，过滤，将滤液减压浓缩至干，即得到纯的化合物Ⅲ(27.3g，纯度90％，收率80％)。核磁与质谱数据与实施例1一致。
实施例5化合物Ⅲ的制备
在25℃下，向10g化合物Ⅱ中加入90mL丙酮中，随后缓慢加入0.4g(0.03eq)柠檬酸，55℃下搅拌5h，加入碳酸氢钠固体，调节pH至中性，过滤，将滤液减压浓缩至干，即得到纯的化合物Ⅲ(8.4g，纯度88％，收率75％)。核磁与质谱数据与实施例1基本一致。
实施例6化合物Ⅳ的制备
在20℃下，将100g化合物Ⅲ溶解在800mL甲醇中，依次加入83.5g碳酸钠(1.5eq)和84g苄基羟胺盐酸盐(1.0eq)，反应液搅拌5h，过滤，将滤液减压浓缩至干，加入800mL二氯甲烷，依次用水和饱和氯化钠洗涤，浓缩，即得到纯的化合物Ⅳ(128.5g，纯度92％，收率95％)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.39(mc,5H),4.37(d,1H),3.94(d,1H),3.8-3.82(m,2H),3.53-3.70(m,3),2.60(s,2H),1.37(s,3H),1.49(s,3H)。
EIMS m/z 296.14([M+H]+)。
实施例7化合物Ⅳ的制备
在30℃下，将60g化合物Ⅲ溶解在420mL甲醇中，依次加入40.0g碳酸钠(1.2eq)和50.4g苄基羟胺盐酸盐(1.0eq)，反应液搅拌4h，过滤，将滤液减压浓缩至干，加入400mL二氯甲烷，依次用水和饱和氯化钠洗涤，浓缩，即得到纯的化合物Ⅳ(77.1g，纯度90％，收率92％)。核磁与质谱数据与实施例5基本一致。
实施例8化合物Ⅳ的制备
在30℃下，将60g化合物Ⅲ溶解在420mL甲醇中，依次加入66.7g碳酸钠(2.0eq)和75.6g苄基羟胺盐酸盐(1.5eq)，反应液搅拌4h，过滤，将滤液减压浓缩至干，加入400mL二氯甲烷，依次用水和饱和氯化钠洗涤，浓缩，即得到纯的化合物Ⅳ(67.0g，纯度90％，收率80％)。核磁与质谱数据与实施例5基本一致。实施例9化合物Ⅳ的制备
在40℃下，将50g化合物Ⅲ溶解在300mL四氢呋喃中，依次加入27.8g碳酸钠(1.0eq)和37.8g苄基羟胺盐酸盐(0.9eq)，反应液搅拌3h，过滤，将滤液减压浓缩至干，加入300mL二氯甲烷，依次用水和饱和氯化钠洗涤，浓缩，即得到纯的化合物Ⅳ(57.2g，纯度91％，收率81％)。核磁与质谱数据与实施例5基本一致。
实施例10化合物Ⅳ的制备
在50℃下，将20g化合物Ⅲ溶解在120mL乙醇中，依次加入11.1g碳酸钠(1.0eq)和16.8g苄基羟胺盐酸盐(1.0eq)，反应液搅拌1h，过滤，将滤液减压浓缩至干，加入100mL二氯甲烷，依次用水和饱和氯化钠洗涤，浓缩，即得到纯的化合物Ⅳ(25.0g，纯度95％，收率85％)。核磁与质谱数据与实施例5基本一致。
实施例11化合物Ⅴ的制备
将50g化合物Ⅳ溶解在600mL原甲酸三乙酯中，反应液升温至100℃搅拌8h，减压浓缩至干，即得到纯的化合物Ⅴ(42.8g，纯度89％，收率81％)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ1.17(s,3H),1.37(s,3H),1.49(s,3H),2.62(s,2H),3.62(d,1H),3.80(dd,1H),3.88(m,2H),4.02(m,2H),4.20(d,2H),6.74(s,1H),7.39(mc,5H).EIMS m/z 352.2([M+H]+)。
实施例12化合物Ⅴ的制备
将40g化合物Ⅳ溶解在400mL原甲酸三乙酯中，反应液升温至120℃搅拌8h，减压浓缩至干，即得到纯的化合物Ⅴ(34.5g，纯度93％，收率78％)。核磁与质谱数据与实施例9基本一致。
实施例13化合物Ⅴ的制备
将20g化合物Ⅳ溶解在180mL原甲酸三乙酯中，反应液升温至140℃搅拌6h，减压浓缩至干，即得到纯的化合物Ⅴ(18.4g，纯度91％，收率85％)。核磁与质谱数据与实施例9基本一致。
实施例14化合物Ⅴ的制备
将10g化合物Ⅳ溶解在80mL原甲酸三乙酯中，反应液升温至150℃搅拌5h，减压浓缩至干，即得到纯的化合物Ⅴ(8.8g，纯度91％，收率82％)。核磁与质谱数据与实施例9基本一致。
实施例15化合物I的制备
将50g化合物Ⅴ溶解在500mL醋酸酐中，将反应液升温至100℃搅拌10h，减压浓缩至干，加入500mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠洗涤，减压浓缩至干，即得到纯的化合物Ⅰ(30.7g，纯度95％，收率87％)。
1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ1.37(s,3H),1.49(s,3H),4.80(d,1H),4.88(d,1H),4.90(ddt,1H),5.04(ddd,1H),5.32(dd,1H),5.34(ddd,1H),5.68(ddd,1H),6.74(d,1H),7.39(mc,5H)。
EIMS m/z 262.2([M+H]+)。
实施例16化合物I的制备
将30g化合物Ⅴ溶解在240mL醋酸酐中，将反应液升温至110℃搅拌8h，减压浓缩至干，加入500mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠洗涤，减压浓缩至干，即得到纯的化合物Ⅰ(17.6g，纯度94％，收率84％)。核磁与质谱数据与实施例13基本一致。
实施例17化合物I的制备
将10g化合物Ⅴ溶解在90mL醋酸酐中，将反应液升温至130℃搅拌6h，减压浓缩至干，加入90mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠洗涤，减压浓缩至干，即得到纯的化合物Ⅰ(5.6g，纯度95％，收率80％)。核磁与质谱数据与实施例13基本一致。
实施例18化合物I的制备
将5g化合物Ⅴ溶解在30mL醋酸酐中，将反应液升温至140℃搅拌5h，减压浓缩至干，加入30mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠洗涤，减压浓缩至干，即得到纯的化合物Ⅰ(2.6g，纯度94％，收率76％)。核磁与质谱数据与实施例13基本一致。
上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明创造所作的举例，而并非对本发明创造具体实施方式的限定。对于所属领域的技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的修改或改进。由此所引申出的显而易见的修改或改进仍处于本发明创造权利要求的保护范围之中。
Claims (10)
1.式IV化合物：
2.式V化合物：
3.一种替格瑞洛关键中间体Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a：化合物II在丙酮和酸的条件下用丙酮叉保护得到化合物Ⅲ；
步骤b：化合物Ⅲ与苄基羟胺盐酸盐在有机溶剂和碱的条件下亚胺化，得到化合物Ⅳ；
步骤c：化合物Ⅳ在原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯作用下得到化合物Ⅴ；
步骤d：化合物Ⅴ在醋酸酐作用下发生消除反应得到化合物Ⅰ。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的酸选自浓硫酸、盐酸、冰乙酸或者柠檬酸；
和/或，所述步骤a中的反应温度为25～55℃；
和/或，所述步骤a中的反应时间为1～5h；
和/或，所述步骤a中的化合物Ⅱ与酸的摩尔比为1:0.01～0.20，优选为1:0.05～0.10。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇或乙醇。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾或者氢化钠；
和/或，所述步骤b中的反应温度为20～50℃；
和/或，所述步骤b中的反应时间为1～5h；
和/或，所述步骤b中的化合物Ⅲ与碱的摩尔比为1:1.0～1:3.0，优选为1:1.0～1:1.5；
和/或，所述步骤b中的化合物Ⅲ与苄基羟胺盐酸盐的摩尔比为1:0.9～2.0，优选为1:0.9～1.0。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c中的反应温度为100～150℃；反应时间为5～8h。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤d中的反应温度为100～140℃；反应时间为5～10h。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b和d还包括后处理步骤：减压浓缩后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗涤、浓缩。
10.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a：在25℃下，向100g化合物Ⅱ中加入1.00L丙酮，随后缓慢加入3mL(0.1eq)浓硫酸，25℃下搅拌1h，加入碳酸氢钠固体，调节pH至中性，过滤，将滤液减压浓缩至干，即得到纯的化合物Ⅲ；
步骤b：在20℃下，将100g化合物Ⅲ溶解在800mL甲醇中，依次加入83.5g碳酸钠(1.5eq)和84g苄基羟胺盐酸盐(1.0eq)，反应液搅拌5h，过滤，将滤液减压浓缩至干，加入800mL二氯甲烷，水萃取，饱和氯化钠洗涤，浓缩，即得到纯的化合物Ⅳ；
步骤c：将20g化合物Ⅳ溶解在180mL原甲酸三乙酯中，反应液升温至140℃搅拌6h，减压浓缩至干，即得到纯的化合物Ⅴ；
步骤d：将50g化合物Ⅴ溶解在500mL醋酸酐中，将反应液升温至100℃搅拌10h，减压浓缩至干，加入500mL乙酸乙酯，饱和碳酸氢钠洗涤、减压浓缩至干，即得到纯的化合物Ⅰ。
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